DK151020B - Fremgangsmaade til fremstilling af apovincaminsyreestere - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af apovincaminsyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK151020B DK151020B DK396881A DK396881A DK151020B DK 151020 B DK151020 B DK 151020B DK 396881 A DK396881 A DK 396881A DK 396881 A DK396881 A DK 396881A DK 151020 B DK151020 B DK 151020B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- process according
- general formula
- toluene
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- -1 methylmalonic acid diesters Chemical class 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 description 2
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- IDVYOLJGJUDVNL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[3,2-a]quinolizine Chemical class C1=CC=C2C3=C4CCCCN4CCC3=NC2=C1 IDVYOLJGJUDVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N apovincaminic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(O)=O)N5C2=C1 ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i 151020
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive apovincaminsyreestere med den almene formel
Cccjx S?
10 R
1 2 hvor R og R uafhængigt af hinanden betegner alkylgrup-per med 1-6 kulstofatomer.
Fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 15 at man ved en temperatur på 80-150°C omsætter et hydroxy-amino-E-homo-eburnan med den almene formel
CcCsX
20 1 II
HO-HN*wi JL .
r^ooc?
K
1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller 25 et syreadditionssalt deraf med en organisk sulfonsyre i et aprotisk organisk opløsningsmiddel.
1 2 I definitionerne af R og R som alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer menes både ligekædede og grenede alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer, fx metyl, ætyl, n-propyl, 30 isopropyl, n-butyl og sek-butyl.
Det er velkendt at apovincaminsyrestrene med den 1 2 almene formel I, hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, har værdifulde farmakologiske egenskaber, og navnlig at (+)-apovincaminsyreætylester er en fremra-35 gende vasodilator.
Ifølge ungarnsk patentskrift nr. 163.443 fremstilles disse forbindelser ved at man underkaster det farmaceutisk aktive vincamin hydrolyse og omdanner den dannede vincaminsyre til den tilsvarende ester. Ud fra den såle 151020 2 des- fremstillede vincaminsyreester fremstilles den tilsvarende apovincaminsyreester ved fraspaltning af vand.
Ved en anden fremgangsmåde omdanner man først vincamin til apovincamin ved fraspaltning af vand og hydrolyserer 5 derefter apovincaminet og omdanner den dannede apovincamin-syre til den ønskede ester.
En ulempe ved begge disse varianter af den kendte fremgangsmåde er at vincamin først må fremstilles ved en mangetrinssyntese, og ud fra denne forbindelse kan ^0 de tilsvarende apovincaminsyreestere kun opnås i et udbytte på højst 60%.
En yderligere fremgangsmåde, angivet i offentliggjort japansk patentansøgning nr. 53-061757, fremstilles 1 2 forbindelser med den almene formel I, hvor R og R har 15 de ovenfor angivne betydninger, ved omsætning af det tilsvarende 14-oxo-15-hydroxyimino-3a,16a-E-homo-eburnan med den tilsvarende alkohol i nærværelse af en syre.
Den vigtigste ulempe ved denne fremgangsmåde består i at der ved den anvendte reaktionstemperatur, der 20 overstiger 100-104°C, også vindes en stor mængde af den til den anvendte alkohol svarende æter. Hvis der fx- bruges ætylalkohol som alkoholen ved reaktionen, dannes der også store mængder diætylæter på grund af tilstedeværelsen af den dehydratiserende syre. Dannelse af æter er 25 en særlig ulempe i de teknologier der skal bruges industrielt, da tilstedeværelse af ætere fører til forøget risiko- -for brand og eksplosion og derfor fører til yderligtgående sikkerhedskrav.
En yderligere ulempe ved denne fremgangsmåde er 30 at der i almindelighed bruges den stærkt aggressive koncentrerede svovlsyre til dehydratiseringen, hvorfor der indtræder bireaktioner som nedsætter udbyttet og på den anden side også forringer slutproduktets kvalitet.
Det har nu vist sig at hvis der som udgangsforbin-35 delse bruges en forbindelse der allerede indeholder den estergruppe som svarer til den ønskede apovincaminsyreester med den almene formel I, så behøver der ikke at være alkohol til stede og følgelig finder der ikke nogen æterdannelse sted. Til dette øjemed kan der med udmær- 151020 3 ket resultat anvendes forbindelser med den almene formel 1 2 II/ hvor R og R har de allerede angivne betydninger.
Udgangsforbindelsen med den almene formel II kan, i henhold til en fremgangsmåde der er angivet i belgisk 5 patentskrift nr. 883.576, fremstilles ud fra de tilsvarende hexahydroindolo-quinoliziniumforbindelser med mety-lenmalonsyrediestere. Ved fremgangsmåden ifølge den fore-liggende opfindelse kan forbindelserne med den almene formel II bruges som sådanne eller i form af deres syre-10 additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, fortrinsvis i form af hydrokloridet.
Det har desuden vist sig at hvis koncentreret svovlsyre erstattes med de mindre korrosive organiske sulfon-syrer, nedsættes faren for korrosion på det anvendte ud-15 styr i betydelig grad.
Anvendelse af organisk sulfonsyre i stedet for koncentreret svovlsyre nedsætter også bivirkningerne på grund af korrosion, så ikke blot udbyttet men også kvaliteten af slutproduktet forbedres. Kvalitetsforbedringen 20 er af særlig betydning fordi de forbindelser med den almene formel I, der fremstilles ved fremgangsmåden, er beregnet til farmaceutisk anvendelse.
Som alifatiske sulfonsyrer kan der anvendes sulfon-syrer med en alifatisk kulstofkæde med 1-12 kulstofato-25 mer, fx metansulfonsyre, ætansulfonsyre eller dodecylsul-fonsyre. Anvendelige aromatiske sulfonsyrer er bl.a. sulfonsyrer med en eller flere aromatiske ringe, der kan være substitueret med en eller flere ens eller forskellige substituenter, fx benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 30 α-naftylsulfonsyre og ø-naftylsulfonsyre. Pr. 1 mol af en forbindelse med den almene formel II bruges der fortrinsvis 2-3 mol af en sulfonsyre.
Som opløsningsmiddel kan der bruges aprotiske organiske opløsningsmidler såsom eventuelt halogenerede aroma-35 tiske kulbrinter, fx benzen, toluen, xylen eller klorbenzen, eller cykliske ætere som fx dioxan.
Reaktionen udføres ved en temperatur på 80-150°C, fortrinsvis 100-120°C. Reaktionstiden er en funktion af temperaturen.
151020 4
Reaktionen udføres fortrinsvis under vandfri betingelser.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der fremstilles racemiske og optisk aktive forbindelser med den 5 almene formel I, idet man går ud fra henholdsvis racemiske eller optisk aktive forbindelser med den almene formel II.
En hovedfordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i forhold til de kendte fremgangsmåder består i at 10 man ved den foreliggende fremgangsmåde kan fremstille apovincaminsyreestre med den almene formel I ud fra let tilgængelige forbindelser, ved hjælp af i ringe grad korrosivt virkende reaktanter der er lette at håndtere, og med forbedret udbytte og i høj renhed. Fremgangsmåden 15 er let at udføre i industriel målestok og indebærer ingen sikkerhedsproblemer.
Ved den mest foretrukne udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen koges en forbindelse med den almene formel II eller et syreadditionssalt, fortrins-20 vis hydrokloridet deraf med tør p-toluensulfonsyre i toluen i 1-2 timer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle udførelseseksempler.
25 Eksempel 1 70 g (0,1 mol) (-)-la-(karbometoxyætyl)-la-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]-quinoliz in-D-dibenzoyltartrat suspenderes i 300 ml toluen. Til sus-30 pensionen sættes der 70 ml koncentreret vandig ammonium-hydroxyopløsning og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter. Toluenfasen skilles fra den vandige fase og tørres ved azeotrop destillation, hvorefter blandingen suppleres op til 300 ml med toluen. Til 35 toluenopløsningen sættes der 36 ml (31 g) t-butylnitrit og 25 g natrium-t-butylat og blandingen omrøres under nitrogenatmosfære ved 30°C i 25 minutter. Til reaktionsblandingen sættes der 300 ml ætanol og der omrøres ved 60°C i 1 time. pH reguleres til 2 ved hjælp af en 36%s 40 vandig saltsyreopløsning ved stuetemperatur, blandingen 151020 5 afkøles til 0°C og det udfældede stof frafiltreres ved denne temperatur og vaskes med 2 x 100 ml vand. Det dannede produkt lufttørres og behandles derefter med 150 ml 10%s vandig ammoniumhydroxydopløsning. Produktet fra-5 filtreres, vaskes med 3 x 50 ml vand og tørres. Der vindes 20 g (-)-14-ætoxykarbonyl-14-hydroxyamino-3a,16a-eburnan med smp. 172-173°C; udbytte 52%. [a]^ = -144,1° (c = 1 i kloroform).
10 Eksempel 2 19 g (0,05 mol) (-)-14-ætoxykarbonyl-14-hydroxy-amino-3a,16a-eburnan, fremstillet ifølge eksempel 1, og 19,8 g (0,125 mol) tør p-toluensulfonsyre koges i 350 ml tør toluen i 1,5 timer. Reaktionsblandingen afkøles 15 til 20°C hvorefter der tilsættes 200 ml vand og blandingens pH-værdi reguleres til 9 med ca. 20 ml koncentreret aitmo-niumhydroxydopløsning. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres med 50 ml toluen. Toluenfaserne forenes, tørres over vandfrit natriumsulfat og fil-20 treres og filtratet affarves med 1 g aktiveret kul og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed i vakuum, ind-dampningsremanensen opløses i 20 ml ætanol, koges i 1 minut og krystalliseres efter afkøling til 0°C. Der vindes 16,6 g (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 144-146°C.
25 Udbytte 95%. [a]j^ = +(144,1-145,1)° (c = 1 i kloroform).
Renhed 99,8-100,1% (i iseddikesyre i nærværelse af en indikator med perklorsyre til titrering).
Eksempel 3 30 Vand elimineres ved azeotrop destillation fra en opløsning af 47,5 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyrehydrat i 400 ml toluen. Derefter sættes der 42 g (0,1 mol) (-)- 14-ætoxykarbonyl-14-hydroxyamino-3a,16a-eburnan-hydroklo-rid til den tørre blanding der derefter tilbagesvales 35 i 2 timer under omrøring. Reaktionsblandingen afkøles til +10°C, der tilsættes 100 ml vand, 30 ml 25%s vandig (r) ammoniumhydroxydopløsning og 2 g "Celite" ^ , hvorpå re- 151020 6 aktionsblandingen omrøres ved +10°C i 5 minutter hvorefter den filtreres. Filtratets vandige fase og toluenfase adskilles, den vandige fase ekstraheres med 50 ml toluen og toluenfaserne forenes. De forenede toluenfaser vaskes 5 med 50 ml vand, tørres over 20 g vandfrit natriumsulfat og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed i vakuum, til inddampningsresten sættes der 40 ml ætanol, den dannede opløsning koges i 1 minut og afkøles derefter til 0°C. Blandingen henstår ved 0°C i 1 time hvorefter det 10 udfældede produkt frafiltreres, vaskes ved dækning med 2 x 20 ml ætanol med en temperatur på 0°C og tørres. Der vindes 30 g (86%) (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 144-146°C. [a]p° = +(141-146)° (c = 1 i kloroform).
Beregnet for C22H25N2°2 (35°/44): 15 C 75,33 H 7,45 N 7,99
Fundet: C 75,31 H 7,42 N 7,90%.
Eksempel 4 20 ' På samme måde som beskrevet i eksempel 3, men ud fra 38 g (0,1 mol) (-)-14-ætoxykarbonyl-14-hydroxyamino-3a,J6a-eburnan vindes der 31,5 g (90%) ( + )-apovincaminsyreætylester med smp. 144-146°C. [a]^0 = +(141-146)° (c = 1 i kloroform) .· 25
Eksempel 5 På samme måde som beskrevet i eksempel 3, men med anvendelse af 400 ml benzen i stedet for 400 ml toluen som opløsningsmiddel og under udførelse af reaktionen 30 i 12 timer vindes der 23,4 g (67,0%) (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 141-145°C. [a]^ = +(141-144)° (c = 1 i kloroform).
Eksempel 6 35 På samme måde som beskrevet i eksempel 4, men med anvendelse af 400 ml xylen i stedet for 400 ml toluen som opløsningsmiddel og under udførelse af reaktionen 7 151020 i 30 minutter ved en temperatur på 140°C vindes der 30,5 g (87,3%) (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 144-146°C.
9 Π 1 [α]β = +(141-146)° (c = 1 i kloroform).
5
Eksempel 7 På den måde der er beskrevet i eksempel 3, men med anvendelse af 400 ml klorbenzen i stedet for 400 ml toluen som opløsningsmiddel og under udførelse af reaktio-10 neri ved 130°C i 40 minutter, vindes der 3 0,8 g (88%) ( + )- apovincaminsyreætylester.
Eksempel 8 15 På den i eksempel 3 beskrevne måde, men med anven delse af 43 g (0,25 mol) tør p-toluensulfonsyre i stedet for 47,5 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyrehydrat og 400 ml dioxan i stedet for 400 ml toluen, vindes der 18,0 g (51,5%) (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 141-143°C.
20 [a= +(140-143)° (c = 1 i kloroform).
Eksempel 9 På den måde der er beskrevet i eksempel 3, men ved udskiftning af 47,5 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyre-25 hydrat med 27,5 g (0,25 mol) ætansulfonsyre vindes der 30,0 g (86%) (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 144-146°C. [a]p° = +(141-146)° (c = 1 i kloroform).
Eksempel 10 På den måde der er beskrevet i eksempel 3, men ved udskiftning af 48 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyrehy-drat med 39,5 g (0,25) benzensulfonsyre vindes der 30,5 g (87,5%) (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 144-146°C. [a]p° = +(141-146)° (c = 1 i kloroform).
35
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive apovincaminsyreestere med den almene formel
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der bruges p-toluensulfonsyre som organisk sulfonsyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man bruger ætansulfonsyre eller benzensulfonsyre som den organiske sulfonsyre.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved at man som aprotisk 35 organisk opløsningsmiddel bruger en aromatisk kulbrinte, 151020 eventuelt substitueret med halogen, eller en cyklisk æter.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved at man bruger toluen som aprotisk organisk 5 opløsningsmiddel.
5. I l I2 10 1 2 hvor R og R uafhængigt af hinanden er alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer, kendetegnet ved at man ved en temperatur på 80-150°C omsætter et racemisk eller optisk aktivt hydroxyamino-E-homo-eburnan med den almene formel 15 I 11 HO-mKvJ. 1 . 20 „ 1Λη^\/Ξ\/ ROOC; lo R^ 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller 25 et syreadditionssalt deraf med en organisk sulfonsyre i et aprotisk organisk opløsningsmiddel.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved at man bruger benzen, xylen, klorbenzen eller dioxan som aprotisk organisk opløsningsmiddel.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kra- 10 vene 1-6, kendetegnet ved at man udfører re aktionen under vandfri betingelser.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man udfører rekationen ved en temperatur på 100-120°C. 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU802208A HU183207B (en) | 1980-09-10 | 1980-09-10 | Process for preparing apovincaminic acid esters |
| HU220880 | 1980-09-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK396881A DK396881A (da) | 1982-03-11 |
| DK151020B true DK151020B (da) | 1987-10-12 |
| DK151020C DK151020C (da) | 1988-02-29 |
Family
ID=10958296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK396881A DK151020C (da) | 1980-09-10 | 1981-09-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af apovincaminsyreestere |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5780384A (da) |
| AT (1) | AT382616B (da) |
| AU (1) | AU544436B2 (da) |
| BE (1) | BE890274A (da) |
| CA (1) | CA1162543A (da) |
| CH (1) | CH646167A5 (da) |
| DD (1) | DD201680A5 (da) |
| DE (1) | DE3135728C2 (da) |
| DK (1) | DK151020C (da) |
| ES (1) | ES8206522A1 (da) |
| FI (1) | FI69628C (da) |
| FR (1) | FR2489824B1 (da) |
| GB (1) | GB2086886B (da) |
| GR (1) | GR75030B (da) |
| HU (1) | HU183207B (da) |
| IL (1) | IL63720A0 (da) |
| IT (1) | IT1146707B (da) |
| NL (1) | NL8104044A (da) |
| NO (1) | NO813067L (da) |
| NZ (1) | NZ198318A (da) |
| PT (1) | PT73644B (da) |
| SE (1) | SE443141B (da) |
| SU (1) | SU1114336A3 (da) |
| YU (1) | YU41987B (da) |
| ZA (1) | ZA816100B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2052449B1 (es) * | 1992-12-22 | 1995-02-16 | Covex Sa | Nuevo procedimiento para la preparacion del apovincaminato de etilo. |
| US7207470B2 (en) | 2001-03-15 | 2007-04-24 | Honda Access Corporation | Structure of mounting saddle bag in two-wheeled motor vehicle |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2389625B1 (da) * | 1977-05-06 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | |
| HU179292B (en) * | 1978-12-01 | 1982-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing ester derivatives of apovincaminic acid |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
-
1980
- 1980-09-10 HU HU802208A patent/HU183207B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-08-31 AT AT0376081A patent/AT382616B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-01 NL NL8104044A patent/NL8104044A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-09-02 ZA ZA816100A patent/ZA816100B/xx unknown
- 1981-09-02 IL IL63720A patent/IL63720A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-04 IT IT68172/81A patent/IT1146707B/it active
- 1981-09-07 DD DD81233097A patent/DD201680A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 SE SE8105338A patent/SE443141B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 BE BE0/205907A patent/BE890274A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 CH CH579581A patent/CH646167A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 DK DK396881A patent/DK151020C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 FI FI812785A patent/FI69628C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 GR GR65987A patent/GR75030B/el unknown
- 1981-09-09 SU SU813333370A patent/SU1114336A3/ru active
- 1981-09-09 AU AU75092/81A patent/AU544436B2/en not_active Ceased
- 1981-09-09 NO NO813067A patent/NO813067L/no unknown
- 1981-09-09 FR FR8117112A patent/FR2489824B1/fr not_active Expired
- 1981-09-09 GB GB8127201A patent/GB2086886B/en not_active Expired
- 1981-09-09 ES ES505325A patent/ES8206522A1/es not_active Expired
- 1981-09-09 PT PT73644A patent/PT73644B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 NZ NZ198318A patent/NZ198318A/xx unknown
- 1981-09-09 CA CA000385471A patent/CA1162543A/en not_active Expired
- 1981-09-09 DE DE3135728A patent/DE3135728C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-09 JP JP56141112A patent/JPS5780384A/ja active Granted
- 1981-09-10 YU YU2181/81A patent/YU41987B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4152326A (en) | Cyclic sulphonyloxyimides | |
| WO2017097275A1 (en) | Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method | |
| FI59991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter | |
| EP3807268B1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| SU556727A3 (ru) | Способ получени производных 1,2,4--триазола | |
| NO800868L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonbularin-forbindelser | |
| SU906372A3 (ru) | Способ получени производных мочевины | |
| BG63721B1 (bg) | Метод за получаване на валацикловир и релевантни междинни продукти | |
| CN114845991B (zh) | 合成美法仑的方法 | |
| EP3957641B1 (en) | Method for preparing naldemedine | |
| NO813067L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av apovincaminsyreestere | |
| US6407258B1 (en) | Method for producing S-alkyl(aryl)-substituted imidazol derivatives | |
| US2762841A (en) | Process of producing l-glutamine | |
| DK156574B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivat eller syreadditionssalte deraf | |
| KR102801536B1 (ko) | 벤조아민 유도체의 제조방법 | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US2862002A (en) | Synthesis of 4-amino-3-isoxazolidone | |
| KR20000017154A (ko) | Ｏ,ｓ-디알킬 포스포로아미도티오에이트의 ｎ-아실 유도체의개선된 제조방법 | |
| EP4545523A1 (en) | Preparation process for jaktinib dihydrochloride monohydrate | |
| RU2054001C1 (ru) | Способ получения 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов | |
| US2517496A (en) | Preparation of symmetrical monoaminodihydroxytoluene | |
| US4299968A (en) | Novel thiophene compounds | |
| CA1055951A (en) | Process for preparing 1-ethyl-2-/2'-methoxy-5'-sulphonamidobenzoyl/-aminomethylpyrrolidine and its salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |