DK153396B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-5-aroyl-1h-pyrrol-2-eddikesyrederivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-5-aroyl-1h-pyrrol-2-eddikesyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK153396B DK153396B DK170583A DK170583A DK153396B DK 153396 B DK153396 B DK 153396B DK 170583 A DK170583 A DK 170583A DK 170583 A DK170583 A DK 170583A DK 153396 B DK153396 B DK 153396B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- acids
- alkyl
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
DK 153396 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-5-aroyl-lH-pyrrol-2-eddike-syrederivater med den almene formel I
R1
Vi 2 <„
Ar - C CHp-GOOR2
5 J
hvori: 5 Ar betegner en eventuelt med halogenatomer eller alkyl- eller alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer substitueret phen-ylgruppe , R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R·*" betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonato-10 mer, ' ~ X^'betegnerjsn iminogruppe, og R^ betegner hydrogen eller en "" "åikylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller X betegner oxygen, og R^ betegner hydrogen, 15 eller syreadditionssalte heraf, dersom X betegner en iminogruppe, eller alkali- eller jordalkalisalte af disse for- 2 bindeiser, dersom R betegner hydrogen.
Forbindelser med den ovenfor definerede almene formel I, hvori X betegner oxygen, er allerede velkendt, mens forbin-20 delser med formlen I, hvori X betegner en iminogruppe er hidtil ukendte; nogle eksempler på kendte forbindelser, for eksempel l-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddikesyre og 1,4-dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-lH-pyrrol-2-
DK 15 3 3 9 6 B
2 eddikesyre er beskrevet i litteraturen som biologisk aktive forbindelser (J. Med. Chem. 1971, 646 og 1973, 172; J. Clin. Pharmacol. 1980, 216). De nævnte forbindelser har været anvendt som antiphlogistiske midler.
5 Fremstillingen af sådanne forbindelser med formel I, hvori X betegner oxygen, er allerede beskrevet i flere tilfælde i litteraturen. Et fælles karakteristisk træk ved disse fremgangsmåder er den omstændighed, at ved mange af disse kendte fremgangsmåder anvendes som udgangsstoffer forbindelser 10 med den almene formel ill) R1
'tX
hvori R og R^" har ovenfor angivne betydninger, Y betegner en 3 3 -CN- eller -C00R -gruppe, hvori R betegner en alkylgruppe med _ 1-4 carbona tomer; disse udgangs forbinde Iser sub§ efter ved hjælp af forskellige fremgarjgsmadei^T^trrolri'ngens 15 5-stilling, og heref^^syer|g^^^vs^^ir'dyano“ eller al-“^Xiyie^ergru^eii^PXri^åndre syrederivater. Således overfares for eksempel ifølge tysk offentliggørelsesskrift 21 02 746 forbindelserne med den almen© formel il Ifølge Friedel^Draft med aromatiske syrehalogenider i nærværelse af Lewis-'^are «©Hær med 20 blandede anhydrider af tr i fluoreddikesyre eg ©h ©Tematisk syre til de tilsvarende itied deh 'almene formel x.
Sådanne fremgangsmåder g&yer iKidS©rtid :kun ringe udbytte, idet Friedel-Craft-métederife'Xgså fører til dannelse af iso’ftiér-blandinger (a- og β-substituerede derivater). For at-løse den-25 ne ulempe foreslås i USA-patentskrift nr. '3-998 844 én fremgangsmåde, ved hvilken pyrrolfingens aroylering i 5-stillingen gennemføres med aroylchlorider i aprotiske opløsningsmidler uden anvendelse af katalysatorer. Under sådanne omstændigheder sker aroyleringen ganske vist på selektiv måde uden dannel-
DK 153396B
3 se af β-isomere. Imidlertid har denne fremgangsmåde en anden ulempe: Det under reaktionen i ækvivalent mængde fri gjorte hydrogenchlorid kan katalysere polymeriseringen af pyrrolforbindelserne (se "Advances in Heterocyclic Chemistry", 5 Vol. 2, S. 287, Academic Press, New York 1963), hvorved kvaliteten af slutproduktet bliver uheldigt indvirket af biprodukterne. Et forsøg på at løse denne uheldige omstændighed beskrives i USA-patentskrift nr. 4 255 335, ved hvilken benzoylcyanid anvendes som acyleringsmiddel; ved denne 10 fremgangsmåde frigøres imidlertid cyanbrinte ved reaktionen, hvilket atter forårsager komplikationer ved udførelse af fremgangsmåden i stor målestok. Man har også yderligere, dels på grund af udgangsforbindelsernes høje pris, dels på grund af de nødvendigt ekstreme reaktionsbetingelser for at få økono-15 misk udbytte af de mindre egnede fremgangsmåder, fx foreslået aroylering med 2-aryl-dithiolanium-kationen (USA-patentskrift nr. 4 119 639) eller en under anvendelse af organiske magnesium- eller cadmiumforbindelser gennemførlig flertrinsmetode (hollandsk patentskrift nr. 73 10 359).
20 De ifølge de ovennævnte fremgangsmåder fremstillede 1-alkyl-eller 1,4-dialkyl-5-aroylpyrrol-2-eddikesyreestere kan herefter som beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift 21 02 746 overføres til de tilsvarende farmakologisk aktive frie substituerede pyrrol-2-eddikesyrer, medens 1-alkyl- eller 1,4-dial-25 kyl-5-aroyl-lH-pyrrol-2-acetonitrilerne fremstillet ud fra udgangsforbindelser med formel II, der indeholder en cyanogrup-pe som Y, kan overføres således som beskrevet i USA-patentskrift nr. 4 213 905 ved hjælp af en flertrinsfremgangsmåde til de ønskede 1-alkyl- eller l,4-dialkyl-5-aroylpyrrol-2-30 eddikesyrer.
Den foreliggende opfindelse har til hensigt at tilvejebringe en fremgangsmåde, der løser samtlige ovennævnte ulemper ved de kendte fremstillingsmåder, og ved hvilken terapeutisk værdifulde 1-alkyl- eller l,4-dialkyl-5-aroyl-lH-pyr-35 rol-2-eddikesyrer opnås med højt udbytte, af god kvalitet og
DK 153396 B
4 uden dannelsen af nævneværdige mængder af uønskede biprodukter på teknologisk let gennemførlig måde. Det er kendt, at forskellige pyrrol-derivater reagerer med aromatiske nitri-ler i mættede etheragtige opløsningsmidler indeholdende hy-5 drogenchloridgas under dannelse af de tilsvarende ketimin- hydrochlorider (se Liebigs Ann. Chem. 577, 115 (1952); Ber. 1922, 2396); disse ketiminer kan herefter på kendt måde overføres til de tilsvarende ketoner. Denne reaktion har imidlertid hidtil, når det har drejet sig om alkylsubstituerede pyr-10 rol-2-eddikesyreestere, ikke været anvendt. Under gennemførelsen af forsøgene i forbindelse hermed har det vist sig, at forbindelserne vanskeligt i sædvanlige etheragtige opløsningsmidler kan omsættes med aromatiske nitriler, men at de ønskede ketimin-ester-hydrochlorider kun fås i lavt udbytte og med 15 utilfredsstillende kvalitet. Det viste sig imidlertid overraskende, at forløbet af denne reaktion i udstrakt grad var afhængig af typen af det som opløsningsmiddel anvendte reaktionsmedium. Medens for eksempel anvendelsen af de allerede nævnte opløsningsmidler af ethertypen eller af chlorerede 20 aliphatiske carbonhydrider som reaktionsmedier førte til de nævnte udtilfredsstillende resultater, forløb ketimindannel-sen i aromatiske carbonhydrider, specielt i toluen eller benzen, selv under milde reaktionsbetingelser, som for eksempel svag opvarmning, glimrende og på selektiv måde, således at 25 de ønskede forbindelser opnåedes med stort udbytte og af god renhed. De kemisk-fysiske undersøgelser af de fremstillede forbindelser viser, at pyrrolringen udelukkende er substitueret i 5-stillingen, og at der selv på trods af store mængder tilstedeværende saltsyre ikke er dannet tjæreagtige biproduk-30 ter.
De på denne måde som reaktionsprodukter fremstillede 1-alkyl-eller l,4-dialkyl-5-ketimino-pyrrol-2-eddikesyreestere med den almene formel I og deres hydrochloridsalte, hvor X betegner en iminogruppe (=NH), er hidtil ukendte og er ikke tidlige-35 re beskrevet i litteraturen, og disse forbindelser kan ved hjælp af hydrolyse overføres til de kendte forbindelser 1-alkyl- el- DK 153396 Β 5 ler 1,4-dialkyl-5-aroylpyrrol-2-eddikesyrer, hvori X beteg- 2 ner oxygen, og hvori R betegner hydrogen.
Det har yderligere vist sig, at der ved hydrolyse af keti- minesteren med den almene formel I, hvori X betegner en imino- 2 5 gruppe (= NH), og R betegner en alkylgruppe, sker en væsentlig hurtigere hydrolyse af estergruppen end af ketimingruppen ^"ester1 * 1 "kltimin = 11,5 : 11 ' hvorfor er muligt, at man ved passende udvælgelse af reaktionsbetingelserne for hydrolysen kan fremstille de ligeledes hidtil ukendte ketimin- 10 syrer med den almene formel I, hvori X betegner NH-gruppen, 2 1 og R betegner hydrogen, (hvori Ar, R og R har ovennævnte betydning) samt syreadditionssalte eller alkalimetal- eller jord-alkalimetalsalte heraf. Forbindelserne kan herefter eventuelt under kraftig gennemførte hydrolysereaktionsbetingelser over-15 føres til de tilsvarende 1-alkyl- eller l,4-dialkyl-5-aroylpyr- rol-2-eddikesyrer (i det efterfølgende kort betegnet "ketosy- 2 rer"), hvori X betegner oxygen, og R betegner hydrogen. Dersom man ønsker at anvende den omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af de sidstnævnte ketosyrer, behøver man ikke at 20 isolere de som mellemprodukter fremkomne ketiminsyrer fra reaktionsblandingen, da de in situ kan hydrolyseres yderligere til de tilsvarende ketosyrer, således at man uden..isolering af ketiminsyrerne kan overføre ketiminestrene tilde ønskede ketosyrer.
Der er imidlertid også en yderligere forenkling mulig ved 25 den omhandlede fremgangsmåde. Ifølge den omhandlede modificerede Houben-Hoesch'ske ketimin-fremstilling fås ketiminestrene med den almene formel I i så stort udbytte og af så god kvalitet, at man kan gennemføre det samlede reaktionsforløb forbindelse med formel II —> ketiminester —=> ketimin-30 syre —> ketosyre med formel I i ét reaktionsudstyr uden fra-skillelse af mellemprodukter, hvilket er en væsentlig teknologisk fordel. Ved de hidtil kendte fremstillingsmetoder for ketosyrer med den almene formel I, ved hvilke udgangsforbindelserne med den almene formel II acyleres med aroylhalogeni-35 der og de fremstillede ketonitriler eller ketoestere yderli- 6
DK 153396 B
gere omsættes til de tilsvarende ketosyrer, var det ikke muligt at foretage en lignende forenkling af reaktionstrinnene, da mellemprodukterne stadig måtte renses på grund af det nødvendige tilstedeværende overskud af aroylhalogenider og på 5 grund af de tjæreagtige biprodukter, der opstod ved acylerings-reaktionen.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af 1-alkyl eller l,4-dialkyl-5-aroylpyrrol-2-eddikesyrederivater med den almene formel I
R1
Vn
Ar~C / ^•^\CH0-GQOR2 13 .
1 i 1 2 10 hvori Ar, R , R og X har ovennævnte betydning, eller syreadditionssalte af forbindelser med formel I, hvori X betegner en iminogruppe, eller alkalimetal- eller jordalkalimetal- 2
salte af forbindelser med formel I, hvori R betegner hydrogen, der er ejendommelig ved, at man lader pyrrolderivater 15 med den almene formel II
I»-tt
NjA (ii)
J CH2~.C00R
R
3 2 hvori R og R har ovennævnte betydninger, og R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, reagere i en med tør hydrogenchloridgas mættet aromatisk carbonhydrid, fortrins- 7
DK 153396 B
vis i toluen eller benzen, med en aromatisk nitril med den almene formel III
Ar - CN (III) hvori Ar har ovennævnte betydning, og at man eventuelt ved mild 5 hydrolyse overfører de i form af hydrochloridsaltet fremstillede ketiminestere med den almene formel I, i hvilke X beteg- 2 ner en iminogruppe, og R betegner en alkylgruppe med 1-4 car-bonatomer, og hvori Ar, R og R"*" har ovennævnte betydning, til de tilsvarende ketiminsyrer med den almene formel I, hvori 10 betegner hydrogen, og X betegner en iminogruppe, eller til et alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt heraf, og/eller at man eventuelt ved stærk hydrolyse overfører de fremstillede ketiminestere eller ketiminsyrer med den almene formel I, hvori . . 1 2 X betegner en iminogruppe, og Ar, R, R og R har ovennævnte 15 betydning, til de tilsvarende ketosyrer med den almene formel I, hvori X betegner oxygen, eller til et alkalimetal- eller jordalkalimetal deraf.
Ved den praktiske udførelse af den omhandlede fremgangsmåde arbejdes hensigtsmæssigt på den måde, at man opløser det som 20 udgangsforbindelse anvendte pyrrolderivat med den almene formel II og mindst en ækvivalent mængde (men højst et 20 pro-centigt overskud) af den aromatiske nitril med den almene formel III i en aromatisk carbonhydrid, fortrinsvis i toluen eller benzen, hvorefter opløsningen ved stuetemperatur mættes 25 med tør hydrogenchloridgas og henstår ved en temperatur fra 10° til 80°C, fortrinsvis mellem 20°C og 30°C, 20-24 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdampes reaktionsblandingen under formindsket tryk. Det som remanens opnåede ketiminesterhydro-chlorid i krystallinsk form kan herefter for at renses rives 30 med et opløsningsmiddel, hvori forbindelsen er tungt opløselig, fx med ether eller med en lavtkogende ester eller keton, men kan imidlertid også hydrolyseres uden rensning til den tilsvarende ketiminsyre eller til et alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt heraf.
8
DK 153396 B
Til dette formål opløses ketiminesterhydrochloridet for eksempel i ethanol og omrøres med en 0,1 til 10 N vandig alkalieller jordalkalihydroxidopløsning ved en temperatur på fra 0°C til 60°C, fortrinsvis mellem 15°C og 40°C, i 10-15 mi-5 nutter. På denne måde opnås alkalimetal- eller jordalkali-metalsaltet af den tilsvarende ketiminsyre, der eventuelt kan overføres til det tilsvarende syreadditionssalt ved omsætning med en mineralsyre.
Dersom den på ovennævnte måde fremstillede ketiminsyre el-10 ler saltene heraf hydrolyseres videre under kraftige betingelser, fx i 1 til 10 N vandig alkalimetalopløsning ved temperaturer fra 60°C til 100°C, fortrinsvis mellem 90°C og 100°C, fås alkalimetalsaltene af de tilsvarende ketosyrer med den almene formel I, hvori X betegner et oxygenatom.
15 Disse kan eventuelt ved omsætning med den beregnede mængde mineralsyre overføres til de tilsvarende fri ketosyrer med den almene formel I.
Ketiminestrene med den almene formel I, hvori X betegner en iminogruppe, og hvori R2 betegner en alkylgruppe, kan 20 imidlertid under de ovenfor nævnte kraftige reaktionsbetingelser også umiddelbart hydrolyseres til ketosyrer med den almene formel I, hvori X betegner oxygen; i et sådant tilfælde er det ikke nødvendigt at gennemføre hydrolysen i to trin.
Det er endog muligt at gennemføre den kraftige hydrolyse, der 25 direkte fører til ketosyren, in situ i ketiminsyreesterens fremstillings-reaktionsblanding.
De væsentlige fordele ved den omhandlede fremgangsmåde kan sammenfattes på nedenstående måde:
Ketiminestersalt-mellemprodukterne fås med en sådan renhed, 30 at de eventuelt kan omsættes videre uden isolering og rensning; ved hydrolysen af ketiminestersaltene hydrolyseres estergrup- 9
DK 153396 B
pen væsentlig hurtigere end ketimingruppen, hvilket bevirker, at man ud fra det samme mellemprodukt afhængig af behovet kan få de hidtil ukendte forbindelser med formel I, fx ketiminsyrer eller syreadditionssalte eller alkalimetal- og jordalkalimetalsalte af disse; man kan ud fra ketiminsyrerne eller ved passende valg af reaktionsbetingelserne også umiddelbart ud fra ketiminestersaltene opnå de ønskede ketosyrer med den almene formel I i særdeles godt udbytte, i en kvalitet, der er velegnet til tera-10 peutiske formål; i modsætning til de hidtil kendte fremgangsmåder til fremstilling af ketosyrer med den almene formel I ud fra pyrrolderiva-ter med den almene formel II kan det omhandlede reaktionsforløb bestående af flere trin gennemføres i én reaktionsbehol-15 der uden fraskillelse og rensning af mellemprodukterne, uden at udbyttet, kvaliteten eller renheden af slutproduktet på nogen som helst måde påvirkes i uheldig retning.
Sidstnævnte fordel er set ud fra et økonomisk synspunkt for gennemførelse af fremgangsmåden særlig betydningsfuld, fordi 20 ikke alene isoleringen og rensningen af mellemprodukterne med heraf følgende tab falder bort, men også tids-, arbejds-, apparatur- og opløsningsmiddelbehovet ved hele metoden reduceres i betydelig grad, hvorved produktiviteten øges betydeligt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i effer-25 følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
DK 153396B
10
Iiil§i^§thYlz5-j4=chlgrbenzimidOYl]_lH-gYrrol-2-eddike- SYreethYlesterhYdroehlorid a/ 36,2 g, 0,2 mol, l,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-eddikesyre-5 ethylester og 30,4 g, 0,22 mol, 4-chlorbenzonitril op løses i 100 ml toluen, og tør hydrochloridgas ledes 1 time til opløsningen, idet det ved vandafkøling forhindres, at reaktionsblandingens temperatur overstiger 30°C ved saltsyreabsorptionens begyndelse. Herefter 10 henstår reaktionsblandingen 20 timer ved stuetemperatur, hvorefter der inddampes under formindsket tryk. Det tilbageblevne krystallinske gule produkt opslæmmes i ether, frafiltreres og vaskes med ether. Herved opnås 54,0 g l,4-dimethyl-5-[4-chlorbenzimidoyl] -lH-pyrrol-2-eddike-15 syreethylesterhydrochlorid, 76% af det teoretiske udbyt te, med smeltepunkt 193 - 194° C under sønderdeling.
Analyse for ci7H20C12N2°2 - Molvægt: 355,27
Beregnet: C 57,47 - H 5,67 - N 7,83 - Cl 19,95%
Fundet : C 57,23 - H 5,46 - N 7,63 - Cl 10,80%.
20 SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL
b/ 18,1 g, 0,1 mol, l,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-eddikesyre-ethylester og 15,2 g, 0,11 mol, 4-chlorbenzonitril opslæmmes i 150 ml diisopropylether,og tør hydrogenchlorid-gas ledes til suspensionen ved stuetemperatur i 1 time.
25 Herefter henstår reaktionsblandingen 24 timer, hvorefter den af to væskefaser bestående blanding inddampes under formindsket tryk til tørhed, hvorved der fås en halvkrystallinsk remanens, der behandles med en blanding af acetone og ether, der filtreres og vaskes med ether. Herved fås 21,5 g 1,4-3 0 dimethyl-5-[4-chlorbenzimidoy]]lH-pyrrol-2-eddikesyreethyl- esterhydrochlorid, 60,4% af det teoretiske udbytte, med smeltepunkt 182 - 183°C under sønderdeling.
EKSEMPEL 2 11
DK 153396 B
1^4-dimethyl-5jX4-chlorbenzimidoylJlH-pyrrol-^-eddikesyrehydro-chlorid 3,55 g (0,01 mol) l,4-dimethyl-5-[4-chlorbenzimidoy]]lH-pyr-5 rol-2-eddikesyreethylesterhydrochlorid opløses i 40 ml ethanol og tilsættes herefter en opløsning af 0,84 g, 0,021 mol, natriumhydroxid i 40 ml vand. Blandingen omrøres i 10 minutter ved 40°C, hvorefter der inddampes til tørhed under formindsket tryk. Den faste remanens opløses i 40 ml af en 1:1 blanding af 10 saltsyre og vand og omrøres ved stuetemperatur. Forbindelsen, der udskiller efter nogle minutters forløb, frafiltreres, vaskes med lidt isvand og acetone, hvorefter det på denne måde fremstillede rå reaktionsprodukt oparbejdes på to forskellige måder: 15 a/ Det rå produkt omkrystalliseres med ethanol/ether, frafiltreres og tørres; på denne måde fås 3,1 g l,4-dimethyl-5-[4-chlorbenzimidoyl]lH-pyrrol-2-eddikesyrehydrochlorid, 83% af det teoretiske udbytte, med smeltepunkt 256 - 267°C under sønderdeling.
20 Analyse for med 1 mol krystal-ethanol. Molvægt: 373,28:
Beregnet: N 7,30 - Cl 19,00%
Fundet : N 7,70 - Cl 19,20%.
b/ Det rå produkt omkrystalliseres med vand; på denne måde fås 25 2,26 g l,4-dimethyl-5-[4-chlorbenzimidoyl]lH-pyrrol-2-eddi- kesyrehydrochlorid, 69% af det teoretiske udbytte, med et smeltepunkt på 250 - 253°C under sønderdeling.
Analyse for ci5Higcl2N2°2 / Molvægt 327,21
Beregnet: N 8,56 - Cl 21,67% 30 Fundet : N 8,32 - Cl 21,54%.
Ir ^-dimethyl-S^^-chlorbenzoylJiilH^EYiiolli-eddikesYre- natr iumsal t—d.iliY^rat
DK 153396B
12 EKSEMPEL 3 a/ 17,8 g, 0,05 mol, 1,4-dimethyl-5-[4-chlorbenzimidoyl]-lH-5 pyrrol-2-eddikesyre-hydrochlorid koges i en opløsning af 4,2 g, 0,105 mol, natriumhydroxid i 50 ml vand under omrøring i 4 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling af reaktionsblandingen tilsættes 50 ml acetone, og blandingen henstår natten over i køleskab. Den udskilte forbindelse fra-10 filtreres, vaskes med lidt isvand, derefter med acetone og tørres. På denne måde fås 15,9 g l,4-dimethyl-5-[4-chlor-benzoyl]-lH-pyrrol-2-eddikesyrenatriumsalt-dihydrat, 91% af det teoretiske udbytte, med smeltepunkt 305-306°C under sønderdeling.
15 b/ 18,1 g, 0,1 mol, l,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-eddikesyreethyl-ester og 13,8 g, 0,1 mol, 4-chlorbenzonitril opløses i 50 ml toluen, og tør hydrogenchloridgas tilledes opløsningen 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen henstår 20 timer ved stuetemperatur, hvorefter der inddampes un-20 der formindsket tryk til tørhed. Remanensen tilsættes en opløsning af 9 g, 0,225 mol, natriumhydroxid i 100 ml vand, og der koges under omrøring i 4 timer med tilbagesvaling.
Den afkølede reaktionsblanding henstår natten over i køleskab, hvorefter det udskilte produkt frafiltreres, vaskes 25 med lidt isvand og med acetone og tørres, På denne måde fås 24,7 g l,4-dimethyl-5-[4-chlorbenzoy]]-lH-pyrrol-2-eddikesyrenatriumsalt-dihydrat, 70,3% af det teoretiske udbytte, med smeltepunkt 305 - 307°C under sønderdeling.
c/ 3,27 g, 0,01 mol, 1,4-dimethyl-5 [4-chlorbenzimidoyl]1H-30 pyrrol-2-eddikesyre-hydrochlorid opvarmes i en opløsning af 0,84 g, 0,021 mol, natriumhydroxid i 10 ml vand under omrøring i 3 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles, det udskilte produkt frafiltreres, vaskes med lidt koldt vand, herefter med acetone og tørres. På denne måde 13
DK 153396 B
fås 3,36 g 1,4-dimethyl-5-[i-chlorbenzoylllH-pyrrol^-eddikesyrenatriumsalt-dihydrat , 96% af det teoretiske udbytte, med smeltepunkt 299 - 300°C under sønderdeling.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-alkyl- eller 1,4-dial-kyl-5-aroyl-lH-pyrrol-2-eddikesyre-derivater med den almene formel I yi X ' * H 5 hvori Ar betegner en eventuelt med halogenatomer eller alkyl-eller alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer substitueret phenyl-gruppe/ R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R1 betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 2 10. betegner en iminogruppe, og R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller 2 X betegner oxygen, og R betegner hydrogen, eller syreadditionssalte af forbindelser med den almene formel I, hvori X betegner en iminogruppe, eller alkalimetal- eller 15 jordalkalimetalsalte, hvor R betegner hydrogen, kendetegnet ved, at man lader pyrrolderivater med den almene formel II '~Kk , Ij \ch2-coorj R DK 153396B 1 . 3 hvori R og R har ovennævnte betydning, og R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, reagere i en med tør hy-drogenchloridgas mættet aromatisk carbonhydrid, fortrinsvis i toluen eller benzen, med en aromatisk nitril med den 5 almene formel III Ar - CN (III) hvori Ar har ovennævnte betydning, og at man eventuelt ved mild hydrolyse overfører de i form af hydrochloridsaltet fremstillede ketimiaestre med den almene formel I, i hvil-10 ke X betegner em Iminogruppe, ©g iR betegner en alkylgruppe, og hvori Ar, R og har ovennævnte betydning, til de tilsvarende ketiminsyrer med formel I, hvori betegner hydrogen, og X betegner en iminogruppe,, eller til et alka-lianetal- eller jordalka1imetalsalf heraf, og/eller even-15 tue.it ved stærk hydrolyse overfører de fremstillede keti- minestere eller ketiminsyrer med den almene formel I, hvori . 12 .X betegner en iminogruppe, og. Ar, R, R og R har ovennævnte tet^^rig.-r'fii de tilsvatende ketosyrer med den almene /— ^ _S-.^^o?meT I, hvori X betegnfer o^ygsm-, ^eller til et alkalimetal- · 20 eller jorda 1 ka 1 imetalsalt deraf..
2. Fremgangsmåde ifølge -krav 1, k e n >d =e tegnet ved, at man lader forbindelserne med den almene formel II reagere med en aromatisk nitril med den almene formel ΊΪΪ i toluen mættet med hydro.genchloridgas.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af ketimino- syrer med -dén almene formel I, hvori X betegner en iminogrup-pe, og R betegner hydrogen, kendetegnet ved, at man hydrolyserer de ved omsætning af pyrrolderivaterne med den almene formel II med de aromatiske nitriler med den almene for-30 mel III fremstillede ketiminestre i vandigt alkalisk medium ved 0 til 60°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af ketosyrer 2 med den almene formel (I), hvori X betegner oxygen, og R beteg- DK 153396B ner hydrogen, kendetegnet ved, at man hydrolyserer de ved omsætning af pyrrolderivaterne med den almene formel II med aromatiske nitriler med den almene formel III fremstillede ketiminestere eller de ifølge krav 3 frem-5 stillede ketiminsyrer i vandigt alkalisk medium ved 60° til 100°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU118782 | 1982-04-19 | ||
| HU821187A HU187131B (en) | 1982-04-19 | 1982-04-19 | Process for producing 1-alkyl-5-aroyl-pyrrol-2-acetic acid derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK170583D0 DK170583D0 (da) | 1983-04-19 |
| DK170583A DK170583A (da) | 1983-10-20 |
| DK153396B true DK153396B (da) | 1988-07-11 |
| DK153396C DK153396C (da) | 1988-11-28 |
Family
ID=10953241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK170583A DK153396C (da) | 1982-04-19 | 1983-04-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-5-aroyl-1h-pyrrol-2-eddikesyrederivater |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58213754A (da) |
| AT (1) | AT376205B (da) |
| BE (1) | BE896472A (da) |
| CA (1) | CA1193608A (da) |
| CH (1) | CH652711A5 (da) |
| DK (1) | DK153396C (da) |
| ES (1) | ES8501749A1 (da) |
| FI (1) | FI831310A7 (da) |
| HU (1) | HU187131B (da) |
| IN (1) | IN156527B (da) |
| NO (1) | NO161973C (da) |
| SE (1) | SE447105B (da) |
-
1982
- 1982-04-19 HU HU821187A patent/HU187131B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-15 CH CH2036/83A patent/CH652711A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 BE BE1/10761A patent/BE896472A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 SE SE8302158A patent/SE447105B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 IN IN456/CAL/83A patent/IN156527B/en unknown
- 1983-04-19 DK DK170583A patent/DK153396C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 ES ES521631A patent/ES8501749A1/es not_active Expired
- 1983-04-19 CA CA000426132A patent/CA1193608A/en not_active Expired
- 1983-04-19 NO NO831375A patent/NO161973C/no unknown
- 1983-04-19 AT AT0140283A patent/AT376205B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 JP JP58067893A patent/JPS58213754A/ja active Pending
- 1983-04-19 FI FI831310A patent/FI831310A7/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES521631A0 (es) | 1984-12-01 |
| HU187131B (en) | 1985-11-28 |
| DK170583D0 (da) | 1983-04-19 |
| BE896472A (fr) | 1983-10-17 |
| CH652711A5 (en) | 1985-11-29 |
| ATA140283A (de) | 1984-03-15 |
| SE8302158L (sv) | 1983-10-20 |
| DK170583A (da) | 1983-10-20 |
| IN156527B (da) | 1985-08-24 |
| CA1193608A (en) | 1985-09-17 |
| NO161973B (no) | 1989-07-10 |
| JPS58213754A (ja) | 1983-12-12 |
| SE8302158D0 (sv) | 1983-04-18 |
| FI831310A0 (fi) | 1983-04-19 |
| NO161973C (no) | 1989-10-18 |
| DK153396C (da) | 1988-11-28 |
| NO831375L (no) | 1983-10-20 |
| FI831310L (fi) | 1983-10-20 |
| ES8501749A1 (es) | 1984-12-01 |
| FI831310A7 (fi) | 1983-10-20 |
| AT376205B (de) | 1984-10-25 |
| SE447105B (sv) | 1986-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO155244B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer fra deres tilsvarende nitriler. | |
| CS220310B2 (en) | Method of preparing 5-aroyl-1-alkylpyrrol-2-acetic acid derivatives | |
| US6197976B1 (en) | Preparation of ketorolac | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| US20020137945A1 (en) | Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac | |
| DK153396B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-5-aroyl-1h-pyrrol-2-eddikesyrederivater | |
| US4042600A (en) | Pyrolysis of 2-sulfochloride benzoates | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| JPH0236142A (ja) | ４‐ジ置換フェニル‐１‐テトラロン類の製造方法 | |
| HU198200B (en) | Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid | |
| JPH0524158B2 (da) | ||
| US5663365A (en) | Process for the preparation of pyrazolones | |
| NO139782B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av derivater av 3-benzoylfenyleddiksyre eller 2-(3-benzoylfenyl)-propionsyre | |
| JP3073291B2 (ja) | ２，２，６，６−テトラメチル−４−オキソピペリジンの製造方法 | |
| US3433802A (en) | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines | |
| JPS6028822B2 (ja) | ４−メチルイミダゾ−ル−５−カルボン酸イソプロピルエステルの製法 | |
| AU753563B2 (en) | Improved method for preparing pharmaceutically valuable norbenzomorphane derivatives | |
| EP0454871B1 (en) | Alpha, beta-unsaturated ketone and ketoxime derivative | |
| EP0017264B1 (en) | Bicyclic lactams and a process for their preparation | |
| KR810000815B1 (ko) | 4-벤조일피라졸 유도체 및 그의 알루미늄염의 제조법 | |
| US4134909A (en) | 3-Methoxy-4-arylsulphonyloxy-acetophenones | |
| US6545163B1 (en) | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers | |
| KR810000816B1 (ko) | 4-벤조일피라졸 유도체 및 그의 알루미늄염의 제법 | |
| MXPA04007063A (es) | Procedimiento para la obtencion de derivados de acido 2-clorometifenilacetico. | |
| JP2767295B2 (ja) | インドール―３―カルボニトリル化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |