DK151805B

DK151805B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 20,21-di-nor-eburnameninderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte deraf

Info

Publication number: DK151805B
Application number: DK075878AA
Authority: DK
Inventors: Andre Farcilli; Italo Medici; Robert Fournex; Fernando Barzaghi
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-02-22
Filing date: 1978-02-21
Publication date: 1988-01-04
Also published as: IL54069A; AT357274B; PT67686A; NL187397B; DK75878A; PT67686B; ES476866A1; HU176707B; SE436356B; ATA121178A; BE864173A; US4291038A; IE46466B1; LU79099A1; CH627648A5; DE2807643C2; FR2381048B1; JPS6031833B2; GB1596207A; AU3346978A

Description

DK 151805B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 20,21-di-nor-eburnameninderivater med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable additionssalte deraf med mineralsyrer 5 eller organiske syrer.

I forbindelserne med formlen I kan hydrogenatomet i 3-stillingen og hydrogenatomet i 16-stillingen hvert indtage flC- eller β-orientering, hvilket bestemmer eksistensen af cis- og trans-diastereoisomere.

10 Dette vil sige, at i forbindelserne med formlen I kan bindingen mellem D- og E-ringene være cis eller trans.

I forbindelserne med formlen I kan hydrogenatomet i 14-stillingen og hydroxylgruppen i 14-stillingen befinde sig i ¢^- eller $-orientering i forhold til det carbonatom, 15 hvortil de er bundet, hvilket bestemmer eksistensen af A- og B-isomere.

En A-isomer af forbindelsen med formlen I, hvor hydrogen-atomet i 3-stillingen og hydrogenatomet i 16-stillingen er i cis--stilling, er beskrevet nedenfor og karakteriseret ved sine fysi-20 ske konstanter.

Til denne isomer svarer en vis konfiguration i forhold til carbonatomet i 14-stillingen.

Forbindelserne med formlen I i raoemisk form eller i optisk aktiv form, hvor hydrogenatomet i 3-stillingen og hydrogenatomet i 25 16-stillingen er i cis-stilling, og som udviser denne samme konfiguration i forhold til carbonatomet i 14-stillingen, betegnes MA-isomere",

De epimere i 14-stillingen af disse forbindelser betegnes "B-isomere”.

30 En A-isomer og en B-isomer af forbindelsen med formlen I, hvor hydrogenatomet i 3-stillingen og hydrogenatomet i 16-stillingen er i trans-stilling, er beskrevet nedenfor og karakteriseret ved deres fysiske konstanter.

Til f.eks. A-isomeren svarer en vis konfiguration i forhold 35 til carbon-atomet i 14-stillingen. Forbindelserne med formlen I i racemisk form eller i optisk aktiv form, hvor hydrogenatomet i 2

DK 151805B

3-stillingen og hydrogenatomet i 16-stillingen er i trans-stillidsr og som har denne samme konfiguration med hensyn til carbonatomet i, 14-stillingen, betegnes "A-isomere".

En tilsvarende konvention gælder for betegnelsen "B-isomere" 5 af disse forbindelser.

Betegnelsen "A-isomer" kan således i givet fald benyttes på to forbindelser, som ikke har samme absolutte konfiguration med hensyn til carbonatomet i 14-stillingen, således som det fremgår af det foregående.

10 Det vil forstås, at blandinger af forskellige isomere med formlen I og navnlig blandinger af A- og B-epimere med formlen I ligeledes falder inden for opfindelsens rammer.

Ved udtrykket "blandinger" ovenfor skal forstås blandinger af isomere i vilkårlige forhold.

15 Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer af forbindelserne med formlen I kan f.eks. være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, benzoesyre, malein- syre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxyl-20 syre, asparaginsyre og ascorbinsyre og alkylmonosulfonsyrer såsom methansulfonsyre, ethansulfonsyre og propansulfonsyre og alkyl-disulfonsyrer såsom methandisulfonsyre og α,β-ethandisulfonsyre og arylmonosulfonsyrer såsom benzensulfonsyre og aryldisulfonsyrer.

Den foreliggende opfindelse angår’.således en analogifremgangsmåde 25 til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvor hydrogenatomet i 3-stillingen og hydrogenatomet i 16-stillingen er i trans--stilling, og forbindelserne med formlen I, hvor hydrogenatomet i 3-stillingen og hydrogenatomet i 16-stillingen er i cis-stilling* Blandt de forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge 30 opfindelsen, skal især nævnes:

Isomer A af (3a,16a)-(+)-14,15-dihydro-20,21-di-nor-eburna-menin-14-ol.

Denne isomer A kan især karakteriseres ved følgende fysiske konstant: 35 - spektrum (deuteropyridin): 3

DK 151805B

kemisk forskydning af hydrogen i 14-stillingen, S - 5,90 ppm +0,1 ppm.

- isomer A af (3p,16a)-(+)-14,15-dihydro-20,21-di-nor-eburnamenin--14-01.

5 Denne isomer kan især karakteriseres ved følgende fysi ske konstant: - spektrum (deuteropyridin): kemisk forskydning af hydrogen i 14-stillingen, <3 = 6,26 ppm +0,1 ppm.

10 - Isomer B af (3p,16a)-(+)-14,15-dihydro-20,21-di-nor-eburnamenin- -14-01.

Denne isomer kan især karakteriseres ved følgende fysiske konstant: - ^H-U.M.R. spektrum (deuteropyridin): 15 kemisk forskydning af hydrogen i 14-stillingen, 5,76 ppm +0,1 ppm.

(De forskellige værdier af o ovenfor kan variere en smule i afhængighed af milieuets surhed.)

Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med form-20 len I i racemisk eller optisk aktiv form eller deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav l*s kendetegnende del anførte.

Ved reduktion af en forbindelse med formlen II kan man altså opnå en eneste isomer A eller B med formlen I eller blandinger 25 i meget varierende forhold af de to isomere A og B.

længden af isomer A forøges, når operationsbetingelserne er sådanne, at milieuet er mere stærkt basisk.

Forbindelsen med formlen II kan benyttes i racemisk eller optisk aktiv form, 30 Det eller de produkter med formlen I, som fås ud fra for bindelsen med formlen II, vil naturligvis foreligge i den tilsvarende stereokemiske form.

Forbindelsen med formlen II kan benyttes i form af et af sine additionssalte med uorganiske eller organiske syrer. Hvis så-35 dant er tilfældet, kan man få forbindelsen med formlen I i saltform eller ikke i saltform alt efter de valgte operationsbetingelser.

DK 151805 4

Under foretrukne betingelser for iværksættelse af opfindelsen udføres den beskrevne fremgangsmåde som følger: 1 - Det benyttede reduktionsmiddel kan være et hydrid, issr et blandet hydrid såsom f.eks. lithiumaluminiumhydrid eller natri- 5 umaluminiumdiethylhydrid.

- Reduktionsreaktionen udføres i et organisk opløsningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler såsom f.eks. en ether som ethylether, tetrahydrofuran eller et aromatisk carbonhydrid såsom toluen, benzen eller xylen.

10 - Reduktionsreaktionen kan udføres ved en temperatur fra -20°C til reaktionsmilieuets tilbagesvalingstemperatur. Den kan med fordel udføres ved stuetemperatur.

- I tilfælde af, at man som reduktionsmiddel benytter et me-talhydrid, frigøres forbindelsen med formlen I fra det som mellem-15 produkt dannede kompleks med hydridet efter gængs praksis ved tilsætning af en vandig alkalisk opløsning såsom f.eks. en natriumhy-d roxid oplø sning.

- Når man får en blanding af A- og B-epimer, kan man isolere den ene eller den anden eller begge epimere A og B fra blan- 20 dingen.

Man kan derpå om ønsket behandle den eller de fraskilte isomere med en syre til dannelse af det tilsvarende salt.

Man kan ligeledes behandle blandingen af A- og B-epimer med en syre og derpå fraskille de opnåede salte eller isolere det 25 ene eller det andet af de opnåede salte af epimer A og B.

- Isoleringen af den ene eller den anden epimer A og B fra deres blanding kan udføres efter de gængse metoder: Chromato-grafi, direkte krystallisation eller differentiel solubilisering såsom f.eks. differentiel so-lubilisering i toluen i varmen.

30 Ligeledes kan ifølge opfindelsen de isomere A med formlen I

fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man behandler enten blandingen af epimer A og B eller epimer B selv med et basisk middel.

Under foretrukne betingelser for iværksættelse af opfindel-35 sen kan fremgangsmåden udføres således: j 5

DK 151805B

- Det benyttede basiske middel er et alkalimetalhydroxid såsom f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lithiumhydroxid. Det kan ligeledes være f.eks. ammoniak eller bariumhydroxid.

- Reaktionen udføres i et opløsningsmiddel såsom en alkohol, 5 f.eks. ethanol eller methanol.

De optisk aktive former af forbindelserne med formlen I kan desuden fremstilles ved spaltning af de racemiske forbindelser efter gængse metoder.

Helheden af forbindelserne med formlen I samt deres addi-L0 tionssalte med uorganiske eller organiske syrer har interessante farmakologiske egenskaber. De er navnlig eerebraloxygenatorer og cerebralvasoregulatorer med stor værdi. De medfører navnlig en forøgelse af den cerebrale blodgennemstrømning forsåvidt angår den cerebrale mikrocirkulation.

15 Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen i terapien som medikamenter af forbindelserne med formlen X i racemisk eller optisk aktiv form samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer.

Blandt disse medikamenter skal især nævnes: 20 - en forbindelse med formlen I, hvor hydrogenatomet i 3-stillingen og hydrogenatomet i Ιβ-stillingen er i trans-stilling, - en forbindelse med formlen I, hvor hydrogenatomet i 3--stillingen og hydrogenatomet i 16-stillingen er i cis-stillingen, navnlig 25 - isomer A af (3a,16a)-(+)-14,15-dihydro-20,21-di-nor- -eburnamenin-14-ol, - isomer A af (3P,16a)-(+)-14,15-dihydro-20,21-di-nor--eburnamenin-14-ol og - isomer B af (3p,16a)~(+)_i4,i5_aihydro-20,21-di-nor- 3 o -eburnamenin-14-ol.

Helheden af forbindelserne ovenfor udgør i den humane terapi meget anvendelige medikamenter, nemlig i behandlingen af cere-

g . DK 151805 B

bral© vssculøpatier ©g alle ©yndromer fremkaldt ved @n ændring af den cerebrale cirkulation,, De gør det muligt at forebygge eller formindske virkningerne af cerebral arteriosclerose, cerebrale o.V··--kulationsforstyrrelser og meningo- eller cerebralhemorragi. De kaii 5 navnlig benyttes ved behandlingen af cerebral insufficiens, cerebro--vasculære ulykker samt kranietraumatisme.

Forbindelserne med formlen I og deres additionssalte mec? farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer kan således* benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der som ak-10 tiv bestanddel indeholder i det mindste en af forbindelserne med formlen I.

Disse præparater udføres på en sådan måde, at de kan indgives ad fordøjelsesvejen eller parenteralt. De kan være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin gængs benytte-15 de farmaceutiske former såsom f.eks. uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller og injektionspræparater. De fremstilles efter de gængse metoder.

Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsæt-20 ningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiums tearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgerings-midler samt konserveringsmidler.

25 Den sædvanlige dosis, som varierer med det benyttede produkt, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan f.eks. være 10-200 mg pr. dag hos voksne ad oral vej.

Forbindelserne med formlen II i racemisk og optisk aktiv form er kendte forbindelser, ligesom fremstillingen deraf er kendt.

30 Forbindelserne med formlen II kan f.eks. fremstilles som angivet i fransk patentskrift 2.190.113 og belgisk patentskrift 764.166.

Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

i

7 DK 151805 B

f

Eksempel 1,

Isomer A af (3a.l6a)-(.t)-14tl5-dihydro-20,21-di-nor-eburaamenin--14-o 1.

Man opløser under nitrogenatmosfære under omrøring ved 18°C 5 22 g (3a,16a)-(+)-20,21-di-nor-eburaamenin-14-15H-on i 220 ml vand frit toluen, tilsætter i løbet af 20 minutter under opretholdelse af temperaturen på 18°C +1°C 205 ml toluenopløsning på 25 g pr.

100 g af nat^iumaluminiumdiethylhydrid, lader henstå under omrøring ved samme temperatur i 30 minutter, hvorpå man under oprethol-10 delse af en temperatur på omkring -10°C i løbet af ca. 40 minutter tilsætter 205 ml 5 ^ natriumhydroxidopløsning og omrører 1 time ved 25°C, filtrerer, vasker med 2 gange 300 ml vand, tørrer og får 20,4 g råprodukt.

Man optager råproduktet i en blanding af 250 ml methylen-15 ehlorid og 100 ml methanol, behandler med dyrekul, suger fra, vasker med en blanding af methylenchlorid og methanol (50s20), inddamper til tørhed, optager i 60 ml methylenchlorid, inddamper til tørhed, udriver med 60 ml methylenchlorid under omrøring i 10 minutter ved 25°C, suger fra, vasker med methylenchlorid, tørrer og får 20 18,22 g produkt, hvoraf man omkrystalliserer 18 g af methanol. Der fås 17 g produkt, hvoraf man atter renser 16,5 g. Disse 16,5 g produkt optages i 100 ml demineraliseret vand. Man tilsætter 200 ml 1 N saltsyre og derefter 102 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og holder under omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur, suger fra, 25 vasker med 2 liter vand, tørrer i ventileret tørreskab ved 70-80°C og får 14,7 g af det forventede produkt. Smp. 230°C.

Analyse: ^17^20^2^ beregnet: C# 76,08 7,51 N# 10,44 fundet: 75,8 7,4 10,2 30 U.V.spektrum (ethanol, HC1 N/l0): max ved 223 nm ε = 36.000 max ved 272 nm ε = 8.050 max ved 279 nm ε = 7.500 max ved 290 nm ε = 5.500 35 N.M.R.spektrum (deuteropyridin): absorption ved 5,90 ppm: hydrogen i 14-sti11ingen.

8 DK 151805 B |

Eksempel 20

Isomer A af (3β,16α)~(+)-14, 15 -dihydro-2 0,21-d i-nor-eburnamenin- i -=14=01.

Man suspenderer ved 20°C 30 g hydrochlorid af (3β,16α)«= 5 -(+)-20,21-di-nor-eburnamenin-14--15H-on i 300 ml vandfrit toluen^ indfører under opretholdelse af en temperatur på 20-22°C 300 ml toluenopløsning på 25 g/100 g natriumaluminiumdiethylhydrid, holder temperaturen på 20-22°C i 30 minutter, tilsætter derpå meget langsomt 300 ml 5 IT natriumhydroxidopløsning, opretholder stadig 10 samme temperatur, omrører 30 minutter og ekstraherer ved hjælp af ca. 4 liter blanding af methylenchlorid og methanol (1:1), vasker ekstrakten med vand, tørrer og destillerer til tørhed under vakuum.

Man udriver resten flere gange med methanol og får 23,2 g produkt.

Man optager 22,9 g af dette produkt i 230 ml demineraliseret vand, 15 tilsætter 100 ml 1 N saltsyre, filtrerer, skyller med vand, tilsætter under omrøring 100 ml 1 I natriumhydroxidopløsning, holder i 30 minutter under omrøring, suger fra, vasker med vand, tørrer og får 22,4 g af det forventede produkt. Smp. 252°C.

Analyse: °17Η2001ί2 20 beregnet: C$ 76,08 B& 7,51 W° 10,44 fundet: 76,1 7,6 10,2 U.V.spektrum (ethanol, HC1 M/lO): max ved 223 nm ε = 36.000 max ved 270 nm ε = 8,000 25 max ved 278 nm max ved 289 nm ε = 4.700 H.M.R.spektrum (deuteropyridin): - absorption ved ca, 6,26 ppm: hydrogen i 14-stillingen - aromatiske grupper: massivt område centreret om ca« 7,41 ppm.

30

Eksempel 3«

Isomer A af (5P,16«)-(+)-14,15-dihydro-20,21-di-nor-eburnamenin--14-01.

Trin A: Blanding af epimer A og B af (3β,16a)-(+)-14,15-dihydro-35 -20,21-di-nor-eburnamenin-14-ol«

Man opløser under indifferent gasatmosfære 74,8 g (3β,16α)--(+)-20,21-d i-nor-eburnamenin-14-15H-on i 748 ml toluen, tilsætter i løbet af 10 minutter ved 20°C 140,6 ml af en opløsning på 25 g pr.

100 g natriumaluminiumdiethylhydrid i toluen, holder under omrøring 40 ved 20-21°C i 30 minutter, tilsætter meget langsomt 150 ml 5 N natri- 9 DK 1518058 umhydroxidopløsningP holder under omrøring temperaturen på 20-25°C i 15 minutter, destillerer under vakuum, idet den ydre temperatur er under 45°C og under opretholdelse af konstant reaktionsrumfang ved tilsætning af demineraliseret vand - 1 liter - afkøler til 5 18-20°C, omrører i 30 minutter, suger fra, vasker med vand, tørrer og får 78,5 g blanding af epimer A og B af (3p,16a)-(+)-14,15~di-hydro-20, 21-d i-nor-eburnamenin-14-ol, R.M.R.spektrum (deuteropyridin): - absorption ved ea. 6,26 ppm: hydrogen i 14-stillingen.

10 Bette absorptionsbånd svarer til isomer A.

- absorption ved ca. 5,76 ppm: hydrogen i 14-stillingen.

Bette absorptionsbånd svarer til isomer B.

Trin B: Isomer A af (3P,16a)-(+)-14,15-dihydro-20,21-di-nor-eburna-menin-14-ol.

15 lian blander 78,4 g af det i trin A ovenfor opnåede produkt, 784 ml methanol og 784 ml 5 H natriumhydroxid opløsning, opvarmer til 70-75°C i 2 timer, afkøler til 20-22°C og tilsætter 785 ml methanol og 2350 ml methylenchlorid. Man dekanterer og genekstraherer den vandige fase med 300 ml methylenchlorid. Man tørrer opløsnin-20 gen, filtrerer, inddamper til tørhed og udriver med methanol. Man suger fra, vasker med methanol og får 67,9 g af det forventede produkt. Smp. 255°C.

Ana lyse: ci7H2o01iI2 beregnet: 76,08 B'$> 7,51 10,44 25 fundet: 76,3 7,4 10,2 N.M.R.spektrum (deuteropyridin):

Absorption ved oa. 6,26 ppm: hydrogen i 14-stillingen.

Eksempel 4.

30 Isomer B af ^,16a)-(+)-14,15-dihydro-20,21-di-nor-eburnamenin--14-ol.

Man opløser under indifferent gasatmosfære 10 g hydrochlø-rid af ^,16oO-( + )-20,21-di-nor-eburnamenin-14-15H-on i 100 ml toluen. Man tilsætter ved 20°C i løbet af 15 minutter 20 ml tolu-35 enopløsning af natriumaluminiumdiethylhydrid med en koncentration på 25 g pr, 100 g. Man holder på 20°C i 30 minutter, hælder i 1 liter isvand, rører om i 10 minutter og suger fra. Man udriver det filtrerede produkt med methylenchlorid, suger fra, samler den DK 151805 10 organiske fase, vasker den med vand og tørrer den. Man inddamper til tørhed ved 30°C og krystalliserer resten af ether. Der fås j I, 6 g af det forventede produkt. Smp. 235°C. j

Analyse: c17H200Ir2 !

5 beregnet: 76,08 Ef« 7,51 H# 10,44 I

fundet: 76,2 7,7 10,3 N.M.R. spektrum (deuteropyridin):

Absorption ved ca. 5,76 ppm: hydrogen i 14-stillingen.

Farmakologisk undersøgelse.

10 1) Bestemmelse af akut toksicitet.

Den akutte toksicitet bestemmes på hold på 10 han-og hunmus på 20-22 g, som er fastende fra aftenen før forsøget.

Stofferne indgives ad intravenøs vej i opløsning i fysiologisk saltvand tilsat nogle dråber saltsyre (de produkter, som 15 skal undersøges, er da i saltsur opløsning).

Dødeligheden konstateres dagligt gennem en uge.

De letale doser 50, DI^q, bestemmes ved metoden ifølge J. T. Lichfield og F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Therap, %6, 99 (1949)), og man får følgende resultater: 20 Produkt ifølge lntravena3t eksempel hanmus hunmus 2 70 64 2) Måling af den cerebrale blodgennemstrømning, tennometrimetode for blodstrøm.

25 Man benytter den termometriske metode til måling af blod strømmen, som er beskrevet af Casella m.fl. i Arch, di Fisiologia 1959, 182, modificeret af Ludwigs (Pflffger's Arch. 1954, 259.

35).

Denne metode er baseret på måling af variationer i varme-30 ledningsevnen af vævene; Disse er forbundet med variationer i blodgennemstrømningen. Varmeledningsevnen måles ved hjælp af en termistor anbragt på passende måde i hjernekassen under dura mater.

DK 151805B

11

Man udfører forsøget på hold af katte, som er anæstetiseret vad en intravenøs indgift af en blanding af ehloralose og methan.

Man måler desuden dyrenes arterietryk ved hjælp af en elektronisk tryktransduktor.

5 Der fås følgende resultater:

Produkt Dosis Virkninger på cerebralblodstrømmen og mg/kg arterietrykket _ intravenøst 2,5 mg/kg klar forøgelse af cerebralblodstrømmen i 10 minutter ledsaget af en lille for-10 mindskelse af arterietrykket

Produkt 0,5 mg/kg lille forøgelse af cerebralblodstrømmen ifølge ledsaget af en lille hypertension eksempel 2 0,1 mg/kg lille forøgelse af cerebralblodstrømmen uden ændring af arterietrykket 15 vincamin 1 mg/kg moderat og ukonstant forøgelse af cere bralblod strømmen ledsaget af en lille hypotension 5) Virkning på vertebralgennemstrømningen og femoralgennemstrøm-20 ningen hos hund.

Denne undersøgelse udføres på den åbne thorax på hunde af Beagle-racen af begge køn med en vægt på 10-13 kg og anæstetiseret med ehloralose.

Cerebralgennemstrømningen (udtrykt i ml pr. minut) måles 25 ved hjælp af en elektromagnetisk Statham-trykgennemstrømningsmåler anbragt ved begyndelsen af den højre vertebralarterie.

Femoralgennemstrømningen måles under de samme betingelser ved den højre femoralarterie.

Desuden registreres arterietrykket og hjertefrekvensen.

30 De forskellige parametre måles før og efter injektion af produktet, og man beregner de maksimale variationer udtrykt i procent.

I nedenstående tabel angiver n antallet af forsøg for hv@i; dosis produkt.

DK 151805B

12

Konklusion.

Produktet ifølge eksempel 2 medfører fra en dosis på 0,1 ®gAg intravenøst en forøgelse af vertebralblodgennemstrømningen, uden at der er nogen væsentlig ændring i arterietrykket og hjerte-5 frekvensen. Desuden medfører det en forøgelse af femoralblodgennem-strømningen.

I samme doser vil vincamin modificere vertebral- og femo-ralgennemstrømningen på uregelmæssig måde (således som de typiske værdier for udsving fra gennemsnittet viser) og fremkalde en lille 10 formindskelse af hjertefrekvensen.

[i 13 β ^ 00 Η ^ DK 151805Β Μ.... ........... Γ β •Η

β IN CM CO

g ~ ο>

S ID m CM

ί-ι Η η μ +ι* +ι· +ι· CO to u s ro ts co o φ - S β ro O- S cm φ β θ'» <f Hl «Η Φ

So--- S <1- O <M in

H

b0 β--

•H

β σ» η a - m ms >ί h -

fn β Η Η H

rC2 -P H

Φ CQ +|· -Η· ΙΛ -μ a + ·ι·

β <1) CM CM +|· O

CL) β *> ·> ·> > β in is in h

<D H CM

^ bO---- .. β <f CM cm m

β H

<t> to β β----- Ο Φ •Η > ^ μ χ ιη ο φ φ ·> " ο <f •η β mm Η ίπ cj-j cd φ +Ι· +·Ι· . , .

!> μ +ι· + ·ι·

β cm CM

(J) *\ •η oo oo ο m *__iji_ β CM CM m Η μ b0 •Η Η ££ μ οο η ιη <1- •Η β Λ Λ Λ Λ βμ cm η ιη η w Φ Φ β +|· +1* + ·Ι“Η· β Φ

β μ CM S in VD

Φ £_j «S »V *1 »<

bo to o VD O

I I I

β bo φ ,14 h m H m ϋ2 * »v *1 Λ

O bO O O O O

p a

CM

H β μ Φ ·Η

Μ Φ ft S

β bo a Cd -d Η Φ o

O S CQ C

U <HX -H

ft Η Φ >

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 20,21-di-nor-eburnameninderivater med formlen I f YT,') <>

10 H-vJl4 \ H · hvor hydrogenatomet og hydroxylgruppen i 14-stillingen kan 15 indtage den ene eller den anden af de mulige orienteringer, hvortil svarer A- og B-isomere, idet forbindelserne med formlen I er i deres racemiske eller optisk aktive form, eller farmaceutisk acceptable additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, 20 at man a) behandler en forbindelse med formlen II

25. X jGX Jr(II) - II 30 med et reduktionsmiddel og får epimer A eller epimer B med formlen I eller en blanding deraf, hvorpå man om ønsket behandler reaktionsproduktet med en uorganisk eller organisk syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 35 eller b) til fremstilling af isomer A behandler enten blandingen af epimer A og epimer B eller epimer B selv med et basisk middel. DK 151805B

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelserne med formlen I, hvor hydrogenatomet i 3-stillingen og hydrogenatomet i 16-stil-lingen er i trans-stilling.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelserne med formlen I, hvor hydrogenatomet i 3-stillingen og hydrogenatomet i 16-stil-lingen er i cis-stilling.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at man fremstiller isomer A af (3ø( ,160( )-( + )-14,15- dihydro-20,21-di-nor-eburnamenin-14-ol.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller isomer A af (3^,160()-( + )-14,15-dihydro-20,21-di-nor-eburnamenin-14-ol.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller isomer B af (3j|S ,160( )-( + )-14,15-di-hydro-20,21-di-nor-eburnamenin-14-ol. 20