NO821361L - Nye 1-(3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl)-4-hydroksy-4-fenylpiperidiner, fremgangsmaate og mellomprodukter for deres fremstilling og deres bruk som legemidler - Google Patents

Abstract

1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-fenylpiperidiner med formelen. hvori X betyr-hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, Y betyr hydrogen eller trifluormetyl med det forbehold at Y er hydrogen når X er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl og Y er hydrogen, trifluormetyl når X er hydrogen samt de optiske antipoder herav eller farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt herav. Det omtaltes også fremgangsmåte for fremstilling av piperi-dinene samt en fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter samt anvendelse av piperi-dinene som medikamenter.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye l-[3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-fenylpiperidiner. Mer spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-fenyl-4-hydroksypiperidiner med formelen 1,

hvori X er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, Y er hydrogen eller trifluormetyl med forbehold om at Y er hydrogen når X er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl og Y er hydrogen, trifluormetyl når X er halogen, de optiske antipoder derav eller farmasøytiske godtagbare addisjonssalter derav, som er egnet for behandling av psykoser og lindring av smerte, alene eller i kombinasjon med inerte hjelpestoffer for behandling av psykoser og lindring av smerte.

Foretrukne 1-[3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-fenylpiperidiner er slike hvori X er halogen og Y er hydrogen. Mest foretrukne er slike hvori halogenet er bundet i 4-stillingen i benzenringen.

I beskrivelsen og i patentkravene angir betegnelsen "alkyl" til en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonkjederadikal inneholdende ingen umettethet og 1-7 karbonatomer slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-heksyl, 4-heptyl og lignende, betegnelsen "alkoksy" angir en monovalent substituent som består av en alkylgruppe bundet over en eteroksygenatom og har dets frie valens-binding fra eteroksygenatomet slik som metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, 1,1-dimetyletoksy, pentoksy, 3-metyl- pentoksy, 2-etylpentoksy og lignende, betegnelsen "halogen" angir et medlem av en familie bestående av klorin, fluor,

brom eller jod. Betegnelsen "lavere" som anvendt ved hvilken som helst av de ovenfor nevnte grupper refererer seg til en gruppe som har et karbonskjelett inneholdende opptil og inn-befattet 5 karbonatomer.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse som mang-ler et symmetrielement foreligger som optiske antipoder og som racemiske former derav. Den optiske antipode kan fremstilles fra tilsvarende racemiske former ved standard optisk spalt-ningsteknikk, omfattende f.eks. separeringen av diastereomere salter av slike forbindelserkarakterisert vedtilstedeværel-sen av en basisk aminogruppe og en optisk aktiv syre eller ved syntese fra optiske aktive forløpere.

Foreliggende oppfinnelse omfatter alle optiske isomerer og racemiske former derav. Formlene av forbindelsene som er angitt her, er beregnet å omfatte alle mulige optiske isomerer av forbindelsene som er beskrevet.

De nye 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-fenylpiperidiner med formelen 1, forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles ved kondensering av et Grignard reagens med formelen 2

hvori X og Y er som tidligere definert, fremstilt ved konvensjonell metode fra et brombenzen med formelen 3

hvori X og Y er som tidligere definert, med magnesium

(se f.eks. M.S. Kharasch, "Grignard Reacetions of Nonmetallic Substances", Prentice Hall, New York, 1954, kapitel II), med 1-[3- (6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-piperidon med formelen 4

Kondensasjonen utføres vanligvis ved behandling av piperidon 4 med Grignard-reagensen 2 i et egnet oppløsningsmiddel. Blant egnede oppløsningsmidler kan nevnes eteriske oppløs-ningsmidler slik som f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, di-metoksyetoksyetan, dioksan, tetrahydropyran og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran er foretrukket.

Kondensasjonstemperaturen ligger ikke innen trange kritiske grenser. Det er imidlertid ønskelig å utføre kondensasjonen ved en temperatur innen området fra ca. -10°C til ca. 4 0°C for å sikre en rimelig omsetning. En kondensasjonstempera-tur omkring omgivelsestemperatur er foretrukket.

Alternativt kan forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-fenylpiperidinene med formel 1, fremstilles ved kondensering av 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol med formelen 5

syntesen av denne er beskrevet i US patentsøknad nr. 257.698, inngitt 27. april 1981, med lett tilgjengelig 4-hydroksy-4-fenylpiperidiner med formel 6 hvori X og Y er som definert ovenfor. Kondensasjonen utføres vanligvis ved behandling av halogenidet 5 med piperidinet 6 i nærvær av en syreakseptor, en fortrengningspromotor og et egnet oppløsningsmiddel. Av syreakseptorene skal nevnes alkalimetallkarbonater og alkalimetallbikarbonater slik som f.eks. litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat og litiumbikarbonat, natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat. Kaliumkarbonat og natriumbikarbonat er foretrukne. Blant for-trengningspromotorer skal nevnes alkalimetallhalogenider slik som f.eks. natriumjodid og kaliumjodid, og natriumbromid og kaliumbormid. Kaliumjodid er foretrukket. Blant egnede opp-løsningsmidler skal nevnes polare aprotiske substanser slik som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforamid. Dimetylformamid er foretrukket. Temperaturen ved hvilken kondensasjonen utføres ligger ikke innen trange kritiske grenser. Det er imidlertid ønskelig å utføres kondensasjonen ved en temperatur innen området fra ca. 50°C til ca. 130°C for å oppnå en rimelig konversjonshastighet. En reaksjonstemperatur innen området fra ca. 70°C til 110°C er foretrukket. Forbindelsen med formelen 4 som angitt ovenfor, kan fremstilles ved kondensering av en forbindelse med formelen 5 som angitt ovenfor, med det lett tilgjengelige piperidon med formelen Kondensasjonen utføres konvensjonelt ved behandling av forbindelsen med formelen 4 med pipe-ridonet i nærvær av en syreakseptor, en fortrengningspromotor og et egnet oppløsningsmiddel. Blant syreakseptorene kan nevnes alkalimetallkarbonater og alkalimetallbikarbonater slik som f.eks. litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat og litiumbikarbonat, natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat. Kåliumkarbonat og natriumbikarbonat er foretrukket. Blant for.trengningspromotorer skal nevnes alkali-metallhalogenidet slik som f.eks. natriumjodid og kaliumjodid og natriumbromid og kaliumbromid. Kaliumjodid er foretrukket. Blant egnede oppløsningsmidler skal nevnes polare aprotiske substanser som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforamid. Dimetylformamid er foretrukket. Temperaturen ved hvilken kondensasjonen utføres ligger ikke innen trange kritiske grenser. Det er imidlertid ønskelig å utføre kondensasjonen ved en temperatur innen området fra ca. 50°C til ca. 13 0°C for å sikre-stille en rimelig konversjonshastighet. En reaksjonstemperatur innen området fra ca. 70°C til 110°C er foretrukket. 3-(If'-klor propyl)-6-f luor-1, 2-benzisoksazolet med formelen 5 er et viktig mellomprodukt for fremstilling av neuroleptika og spesielt av forbindelser med formelen 1 som angitt ovenfor. Japansk patentpublikasjon J5 1136-666 beskriver en omfattende klasse av forbindelser med formel I som utgangsmate-rialer for legemidler som utøver en innvirkning på det sen-trale nervesystem,

hvor er hydrogen, halogenatom, laverealkoksy eller hydroksy, X er en reaktiv esterrest av en alkohol (f.eks. klor, brom, jod, en arylsulfonyloksygruppe slik som p-toluen-sulfonyl-oksy eller benzensulfonyloksy eller en alkylsulfonyloksy-gruppe slik som metansulfonyloksy, og n er tallet 1-3.

Denne publikasjon åpenbarer eller antyder imidlertid ikke at 3-(^-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol er spesielt egnet for syntese av neuroleptika, heller ikke åpenbarer eller antyder fremstillingen av denne forløper eller en metode ved hvilken fremstillingen kan utføres.

Japansk patentpublikasjon J4 9070 963 beskriver fremstillingen av 1,2-benzisoksazolderivater med formel II,

hvor R^er hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, halogen, nitro,

R2 er halogen, R^er hydrogen, halogen, R^er hydrogen, halogen, karboksyl, alkoksykarbonyl ved halogenering av 1,2-benzisoksazol-3-eddiksyrederivater III, hvor R er hydroksy, alkoksy, halogen og R^er som angitt under II.

Ingen metode er imidlertid åpenbart eller antydet ved hvilken man oppnår 3-(y-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol i henhold til oppfinnelsen eller til og med nær beslektede analoger eller nest nærliggende homologer.

En fremgangsmåte for fremstilling av en 3-(y-substituert propyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol er beskrevet. Fremgangs-måten omfatter cyklisering av et oksim med formelen

hvor X er en avspaltbar gruppe i organiske nukleofile for-trengningsreaksjoner. Typiske avspaltbare grupper er en halogenidgruppe omfattende Cl og Br, en tosylgruppe, en mesylgruppe, etc. Et foretrukket halogenid er Cl. R er en substituent utvalgt fra

0

■i

C-alkyl, hvor alkyl er en rettkjedet eller forgrenet hydro-karbonkjede fra 1-6 karbonatomer, og

Utgangsforbindelsen for fremstilling av 3-(y-substituert-propyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol er y-substituert-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon. En foretrukket forbindelse er y-klor-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon som har formelen, En butyofenonforløper til dette benzisoksazol fremstilles ved omsetning av 3-fluorfenol med et syreklorid slik som syrekloridet

slik som beskrevet i belgisk

patent 839.097.

Det resulterende butyrofenon, f.eks. y-klor-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon blir deretter omdannet til dets oksim,

ved omsetning med et salt av hydroksylamin, ved anvendelse av konvensjonell teknikk og betingelser. Hydroksylaminhydroklorid blir f.eks. anvendt i nærvær av en syreakseptor, slik som pyridin.

Det resulterende oksim, y-klor-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon-oksim, er overveiende E-oksimet med hensyn til dets stilling i benzenringen. Dette resultat utledes fra den kjensgjerning at etter acetylering til E-y-klor-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon-O-acetyloksim, gir det acetylerte oksim et høyt utbytte (80%) av 3-(y-klorpropyl)-5-fluor-1,2-benzisoksazol ved cyklisering.

Det resulterende oksim, f.eks.

omsettes med et acylanhydrid, acetylhalogenid, f.eks. klorid eller benzoanhydrid eller halogenid for dannelse av en O-acetyl eller O-benzoylforbindelse, f.eks. hvor R er valgt fra hvor alkyl er en rett eller forgrenet hydrokarbonkjedesubstituent med 1-6 karbonatomer og

Det må forstås at andre reagenser som reagerer med -0H-gruppen av oksimet kan anvendes for dannelse av O-alkanoyl eller O-aroylderivater som f.eks. propionanhydrid, butyr-anhydrid, eddiksyrebenzoanhydrid, propionylklorid, butyroyl-klorid og benzoylklorid.

Det resulterende O-alkanoyl eller O-aroylderivat cykliseres deretter i nærvær av en base for dannelse av den ønskede forbindelse

3-(Y-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol. Cykliseringen utføres f.eks. i nærvær av kaliumkarbonat.

Alternative reagenser til kaliumkarbonat for cyklisering av av O-acyloksimet, f.eks. E-Y-klor-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon-O-acetyloksim, omfatter alkalisk reagenser slik som natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kalsiumkarbonat, magne-siumkarbonat, kalsiumoksyd, magnesiumoksyd og kaliumhydroksyd. På grunn av nødvendigheten av å unngå overskudd av alkali

med dets evne til å inngå reaksjoner med kloratomet av klorpropylsidekjeden bundet til benzisoksazolringen, er det

ønskelig å begrense nærværet av alkaliet til et ubetydelig overskudd over hva som kreves for å reagere med fenolgruppen. Det er ønskelig at uomsatt alkali etter reaksjonen med det acetylerte oksim ikke skal gi en større pH-verdi enn 9 etter fortynning med vann. Cyklisering med reagenser som gir en pH-verdi etter omsetning og fortynning med vann lavere enn 8 er foretrukket.

Det må forstås at de ovenfor angitte reaksjoner i reaksjons-trinnene utføres i et konvensjonelt oppløsningsmiddelsystem som vanligvis anvendes herfor og er godt kjent for fagmannen.

De totale reaksjonstrinn fra y-klor-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon til dets oksim til dets acetylerte oksim til 3-(y-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol utmerker seg ved det høye utbytte av ønsket produkt. Dette utbytte er bemerkel-sesverdig i at y-klorpropylgruppen blir intakt og er tilgjengelig for ytterligere anvendelse ved omsetninger for å fremstille forbindelser som har neuroleptisk nytte, slik som f.eks. 4-(4-klorfenyl)-1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3- yl)propyl]-4-hydroksypiperidin.

1- [3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4- fenylpiperidinene i henhold til foreliggende oppfinnelse er egnet som smertestillende midler på grunn av deres evne til å lindre smerte hos pattedyr, hvilket vises ved fenyl-para-kinon-writhingprøve hos mus, en standardprøve for analgesia [Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 9j>, 729 (1953)]. Illustrert i tabell 1 illustreres den smertestillende virkning av representative forbindelse i henhold til oppfinnelsen og to standarder, uttrykt som beregnet subkutan dose ved hvilken mus får en 50% reduksjon i fenyl-para-kinon-indusert writhes, dvs. ED,-Q-verdien.

egnet for behandling av psykoser i kraft av deres evne til å blokkere apomorfin-indusert klatring hos pattedyr.

Antipsykotisk virkning blir bestemt ved prøver med klatrende mus ved en metode lignende den som er beskrevet av P- Protais et al, Psychopharmacol. , 5_0, 1 (1976) og B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978).

CK-1 hannmus (23-27 g) som skal undergå prøvning, blir holdt

i grupper under standard laboratoriebetingelser. Musene blir individuelt plassert i nettingbur (10 x 10 x 25,5 cm) og blir tillatt en time for tilpasning og utforskning av de nye om-givelser. Deretter blir apomorfin injisert subkutant i en dose av 1,5 mg/kg, en dose som forårsaker klatring i 3 0 minut-. ter for alle individer. Forbindelser som skal testes med hensyn til antipsykotisk virkning blir injisert intraperitonealt 30 minutter før prøvningen med apomorfin med en avskjermet dose av 10 mg/kg.

For evaluering av klatring ble det gjort 3 observasjoner

etter 10, 20 og 30 minutter etter administrering av apomorfin i henhold til følgende skala:

Mus med:

Mus som kontinuerlig klatret, før injeksjonen av apomorfin ble kassert.

Med fullt utviklet apomorfin-klatring ble dyrene hengende på burveggene, heller bevegelsesløst, over en lengre tids-periode. I motsetning til klatring forårsaket utelukkende av muskelstimulering som vanligvis varer noen få sekunder.

Antall klatringer blir individuelt opptalt (maksimal antall klatringer: 6 pr. mus ved 3 observasjoner) og det totale

Smertestillende virkning oppnås når 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-fenylpiperidinene i henhold til oppfinnelsen administreres til et subjekt som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intra-venøs dose fra 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt virkningsfull mengde er ca. 2 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det skal imidlertid forstås at for hvilket som helst spesielt subjekt skal den spesifikke dose justeres i henhold til individuelt behov og etter funksjonell bedømmelse av personen som administrerer eller overvåker administreringen av den forannevnte forbindelse. Det skal videre forstås at de angitte doser er kun angitt som eksempler og at disse på ingen måte begrenser rammen for oppfinnelsen.

l-[3-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-fenylpiperidinene i henhold til foreliggende oppfinnelse er antall klatringer av kontrollgruppen (vevvæske intraperitonealt - apomorfin subkutant) blir satt til 100%. ED^Q-ver-dier med 95% pålitelighetsgrenser blir beregnet ved en linear regresjon-analyse. Antipsykotisk virkning uttrykt som ED5Q-verdien av typiske 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-fenylpiperidiner så vel som to standard antipsykotiske midler er illustrert i tabell II.

Antipsykotisk virkning blir oppnådd når 1-[3-(6-fluor-1,2- benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-fenylpiperidiner ifølge oppfinnelsen administreres til et individ som krever slik behandling ved en effektiv oral, parenteral eller intra-venøs dose fra 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt virkningsfull mengde er ca. 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det skal imidlertid forstås at for hvilken som helst spesielt subjekt skal den spesifikke dose justeres i henhold til individuelt behov og etter profesjonell bedømmelse av personen som administrerer eller overvåker administreringen av den forannevnte forbindelse. Det skal videre forstås at de angitte doser kun angir eksempler og at disse ikke på noen måte skal begrense omfanget av oppfinnelsen.

Virkningsfulle mengder av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan administreres til et subjekt ved enhver metode, f.eks., oralt, slik som i kapsler eller tabletter, parente-ralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Den frie base av sluttproduktene som er virkningsfulle selv, kan formuleres og administreres i form av deres farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalt for oppnåelse av stabilitet, krystallisasjon, øket oppløselighet og lignende.

Foretrukne farmasøytiske syreaddisjonssalter omfatter salter av mineralsyrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og lignende, salter av monobasiske karboksylsyrer slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre og lignende, salter av dibasiske karboksylsyrer slik som f.eks. malinsyre, fumarsyre, oksal-syre og lignende og salter av dibasiske karboksylsyrer slik som f.eks. ravsyre, sitronsyre og lignende.

De aktive forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan innkapsles i gelatin-kapsler eller presses til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan de ovenfor nevnte forbindelser innarbeides med hjelpestoffer og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tygge-gummier og lignende. Disse preparater skal inneholde i det minste 0,5% av den aktive forbindelse, men kan varieres av-hengig av den spesielle form og er konvensjonelt mellom 4%

til ca. 75 vekt-% av enheten. Mengden av foreliggende forbindelse i slike sammensetninger er slik at en egnet dose blir oppnådd. Foretrukne komposisjoner og preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en oral doseenhetsform inneholder mellom 1,0-300 mg aktiv forbindelse.

Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde følgende ingredienser: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragant eller gelatin, en eksipient slik som stivelse eller laktose, et sprengmiddel slik som alginsyre, Primogel, maisstivelse og lignende, et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller "Sterotes", et glidemiddel slik som kolloidal silikondioksyd og et søtnings-stoff slik som sakkarose eller sakkarin eller et aromastoff slik som peppermynt, metylsalicylat eller orange-smaksstoff kan tilsettes. Når doseenheten er i form av en kapsel, kan den inneholde i tillegg til de materialer av den ovenfor nevnte art et væskeformet bæremateriale slik som en fettolje. Andre former av doseenheter kan inneholde andre materialer

som modifiserer den fysikalske form av doseenheten som f.eks. belegg. Tabletter eller piller kan således belegges med sukker, skjellakk eller andre tarmbelegningsmidler. En sirup kan inneholde i tillegg til de aktive forbindelser, sakkarose som søtningsmiddel og bestemte konserveringsmidler, fargestoffer og aromastoffer. Materialer som anvendes ved fremstilling av disse forskjellige sammensetninger må være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de mengder som anvendes.

For parenteral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen innarbeides i en oppløs-ning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde i det minste 0,1% av den ovenfor nevnte forbindelse, men kan varieres mellom 0,5 og ca. 50 vekt-% derav. Mengden av aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at én egnet dose oppnås. Foretrukne sammensetninger og preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en parenteral doseenhet inneholder mellom 0,5 til 100 mg av den aktive forbindelse.

Oppløsninger eller suspensjoner kan også omfatte følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injeksjon, saltoppløsning, faste oljer, polyetylen-glykoler, glycerin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler, antibakterielle midler slik som benzyl-alkohol eller metylparabens, antioksydasjonsmidler slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt, gelateringsmidler slik etylendiamintetraeddiksyre, buffere slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparat kan innkapsles i ampuller, engangssprøyter eller multippel dose vials fremstilt av glass eller plastikk.

Følgende eksempler er angitt for illustrering av oppfinnelsen og må ikke oppfattes som en begrensning av oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4- hydroksy- 4-fenyl- piperidin

Til 50 ml tørr dimetylformamid ble tilsatt 6,0 g 4-hydroksy-4-fenylpiperidin, 8,0 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 13,0 g natriumbikarbonat og noen få krystaller av kaliumjodid. Etter omrøring ved 80°C i en time ble blandingen kjølt, filtrert og filtratet fordampet til en olje. Oljen ble utrørt med 100 ml vann i fem minutter og deretter ekstrahert med eter/etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble oppløsnings-midlene fordampet. Finstilling med eter ga 3,0 g (25%) av produkt, smeltepunkt 133-137°C. To ganger rekrystallisasjon fra etyleter ga den ahalytiské prøve, smeltepunkt 138-139°C.

Analyse:

Beregnet for c2iH23FN2°2: 71'16% c/6,54% H, 7,91% N Funnet: 71,34% C, 6,51% H, 7,66% N

EKSEMPEL 2

4-( 3- klorfenyl)- 1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]-4- hydroksypiperidin- hydroklorid

Til en suspensjon av 1,2 g magnesiumspon og noen få dråper av dibrometan i 30 ml eter ble tilsatt en oppløsning av 8,7 g 3- bromklorbenzen i 20 ml eter ved en slik hastighet at opp-løsningen ble holdt under tilbakeløp. Etter fullført tilsetning ble blandingen fortynnet med 30 ml tetrahydrofuran og deretter ble langsomt tilsatt en oppløsning av 6,3 g l-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-piperidon i 30 ml tetrahydrofuran. Etter en time ble blandingen fortynnet med eter, hellet i 4 00 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med eter. De organiske ekstrakter ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en

olje. Oljen ble omdannet til 8,5 g (88%) produkt, smeltepunkt 170-172°C ved behandling med eterisk hydrogenklorid.

En analytisk prøve ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra etylacetat/metanol og hadde et smeltepunkt på 188-189°C.

Analyse:

Beregnet for C21H22C1FN202-HCl: 59,30% C, 5,45% H

Funnet: 59,52% C, 5,56% H

EKSEMPEL 3

4- ( 4- klorfenyl)- 1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]-4- hydroksypiperidin

Til 30 ml tørr dimetylformamid ble tilsatt 3,0 g 4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksypiperidin, 2,99 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 8,0 g natriumbikarbonat og en krystall kaliumjodid. Etter omrøring ved 90°C i en "time ble blandingen fordampet til en olje. Oljen ble utrørt med 100 ml vann i fem minutter og deretter ekstrahert med eter. Eteroppløs- ningen ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridoppløs-ning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrer-ingen ble oppløsningsmidlet fordampet. Rekrystallisasjon av residuet fra etyleter ga 3,6 g produkt, smeltepunkt 142-145°C. Den analytiske prøve ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra etyleter og hadde et smeltepunkt 148-150°C.

Analyse:

EKSEMPEL 4

1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4-( 4- fluorfenyl)-4- hydroksypiperidin

Til en suspensjon av 1,1 g magnesiumspon og noen få dråper av dibrometan i 30 ml eter ble tilsatt en oppløsning av 7,9 g p-bromfluorbenzen i 20 ml eter ved en hastighet for opprett-holdelse av refluks av blandingen. Etter fullført tilsetning ble blandingen langsomt fortynnet med 30 ml tetrahydrofuran og deretter ble tilsatt langsomt en oppløsning av 5 g 1[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-piperidon i 30 ml tetrahydrofuran. Etter en time ble blandingen fortynnet med eter, hellet i 400 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med eter. De organiske ekstrakter ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble rekrystallisert fra heksan/eter og ga 3,6 g (54%) produkt, smeltepunkt 100-101°C.

Analyse:

EKSEMPEL 5

1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4- hydroksy- 4-( 2- metylfenyl) piperidin- hydroklorid

Til en suspensjon av 0,9 g magnesiumspon og noen få dråper av dibrometan i 30 ml eter ble tilsatt en oppløsning av 6,2 g 2-bromtoluen i 30 ml eter. Etter at tilsetningen var gjennom-ført, ble blandingen omrørt under tilbakeløp i en time, kjølt, og en oppløsning av 5 g 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-propyl]-4-piperidon i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Etter en time ble blandingen fortynnet med eter, hellet i 4 00 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med eter. De organiske ekstrakter ble vasket med vann (2x), mettet natrium-kloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble omdannet til 6,4 g

(82%) produkt ved behandling med eterisk hydrogenklorid. Re-krystallisas jon fra etylacetat/metanol ga den analytiske prøve, smeltepunkt 191-192°C (spaltning).

Analyse:

EKSEMPEL 6

1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4-( 4- tolyl-piperidin

Til 50 ml dietyleter ble det tilsatt en oppløsning av 15 ml p-tolylmagnesiumbromid (1,96 M i eter). Den resulterende oppløsning ble kjølt til 0°C med et isbad og en oppløsning av 5,3 g 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-4-yl)propyl]-4-piperidon i 50 ml eter ble tilsatt over en periode av 30 minutter under omrøring. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i to timer, hellet i 500 ml iskald ammoniumklorid-oppløsning, omrørt fem minutter og ekstrahert med eter/etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Etter filtrering ble oppløsningsmidlene fordampet. Rekrystallisasjon av residuet fra etyleter ga 2,6 g (36%) produkt, smeltepunkt 96-99°C. Rekrystallisasjon fra etyleter ga den analytiske prøve, smeltepunkt 98-100°C.

Analyse;

EKSEMPEL 7

1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4- hydroksy- 4-( 4- metoksyfenyl) piperidln- hydroklorid

En oppløsning av 6,3 g 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-propyl]-4-piperidon i 35 ml tetrahydrofuran ble langsomt til-, satt til en oppløsning av 4 9 ml p-anisylmagnesiumbromid (1,4 M i tetrahydrofuran). Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i en time, fortynnet med eter, hellet i 400 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med eter. De organiske ekstrakter ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble oppsamlet til 8,5 g (89%) produkt, smeltepunkt 100-105°C, ved behandling med eterisk hydrogenklorid. En analytisk prøve ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra etylacetat/metanol og hadde smeltepunktet 181-182°C (spaltning).

Analyse:

EKSEMPEL 8

1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4- hydroksy- 4-( 3- trifluormetylfenyl) piperidin- hydroklorid

Til en suspensjon av 1,1 g magnesiumspon og noen få dråper dibrometan i 30 ml eter ble tilsatt en oppløsning av 9,8 g 3-brombenzotrifluorid i 30 ml eter ved en hastighet for å opprettholde tilbakeløp av blandingen. Etter at magnesiumet var forbrukt ble langsomt tilsatt en oppløsning av 6 g l-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-piperidon i 500 ml tetrahydrofuran. Etter en time ble blandingen fortynnet med eter, hellet i 4 00 ml mettet ammoniumkloridoppløs-ning og ekstrahert med eter. De organiske ekstrakter ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Behandling av residuet med eterisk hydrogenklorid ga et salt. Rekrystallisasjon fra etylacetat/metanol ga 4 g (55%) produkt, smeltepunkt 214-215°C.

Analyse:

EKSEMPEL 9

1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4- hydroksy- 4-( 4- trifluormetylfenyl) piperidin

Til en oppløsning av 1,2 g magnesiumspon og noen få dråper av dibrometan i 30 ml eter ble tilsatt en oppløsning av 10,3 g 4-brombenzotrifluorid i 20 ml eter ved en slik hastighet at tilbakeløp av blandingen ble opprettholdt. Etter at tilsetningen var utført, ble blandingen fortynnet med 35 ml tetra-hydrof uran og en oppløsning av 6,3 g 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-piperidon i 50 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt. Etter en time ble blandingen fortynnet med eter, hellet i 4 00 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med eter.. De organiske ekstrakter ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Findeling med heksan/eter ga 7 g (73%) produkt, smeltepunkt 150-152°C. Rekrystallisasjon fra eter ga den analytiske prøve, smeltepunkt 152-153°C.

Analyse:

EKSEMPEL 10

4-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4- hydroksypiperidin- hydroklorid Til en oppløsning av 0,9 g magnesiumspon og noen få dråper av dibrometan i 30 ml eter ble tilsatt en oppløsning av 9,4 g

5-brom-2-klorbenzotrifluorid i 30 ml eter ved en hastighet for å opprettholde tilbakeløp. Etter magnesiumet var forbrukt, ble tilsatt en oppløsning av 5 g 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-piperidon i 50 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen hellet i 4 00 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat/eter. De organiske ekstrakter ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vann-

fritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, tetrahydrofuran). De ønskede fraksjoner ble forenet og konsentrert til en olje som ble omdannet til et salt ved behandling med eterisk hydrogenklorid. Rekrystallisasjon fra etylacetat/ metanol ga 3 g (34%) produkt, smeltepunkt 203-204°C.

Analyse:

EKSEMPEL 11

4-( 4- bromfenyl)- 1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]-4- hydroksypiperidin

Til 25 ml etyleter ble tilsatt 1,0 g magnesium-drøyespon,

0,5 ml 1,2-dibrometan og noen få dråper av en oppløsning av 9,4 g av 1,4-dibrombenzen i 50 ml etyleter. Reaksjonen ble initert ved oppvarming og opprettholdt ved tilsetning av oppløsningen av 1,4-dibrombenzen. Den resulterende oppløs-ning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter og deretter ble tilsatt en oppløsning av 7,0 g 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-piperidon i 50 ml tetra-hydrof uran under kraftig omrøring. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og deretter hellet i en iskald oppløsning av ammonium-klorid. Etter fortynning med 200 ml etyleter ble det organiske sjikt oppsamlet, vasket med vann (2x), mettet natrium-kloridoppløsning og deretter tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Etter filtrering ble oppløsningene fordampet til en

olje, som ble findelt med petroleumeter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og tørket og ga 4,4 g (41%) produkt, smeltepunkt 138-145°C. Rekrystallisasjon fire ganger fra etyleter ga den analytiske prøve, smeltepunkt 150-151°C.

Analyse:

EKSEMPEL 12

y- klor- 4- fluor- 2- hydroksybutyrofenon

Til 350 ml (2,8 mol) kald bortrifluorideteret ble tilsatt

100 g (0,89 mol) 3-fluorfenol og 252 g (200 ml 1,78 mol) av 4-klorbutyrylklorid. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 20 timer ved 130°C.

Blandingen ble kjølt og hellet i en liter blandet is og vann. Etter omrørring i 10 minutter, ble blandingen ekstrahert tre ganger med 200 ml eter hver gang. Eterekstraktene ble forenet og vasket tre ganger med vann. Eterekstraktet ble tør-ket ved vasking med en mettet oppløsning av natriumklorid i vann og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat.

Magnesiumsulfatet ble filtrert fra den tørre eteroppløsning

og eteren ble fordampet. Den resulterende olje ble vakuum-destillert og en fraksjon ble oppsamlet ved 110-150°C (1,0 mm, pot ved 170-250°C) med en vekt av 115 g (50% av teoretisk utbytte). Dette materialet ble rekrystallisert fra en blandet oppløsningsmiddelblanding (heksan/eter i forhold 8:1) for å oppnå hvite krystaller av y-klor-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon, som smeltet ved 68-70°C.

EKSEMPEL 13

E- y- klor- 4- fluor- 2- hydroksybutyrofenon- oksim

Til 25 ml pyridin ble tilsatt 11,2 g (0,052 mol) y-klor-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon fra eksempel 12 og 4,14 g (0,06 mol) hydroksylaminhydroklorid. Denne blanding ble omrørt over natt (20 timer) ved omgivelsestemperatur. Den ble deretter hellet i 100 ml fortynnet saltsyre, omrørt 5 minutter og ble ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket to ganger med vann før den ble tørket ved vasking med en mettet oppløsning eller natriumklorid i vann fulgt av slutt-tørking over vannfritt magnesiumsulfat.

Magnesiumsulfatet ble filtrert fra eteroppløsningen og eteren ble fordampet. Det hvite faste stoff som oppnåddes, ble rekrystallisert fra en blandet heksan og eteroppløsning for

å oppnå 11,5 g (95% av teoretisk utbytte) av hvite krystaller som smeltet ved 68-70°C. En prøve av dette materiale ble igjen rekrystallisert fra heksan/eter og ga hvite krystaller av E-Y-klor-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon-oksim, som smelter ved 74-76°C.

Analyse:

EKSEMPEL 14

E- y- klor- 4- fluor- 2- hydroksybutyrofenon- O- acetyl- oksim

Til 5,5 ml (0,06 mol) eddiksyreanhydrid ble tilsatt 10,0 g

(0,043 mol) E-Y-klor-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon-oksim.

Denne blanding ble oppvarmet til 60°C i en og en-halv time. Den resulterende blanding ble kjølt til værelsestemperatur og ble oppløst i 100 ml eter. Eteroppløsningen ble vasket to ganger med en natriumbikarbonatoppløsning i vann. Gjen-værende eteroppløsning ble tørket ved vasking med en mettet oppløsning av natriumklorid i vann før slutt-tørking over vannfritt magnesiumsulfat.

Magnesiumsulfatet ble fjernet ved filtrering etter fullført' tørking og eteren ble fordampet fra den tørre eteroppløs-ningen og ga en fast stoff som ble rekrystallisert fra en blandet heksan/eter-oppløsning og ga 9,0 g (76% av teoretisk utbytte) av E-Y-klor-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon-O-acetyl- oksim som hadde et smeltepunkt av 84-87°C. En prøve av dette materialet ble rekrystallisert fra en blandet heksan/eter-oppløsning. Krystallene av E-y-klor-4-fluor-2-hydroksybutyrofenon-O-acetyloksim som ble oppnådd, smeltet ved 86-88°C.

Analyse:

EKSEMPEL 15

3-[ y- klorpropyl]- 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol

Cykliseringen av det acetylerte oksim fra eksempel 3 ble ut-ført ved tilsetning av 6,5 g (0,024 mol) av E-y-klor-4-fluor-2-hydroksy-butyrofenon-O-acetyloksim til 20 ml tørr dimetylformamid (DMF) og 4,14 g (0,03 mol) kaliumkarbonat. Denne blanding ble omrørt i fem timer ved værelsestemperatur. Den ble hellet i 500 ml vann, omrørt i fem minutter og ble deretter ekstrahert med en blandet oppløsning av eter/etylacetat.. Det ekstraherte organiske sjikt ble vasket to ganger med vann og en gang med en mettet oppløsning av natriumklorid i vann. Det organiske sjikt ble til slutt tørket over vannfritt mag-nesiumsulf at .

Etter tørking ble magnesiumsulfatet fjernet ved filtrering

og oppløsningen ble fordampet for å fjerne eter og etylacetat. Produktet er en olje. Denne olje ble destillert og ga 4,0 g (80% av teoretisk utbytte) av en olje av 3-(y-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol som kokte ved 130°C/0,5 mm.

Analyse:

Claims (20)

1. En forbindelse med formelen

hvori X er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, Y er hydrogen eller trifluormetyl med det forbehold at Y er hydrogen når X er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl og Y er hydrogen, trifluormetyl når X er hydrogen, de optiske antipoder derav, eller farmasøytisk . godtagbart syreaddisjonssalt derav.

2. En forbindelse i henhold til krav 1, hvori X er halogen og Y er hydrogen.

3. En forbindelse i henhold til krav 2, hvori halogenet er bundet i 4-stillingen i benzenringen.

4. Forbindelse i henhold til krav 1, som er 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-fenylpiperidin.

5. Forbindelse i henhold til krav 2 som er 4- (3-klor f enyl) -1- [3 - (6-f luor-1, 2^-benzisoksazol-3-yl) propyl] - 4-hydroksypiperidin.

6. Forbindelse i henhold til krav 3, som er 4-(4-klorfenyl)-1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksypiperidin.

7. Forbindelse i henhold til krav 3, som er 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksypiperidin.

8. Forbindelse i henhold til krav 1, som er 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-(2-metylfenyl)piperidin.

9. Forbindelse i henhold til krav 1, som er 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-(4-tolyl)piperidin.

10. Forbindelse i henhold til krav 1, som er 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)piperidin.

11. Forbindelse i henhold til krav 1, som er 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-(3-trifluormetylfenyl)piperidin.

12. Forbindelse i henhold til krav 1, som er 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksy-4-(4-trifluormetylfenyl)piperidin.

13. Forbindelse i henhold til krav 1, som er 4-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksypiperidin.

14. Forbindelse i henhold til krav 3, som er 4-(4-bromfenyl)-1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-hydroksypiperidin.

15. En farmasøytisk sammensetning som omfatter som aktiv ingrediens en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøy-tisk godtagbart syreaddisjonssalt derav i tilsetning med eller forening med en farmasøytisk godtagbar bærer og/eller stabili-sator.

16. En forbindelse med formel (1) som krevet i krav 1 for anvendelse som medikament.

17. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen (1) som krevet i krav 1 som omfattera) kondensering av en forbindelse med formel (2)

hvori X er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, og Y er hydrogen eller trifluormetyl med det forbehold at Y er hydrogen når X er som angitt ovenfor, og Y er hydrogen, trif luormetyl når X er halogen,, med en forbindelse med formelen (4)

eller b) kondensering av en forbindelse med formel (5)

med en forbindelse med formelen (6) hvori X og Y er som definert ovenfor.

18. Forbindelsen 3-(y-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol.

19. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-(y-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol som omfatter cyklisering av et oksimderivat med formelen

hvor R er en substituent utvalgt fra gruppen bestående av

hvor alkyl er en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonkjedesubstituent med 1-6 karbonatomer og

20. Fremgangsmåte som definert i krav 19, hvorved nevnte cyklisering utføres i nærvær av en alkalisk reagens.