DK151629B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-on-derivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-on-derivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK151629B DK151629B DK333280AA DK333280A DK151629B DK 151629 B DK151629 B DK 151629B DK 333280A A DK333280A A DK 333280AA DK 333280 A DK333280 A DK 333280A DK 151629 B DK151629 B DK 151629B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzoxepin
- formula
- benzoxepine
- tetrahydro
- dione
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- QEPPAFNHWQMPAO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical class O1CC(N)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 QEPPAFNHWQMPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VXHBBPNYWKGNHL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepine-3,5-dione Chemical class O=C1CC(=O)COC2=CC=CC=C21 VXHBBPNYWKGNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 benzyl-substituted piperazine Chemical group 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- WOSUGKQOWOPCNO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NCCOC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 WOSUGKQOWOPCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPLOMKDOCALNRN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZPLOMKDOCALNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDWAFJLFRMNCL-UHFFFAOYSA-N 3-(butylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NCCCC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 WFDWAFJLFRMNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQJYQXONIGBDNO-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 FQJYQXONIGBDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEKXQGDORHTOLP-UHFFFAOYSA-N 3-(propan-2-ylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC(C)C)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 WEKXQGDORHTOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUNNELVORNCPHR-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BUNNELVORNCPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAJQGGKRPPXIHB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 DAJQGGKRPPXIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AECCTCFQFQTILV-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 AECCTCFQFQTILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLCGQYYNYSXDFI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 MLCGQYYNYSXDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHKLHGCBLGLJNX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 AHKLHGCBLGLJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRGGMYSKLSKBEP-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=C(C)C=C21 QRGGMYSKLSKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxyacetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1 BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical class OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTJFIGSGLFRXIX-UHFFFAOYSA-N 2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1C=CCOC2=CC=CC=C12 RTJFIGSGLFRXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBXPMRKSRRVRM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1NCCC1=CC=CC=C1 JRBXPMRKSRRVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILCLUARAQDYIS-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1NCC1=CC=CC=C1 ZILCLUARAQDYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXKZVTNWKFLXHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 AXKZVTNWKFLXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZNYNQDWFZWAO-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(N(C)C)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 YJZNYNQDWFZWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFANGSYMYQADPP-UHFFFAOYSA-N 3-(tert-butylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC(C)(C)C)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 WFANGSYMYQADPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJHHEWDSOVNEN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(Cl)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 DZJHHEWDSOVNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLOQXPQEZSUKR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N1CCCCC1 JYLOQXPQEZSUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZSKYPFZDFUMR-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 LQZSKYPFZDFUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTPYLUBWAQYJL-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C21 QUTPYLUBWAQYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJWNHLIPGGKTSU-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 IJWNHLIPGGKTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOLPYIFTCBEHQ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(C)=C(C)C=C21 IOOLPYIFTCBEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFLXHPHALXRMCM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 WFLXHPHALXRMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKLOHRHBYKOHW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine Chemical compound O1CCCCC2=CC(Br)=CC=C21 LIKLOHRHBYKOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GASXSJYBQJOITL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 GASXSJYBQJOITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDKHKWFATYSAM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 ZMDKHKWFATYSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINMVFJKOGKNIZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-methyl-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=C1C=C(C)C(Cl)=C2 MINMVFJKOGKNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVIYNTOWJVUGAN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-methyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(Cl)=C(C)C=C21 LVIYNTOWJVUGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJUDBXTHRGDHW-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 OKJUDBXTHRGDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEEIUZPPZJIYMC-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 OEEIUZPPZJIYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDSGUSAPKWQTRX-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 DDSGUSAPKWQTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLYNTXJYZKDJHE-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 WLYNTXJYZKDJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZCPKLVWERETTL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 MZCPKLVWERETTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVMPPAKGDTZAN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-(dimethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(N(C)C)=CC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 NVVMPPAKGDTZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUYRCPVGCVDKK-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2 ZTUYRCPVGCVDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWXFXIOGBHCOF-UHFFFAOYSA-N 8-tert-butyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=C(C(C)(C)C)C=C21 XKWXFXIOGBHCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
i
DK 151629 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med den i krav 1's indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser udviser værdifulde farmakologiske og terapuetiske egen-5 skaber, idet de har en god virkning på mavens motilitet.
I formlen I kan de for R^ og R£ angivne, eventuelt substituerede alkylgrupper med 1-5 carbonatomer være ligekædede eller forgrenede grupper, f.eks. methyl, ethyl, propyl, 10 isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl eller neopentyl. Der foretrækkes forbindelser, hvori kun én af R^ og R2 er substitueret alkyl, og den anden er hydrogen eller alkyl.
Når R^ og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyt-15 tet, danner en ring, kan der f.eks. være tale om pyrrolidin, piperidin, azacycloheptan, morpholin, piperazin og homopi-perazin, idet de to sidstnævnte er substitueret på nitrogenatomet med benzyl. Foretrukne er forbindelserne med en 5-eller 6-leddet ring.
20 For substituenterne R^ og R^ på phenylringen kommer som halogenatomer fluor, chlor, brom eller iod, især fluor, chlor eller brom, på tale. Alkylgrupperne med 1-4 carbonatomer kan være ligekædede eller forgrenede, og især ved polysubstitution på phenylgruppen er methyl fremherskende. 1 2 3 4 5 6
Ved substitution med benzylsubstitueret piperazin eller 2 homopiperazin kan de fra reaktionsblandingen isolerede 3 frie baser om ønsket overføres i deres fysiologisk ac 4 ceptable syreadditionssalte ved omsætning med uorganiske 5 eller organiske syrer på i sig selv kendt måde. Egnede sy- 6 rer har f.eks. vist sig at være saltsyre, hydrogenbromid-syre, svovlsyre, salpetersyre, orthophosphorsyre, malein-syre, cyclohexylaminosulfonsyre, amidosulfonsyre eller p-toluensulfonsvre.
2
DK 151629B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Omsætningen af en forbindelse II eller IV med ammoniak 5 eller en amin med formlen III foregår på i sig selv kendt måde. Omsætningen af 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxe-pin-3,5-dion-derivaterne med formlen II med ammoniak eller aminen med formlen III kan fremmes ved tilsætning af katalytiske mængder af uorganiske eller organiske 10 syrer, som f.eks. saltsyre, svovlsyre, p-toluensulfon- syre eller myresyre. Som inerte opløsningsmidler kan f.eks. anvendes chloroform, dichlormethan, benzen eller toluen. Reaktionen kan gennemføres i temperaturområdet fra 0 til 150°C. Omsætningen kan forbedres ved, at man 15 under reaktionen på sædvanlig måde fjerner det dannede vand. Ved anvendelse af forbindelserne med formlen IV kan man gennemføre omsætningen med ammoniak eller aminen med formlen III i et inert opløsningsmiddel, såsom chloroform, dichlormethan, dimethylformamid, dioxan eller 20 tetrahydrofuran, ved temperaturer mellem -70 og 50°C, hvorved reaktionen fortrinsvis gennemføres i nærvær af en organisk base, såsom triethylamin eller en overskydende mængde af ammoniakken eller den anvendte amin.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen IV kan frem-25 stilles på i sig selv kendt måde ved, at man omsætter 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion-derivaterne med formlen II med et tilsvarende syrehalogenid. Som syrehalogenider kommer phosphoroxidhalogenider, phos-phortrihalogenider, thionylchlorid eller især oxalyl-30 chlorid på tale. I nærvær af et inert opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan eller dimethylformamid, kan omsætningen gennemføres i temperaturområdet fra -20 til 80°C.
Til omsætningen med ammoniak eller amin med formlen III kan det for overskydende syrehalogenid og for opløsningsmiddel befriede reaktionsprodukt anvendes.
3
DK 151629B
De som udgangsforbindelser anvendte 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion-derivater med formlen 4xxS~° hvori og har den i krav 1 angivne betydning, kan fremstilles ved, at forbindelser med den almene formel i bnr 3 ^O-C^-COORg 5 hvori R^ og R^ har den i krav 1 angivne betydning, og Rg er ligekædet eller forgrenet lavere alkyl, fortrinsvis methyl, omsættes med en stærk base fra rækken lithiumhydrid, natriumhydrid, lithium-tert.-butoxid eller kalium-tert.-butoxid i nærvær af et inert op-10 løsningsmiddel ved en temperatur mellem -70°C og opløsningsmidlets kogetemperatur. Som opløsningsmiddel egner sig især dimethylformamid eller tetrahydrofuran.
Til oparbejdning kan reaktionsblandingen tilsættes isvand, og den udfældede forbindelse med formlen II skil-15 les fra. Man kan imidlertid også adskille forbindelserne med formlen II fra biprodukterne ved udfældning af alkalimetalsaltene, isser lithiumsaltet, med et upolært opløsningsmiddel,f.eks. toluen eller petroleums-ether. Af saltene kan den frie forbindelse så frigøres 20 ved hjælp af en uorganisk eller organisk syre, f.eks. en vandig opløsning af saltsyre, svovlsyre eller eddikesyre.
4
DK 151629B
Det er overraskende, at der under anvendelse af de ovennævnte baser, fortrinsvis natriumhydrid og lithium-tert.-butoxid, kan fås forbindelserne med formlen II i godt udbytte under ringslutning af forbindelserne med formlen 5 V. Det er nemlig kendt, at der ved ringslutningsforsøg-' ene på 21-acetylphenoxyacetater med det sædvanligvis anvendte natriumethoxid opnås benzofuranderivater som hovedprodukter (se J. Org. Chem. Vol. 42 (1977) side 4265 samt Tetrahedron Letters (1966) No. 41, side 4995, 1. afsnit).
10 De for fremstillingen af 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin- 3,5-dion-derivater med formlen II nødvendige 2'-acetylphenoxyacetater kan som bekendt opnås ud fra 2-hydroxyace-tophenonerne i godt udbytte, således at der er angivet en simpel vej til fremstilling af de farmakologisk interes-15 sante 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med form len I.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I og deres syreadditionssalte udviser værdifulde terapeutiske egenskaber, frem for alt udviser de en hæmmende og regule-20 rende virkning ved spasmer i den glatte muskulatur i mave-tarm-kanalen.
Smertefulde mavesygdomme fremkaldes hyppigt af spasmer i den gastrointestinale muskulatur. De er det terapeutiske mål for et stort antal spasmolytisk virkende medi-25 kamenter. Frem for alt har parasympathicolytica allerede været anvendt i lang tid. Den mangelfulde selektivitet af deres virkning sætter imidlertid snævre grænser for deres anvendelse. Frem for alt mundtørhed, synsforstyrrelser og urinretention forbyder anvendelsen af tilstræk- 30 keligt høje doser.
Det har overraskende vist sig, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser specifikt udviser den ønskede hæmmende og regulerende virkning, uden at der forekommer kemiske eller farmakologiske tegn på de ovennævnte bi-35 virkninger.
5
DK 151629B
Beskrivelse af de farmakologiske undersøgelsesmetoder 1. Akut toxicitet
Den akutte 7-dages toxicitet bestemmes efter en gangs indgivning intraperitonealt på hvide fastende NMRI-mus. Beregningen af LD^Q-værdierne foregår ved EDB ved hjælp af en probitanalyse (L. Cavalli-Sforza, Gustav Fischer-5 Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, side 155 ff,).
2. Prøvning af maveperistaltiken ·
Til bestemmelse af maveperistaltiken indføres på 200 g tunge, med ketamino-hydrochlorid/xylazin narkotiserede rotter et karkateter i vena jugularis og et tracheal-10 kateter i trachea. I maven indbindes en mavesonde, som over en tregangshane er forbundet med en Statham-tryk-giver (P 23 DB). Maven lukkes med en ligatur ved pylorus og ved cardia. Derefter fyldes maven med 3 ml 0,9% NaCl-opløsning. De fra maven frembragte tryk registreres kon-'15 tinuerligt på en Watanabe-Multicorder (MC 64l).
Til gennemførelse af forsøgene foretages en stimulering af mavens peristaltiske bevægelser ved vedvarende infusion af 50 mg/kg/h bariumchlorid i.v., og de optrædende amplituder og frekvenser af de fra maven frem-20 bragte trykbølger måles (kontrolværdier). Derpå indgives prøveforbindelserne intraperitonealt i en dosis på 20 mg/kg, opløst i fysiologisk natriumchloridopløsning eller suspenderet i tylose MH50, og trykbølgernes amplitude- og frekvensændring måles. 1
Bedømmelsen giver, at der kort efter indgivningen af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sker en ned-
DK 151629 B
6 sættelse af mavens peristaltiske bevægelser, som gør sig bemærkbar ved en tydelig sænkning af amplituderne. Frekvensen ændres kun i ringe grad, som det fremgår af den efterfølgende tabel. Forbindelsernes ringe toxicitet med-5 fører en god tolerance for disse. En yderligere fordel er den iagttagne hurtige indtræden af virkningen.
Ifølge de beskrevne metoder blev f.eks. følgende forbindelser undersøgt: A) 3-methylamino-l-benzoxepin-5 (2H) -on 10 B) 3-methylamino-8-chlor-l-benzoxepin-5 (2H) -on C) 3-isopropylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on D) 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on E) 3-(n-butylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on F) 3-pbenethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on 15 G) 3-(N-benzylpiperazino)-l-benzoxepin-5(2H)-on H) 3-morpholino-l-benzoxepin-5 (2H) -on I) 3-(β-methoxyethylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on K) 3-methylamino-8-methyl-l-benzoxepin-5 (2H) -on L) 3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 20 M) 3-methylamino-8-tert.-butyl-l-benzoxepin-5(2H)-on N) 3-methylamino-7~chlor-l-benzoxepin-5(2H)-on O) 3-methylamino-7-fluor-l-benzoxepin-5 (2H) -on 7
DK 151629B
TABEL
Forbin- Sænkning af am- Frekvensæn- LD^q i.p.
delse plituderne i % dring i % (mg/kg) A 56 - 18 664 B 58 - 16 450 C 52 -2 544 D 45 - 12 544 E 26 +56 442 F 29 -7 n.b.
G 51 +10 654 H 12 +17 650 I 46 +11 i.b.
K 55 +4 i.b.
L 75 +.15 i.b.
M 72 +10 i.b.
N 46 - 1 i.b.
0 37 + 1 i.b,.
De farmakologisk iagttagne virkninger lader forvente en gunstig indvirkning på forskellige spastiske tilstande såvel i mave-tarm-kanalen som i galdevejssystemet hos mennesket.
5 Lægemiddelpræparater indeholder forbindelserne med formel I eller deres farmakologisk acceptable salte som aktivt stof i kombination med sædvanlige farmakologisk acceptable bærestoffer og/eller fortyndingsmidler. Lægemidlerne kan indgives oralt eller parenteralt og 10 foreligger som tabletter, kapsler, sirupper, tørpulvere, injicerbare og infunderbare opløsninger eller suspensioner. De kan imidlertid også konfektioneres som suppositorier. I almindelighed foretrækkes orale præparater.
Doseringen af lægemiddelpræparaterne afhænger af for-15 skellige faktorer, såsom af sygdommens art og alvor og
DK 151629 B
8 af den "bestemte anvendte forbindelse. I almindelighed er ved oral indgivning en enkelt dosis på 1-50 mg, især 2-20 mg, tilstrækkelig-til at opnå tilfredsstillende resultater.
5 De efterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
EKSEMPEL i
En opløsning af 17,6 g (0,1 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion og en spatelspids p-toluensulfon-10 syre i 200 ml dichlormethan tilsættes under omrøring 6 g (0,1 mol) isopropylamin og omrøres derpå ved stuetemperatur til reaktionens afslutning. Den ved ind-dampning af opløsningen udvundne remanens frafiltre-res ved sugning og omkrystalliseres fra butylaoetat.
15 Der opnås 13,5 g (62%) 3-isopropylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on med smp. 150-152°C.
EKSEMPEL 2 I en kogende opløsning af 52,8 g (0,3 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion og en spatelspids p-2q toluensulfonsyre i 225 ml toluen indledes dimethyl-amin under omrøring. Det dannede vand skilles fra i en vandudskiller. Efter afsluttet reaktion inddampes opløsningen, remanensen frafiltreres ved sugning og omkrystalliseres fra chloroform/ether. Der opnås 42 g 25 (69%) 3-dimethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on med smp.
136-138°C.
EKSEMPEL 3 9
DK 151629B
I en kogende opløsning af 160 g (0,9 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion og 1 ml myresyre i 500 ml dichlorethan indledes methylamin under omrøring.
Det dannede vand skilles fra i en vandudskiller. Efter 5 afsluttet reaktion afkøles opløsningen med is, det udfældede 3-methylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on frafiltreres ved sugning og omkrystalliseres fra methanol. Der opnås 140 g (81%) af forbindelsen med smp. 176-178°C.
EKSEMPEL 4 10 I en kogende opløsning af 70,4 g (0,4 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion i 400 ml chloroform indledes ammoniak under omrøring. Det dannede vand skilles fra i en vandudskiller. Efter afsluttet reaktion afkøles opløsningen, det udfældede 3-amino-l-15 benzoxepin-5(2H)-on frafiltreres ved sugning og om krystalliseres. Udbytte 60,5 g (86%), smp, 196-200°C fra chloroform.
EKSEMPEL 5
Til en opløsning af 35,2 g (0,2 mol) 2,3,4>5-tetrahydro-20 l-benzoxepin-3,5-dion i 200 ml dichlormethan sættes 38,1 g (0,3 mol) oxalylchlorid. Efter 14 timer ved stuetemperatur afdestilleres opløsningsmidlet, og den tilbageværende olie destilleres. Den ved 150-170°C/3 mbar overgående fraktion, som i hovedsagen består af 3-chlor-25 l-benzoxepin-5(2H)-on, optages i 100 ml chloroform. Den
DK 151629B
10 opnåede opløsning afkøles med is og. tilsættes dråbevis under afkøling et overskud af piperidin, opløst i di-chlormethan. Indtil reaktionens afslutning omrøres ved 0°C, og derpå hældes reaktionsopløsningen ud på is, og 5 den organiske fase skilles fra. Den sidstnævnte vaskes med vand, tørres og inddampes. 3-piperidino-l-benzoxepin-5(2H)-onet omkrystalliseres fra ether, hvorved der opnås 19,3 g (40% beregnet på 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin- 3.5- dion) med smp. 101-103°C.
10 EKSEMPEL 6 På den i eksempel 1-5 beskrevne måde fremstilles ud fra 2.3.4.5- tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion og henholdsvis n-butylamin, benzylamin, morpholin,·phenethylamin, di- ethylamin, pyrrolidin, (3-methoxyethylamin, N-benzylpipe-15 razin og tert.-bytylamin med lignende udbytter:
Smp. °C
3- (n-butylamino) -l-benzoxepin-5 ( 2H) -on 120-122 3-benzylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on 157-160 3-morpholino-l-benzoxepin-5(2H)-on 126-129 3-phenethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on 180-182 3-diethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on 95- 96 3-pyrrolidino-l-benzoxepin-5(2H)-on 118-122 3- (β-methoxyethylamino) -1-benzoxepin- 5(2H)-on 108-110 3-(N-benzylpiperazino)-l-benzoxepin-5(2H)-on 132-135 3-(tert.-butylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on, olie IR (CH2C12) 1605 cm"1 EKSEMPEL 7 11
DK 151629B
På den i eksempel 1-5 beskrevne måde fremstilles ud fra 2,3,4» 5-tetrahydro-7-fluor-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dichlor-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dimethyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7-brom-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7-chlor-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-8-chlor-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7-ethyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-8-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7-chlor-8-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion 2.3.4.5- tetrahydro-8-tert.-butyl-l-benzoxepin-3,5-dion, og methylamin eller dimethylamin med lignende udbytter f orbinde1s erne:
Smp, °C
3-methylamino-7-£luor-l-benzoxepin-5(2H)-on (.0,25 H20) 216-219 3-methylamino-7,8-dichlor-l-benzoxepin-5(2H)-on 238-241 3-methylamino-7,8-dimethyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 218-222 3-methylamino-7-brom-l-benzoxepin-5(2H)-on 200-202 3-methylamino-7-chlor-l-benzoxepin-5(2H)-on 136-198 3-methylamino-8-chlor-l-benzoxepin-5(2H)-on 204-208 3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 178-180 3-methylamino-7-ethyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 181-183 3-dimethylamino-8-chlor-l-benzoxepin-5(2H)-on 126-129 3-methylamino-7-chlor-8-methyl-l-benzoxepin- 5(2H)-on 229-234 3-methylamino-8-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 182-184 3-methylamino-8-tert.-butyl-l-benzoxepin- 5(-2H)-on 195-196 EKSEMPEL 8 12
DK 151629B
A. Til en opløsning af 35,2 g (0,2 mol) 2,3,4,5-tetra-hydro-l-benzoxepin-3,5-dion i 200 ml dichlormethan sættes' 38,1 g (0,3 mol) oxalylchlorid. Efter 14 timer ved stuetemperatur afdampes opløsningsmidlet og den tilbage- 5 blivende olie destilleres. Den ved 150-170°C/3 mbar overgående fraktion, som i hovedsagen består af 3-chlor-l-benzoxepin-5(2H)-on, optages i 100 ml chloroform.
B. Den under A opnåede opløsning af 3-chlor-l-benzoxepin- 5-(2H)-on i chloroform afkøles med is og tilsættes dråbe- 10 vis under afkøling et overskud af isopropylamin opløst i dichlormethan. Indtil reaktionens afslutning omrøres ved 0°C; derpå hældes reaktionsopløsningen ud på is, og den organiske fase skilles fra, vaskes med vand, tørres og inddampes. Det opnåede 3-isopropylamino-l-benzoxepin-5-(2H)-15 on· omkrystalliseres fra ether. Udbytte 22,6 g, smp. 150-152°C.
Fremstilling af udgangsforbindelserne PRÆPARATION 1
Til en opløsning af 242 g (1 mol) (2l-acetyl-4,-chlor)-phenoxyeddikesyre-methylester i 300 ml dimethylformamid, afkølet til -20°C, sættes 30,1 g (1 mol) natriumhydrid 20 (80% i olie) under afkøling i små portioner, således at temperaturen ikke stiger over -10°C. Derpå omrøres i 45 minutter ved -15°C, hvorpå opløsningen forsigtigt hældes ud i isvand og ekstraheres en gang med toluen. Efter syrning af den vandige fase frafiltreres det udfældede pro-25 dukt ved sugning og omkrystalliseres fra cyclohexan/toluen.
13
DK 151629B
Der opnås 126 g (60%) 2,3,4,5-tetrahydro-7-chlor-l-benz-oxepin-3>5-dion med smp. 131-134°C.
PRÆPARATION 2
Til en opløsning af 28,7 g (0,1 mol) (2,-acetyl-4,-'brom)-5 phenoxyeddikesyre-methylester i 150 ml tørt tetrahydro- furan dryppes 8,8 g (0,11 mol) lithium-tert.-butoxid i 50 ml tørt tetrahydrofuran under afkøling, således at temperaturen holdes mellem 25 og 35°C. Derpå hældes suspensionen i 400 ml petroleumsether, og det udfældede li-10 thiumsalt af 2,3,4,5-tetrahydro-7-brom-l-benzoxepin-3>5- dion frafiltreres ved sugning. Dette salt indføres i en blanding af 150 ml vand og 11 ml saltsyre (32%). Det udfældede produkt frafiltreres ved sugning, opløses i di-chlormethan, og opløsningen vaskes med mættet kogsaltop-15 løsning, tørres over natriumsulfat, inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra cyclohexan. Der blev opnået 11,7 g (46%) 2,3,4,5-tetrahydro-7-brom-l-benzoxepin->-3>5-dion med smp. 110-112°C.
PRÆPARATION 3 20 På den i præparation 1 og 2 beskrevne måde fremstilles under anvendelse af natriumhydrid eller lithium-tert.-butoxid ud fra (21-acetyl-4 *-methyl)-phenoxyeddikesyre-methylester, (2 *-acetyl-51-methyl)-phenoxyeddikesyre-methylester, (2'-acetyl-5’-chlor)-phenoxyeddikesyre-methylester, (21-acetyl-4 *-fluor)-phenoxyeddikesyre-methylester, (2 *-acetyl-4’,51-dichlor)-phenoxyeddikesyre-methylester, (2 *-acetyl-4’-chlor-5’-methyl)-phenoxyeddikesyre-methylester, (21-acetyl-41,5’-dimethyl)-phenoxyeddikesyre-methylester, (2·-acetyl-51-tert.-butyl)-phenoxyeddikesyre-methylester, 14
DK 151629B
(2’-acetyl-41-ethyl)-phenoxyeddikesyre-methylester, 2'-acetyl-phenoxyeddikesyre-methylester og andre i lignende udbytter forbindelserne:
Smp. °g 2.3.4.5- tetrahydro-7-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion 124-127 2.3.4.5- tetrahydro-8-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion 97- 98 2.3.4.5- tetrahydro-8-chlor-l-benzoxepin-3,5-dion 152-154 2.3.4.5- tetrahydro-7-fluor-l-benzoxepin-3,5-dion 138-140 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dichlor-l-benzoxepin- 3.5- dion 168^170 2.3.4.5- tetrahydro-7-chlor-8-methyl-l-benzoxe- pin-3,5-dion 172-174 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dimethyl-l-benzoxepin- 3.5- dion 117-118 2.3.4.5- tetrahydro-8-tert.-butyl-l-benzoxepin- 3.5- dion, IR(CH2C12):1676, 1738 cm-1 olie 2.3.4.5- tetrahydro-7-ethyl-l-benzoxepin-3,5- dion 74- 75 2.3.4.5- tetrahydro-l-benzoxepin-3»5-dion 83- 86 2.3.4.5- tetrahydro-7-nitro-l-benzoxepin-3,5-dion 138-139
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med den almene formel 0 r i TJ V-<^ Ni, hvori R^ og R2 hver for sig betyder hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, som eventuelt er substitueret i W-stil-5 lingen med en phenylgruppe, eller alkyl med 2-5 carbon atomer, som er substitueret i W-stillingen med en metho-xygruppe, eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en mættet 5- til 7-leddet ring, som eventuelt indeholder et yderligere heteroatom valgt 10 blandt O og N, hvor det yderligere N-atom er substitueret med benzyl, og og R^ hver for sig betyder hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller en af R^ og R^ betyder trifluormethyl eller nitro, og den anden hydrogen, eller syreadditionssalte af sådanne forbindelser med 15 formlen I, hvori R^ og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en ring, som indeholder et yderligere N-atom, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen VtS-» * DK 151629B hvori R^ og har den ovenstående betydning, eller en forbindelse med formlen hvori R^ og R^ har den ovenstående betydning, og X betyder chlor eller brom, omsættes med ammoniak eller 5 en amin med formlen /2 HN III R^ hvori R^ og har den ovenstående betydning, i et inert opløsningsmiddel, hvorpå en dannet forbindelse med formlen I, hvori R^ og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en ring, som 10 indeholder et yderligere N-atom, eventuelt overføres i et syreadditionssalt deraf, eller den frie base isoleres fra et dannet syreadditionssalt. deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ' ved, at der fremstilles 3-methylamino-l-benzoxepin- 15 5(H)-on.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 3-methylamino-7-methyl-l-benz-oxepin-5(H)-on.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK517885A DK154141C (da) | 1979-08-02 | 1985-11-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-forbindelser |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792931398 DE2931398A1 (de) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Neue 1-benzoxepin-5(2h)-on-derivate und ihre salze, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2931398 | 1979-08-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK333280A DK333280A (da) | 1981-02-03 |
| DK151629B true DK151629B (da) | 1987-12-21 |
| DK151629C DK151629C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=6077477
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK333280A DK151629C (da) | 1979-08-02 | 1980-08-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-on-derivater eller syreadditionssalte deraf |
| DK086188A DK154081C (da) | 1979-08-02 | 1988-02-19 | 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-forbindelser |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK086188A DK154081C (da) | 1979-08-02 | 1988-02-19 | 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-forbindelser |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4279905A (da) |
| EP (2) | EP0025109B1 (da) |
| JP (2) | JPS5653675A (da) |
| AU (1) | AU537110B2 (da) |
| CA (1) | CA1162553A (da) |
| DD (2) | DD201792A5 (da) |
| DE (3) | DE2931398A1 (da) |
| DK (2) | DK151629C (da) |
| ES (2) | ES8107212A1 (da) |
| FI (1) | FI77029C (da) |
| GR (1) | GR69360B (da) |
| HU (2) | HU181580B (da) |
| IE (1) | IE50059B1 (da) |
| IL (1) | IL60557A (da) |
| NO (1) | NO155054C (da) |
| NZ (1) | NZ194331A (da) |
| PH (2) | PH16306A (da) |
| PT (1) | PT71599A (da) |
| SU (2) | SU955860A3 (da) |
| ZA (1) | ZA804546B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3440296A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 3-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3440295A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur diastereoselektiven reduktion von 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-onen |
| GB0412139D0 (en) | 2004-06-01 | 2004-06-30 | Exxonmobil Chem Patents Inc | Olefin oligomerization process |
| JP4916481B2 (ja) * | 2008-05-27 | 2012-04-11 | ティーオーエー株式会社 | 機器筐体 |
| US8722896B2 (en) | 2008-12-17 | 2014-05-13 | The Regents Of The University Of California | Prokineticin receptor antagonists and uses thereof |
| IN2012DN01756A (da) | 2009-08-31 | 2015-06-05 | Sony Corp | |
| US11261141B2 (en) | 2017-12-14 | 2022-03-01 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Processes for isomerizing alpha olefins |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1593760A1 (de) * | 1967-02-01 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate |
| US3991082A (en) * | 1975-03-03 | 1976-11-09 | Warner-Lambert Company | 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers |
| US4153612A (en) * | 1977-10-31 | 1979-05-08 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
-
1979
- 1979-08-02 DE DE19792931398 patent/DE2931398A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-07-03 IE IE1387/80A patent/IE50059B1/en unknown
- 1980-07-11 IL IL60557A patent/IL60557A/xx unknown
- 1980-07-11 NZ NZ194331A patent/NZ194331A/xx unknown
- 1980-07-14 AU AU60389/80A patent/AU537110B2/en not_active Ceased
- 1980-07-16 PH PH24299A patent/PH16306A/en unknown
- 1980-07-24 PT PT71599A patent/PT71599A/pt unknown
- 1980-07-25 SU SU802950853A patent/SU955860A3/ru active
- 1980-07-28 US US06/173,076 patent/US4279905A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-28 ZA ZA00804546A patent/ZA804546B/xx unknown
- 1980-07-29 HU HU801890A patent/HU181580B/hu unknown
- 1980-07-29 EP EP80104466A patent/EP0025109B1/de not_active Expired
- 1980-07-29 DE DE8282108303T patent/DE3070495D1/de not_active Expired
- 1980-07-29 HU HU821782A patent/HU182436B/hu unknown
- 1980-07-29 DE DE8080104466T patent/DE3070642D1/de not_active Expired
- 1980-07-29 EP EP82108303A patent/EP0074121B1/de not_active Expired
- 1980-07-30 DD DD80237321A patent/DD201792A5/de unknown
- 1980-07-30 DD DD80222971A patent/DD154487A5/de unknown
- 1980-07-30 FI FI802385A patent/FI77029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-31 GR GR62578A patent/GR69360B/el unknown
- 1980-08-01 NO NO802324A patent/NO155054C/no unknown
- 1980-08-01 DK DK333280A patent/DK151629C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 CA CA000357544A patent/CA1162553A/en not_active Expired
- 1980-08-01 JP JP10515980A patent/JPS5653675A/ja active Granted
- 1980-08-01 ES ES493927A patent/ES8107212A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-03-16 US US06/243,745 patent/US4320061A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-04-09 ES ES501213A patent/ES8203875A1/es not_active Expired
- 1981-06-11 SU SU813294901A patent/SU963468A3/ru active
- 1981-11-27 PH PH26551A patent/PH17306A/en unknown
-
1988
- 1988-02-19 DK DK086188A patent/DK154081C/da active
-
1989
- 1989-03-16 JP JP1062356A patent/JPH0256478A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5840956B2 (ja) | アミノアルキルフラン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CA2065644C (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| HUT65489A (en) | Process for producing of indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JP6867998B2 (ja) | ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物 | |
| JP5247814B2 (ja) | 新規ジアゼニウムジオラート誘導体、それを製造する方法、およびそれを含有する薬学的組成物 | |
| DK163181B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US3772275A (en) | Antidepressive morpholino compounds and methods of producing the same | |
| DK151629B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-on-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| DK158658B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| HUP0100102A2 (hu) | Fenil-amino-alkilkarbonsav-származékok és fenil-amino-alkilkarbonsav-származékokat tartalmazó gyógyszerészeti készítmények | |
| AU771782B2 (en) | Unsaturated hydroximic acid derivatives as PARP inhibitors | |
| DK156569B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser og mellemprodukter til brug herved | |
| HU210683B (en) | Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPS6045878B2 (ja) | Ｎ，ｎ’−二置換環状ジアミン及び精神病治療用薬剤 | |
| EP0394484B1 (en) | Benzothiadiazepine derivatives | |
| EP0602598A1 (en) | 3-Phenylindolyl-, -benzofuranyl- and -benzothienyl- alkylcarboxanilides, their production and use | |
| DK152491B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af esterholdige phenoxypropanolaminer eller farmaceutisk anvendelige salte deraf | |
| DK152044B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller stereoisomere 3-amino-1-benzoxepin-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| WO2014092514A1 (ko) | 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| DK160093B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolderivater | |
| NO121213B (da) | ||
| GB2051796A (en) | (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them | |
| FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
| US3597429A (en) | Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |