DK152206B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af svovl- og/eller oxygenholdige diarylforbindelser eller syreadditionssalte heraf - Google Patents

Description

DK 152206B

Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte svovl- og/el-ler oxygenholdige diarylforbindelser eller syreadditionssalte heraf. Disse forbindelser er terapeutisk 5 anvendelige.

De omhandlede forbindelser har den i kravets indledning anførte almene formel I og er især anvendelige ved behandling af kredsløbsforstyrrelser, såsom cardiovas-culære sygdomme.

10 Det i formel I anvendte symbol "Alk" betegner en gruppe valgt blandt CH2CH2, CH(CH3)CH2 og C(CH3)2CH2· I den viste formel I betegner R en gruppe valgt blandt NHCH2CH20H, NH2, NHR·*· og NR^R^, hvor R* og R^ hver især betegner en alkylgruppe med 1-3 C-atomer.

15 De omhandlede forbindelser med formel I fremstilles ved at omsætte et diphenylderivat med formlen

C1—^— k~~^\ BH

Hvor A og 6 har de i kravet anførte betydninger, med et halogenderivat med formlen

Hal-Alk-R (111) hvor Alk og R har de ovenfor angivne betydninger og Hal 20 betegner et halogenatom. Man kan anvende et chloreret.el ler bromeret derivat, idet det chlorerede derivat i reglen giver bedre udbytter end det bromerede derivat.

2

DK 1S2206B

Syreadditionssalte opnået ud fra baser med formel I kan fremstilles på i sig selv kendt måde, f.eks. ved omsætning af den frie base med en mineralsyre eller en organisk syre, især saltsyre, hydrogenbromidsyre, hy** 5 drogeniodidsyre, svovlsyre, myresyre, maleinsyre, fumar- syre, oxalsyre, ascorbinsyre, citronsyre, eddikesyre, methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mælkesyre, rav-syre, benzoesyre, salicylsyre, acetylsalicylsyre, æble-syre, vinsyre, glutaminsyre eller asparaginsyre.

10 I nedenstående tabel I er anført en række af de omhandlede forbindelser med angivelse af fysiske data.

De omhandlede svovlholdige og oxygenholdige diary1forW bindeiser er anvendelige i terapien ved behandling af kredsløbsforstyrrelser, især cardiovasculære sygdomme.

15 Visse af disse forbindelser er også anvendelige som hypolipidæmiske og hypocholesterolæmiske midler, ligesom visse virker som antiaggregeringsmidler for blodplader, mens andre både er hypolipidæmiske, hypocholesterolæmiske og antiaggregeringsmidler, idet den fælles 20 virkning for alle de omhandlede forbindelser er en gunstig virkning på kredsløbsforstyrrelser, især cardiovasculære sygdomme.

De omhandlede forbindelser kan formuleres til terapeut tiske midler i kombination med en fysiologisk acceptabel 25 excipiens.

3 DK 152206 B v

TABEL I

Kode nr. A B Alk_R_Smeltepunkt

s o c(ch3)2ch2 nh(ch2)2oh 50°C

CRL 40 238 S 0 C(CH3)2CH2 NH(CH2)20H 148°C

CRL 40 274 0 S CH2CH2 NH(CH2)20H 67-68°C

CRL 40 279 0 S C(CH3)2CH2 NH(CH2)20H <50°C

CRL 40 317 0 0 CHpCH? NHp 215 °C

(d) d d d CRL 40 295 0 0 CH2CH2 NHCH2CH20H 141°C (e) “1—~~~~~~~~~ ———————

CRL 40 330 0 0 CH0CH0 119°C

(d>____2 2 2 52__

CRL 40 301 0 0 CH(CH0)CH0 NHCH,,CHo0H 145°C

(d) ____3 2 2 2__ CRL 40 283 0 S CH(CH3)CH2 NHCH2CH2OH (C) (e) ____.__ (c) olie (d) hydrochlorid

(e) den fri hase har smp. 98°C

4 DK 1522060

Opfindelsen illustreres nærmere ved det nedenstående eksempel. De opnåede (+)- og (-)- isomere af de race-miske blandinger kan isoleres på i sig selv kendt måde.

Eksempel 5 N, N-diethyl-2-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-ethylamin- hydrochlorid_

Kode nr. CRL 40.330.

I en opløsning holdt ved cirka 60 °C af 15 g (0,068 mol) p-(p-chlorphenoxy)-phenol og 6,3 g (0,157 mol) NaOH i pa-10 stiller i 20 ml vand og 20 ml ethanol udhældes i løbet af 30 minutter en opløsning af 13,2 g (0,075 mol) 2-(N,N-di-ethyl-amino)-l-chlorethan-hydrochlorid i 30 ml vand. Man opvarmer under tilbagesvaling i 1 time og afdamper ethano-len under reduceret tryk. Den vandige fase ekstraheres med 15 diethylether, og den opnåede organiske fase, der udvaskes til neutralitet med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den olieagtige remanens behandles med saltsur diethylether, hvorved man opnår 20 g af et hvidt pulver. Efter omkrystallisation fra 20 ethylacetat opnås 18 g CRL 40.330.

Smp (Kofler) = 119 °C Udbytte = 74,3¾

DK 152206B

5

Farmakologiske undersøgelser

Nedenfor er anført resultaterne af farmakologiske undersøgelser, som er foretaget med henblik på bestemmelse af på den-ene side de hypolipidæmiske og hypochloesterolæmi-5 ske egenskaber og på den anden side de antiaggregerende egenskaber.

De hypolipidæmiske og hypochloesterolæmiske virkninger er undersøgt på Wistar-rotter.

Den antiaggregerende virkning er undersøgt ved studier 10 af de parametre, der karakteriserer aggregeringskurven for blodplader induceret af: (a) collagen: inhibering af aggregeringen (som svarer til pct. transmission), latenstiden og hastigheden, og (b) ADP: Inhibering af aggregeringen (dvs. pct. transmis- 15 sion).

Virkningen er undersøgt på blod fra Wistar-hanrotter for en del af de omhandlede forbindelsers vedkommende, idet de anvendte aggregeringsmidler var eddikesur collagen fortyndet til 1/10 samt 1 ^um ADP.

20 I tabel II nedenfor er anført resultaterne for den anti aggregerende virkning af to af de omhandlede forbindelser, og tabel III viser resultater for den anti-aggrege-rende virkning og de hypolipidæmiske og hypocholesterol-æmiske virkninger af nogle af de omhandlede forbindelser, 25 idet den anvendte kode for de angivne doser er følgende: - : ingen aktivitet + : mærkbar aktivitet ++ : intens aktivitet +++ : meget intens aktivitet

DK 152206 B

6

S

o

ra -SR ^R

CQ VD O

ft ·Η -ί CM

9 § il

S

U

-P

S

O

•H

d w

0) CO

til -H 'SR

ca g is ro Η CQ <t·

H S

o cd il O Sh E-l d 0)

δ "SR "SR

H C\1 O

-μ ιλ

CQ

cd i ffi d Η ·Η H +3

CQ

P d oo ca

H CD H

9 Id + +

Eh i-3 • •d η ω CD Q) •d p bo bo d bo cd cd

cd ·η *d tJ

cd cd <t PQ >

CQ

CQ bo O

•H^sj O O

CQ'v, d O O

O b0 CD Η H

Ω S ft 00 -tf • ro s

d CM CM

β S 3

CD

•d P P

o pi pi M O u DK 152206»’ 7 I bD O 3 S 3 ^ ^ ^ ^ ^ ^ rj ^ O CD CTiCM 00 IN ΙΛ ΙΌ

ίπ ΙΛ 1Λ ΗΚΛ CM fO HH

bOH

O > I III II II

l»/j ^ ·· ·· ·· »« ·· ·· ·· ··

03 03 P P P P

•HH φ Φ φ φ g S τ) τ) τ) ·3 -Ρ

83 83 Η Η Η Η Η Η Η Η S

dH ft Ο ftp ftO ftp Φ

•HO Η Ρ Η P HP HP -P

HP Η Φ Η Φ H CD H CD W

Ο Φ -P -P -P -P Φ CL-μ 0030)03 Φ 03 Φ 03 31

Kffl ΗΦΗΦ Η Φ Η Φ Η Φ (OH CO H (OH COH Φ

Η -PO-PO HO -PO M

O 0,30,3 O 33 03! X

3! EH O Eh Ο Eh Ο Eh Ο H

O

Φ "d 3 Φ

P

φ

bO

Φ P bO + + bO 3 + + + + + bOH + + ^ cO 3 -H H ,¾

-H +> P

d M

CQ

< I— 03 •Η 0) Φ Φ Φ Φ

ra P bO bO bO bO bO

ο Φ cO cO ' cO cO cO

+> >d ·ϋ di tJ 'd 03 +5 bO Ο -3- -3 -3· -3- *3·

S P

CQ *H ·Η ·Η ·Η ·Η

Ο ft bO bO bo bo bD

«η x x x jy » \ N. \ \ \

bO 03 bO bO bO bO bO

η o a g a ø a

bOP O O O O O

co φ o o o q q

Q ft Η H CM H CM

IN Lft ift O ΙΌ . H On CD ΙΌ 00

P ΙΌ CM CM ΙΌ CM

B 3 3 3 S 3 Φ Ό PI i3 PI h3 o (£(£(£ od k !3 o o o o o

DK 152206 B

8

Det har vist sig at forbindelserne CRL 40.317 og CRL 40.295, hver indgivet i form af en tablet indeholdende 250-500 mg aktiv forbindelse i mennesker for at forebygge cardiovasculære forstyrrelser, tåles godt, især 5 ved behandling af coronar-insufficiens.

Claims (1)

1. DK 152206B Analogifremgangsmåde til fremstilling af svovl- og/eller oxygenholdige diarylforbindelser med den almene formel Cl—^ A —^ B - Alk - R I hvori A betegner 0 eller S, B betegner 0 og kan betegne S, når A er 0, Alk betegner en gruppe valgt blandt CH2CH2, CH(CH3)CH2 og CtCH^^CH^ og R betegner en gruppe valgt blandt NHCH2CH20H, NH2, NHR1og NR1R2, hvor R1 og R2 hver betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter et diphenylderivat med den almene formel C^A^ BH II hvor A og B har de ovenfor anførte betydninger, med et halogenderivat med formlen Hal - Alk - R III hvor Alk og R har de ovenfor anførte betydninger og Hal betegner et halogenatom, fortrinsvis brom eller chlor, hvorefter man om ønsket overfører en dannet forbindelse i et syreadditionssalt.