SU1114336A3 - Способ получени сложных эфиров аповинкаминовой кислоты - Google Patents

Abstract

1. Способ получени  сложных эфиров аповинкаминовой кислоты общей формулы где R - Cj-CvariKHn, с использованием органических сульфокислот,отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса 14-оксиамиио-14-алкоксикарбонил-эбурнаны обшей формулы где R % имеет указанные значени ,, подвергают взаимодействию с органическими сульфокислотами в среде безводною анротонноО ) го oi tiHH4ecKoro растворител  при 100-120 С. 2.Способ по п. 1,отличающийс  тем, что в качестве органической сульфокислоты используют ц-толуолсульфокислоту, этансульфокислоту или бензол сульфокислоту. 3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве апротонного органического растворител  используют толуол, ксилол, хлорбен4ib зол или диоксан. :о со сь

Description

Изобретение относитс  к усовершенствованному способу получени  сложных эфиров аповинкаминовой кислоты общей формулы где R - алкильна  группа с 2-4 атомами углерода,  вл ющихс  ценными фармакологически активными соединени ми. Известен способ получени  сложных эфиров аловинкаминовой кислот общей формулы ( путем взаимодейстеи  соответствующего 11-галоидзамещенного 14-оксо-15-оксиимино-Зо(„ 17oi -Е-гомоэбурнана в присутствии дегидратирующих кислот, преимущественно концентрированной серной кислоты, с ооответствуювцим желательному эфиру спиртом. Выход 60 80% II. Однако при необходимой температуре реак ции 100-104с при воздействии используемой дегидратирующей кислоты присутствующий спирт превращаетс  в значительной сте . пени в соответствующий простой эфир, что особенно нежелательно при крупнопромыщленном осуществлении способа. Кроме того, продукт, получаемьш указанным способом, имеет также недостаточно высокую чистоту. Наиболее близким к предлгагаемому  вл  етс  способ получени  сложных зфиров аповинкаминовой кислоты общей формулы (1) из виникаминовой кислоты, получаемой путем гидролиза винкамина, переводом ее в соответствующий сло ошй зфир, который далее превращаетс  в спожньгй эфир аповинкаминовой кислоты путем дегидратации с помощью концентрированной серной или этансульфокислохы. Выход целевых продуктов до 75% 2. Недостатками способа  вл ютс  необходимость сначала получать вш1камин путем многостадийного (5 стадий) синтеза, а также Низкие выхода и недостаточно высока  чистота целевого продукта. Цель изобретени  - разработка более простого способа получени  сложных зфиров aлoвинкa tинoвoй кислоты с высоким выходом целевого продукта. Цель достигаетс  тем, что согласно спосо получени  сложных эфиров аповинкаминовой кислоты общей формулы (1), с использованием органических сульфокислот, отличительной особенностью которого  вл етс  то, что 14-оксиамино-14-алкоксикарб(ЯПИ-эбурнаиы общей формулы где R - имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с органическими сульфокислохами в среде безводного апротонного органического растворител  100 nQ°C . В качестве органической сульфокислоты в процессе предпочтительно используют Ц -толуолсульфокислоту , зтансульфокиспоту ипи беизолсульфокислоту ,. а в качестве апротонного органического растворител  - толуол, ксилол, хлорбензол или диоксан. Исходные соединени  общей формулы (11) могут получатьс  из соответствующих гексагидроиндоло-хинолизиииевых соединений путем взаимодействи  с дизфирами метилеималоно вой кислоты. Согласно изобретению можно получать как рацемические, так, и также оптически активные соединени  общей формулы (1) в зависимости от того, 1 спольз тотс  ли рацемическиеили оптически активные исходш 1е соединени  общей формулы (II). Предлагаемый способ обладает важным преимуществом по фзвнению с известными способами в том, что в нем исход т из легко доступных и просто обрабатываемых соединений и п{ мен ютс  меньше вызывающие коррозию реактивы, желательные эфиры аповинкаминовой кислоты общш формулы () получают путем лшиеиного побочных реакций превращени , при щад щих услови х, хорощей чистоты и с высокими выходами, при этом сокращаетс  число стадии с 8 до 4. В случае особенно предпочтительного в ианта осуществлени  1федпагаемого способа, соответствующее соединение общей формулы (11) или его соль присоед(1не19   кислоты, в осоЗениости его гидрохлорид, в безводном толуоле кип гат 1-2 ч с также безводной П -то- , луолсульфокислотой. Пример 1. 70 г (0,1 моль) /-/-loi (метоксикарбонилэтил) 1 ot-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12fe -октагидроиндоло(2,3-а)-хинолизин-0-дибензоилтартрата суспендируют в 300 мл толуола . Суспензию смешивают с 70 мл концеитрировшного водного раствора щдроокиси аммони  и смесь перемешивают в течение 10 мин при koMHaTHoA температуре. Затем толуольную фазу, отдел ют, обезвоживают азеотрошюй перегонки и затем объем смеси дополн ют толуолом до 300 мп. Толуольный раствор смешивают с 36 мл (31 г) Трет -бутилнитрита и 25 г трет -бутилата натри  и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 25 мин при 30 С. Реакционную смесь потом смешивают с 300 мл этаирла и перемешивают при в течение часа. После этого смесь подкисл ют 36%-ной водной сол ной кислотой до рН-2, охлаждают до О С и выпавший в осадок продукт отфипьтровывают при зтой же темпфатуре и промьтают дважды по 100 мл водой. Получешйлй таким образом продукт сушат на воз духе и высушенный продукт затем обрабатывают 100 мл 10%-ного водного раствора гадроокиси аммони , отфильтровывают, промь1вают трижды по 50 мл водой и высушивают. Получают таким образом 20 г /-/-14-этокси карбонил-14-оксиамино-ЗС , 16ci-эбурнана ( 52% от теории); т; пл. 172-173°С; -114,1 (с 1, в хлороформе). Пример 2. 19 г (0,05 моль) /-/-14 - этоксикарбонил-14- оксиамиНо- 3 V , 16 ОС эбур нана (получен согласно примеру 1) и 19,8 г (0,125 моль) (взводной rt - толуолсульфокисло ты в 350 мл безводного толуола кип т т с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 20 С, смешивают с 200 мл воды и рН (значение емеси) устанавливают равным 9 с помошью п примерно 20 мл концентрированного водного раствора пцфоокиси аммони . Органическую фазу отдел ют и водную фазу зкстрагируют 50 мл толуола. Объединенные толуольные фазы сушат над безводным сульфатом натри , отфильтровывают, фильтрат осветл ют 1 г активного угл  и снова отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме досуха, оста ток раствор ют в 20 мл этанола. Этот раствор кип т т 1 мин и охлаждают до 0°С, naKOHeOi выкристаллизовавшийс  из охлажден кого раствора продукт отдел ют и высушивают . Таким образом получают 16,6 г этилового эфира / /-аповинкаминовой кислоты (95% от теории); т. пл. М4-145С; {об 144,1 145,1 (с 1, в хлороформе). Чистота продукта: 99,8-100,1% титруют в лед ной уксусвой кислоте в щ исутствии индикатора кртсталлического фиолетового. Пример 3. 47,5 г (0,25 моль) гидрата О -толус сульфокислоты раствор ют в 400 мл толуола, раствор обезвоживают путем азеотропной перегонки, смешивают с 42 г (0,1 моль) /-/-14-этoкcик бoнил-14-oкcиaмшIo-Зo6 , 16flt-эбурнан-гидрохлорида и ки п т т с обратным холодильником в течение 2 ч при 11еремш1ивании. Реакщюнную смесь охлаждают до +10 С, смешивают со 100 мл воды, 30 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси аммони  и 2 г целита. Перемешивают при +10 С в течение 5 мин и отфильтровывают . Фазы фильтрата раздел ют, водную фазу зкстрагируют 50 мл толуола и толуольные фазы объедин ют, промывают 50 мл воды и сушат над 20 г безводного сульфата натри , После отфильтровывани  фильтрат выпаривают в вакууме досуха, остаток смешивают с 40 мл этанола. Полученный раствор кип т т в течение 1 мин, затем охлаждают до 0°С и оставл ют сто ть в течение часа при этой температуре. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают по 20 мл охлажденного до О С этанола и высушивают . Таким образом получают 30 г этилового эфира /+/-аповиикаминовой кислоты (86% от теории); т. пл. 144-146°С; otljfl l 146 (с - 1, в хлороформе). Анализ дл  С22 (мол.вес. 350,44). Найдено,%: С 75,31; Н 7,42; N 7,90 Вычислено,%: С 75,33; Н 7,45; N 7,99. Пример 4. Работают описанным в примере 3 образом, с тем отличием, что в 1сачестве исходного вещества используют 38 г (0,1 моль) /-/-14-этоксикарбокил-14- оксиамино- 3 0, 14 ot - эбурнана. Получают 31,5 г (90% от теории) зтилового эфира /+/-аповинкаминовой кислоты, т. пл. 144-146 С; {оС « 141-146 (с . 1, в хлороформе). Пример 5. Работают описанным в примере 3 образом, с тем отличием, что вместо толуола примен ют 400 мл бензола в качестве растворител . Врем  реакции 12 ч. Таким образом ползчают 32,4 г этилового эфира /+/-аповинкамииовой кислоты (67,0% от теории); т. пл. 141-145°С; 141144 (с 1, в хлороформе). Пример 6. Работают описанным в примере 3 образом, с тем отличием, что вместо толуола используют 400 мл ксилола в качестве растворител . Реакци  осушествл етс  П{И1 140 С, врем  реакции 30 мин. Таким образом получают 30,5 г этилового эфира /+/-аповинкамииовой кислоты (87,3% от теО}мш); т. пл. 144-146 С; ti д 141146 С (с 1, в хлороформе)., Пример 7. Работают описанным в 3 образом, с тем отличием, что  месю толуопл используют 400 мл хлорбензола в качестве растворител . Реакци  проводитс  при 130С, врем  реакции 40 мин. Т ккм образом получают 30,8 г этилового эфира /+/-аповинкаминовой кислоты (88% от теории). Пример 8. Работают описаггным в трюлере 3 образом, с тем отличием, что вместо 47,5 г (0,25 моль) гадрата п -толуолсульфокислоты  спольэ/ют 43 г (0,25 моль) (безводной П толуолсульфокислота 1л в ка еслве растворител  вместо толуола примен ют 400 мл диоксана. Реакци  проводитс  прт 100 С, врем  peatcuHH 16 ч. Таким образом получают 18,0 г упиюваго эфира /V-аповинкаминовой кислоты (51,5% от теории); т. пл. 141-143®С; (ctfr- 140-143 (с 1, в хлороформе). Пример 9. Работают описанным в примере 3 образом, с тем отличием, что BMecito 47,5 г (0,25 моль) пифата ц -толуолсульфокислоты примен ют 27,5 г (0,25 моль) этансульфок ислоты. получают 30,0 г (86% от теории) этилового эфира / /-аповинкаминовой кислоты; т.пл. 144-146°С; IctlJ - 141-146 (с 1, в хлороформе). Пример 10. Работают описанным в п)Я1мере 3 образом, с тем отличием, что вместо 47,5 г (0,25 моль) гидрата Г -толуолсульфокислош используют 39,5 г (0,25 моль) бензолсульфокислош. Таким образам получают 30,5 г этилового эфира /- Лаповиикамииовой кислоты ,5% от теории); т. пл. 144-146 С; (Л 1 144146 (с 1, в хлороформе). Предлагаемый способ позвол ет получать сложиые эфирт аповинкамшовой кнслоты простым методом и с высокими выходами.

Claims (3)

1. Способ получения сложных эфиров аповинкаминовой кислоты общей формулы где R' — Cj—С^-алкил, с использованием органических сульфокислот,отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса_;14-оксиамино-14-алкоксикарбонил-эбурнаны обшей формулы где R'- имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с органическими сульфокислотами в среде безводного апротонного органического растворителя при 100-120°С.

2. Способ по π. 1,отличающийся тем, что в качестве органической сульфокислоты используют R-толуолсульфокислоту, этансульфокислоту или бензол сульфокислоту.

3. Способ по π. 1, отличающийся тем, что в качестве апротонного органического растворителя используют толуол, ксилол, хлорбензол или диоксан.