JPS58213754A - １−アルキル−５−アロイル−１ｈ−ピロ−ル−２−酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式■： Ｒ （式中、Ａｒはハロダンで任意に置換されていてもよい
フェニル、０１〜Ｃ４アルキル又はＣ４〜Ｃ４アルコキ
シであル； Ｒは０１〜Ｃ４アルキルであシ； Ｒ１は水素又はＣ−Ｃ４アルキルであり；Ｘはイミノ基
でありセしてＢ　は水素又はＣ４〜Ｃ４アルキル であるから、又は Ｘは酸素であシセしてＲ２は水素である）で表わされる
１−アルキル−および１，４−ジアルキル−５−アロイ
ル−１■−ピロール−２−酢ｆｌｌ銹導体並びにＸがイ
ミノ基である場合、酸付加塩ｋ、Ｒ”が水素である場合
、それらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の製造
方法に関する。

式■（式中、Ｘは酸素を表わす）で表わされる化合物は
当業者に一般に公知であり、それらのある橿の代表的化
合物、たとえば１−メチル−５−（４−メチル−ベンゾ
イル）−１Ｈ−ビロール−２−酢酸及び１，４−ジメチ
ル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−に’ロール
ー２−酢酸ｔｔ生物学的活性を示すことが報告されてお
り［Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、　１９７１　、６４６及びＪ　９７３　ｅ　
１７２　：Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９
８０　ｐ　２１６　）、さらに消炎剤として治療におい
て用いられている。

式Ｉ（式中、Ｘは酸素ｆ：表わす）で表わされる化合物
の製造に対し、多くの方法が公知であるが、それらのす
べては次の一般式■： （式中、Ｒ及びＲ１は先に定義したものと同じ意味を有
し、Ｙ　バーＣＮ　又バーＣ０ＯＲ’　（式中Ｒ”ハｃ
１〜Ｃ４のアルキルである）である） で表わされる化合物から出発する。

公知の方法によれば、式■の出発化合物は異りた方法に
よシビロール砿の５位で置換されさらに、所望によ９基
Ｙは他の酸誘導体に変換される。たとえは、ドイツ公告
公報４２，１０２，７４６によればルイス酸の存在下芳
香属酸ハｃ１ｒン化物に　　　　−より（フリーデル−
クラフト反応）、又は芳香族の酸及びトリフルオロ酢酸
の混合無水物によりアロイル化され式Ｉで表わされる所
望の５−アロイルｄ導体にアロイル化される。しかるに
、公知の方法は低収率であり、さらにフリーガル−クラ
フト反応は異性体混合物（α−及びβ−置換誘専体）を
与える。この後者の間鵬は、米国特許３，９９８，８４
４に従い非ゾロトン性溶剤中触媒の非存在下にピロール
壌１ｋｔｇ化アロイルを用いて５−アロモル化スること
によシ避けることが出来る。この方法によりβ−異性体
の形成は成功裏に避けることが出来るけれども、反応中
に発生した当量の塩化水素がビロール化合物の重合を触
媒化し〔アドグアンスインへテロサイクリ、クヶオスト
リイ（Ａｄｖａｎａｅｓｌｎ　Ｈｏｔｅｒｏａｙａｌｌ
ｏ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２巻、２８７ペーゾ＼アカ
デミツクツレＸ　Ａａｊｄｅｍｉｏ　Ｐｒｏｓ転ニュー
ヨーク、１９６３年参照〕、その結果、生成物の特質に
有害な作用葡与える望ましくない副生成物が又形成され
る。米国時ｔｉ’ｆ−４，２５５，３３５によれば、ア
シル化剤としてシアン化ベンゾイルを用いることにより
この欠点に克服する試みがなされた。しかるに、この方
法を工業的規模で適用することは反応中にシアン化水素
が形成されるためやっかいである。又別の数種の方法が
当業者に公知であり、これらの方法は実際的な適用に対
しては特に好ましいものでｅよない。Ａぜならば一つに
は必要な反応剤が高価であること、一つには極端な反応
条件によること、たとえば有機マグネシウム及びカドミ
ウム化餘物が用いられる多工程ノロセス（オランダ貸間
明細書）に７３，１０．３５９　）及び２−アリールー
ジチオナニウムカチオン（米国特許明細誉４４．１１９
．６３９　）によるアロイル化のためである。

上記方法によって得られる１−アルキル−又は１．４−
　ジアルキル−５−アロイルーＩＨ−ピロール−２−酢
酸エステルは対応する１−アルキル−及び１，４−シア
ルキル−５−アロイル−１１（−ビロール−４２−酢酸
に変換でき、この化合物はドイツ公告公報２，１０２，
７４６に開示されている様に活性な医来製剤であル、一
方式ＩＩ（式中Ｙは一〇ＮでΦる）で表わされる出発化
合物から得られる１−アルキル−又は１．４−ジアルキ
ル−５−アロイル−ＩＭ−ビロール−２−アセトニトリ
ル’１ｌｔｆＪｈ）の方法で同様に変換することは、米
国特許４．２１３，９０５に開示された多工程ノロセス
に従って行なうことが出来る。

医薬的に活性な１−アルキル−及び１，４−ジアルキル
−５−アロイル−ＩＨ−ビロール−２＝酢酸の各々全製
造するための公知の方法が有する欠点全考慮して、本発
明は、式ｌ（式中、置換基は先に定義された意味を有す
る）で表わされる所望の化合物を高収率で、実質的に副
生成物を発生させることなく良好な品質で与える新規な
方法ｔ−提供することをその目的とする。

塩化水素ガスで飽和したエーテルタイプの溶剤中種々の
ピロール誘導体と芳香族ニトリル類との反応が対応する
ケチミン塩酸塩を与えることは尚業者に公知であＪ）　
（Ｌｉｅｂｌｇａ　Ａｎｎ、Ｃｈｅ＋ｎ＋　５７７＋１
１５（１９５２年）；Ｂｅｒ、１９２２．２３９６）、
この塩ｒ８Ｒ塩は次いで常法にょシ対応するケトン類に
変換される。今日まで仁のタイプの反応は式■（式中、
ｉｔ置換基先に定義されたものと同じ意味を有する。）
で表わされるアルキル−置換ビロール−２−酢酸エステ
ルの類似の変換の丸めには用いられてきていない。本発
明者らの実験によ如以下の内容が明らかにされた。すな
わち通常のエーテルタイプの溶剤中で後者の化合物と芳
香族ニトリル類との反応は所望のケチミンエステル塩化
９１劣った収率でしかも満足出来ない品質で与えるけれ
ども、反応の過程は用いる溶剤に強く依存していた。た
とえば塩素化炭化水素又はエーテルタイプの溶剤中では
上述の不満足な結果が得られるけれども、芳香族炭化水
嵩、特にトルエン又はベンゼン中ではケチミンは温和な
反応条件の下、わずかな加熱のもと、選択的に良好な収
率でかつ高純度で形成される。生成物の物理化学的分析
によれ　　−ば、ピロール環はもっばら５位で置換され
そして生成物は塩酸が多量存在するにもかかわらずター
ル質とはならない。

式Ｉ（式中、Ｘは＝ＮＨ基を表わす）で表わされる１−
アルキル−及び１，４−シアルキル−５−（芳香族ケチ
１））−１Ｈ−ピロール・−２−酢酸エステルは新規で
あ如かつ式ｌ（式中Ｒ２は水素であり、Ｘは酸素を表わ
す）で表わされる夕・」応する１−アルキル−１ｓ　＋
　４−ジアルキル−５−アロイル−Ｉｆ（−ｔ？ピロー
ル２−酢酸に加水分解す硫とにより変換されうる。

本発明者らはさらに式Ｉ（式中、Ｘは＝ＮＨ基を表わし
　Ｒ２はアルキルである）で表わされるケチミンエステ
ルのアルカリ加水分解中、エステル基の加水分解はケチ
ミン基のそれよシも実質的によりすみやかであることを
見い出した（Ｋエステルの加水分解二にケチミンの加水
分解−１０５：　１　）。

反応条件を適当に選択することによシ異なった加水分解
速度を用い一般式■（式中Ｘは＝正基を表わし、Ｒ２は
水素である（　Ａｒ、Ｒ及びＲ１は先に定義したものと
同じ意味を有する））で表わされる新規なケチミン酸、
それらの酸付加塩及びそれらのアルカリ金属及びアルカ
リ土類金属塩もまた製造出来る。所望によシ、これらの
化合物はより酷な条件の下で加水分解することによシ対
応する１−アルキル−及び１．４−ジアルキル−５−ア
ロイル−１ｆ（−ピロール−２−酢酸（更にケト酸）又
はそれらの塩に変換され得る。もしも後者の化合物を製
造すべき場合、ケチミン酸を単離する必要はなく、ケチ
ミンエステルはその場で対応するケ１１４＆に変換でき
る。

本発明に係る変型されたハウベンーヘッシ１合成により
、ケチミンエステルが以下の内容で良好な収率の下かつ
高純度で■することが出来る：すなわち式■で表わされ
る化合物→ケチミンエステル→ケチミン酸→ケト酸反応
の全ルートが中間体上単離することなく−イ妃のポット
内で実現でき、このととは非常な工業的利点をも九らす
。一般式■で表わされるケト酸の製造に対する周知の方
法（この方法において式Ｈで表わされる化合物は−・口
ｒ）化アロイルでアシル化され対応するケト酸に変換さ
れるケトニトリル又はケトエステルを精製する）におい
て、反応工程は同様の方法で結合させることは出来ない
。なぜならば過剰盪のハロダン化アロイルが存在し、か
つ反応中に生じるタール状副生成物が中間体の純度を避
けがたいものにしてしまうからである。

かくして、本発明は式■（式中Ａｒ＋Ｒ＋ＲｐＲ及びＸ
は先に定義したものと同じ意味を有する）で表わされる
１−アルキル−及び１，４−シアルキル−５−アロイル
−又は５−（芳香族ケチミノ）−１）ｔ−ピロール−２
−酢ａｌｌ誘導体及びもしもＸが水軍ヲ表わす場合、そ
れらのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩を新規
な製造方法に関し、この方法は式１［（式中Ｒ及びＲは
先に定義したものと同じ意味を有し、Ｙは−ＣＯＯＲ８
４表わしここでＲ５は０１〜Ｃ４アルキル基である）で
表わされるピロール誘導体を次の一般式■： Ａｒ−ＣＮ　　　　　　　　（ｌ［Ｉ）（式中Ａｒは先
に定義したものと同じ意味を有する）で表わされる芳香
族ニトリル類と反応させさらに所望によυ塩酸塩として
得られた一般式Ｉ（式中Ｘはイミノ基を表わし　Ｒ２は
０１〜Ｃ４アルキル（Ａｒ、Ｒ及びＲ１は先に定義した
意味である）である）で表わされるケチミンエステルを
式ｌ（式中Ｒ５は水素であシ、Ｘはイミノ基である）で
表わされる対応するケチミン酸に加水分解することによ
シ変換するか又はそれらのアルカリ金用、アルカリ土類
金属又はそれらの酸付加塩に変換し、及び／又はさらに
加水分解することにより式！（式中Ｒ３は水素であ如、
Ｘは酸素である）で表わされるケト酸に変換するか、又
はそれらのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩に
変換することを含んでなる。

本発明の好ましい態様によれば、一般式Ｕで表わされる
出発ピロール誘導体及び一般式■で表わされる芳香族ニ
トリルの少なくとも等モル量であるかあるいは多くて２
０モルチ過剰量を芳香族溶剤、好ましくはトルエン又は
ベンゼン中に溶解し、該溶液全室温で乾燥塩化水嵩ガス
で飽和し、１０゜〜８０℃で好ましくは２０〜３０℃で
２０〜２４時間放置し、さらに溶剤ケ減圧下で除去する
。結晶性残留物として得られたケチミンエステル塩酸基
金、該化合物がほとんど溶解しない溶剤、たとえはエー
テル、又は低沸点を有するエステル又はり゛トンを用い
て摩砕することにより精製することができ、しかしもし
もさらに変換を心臓とする場合、さらに精製することな
く加水分解され対応するケチミン酸あるいはそれらのア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩となる。この目
的のためにケチミンエステル塩酸塩をたとえばエタノー
ルに溶解し次いで０．１〜ＩＯＮ水性アルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属水酸化物溶液を用いてθ℃〜６０
℃、好ましくは１５℃ないし４０℃で１０〜１５分間飽
和する。この方法において、対応するケチミン酸のアル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属塩を得；これはたと
えば鉱酸と反応させることによｐ対応する酸付加塩に変
換することが出来る。

以上説明した様にして得られたケチミン酸又はそれらの
酸をより酷な条件で、たとえば１〜１ＯＮ水性アルカリ
水酸化物溶液中で、６０℃〜１１０℃、好ましくは９０
℃〜１００℃の温度で更に加水分解するならば、一般式
ｌ（式中ｘ＃′ｉｍ素を表わす）で表わされる対応する
ケト酸全アルカリ金属塩として得、これは所望により計
算量の鉱酸を用いることにより式■で表わされる対応す
るケト酸に変換できる。

本発明方法の他の態様によれば、式■（式中Ｒ５は低級
アルキル基を表わす）で表わ括れるケチミンエステルを
、式Ｉ（式中Ｘは酸Ｘ’に表わす）で表わされる対応す
るケト酸に先に述べたより酷な条件の下で加水分解する
ととにより直接変換できる。言い変えれ、ば、この場合
において加水分解は二つの工程に分かれる必要はなく、
更にケチミンエステルはそれが形成された同一反応混合
物中で加水分解でき、すなわち弐゛■で表わされる出発
化合物は中間体を単離する仁となく一つのピット内でケ
ト酸の目的生成物又はそれらの塩に直接変換できる。

本発明方法の主な利点は次の通りである：ケチミンエス
テル塩中量体は非常に高純度で得られ、もしも所望なら
ばそれらは単離すゐことなく直接所望の目的生成物に変
換できる；ケチミンエステル塩の加水分解中、エステル
基の加水分解はケチミン基のそれよりも本質的によυす
みやかであシ、それゆえ該中間体からいくつかの新規化
合物たとえばケチミン醗奮含め友、一般式Ｉで表わされ
る。ｆ！１々の化合物、それらの酸付加又はアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属塩が製造できる； 反応ノ９ラメ−ターを適当に選択することにより、ケチ
ミン酸から又はケチミンエステル塩から直接に一般式ｌ
で表わされるケト酸を医薬の目的に対し適当な品質です
ぐれた収率を持って製造することができる； 一般式Ｉのケト酸の製造に対し、当業者に周知である方
法とは異って、本発明に係る多工程プロセスは一つのポ
ット内で中間体’ｔ＊離もしくは精製することなく行な
うことができ、更に良好な収率でかつ国際的基準に合致
する品質をもって医薬的に活性な目的生成物全与える。

本発明に係る方法が始めから目的生成物の単離まで一つ
の反応混合物内で行なうことができるという事実は技術
状態に比較して特に有利である。

なぜならばこの方法において中間体の単離に供なう損失
を除去することができ、反応時間、溶剤、装置及び労働
力を特に減少でき更に生産性が著しく改善される。

以下に本発明の実施例を非制限的に説明する。

実施例１ １．４−ツメチル−５−（４−りｐローベンズイミドイ
ル）−１Ｈ−ビロール−２−酢酸エチルエステル塩酸塩 ａ）　　１．４−ジメチル−ＩＨ−ピｏ　−ルー　２−
酢酸エチルエステル３６．２９　（０，２モル）及び４
−クロロ−ベンゾニトリル３０．４ｇ（０，２２モル）
金、トルエン１００１ｎｔに済解し、次いで乾燥塩化水
素ガスを反応混合物中に１時間吹き込む。水で外部冷却
することによって塩化水素の吸収開始時に反応混合物の
温７Ｋが３ｏ″Ｃを超えない様にＭ意する。

次いで反応混合物全室温で２０時間放置し、次いで減圧
下で連続的に蒸発乾固する。黄色結晶性残留物全エーテ
ルに吸収させ次いでフィルター上で洗浄する。表題化合
物５４．０ｇ（７６％）’ｅ融点１９３〜１９４℃（分
解を伴なう）で得る。

Ｃ，、Ｈ２，Ｃｌ２Ｎ、０□（３５５，２７）に対する
元素分析：理論値：ｅ−５７，４７饅；Ｈ−５，６７Ｌ
ＩにＮ＝７．８８＊；Ｃ１−１９，９５１実験値Ｃ＝５
７．２３饅１Ｈ＝５．４６％；Ｎ篇７．６３慢：Ｃ１−
１９，８０１１ ｂ）１．４−ジメチル−ＩＨ−ピロール−２−酢酸エチ
ルエステル１８．１１（０，１−１ニル）及び４−クロ
ロ−ベンゾニトリル１５．２１０．１１モル）七ジイソ
ノロピルエーテル１５０ｄ中に懸濁させ、次いで乾燥塩
化水素ガスを室温で該懸濁液に１時間吹き込む。２４時
間放置後、二種の液体層から成る混合物を減圧下で蒸発
乾固させ、半結晶性残留物をアセトン及びエーテルの混
合物で処理し、濾過し次いでエーテルで洗浄する。表題
化合物２１．５ｐ（６０，４チ）を融点１８２〜１８３
℃（分解全件なう）で得る。

実施例２ １．４−ツメチル−５−（４−クロロ−ベンズイミドイ
ル）　−１Ｈ−ピロール−２−酢酸塩ＰＲ塩１．４−ジ
メチル−５−（４−クロロ−ベンズイミドイル）−１ｕ
−ピロール−２−酢酸エチルエステル塩酸塩３．５５１
　（ｏ、ｏ　１モル）をエタノール４０−に溶解し、し
かる抜水４０−に溶解した水酸化ナトリウム０．８４１
１（０，０２１モル）の溶液を添加する。反応混合物を
４０℃で１０分間攪拌し次いで減圧下で蒸発乾固する。

固体残留物を基数及び水ｆ：ｌ：ｌ混合物４０ｄに溶解
し、次いで室温で攪拌する。２．３分後に沈殿した生成
物會濾別し次いで少量の氷水及びアセトンで洗浄する。

得られ九粗製反応生成物を更に二種の択一的方法で処理
する： ａ）粗製生成物をエタノール及びエーテル混合物から再
結晶し融点２５６〜２６７℃（分解を伴なう）１有する
表題化合物３．１．９（８３饅）を得る。

Ｃ１７Ｈ２□Ｃｌ２Ｎ２０．　（＋結晶の１モル−エタ
ノール）（３７３，２８）に対す゛る元素分析：理論値
：Ｎ＝７．３０％、Ｃｌ−１９，０（１；実映像：Ｎ＝
７．７Ｏ−１ＣＩ＝１９．２０饅ｂ）粗製生成物金白ら
再結晶し融点２５０〜２５３℃（分解を伴なう）１！−
有する表題化合物２．２６，１ｉｌ（６９１）１ｒ得る
。。

Ｃ，、Ｈ４６０１２Ｎ２０□（３２７，２１）に対する
元素分析： ＠論値：　Ｎ　諭８．５６　％　ｓ　ｃｔ　：＝＋　２
１．６７９４　：実験ｆｍ：Ｎ＝８．３２１ＳＣ１＝２
１．５４１゜実施例３ ■、４−ゾメチルー５−（４−クロロ−ベンゾイル）−
１）Ｉ−ピロール−２−酢酸ナトリウム塩二水和物 ａ）Ｌ４−ジメチル−５−（４−クロロ−ベンズイミド
イル）　−１Ｈ−ピロール−２−酢酸エチルエステル塩
酸塩１７．ｓｇ（ｏ、ｏ５モル）ｔ−秤量し水５０＃Ｌ
ｌに溶解した水酸化ナトリウム４．２９（０，１０５モ
ル）の溶液に小人する。反応混合物を攪拌しながら４時
間煮沸する。冷却後アセトン５０ｍ６を添加し、次いで
混合物を一昼夜冷蔵庫内で放置する。沈殿物ヲ濾別し、
次いで少量の氷水で洗浄し引き続きアセトンで洗浄する
融点３０５〜３０６℃（分解全件なう）を有する表題化
合物１５．９．９（９１チ）忙得る。

ｂ）　　１．４−−．７メチルー１■−ピロール−２−
酢酸エチルエステル１８．１ｐ（０，１モル）及び４−
クロロ−ベンゾニトリル１３．８１　（０，１モル）奮
トルエン５０ＩＬｔに溶解し、次いで溶液を乾燥塩化水
素ガスで飽和する。反応混合物ｔ−室温で２０時間放置
し、次いで被圧下で蒸発乾固する。残留物に水１００ａ
ｄに溶解した水酸化ナトリウム９Ｉ（０，２２５モル）
の溶解上添加し、次いで混合物音４時間攪拌しながら煮
沸する。反応混合物上−昼夜冷蔵庫内で放置し、濾過し
、次いで少量の水で洗浄し引き続きアセトンで洗浄する
。融点３０５４〜３０７℃（分解を伴なう）を有する表
飽化合物２４．７　ｇ　（７ｏ、ａ　ｓ　）ｉｎル。

ｏ）　　１．４−ジメチル−５−（４−クロロ−ベンズ
イミドイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸塩酸塩３．２
７ＪｉＢ０．０１モル）を秤量しアセトン１０ａｔに溶
解した水酸化ナトリウム０．８４９　（０，０２１七ル
）の浴液に導入する。反応混合物ｔ−攪拌しなから３ｔ
￥ｊ間煮沸する。冷却後生成物を濾別し次いで少量の冷
水で洗沖し引き続きアセトンで洗浄する。融点２９９〜
３００℃（分解を伴なう）を有する表題化合物３．３６
１１（９６％）金１＠る。

特峰出願１人 リヒターク？４７ベノエセヲ１　ジ贅−外ｉγリレ、チ
ー。

特軒出鵬代理人 升境士青木　朗 弁理士　西　舘　和　之 弁理士　内　１日　　幸　男 弁理士　山　口　昭　之 第１頁の続き ０発　明　者　マリア・ギャズダグ ハンガリー国ブダペスト１０ゲル ゲリイ・ウツツア１１６ ０発　明　者　ヨズセフ・ロラント ハンガリー国タポルカ・ムンカ シイ・ウツツア８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式Ｉ： （式中、Ａｒはハロダンで任意に置換されていてもよい
   フェニル、ｃ、〜ｃ４アルキル又はＣ４〜ｃ４アルコキ
   シであシ； ＲはＣ〜Ｃアルキルであり； ４ Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであシ；Ｘはイミノ基
   であシそしてＲ２は水素又けＣ４〜Ｃ４アルキル であるか、又は Ｘは画素であｐそしてＲ２は水素である）で表わされる
   １−アルキル−および１，４−ジアルキル−５−アロイ
   ル−ＩＨ−ピロール−２−酢酸！導体並びにＸがイミノ
   基である場合、酸付加”塩を、Ｒ２が水素である場合、
   それらのアルカリ金属又はアルカリ土類金楓塩の製造方
   法であって、次の一般式１［： （式中、ＲおよびＲ１は式Ｉで定義したものと同じ意味
   を有し、Ｙ　バーＣ０ＯＲ’基を表ワｔ、、Ｒ’１ｉＣ
   １〜Ｃ４アルキルである） で表わされるピロール誘導体を、次の一般式■：Ａｒ−
   ＣＮ　　　　　　　　　　　（ＩＩ）（式中、Ａｒは式
   Ｉで定義したものと同じ意味を有する） で衆わされる芳香族ニトリルと、乾燥塩化水素で飽和し
   た有機溶剤中、好ましくは芳香族炭化水木中で反応せし
   め、更に所望Ｋｊ　、り、一般式Ｉ（式中、Ｘはイ建）
   基１？狭わし　Ｒ２はＣ，＝Ｃ４アルキルで、ｌ！１１
   υ、Ａｒ、ＲおよびＲ１は先に定義したものと同じ意味
   を有する）で表わされるケチミンエステルの得られ九堪
   酸塩を加水分解することにょ如一般式Ｉ（式中、ａｊは
   水素であＩｏ、ｘｈイ膚）基を表わす）で表わされる対
   応するケチイン酸に変換するか、又はそれらのアルカリ
   金属塩もしくはアルカリ土類金綱塩に変換し、および／
   又は更に加水分解することによ９式Ｉ（式中　Ｒ３は水
   素であり、Ｘは酸素原子である）で表わされるケト酸に
   変換するか、又はそれらのアルカリ金ｐＡ塩もしくはア
   ルカリ土類金属塩に変換することを含んでなる、前記製
   造方法。 ２、前記一般式Ｕで表わされる化合物を、乾燥塩化水素
   ガスで飽和し九トルエン中で一般式ＩＩで表わされる芳
   香族ニトリルと反応させゐこと倉含んでなる、特許請求
   の範囲第１項−己載の製造方法。 ３、前記一般式ｌ（式中、Ｘはイは）基を表ゎし、Ｒは
   水素である）の化合物を得るため、一般式■の対応する
   ピロール誘導体金、アルカリ性水性媒体中０℃ないし６
   ０℃の温度で一般式■の芳香族ニトリルと反応させるこ
   とによって得られるケチミノエステルを加水分解するこ
   とを含んでなる、特許請求の範囲第１項記載の製造方法
   。 ４、前記一般式！（式中、Ｘは酸素を表わし、Ｒ２は水
   素を表わす）の化合物を得るため、一般式■の対応する
   ピロール誘導体を、一般式■の芳香族ニトリル又は特許
   請求の範囲第３項記載の方法によって得られたケチイン
   酸とアルカリ性水性媒体中６０°ないし１００℃の温度
   で反応させることによって得られたケチイノエステルを
   加水分解することを含んでなる、特許請求の範囲第１項
   記載の製造方法。