DK153476B - 3-carbamyl-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cardiotonisk virksomme 3-amino-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser - Google Patents
3-carbamyl-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cardiotonisk virksomme 3-amino-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK153476B DK153476B DK203583A DK203583A DK153476B DK 153476 B DK153476 B DK 153476B DK 203583 A DK203583 A DK 203583A DK 203583 A DK203583 A DK 203583A DK 153476 B DK153476 B DK 153476B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridinyl
- dihydro
- oxo
- amino
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- AKKQMYMAJMINPN-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-pyridin-2-yl-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical class N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 AKKQMYMAJMINPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- SEQOYYYZFNJQSV-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)NC=C1C1=CC=NC=C1 SEQOYYYZFNJQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 5
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJDDYWYYTKNZPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound NC1OC(=O)CC(=O)O1 DJDDYWYYTKNZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJUWANGTTKSFTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-5-pyridin-4-yl-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N(C)C)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 KJUWANGTTKSFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- SYNYSJHAHUUHLZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridin-3-yl)formamide Chemical compound N1C(=O)C(NC=O)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 SYNYSJHAHUUHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DASXLYSUTRIHGW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethylpyridin-4-yl)ethanone Chemical compound CCC1=CN=CC=C1C(C)=O DASXLYSUTRIHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGSOOMSMIYSBT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethylpyridin-4-yl)acetic acid Chemical compound CCC1=CN=CC=C1CC(O)=O QVGSOOMSMIYSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JQVJXOJHWJIKSQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 JQVJXOJHWJIKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTIZLYDEBSAMGZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-pyridin-2-yl-1h-pyridin-2-one Chemical class N1C(=O)C(N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 OTIZLYDEBSAMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTEIHWVCQJZNEN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=CN=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 YTEIHWVCQJZNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWKTZWOSIVHOL-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-yl-1h-pyridin-2-one Chemical class N1C(=O)C=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 NHWKTZWOSIVHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBEAKBPDDGYXND-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 CBEAKBPDDGYXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJRUQYZDSEMBD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;morpholine Chemical compound CC(O)=O.C1COCCN1 MIJRUQYZDSEMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- KRALOLGXHLZTCW-UHFFFAOYSA-L calcium;2-acetyloxybenzoate Chemical group [Ca+2].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O KRALOLGXHLZTCW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N malonamic acid Chemical compound NC(=O)CC(O)=O CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- IPAYEKLVXZCQLP-UHFFFAOYSA-N methyl n-(2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)OC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 IPAYEKLVXZCQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- QJXRAYQFXMRDHL-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridin-3-yl)acetamide Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 QJXRAYQFXMRDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNIYPVRIMFOMI-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridin-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)NC(C(NC=1)=O)=CC=1C1=CC=NC=C1 AWNIYPVRIMFOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 153476B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 3-carbamyl-5-pyridinyl-2(IH)-pyridinon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cardiotonisk virksomme 3- amino-5-pyridinyl-2(IH)-pyridinon-forbindelser med 5 den i krav l's indledning angivne almene formel I.
I GB patentskrift nr. 1 322 318 er som mellemprodukter angivet 1,2-dihydro-2-oxo-6-(4- eller 3-pyridinyl)-nico-tinonitril, 6-(4- eller 3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon og 6-(4- eller 3-pyridinyl)-2-pyridinamin. I US patent-10 skrift nr. 3 838 156 er som mellemprodukter angivet 1,2-dihydro-2-oxo-é-Q''1-nicotinsyrer, hvor Q11' er 4- (eller 3 )-pyridinyl, som eventuelt har en eller to lavere-alkyl-substituenter. I JP patentskrift nr.
20 295/67, offentliggjort den 11. oktober 1967, angives 15 1-(x1-amino-2'-pyridinyl)-2-pyridinoner som havende "analgetisk og antiphlogistisk aktivitet". Specielt angives 1-(5'-amino-2'-pyridinyl)-2-pyridinon.
Dansk patentansøgning nr. 4558/76 angiver en analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-pyridinyl-2(lH)-20 pyridinon-forbindelser med den almene formel
Q
Vs
R
hvori PY betyder 4- eller 3- eller 2-pyridinyl, som eventuelt har en eller to alkylsubstituenter med 1 -6 carbonatomer, R betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 2-6 carbonatomer, 25 og Q betyder cyan, hydrogen, amino, alkylamino med 1 - 6 carbonatomer, dialkylamino med 1-6 carbonatomer i hver alkyldel, -NHAc, hvor Ac betyder alkanoyl med 1-6 carbonatomer eller alkoxycarbonyl med 1-6 car- 2
DK 153476 B
bonatomer i alkoxydelen, eller -NHCH-C(COQR^) „, hvor g ^ R betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Disse forbindelser er nyttige som cardiotoniske midler 5 og, når Q er hydrogen, også som bronchodilatorer, bestemt ved farmakologiske standardbedømmelsesprocedurer. Foretrukne udførelsesformer er de forbindelser med formlen I, hvori Q er amino, R er hydrogen, og PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl. En særlig foretrukken udførelsesform 10 er 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon. En foretruk ken udførelsesform er endvidere diethyl-N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)3-pyridinyl]amino-methylenmalonat.
De i DK ans. nr. 4558/76 omhandlede forbindelser med formlen I, hvori Q er amino, alkylamino med 1-6 car-15 bonatomer, dialkylamino med 1-6 carbonatomer i hver alkyldel, -NHAc eller -NHCH=C(COOR^)^» hvor Ac og R^ har den ovennævnte betydning, kan fremstilles ud fra 3-c ar bamyl.-5-pyridinyl-2( IH )-pyridinon-forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, som er ejendommelige 2D ved, at de er forbindelser med den i krav l's kendetegnen de del angivne almene formel I' eller syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori R er hydrogen, 1 2 kan fremstilles ved omsætning af ot —PY —β — (R R N)acrolein 25 (II), hvor PY har den ovennævnte betydning, og R^ og 2 R hver for sig er alkyl med 1-6 carbonatomer, fortrinsvis methyl eller ethyl, med malonamid til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamid (I', R=H).
En anden procedure består i at omsætte enten a-PY-(3- 30 (R^R^N) acrolein (II) eller a-PY-malonaldehyd (II1), 1 2 hvor PY har den ovennævnte betydning, og R og R hver for sig er alkyl med 1-6 carbonatomer, fortrinsvis 3
DK 153476 B
methyl eller ethyl, med α-cyanacetamid til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5~PY-nicotinonitril (Ilia = I, hvor Q er CN, og R er H) og delvis hydrolysere dette til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamid (I').
5 Forbindelserne I1, hvori R er hydrogen, kan alkyleres til dannelse af de tilsvarende forbindelser, hvori R er alkyl med 1-6 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 2- 6 carbonatomer, ved omsætning med et alkyleringsmid-del med formlen R'-An til dannelse af 1-R'-3-carbamyl- 10 5-PY-2(lH)-pyridinon (I'), hvor PY har den ovennævnte betydning, R' er alkyl med 1-6 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 2-6 carbonatomer, og An er en anion af en stærk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre. Alternativt kan alkyleringstrinnet udføres på forbindel-15 sen Illa eller på enhver af forbindelserne med formlen I, hvor R er hydrogen, til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvor R er R', f.eks. før ethvert af de beskrevne omdannelsestrin.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen 1' omdannes 20 til de terapeutisk værdifulde forbindelser med formlen I ved omsætning med et reagens, som er i stand til at omdanne carbamyl til amino, til dannelse af l-R-3-amino- 5-PY-2(IH)-pyridinon (Ib), hvor PY og R har den ovennævnte betydning.
25 Denne forbindelse kan omdannes til den tilsvarende 1-R- 3- (alkylamino eller -dialkylamino)-5-PY-2(IH)-pyridinon (Ic) ved omsætning med et eller to molære ækvivalenter af et alkyleringsmiddel. En foretrukken udførelsesform af denne alternative procedure består i at omsætte 1-R- 30 3-amino-5-PY-2(IH)-pyridinon med en methyleringsblan- ding af myresyre og formaldehyd til dannelse af 3-dimeth-ylamino-5-PY-2(lH)-pyridinon, hvor PY har den ovennævnte betydning.
4
DK 153476 B
Alternativt kan forbindelsen Ib omsættes med et alkanoyle-ringsmiddel eller alkoxycarbonyleringsmiddel til fremstilling af en l-R-3-NHAc-5-PY-2(IH)-pyridinon (Id), hvor PY, R og Ac har den ovennævnte betydning.
3 Endelig kan forbindelsen Ib omdannes til dialkyl-N-[1,2- dihydro-l-R-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl]aminomethylenmalonat (le) ved omsætning med dialkyl-a-alkoxymethylenmalonat med formlen R^0CH=C(C00R^)?, hvor PY og R har den oven- 5 L 6 nævnte betydning, og R og R hver for sig betyder al-10 kyl med 1-6 carbonatomer.
De ovenstående procedurer belyses af det følgende reaktionsskema : 5
DK 153476B
✓ CHO /CH0 PY-CH Pv_CV 1 ? \ CHO- S ^CHNR ' R*
f I
NC-CH2CONH2 NC-CH2GCMi2 CH2(CONH2)2 PY CN P Y 2
Jj i kone. H2SO4.
χΚ'-Λη * Si " \ / " III a III b I 1
[XIX, R=R'] Br2 + OH
R3 ψ <alkylerlng
1 I
R R
le / Ib v/acylenng r5 och=C (COOR6) 2 \/ ▼ PY\-^v^-NHAc P'y\Xv/ NHCH=C (COOR6 ) 2 I i, R R'
Id le formlerne i det ovenstående reaktionsskema har PY, R og Ac den ovennævnte betydning, R' er alkyl med 1 -6 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 2-6 carbonatomer, 6
DK 153476 B
An er en anion af en stærk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre, r\ R^, R^, R^ og R^ er hver for sig alkyl 4 med 1-6 carbonatomer, og R er hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer.
5 Anvendeligheden af forbindelserne med formlen I, hvori Q er amino (foretrukket), alkylamino med 1-6 carbonatomer, dialkylamino med 1-6 carbonatomer i hver alkyl-del, -NHAc eller -NHCH=C(COOR^)2, hvor Ac og R^ har den tidligere angivne betydning, som cardiotoniske mid-10 ler er dokumenteret ved prøvningsresultater af farmako logiske standardprøvningsprocedurer i dansk patentansøgning nr. 4558/76.
I denne beskrivelse betyder "alkyl med 1-6 carbonatomer" ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, såsom methyl, 15 ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.- butyl, isobutyl, n-amyl og n-hexyl.
Betegnelsen "hydroxyalkyl med 2-6 carbonatomer" betyder hydroxyalkylgrupper, hvor hydroxygruppen og den frie binding befinder sig på forskellige carbonatomer, 20 såsom 2-hydroxyethy1, 2-hydroxypropy1, 3-hydroxypropy1, 2-hydroxy-2-methylpropy1, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy- 1,1-dimethylethyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxyamyl og 6-hydroxyhexyl.
Til belysning af PY i formel I, hvor PY er 4-, 3- eller 25 2-pyridinyl, som eventuelt har en eller to alkylsubsti- tuenter med 1-6 carbonatomer, kan nævnes: 2-methyl- 4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 3-methy1-4-pyri-dinyl, 2-methy1-3-pyridinyl, 6-methy1-3-pyridiny1 (også kaldet 2-methy1-5-pyridiny1), 4-methyl-2-pyridinyl, 30 6-methyl-2-pyridinyl, 2,3-dimethy1-4-pyridinyl, 2,6-di- methyl-4-pyridinyl, 4,6-dimethyl-2-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridi- 7
DK 153476 B
nyl, 2-n-hexyl~4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl og 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyl.
Betegnelsen "alkanoyl med 1-6 carbonatomer" omfatter 3 ligekædede og forgrenede grupper, såsom formyl, acetyl, propionyl (n-propanoyl), butyryl (n-butanoyl), isobu-tyryl (2-methyl-n-propanoyl) og caproyl (n-hexanoyl).
Betegnelsen "alkoxycarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkoxydelen" betyder alkoxycarbonylgrupper, hvori alkoxy-10 delen kan være ligekædet eller forgrenet, såsom methoxy- carbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxy-carbonyl, n-butoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl og n-hexoxycarbonyl.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen 15 samt omdannelsen af disse til de terapeutisk værdiful de forbindelser skal i det følgende beskrives nærmere, således at en fagmand inden for farmaceutisk kemi sættes i stand til at udføre og bruge den.
Fremstillingen af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamid 1 ? 20 (I1) ved omsætning af a-PY~p-(R R N)acrolein (II) med malonsyreamid gennemføres fortrinsvis ved at blande reaktanterne i et egnet opløsningsmiddel i nærvær af et basisk kondenseringsmiddel. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt under anvendelse af en lavere alkanol 25 som opløsningsmiddel, fortrinsvis methanol eller ethanol, og et alkalimetal-lavere-alkoxid, fortrinsvis natrium-methoxid eller natriumethoxid, som det basiske kondenseringsmiddel. I en praktisk udførelsesform udførtes reaktionen i tilbagesvalende methanol under anvendelse 30 af natriummethoxid. Andre basiske kondenseringsmidler inkluderer natriumhydrid, lithiumdiethylamid, lithium-diisopropylamid og lignende i et aprotisk opløsnings 8
DK 153476 B
middel, f.eks. tetrahydrofuran, acetonitril, ether, benzen og dioxan.
1 2
De ovennævnte a-PY-P-(R R N)acrolein-udgangsforbindel-ser (II) er almindelig kendte og fremstilles ved kon-5 ventionelle metoder. For eksempel fremstilles II ved omsætning af en α-ΡΥ-eddikesyre med reaktionsproduktet af dimethylformamid med et phosphoroxyhalogenid, fortrinsvis oxychloridet eller oxybromidet. Omsætningen af di-methylformamid med phosphoroxyhalogenidet gennemføres 10 fortrinsvis ved en temperatur under 10 °C, og det resul terende reaktionsprodukt opvarmes med a-PY-eddikesyren til fra omkring 50 til omkring 80 °C til dannelse af II. α-ΡΥ-eddikesyre-mellemprodukterne er almindeligt kendte forbindelser, som fremstilles ved traditionelle 15 metoder; for eksempel fremstilles de let ved opvarmning af den tilsvarende acetylpyridin med formlen PY-COCH^ med svovl og morpholin til dannelse af det tilsvarende PY-thioacetomorpholinamid, som ved opvarmning under tilbagesvaling med 12 N saltsyre giver a-PY-eddikesyren; 20 f.eks. fremstilles a-(3-ethyl-4-pyridinyl)eddikesyre ud fra 4-acetyl-3-ethylpyridin via 3-ethyl-4-pyridinyl-thioacetomorpholinamid [Jain et al., Indian Journal of Chemistry H), 455 (1972)]. Acetylpyridinerne, dvs.
PY-COCH^, er også almindeligt kendte forbindelser, som 25 fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. ud fra de tilsvarende cyanpyridiner, dvs. PY-CN [GB patent-skrift nr. 920 303; Case et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 5842 (1956)]. 1 2
Omsætningen af a-PY-p-(R R N)acrolein (II) med a-cyan-30 acetamid til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nico- tinonitril (111) udføres fortrinsvis ved blanding af reaktanterne i et egnet opløsningsmiddel i nærvær af et basisk kondenseringsmiddel. Reaktionen gennemføres hen-
DK 153476B
9 sigtsmæssigt under anvendelse af en lavere alkanol som opløsningsmiddel, fortrinsvis methanol eller ethanol, og et alkalimetal-lavere-alkoxid, fortrinsvis natrium-methoxid eller natriumethoxid, som det basiske konden-5 seringsmiddel. I en praktisk udførelsesform blev reak tionen gennemført i tilbagesvalende methanol under anvendelse af natriummethoxid. Andre basiske kondenseringsmidler inkluderer natriumhydrid, lithiumdiethylamid, lithiumdiisopropylamid og lignende i et aprotisk opløs-10 ningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, acetonitril, ether, benzen og dioxan.
Omsætningen af a-PY-malonaldehyd (II') med a-cyanacet-amid til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinoni-tril (III) udføres ved opvarmning af reaktanterne i 15 nærvær af et katalytisk kondenseringsmiddel, fortrinsvis morpholin eller piperidin og/eller dets acetat. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved opvarmning af en benzenopløsning indeholdende reaktanterne under tilbagesvaling i nærvær af morpholin, piperidin, morpholin-20 acetat, piperidinacetat eller blandinger deraf, fortrins vis med en vandudskiller tilsluttet reaktionsbeholderen for at opsamle det ved reaktionen dannede vand.
Den delvise hydrolyse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotino-nitril (III) til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-ni-25 cotinamid (I') udføres ved opvarmning af III med koncen treret svovlsyre. Selv om reaktionen hensigtsmæssigt og fortrinsvis gennemføres ved opvarmning af reaktanterne på dampbad, kan temperaturområdet for reaktionen variere fra omkring 25 til omkring 135 °C. Alternativt 30 kan omdannelsen af III til 1' gennemføres ved opvarmning af III til fra omkring 100 til omkring 175 °C med poly-phosphorsyre i fra omkring 1 til omkring 5 timer.
Omdannelsen af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamid (I1)
DK 153476 B
ID
til 3-amino-5-PY-(2(lH)-pyridinon (Ib) gennemføres ved omsætning af 1' med et reagens, som er i stand til at omdanne carbamyl til amino. Denne reaktion gennemføres hensigtsmæssigt ved opvarmning af en vandig blanding 5 indeholdende et alkalimetalhypohalogenit, fortrinsvis hypobromit, såsom ved anvendelse af brom og et alkali-metalhydroxid, eller hypochlorit, og 11 og derpå syrne reaktionsblandingen, fortrinsvis med en vandig mineral-syre, f.eks. saltsyre. Reaktionen kan gennemføres ved 10 fra omkring 25 til omkring 100 °C, fortrinsvis fra om kring 60 til omkring 100 °C.
Omsætningen af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril (Illa) eller 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamid (I1, R=H) med et lavere-alkyleringsmiddel til dannelse af 15 den tilsvarende 1-R'-forbindelse udføres almindeligvis ved anvendelse af en lavere-alkyl eller lavere-hydroxy-alkylester af en stærk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre, hvilken ester har formlen R'-An, hvor An er en anion af en stærk uorganisk syre eller en organisk 20 sulfonsyre, f.eks. chlorid, bromid, iodid, sulfat, meth- ansulfonat, benzensulfonat og p-toluensulfonat (eller tosylat), og R' er alkyl med 1-6 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 2-6 carbonatomer. Denne alkylering gennemføres fortrinsvis ved anvendelse af et svagt over-25 skud af alkyleringsmidlet, selv om ækvimolære mængder giver tilfredsstillende resultater.
Chloridet, bromidet, iodidet eller tosylatet foretrækkes på grund af den lette tilgængelighed af de nødvendige lavere-alkylhalogenider eller -tosylater; og reaktio-30 nen gennemføres fortrinsvis i nærvær af et syrebindende middel. Det syrebindende middel er et basisk stof, som fortrinsvis danner frit vandopløselige biprodukter, der er lette at adskille fra reaktionsproduktet, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kalium- 11
DK 153476 B
carbonat, natriumalkoxider, kaliumalkoxider og natrium-amid. Det syrebindende middel optager hydrogenhalogeni-det eller -tosylatet (eller HAn), som fraspaltes under reaktionens forløb. Reaktionen gennemføres fortrinsvis 5 i nærvær af et egnet opløsningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne, for eksempel et enkelt opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, acetone, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethyl-phosphoramid, eller, en blanding af opløsningsmidler, 10 for eksempel en blanding af vand og en lavere alkanol.
Reaktionen gennemføres almindeligvis ved en temperatur fra omkring stuetemperatur (20 - 25 °C) til omkring 150 °C, fortrinsvis under opvarmning på et dampbad i en omrørt blanding af dimethylformamid og vandfrit ka-15 liumcarbonat.
Acyleringen af l-R-3-amino-5-PY-2(IH)-pyridinon (Ib) til dannelse af den tilsvarende l-R-3-NHAc-5-PY-2(lH)-pyridinon (Id) udføres ved omsætning af Ib med et lavere-alkanoyleringsmiddel eller et lavere alkoxycarbonylerings-20 middel, f.eks. et lavere-alkanoylhalogenid, fortrinsvis -chlorid, et lavere alkansyreanhydrid og et lavere alkyl-halogenformiat, fortrinsvis i nærvær af et syrebindende middel, som belyst ovenfor for alkyleringsreaktionen. Alkoxycarbonyleringsreaktionen kan udføres trinsvis 25 ved først at omsætte l-R-3-amino-5-PY-l-R-2(IH)-pyridi- nonen (Ib) med 1,1'-carbonyldiimidazol i nærvær af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, til dannelse af N-(1-R-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)-imidazol-1-carhcxamid, som derpå opvarmes med en lave-30 re alkanol til dannelse af det tilsvarende lavere-alky1-N- (1-R-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)carbarnat.
En foretrukken metode tilfremstilling af 3-dimethylamino- 5-PY-2(lH)-pyridinon er at opvarme 3-amino-5-PY-2(IH)-pyridinon (Ib) med en blanding af formaldehyd og myresy- 12
DK 153476 B
re til frembringelse af dimethylering af den primære 3-aminogruppe. Denne reaktion udføres hensigtsmæssigt ved opvarmning af 3-amino-5-PY-2(IH)-pyridinonen (Ib) under tilbagesvaling med et overskud af både formalde-5 hyd, fortrinsvis en vandig opløsning deraf, og myresyre, fortrinsvis mere end dobbelt molært overskud af hver.
Omdannelsen af l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ib) til dialkyl-N-[l,2-dihydro-l-R-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl]-aminomethylenmalonat (le) udføres hensigtsmæssigt ved 10 omrøring af reaktanterne, l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridi- non (Ib) og dialky1-a-alkoxymethylenmalonat med formlen R^0CH=C(C00R6)2, ved stuetemperatur (20 - 25 °C) eller under opvarmning til en temperatur på fra omkring 80 til omkring 120 °C, fortrinsvis i et molært forhold 15 på 1:1 og fortrinsvis i nærvær af et egnet inert opløs ningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, fortrinsvis methanol eller ethanol. Andre inerte opløsningsmidler, som kan anvendes, er for eksempel acetonitril, isopropylalko-hol, dimethylformamid og benzen. Alternativt kan denne 20 reaktion udføres under fremstilling af reaktanten di(la- vere-alkyl)-a-(lavere-alkoxymethylen)malonat in situ uden isolering ved at opvarme en blanding af ækvimolære mængder l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinon, tri-(lavere-al-kyl)orthoformiat, fortrinsvis triethylesteren, og di-(la-. 25 vere-alkyl)malonat under anvendelse af lignende reaktions- betingelser som de, der er anført ovenfor, selv om reaktanterne her fortrinsvis opvarmes i et egnet inert opløsningsmiddel, fortrinsvis en lavere alkohol, f.eks. ethanol, til fra omkring 60 til omkring 90 °C.
30 De følgende eksempler belyser fremstillingen af forbin delserne ifølge opfindelsen og deres anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de cardiotonisk virksomme slutprodukter, idet eksempel 1 og 2 viser fremstillingen af forbindelserne, og eksempel 3A - F 35 deres anvendelse.
DK 153476B
13 EKSEMPEL 1 A. l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril
En reaktionsblanding indeholdende 35 g a-(4-pyridinyl)-β-dimethylaminoacrolein, 21,6 g natriummethoxid, 500 5 ml methanol og 17 g α-cyanacetamid blev opvarmet til tilbagesvaling under omrøring, hvorpå der fulgte en exotherm reaktion, som var tilstrækkelig til at få reaktionsblandingen til at tilbagesvale uden anvendelse af ydre varme. Reaktionsblandingen blev derpå opvarmet 10 under tilbagesvaling og omrøring i yderligere 30 minut ter, idet der efter cirka 5 minutters tilbagesvaling udfældedes et fast stof. Reaktionsblandingen blev afkølet, og bundfaldet samlet, vasket med ethylether og tørret. Det faste produkt blev omkrystalliseret fra 15 methanol og tørret i vakuum ved 80 °C, hvorved der blev opnået 13 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino-nitril som natriumsaltet, smp. 300 °C. Efterfølgende koncentreringer af modervæske gav yderligere fraktioner på 10 g, 6,5 g og 3 g af produktet, således at der 20 i alt blev opnået 32,5 g af det nævnte natriumsalt.
Dette blev opløst i vand, den vandige opløsning blev neutraliseret med 6 N saltsyre, og den sure opløsning blev afkølet. Det udfældede faste stof blev opsamlet, vasket successivt med isopropylalkohol og ether og tør-25 ret i vakuum ved 80 °C til opnåelse af 1,2-dihydro-2-oxo- 5-(4-pyridinyl)nicotinonitril, smp. >300 °C.
En alternativ metode til fremstilling af 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril er som følger: En blanding indeholdende 15 g oi- (4-pyridyl) malonaldehyd, 30 9,3 g α-cyanacetamid, 11 g morpholin, 13 g eddikesyre og 1 liter benzen blev opvarmet under tilbagesvaling i omkring 24 timer med en vandudskiller forbundet til reaktionsbeholderen og fik derpå lov at stå weekend'en over. Det faste stof, som var udfældet, blev opsamlet, 14
DK 153476 B
omkrystalliseret fra dimethylformamid og tørret i vakuum ved 90 °C i omkring 15 timer, hvorved der blev opnået 5 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril, smp. >300 °C.
5 B. l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamid (even tuelt benævnt 1,6-dihydro-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carboxamid)
En blanding indeholdende 10 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril og 100 ml 90 % svovlsyre blev 10 opvarmet på dampbad i 1 time og derpå hældt ud på is.
Den sure opløsning blev neutraliseret med 35 % vandig natriumhydroxidopløsning og derpå gjort basisk med 10 % kaliumhydrogencarbonatopløsning. Det udskilte produkt bev opsamlet, vasket med vand, tørret, omkrystalliseret 15 fra dimethylformamid, vasket successivt med ethanol og ethylether og tørret i vakuum ved 80 °C, hvorved der blev opnået 8,5 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid, smp. .> 300 °C.
I en anden gennemførelse af den samme procedure under 20 anvendelse af 68 g l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)ni- cotinonitril, 700 ml 90 % svovlsyre, en opvarmnings-periode på to timer på dampbad, isolering som ovenfor, omkrystallisation fra dimethylformamid og vaskning med methanol og ether efterfulgt af tørring, blev der op-25 nået et kvantitativt udbytte på 80 g af produktet 1,2- dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamid, smp. >300 °C.
EKSEMPEL 2 l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamid 30 En reaktionsblanding indeholdende 17,6 g a-(4-pyridinyl)- β-dimethylaminoacrolein, 10,0 g malonamid, 10,8 g natrium- 15
DK 153476 B
methoxid og 200 ml methanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter og fik lov at afkøles. Det udskilte produkt blev opsamlet og tørret til opnåelse af "A". Modervæsken blev koncentreret i vakuum til fjernelse 3 af opløsningsmidlet, og det resterende materiale blev fortyndet med vand. Blandingen blev neutraliseret med eddikesyre, og det faste stof blev opsamlet, vasket med vand og tørret til opnåelse af "B". "A" blev opløst i vand, og opløsningen blev neutraliseret med eddikesyre, 10 og blandingen afkølet. Det udskilte faste stof blev opsamlet, vasket med vand og tørret. "A" og "B" blev kombineret og omkrystalliseret fra 400 ml dimethylforma-mid, hvorved der blev opnået 13 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nieotinamid, smp.,3’300 °C. Produktet, som 15 blev opnået ved denne procedure, var identisk med den forbindelse, som blev opnået i eksempel IB.
EKSEMPEL 3 A. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon
Til en opløsning indeholdende 90 g natriumhydroxid i 20 1300 ml vand, holdt ved 0 °C, sattes dråbevis under omrøring 23 ml brom. Til reaktionsblandingen sattes derpå 80 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamid, og den resulterende reaktionsblanding blev opvarmet på et dampbad i 3 timer. Reaktionsblandingen blev afkø-25 let til stuetemepratur, gjort langsomt sur med 6 N salt syre, og den resulterende blanding blev omrørt i yderligere 30 minutter. Den sure blanding blev neutraliseret med 10 % vandig kaliumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen afkølet. Bundfaldet blev opsamlet, vasket 30 med vand og tørret. Det faste produkt blev omkrystalliseret fra dimethylformamid, vasket successivt med methanol og ethylether og tørret i vakuum ved 80 °C, hvorved der blev opnået 35 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-py-ridinon, smp. 295 - 297 °C (dekomp.). Endnu 7 g af pro-
DK 153476B
Ιέ duktet blev opnået ved at fortynde modervæsken med ethyl-ether.
B. N-[l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]- acetamid_ 5 En blanding indeholdende 9,4 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon, 5,6 g eddikesyreanhydrid og 120 ml pyridin blev opvarmet på dampbad i 1 time og fik derpå lov at afkøles. Det udskilte produkt blev opsamlet, vasket med ether og tørret og omkrystalliseret to gange 10 fra dimethylformamid, hvorved der blev opnået 8 g l\l-[l,2- dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridiny1]acetamid, smp. ^300 °C.
C. Methyl-N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyri- dinyl ]carbamat_ 15 En blanding indeholdende 10 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)- 2(IH)-pyridinon, 100 ml dimethylformamid og 24 g 1,1'— carbonyldiimidazol blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, og opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret i vakuum. Der sattes koldt vand til remanensen, og blan-20 dingen blev omrørt, indtil udviklingen af carbondioxid stoppede. Det faste stof blev opsamlet, vasket med vand og tørret. Det faste stof blev dernæst opslæmmet med acetone, opsamlet igen og tørret. Det faste stof blev opløst i 200 ml dimethylformamid, opløsningen blev behand-25 let med affarvende kul, og blandingen filtreret. Filtra tet blev opvarmet i vakuum for at fjerne dimethylformamid.
Det resterende materiale, som hovedsageligt bestod af N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-imida-zol-l-carboxamid, blev opvarmet med methanol, hvorved 30 der skete en reaktion. Reaktionsblandingen fik lov at afkøles, og det udskilte produkt blev opsamlet og tørret, hvorved der blev opnået 3,5 g methyl-N-[1,2-dihydro-2- 17
DK 153476 B
oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]carbamat, smp. >-300 °C.
D. N-[l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-formamid (også benævnt N-(1,6-dihydro-6-oxo-[3,41-bi- 5 pyridin]-5-yl)formamid)
En reaktionsblanding indeholdende 28 g 3-amino-5-(4-pyridinyl ) -2- ( IH ) -pyridinon og 200 ml 97 % myresyre blev opvarmet på et dampbad i 3 timer, hvorpå blandingen blev afkølet, og overskuddet af myresyre afdestilleret 10 under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i vand, og den vandige opløsning gjort alkalisk med ammonium-hydroxid. Det udfældede produkt blev opsamlet, vasket med vand, tørret, omkrystalliseret fra dimethylformamid, vasket med ether og tørret, hvorved der blev opnået 15 26 g N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl ]- formamid, smp. 299 - 300 °C (dekomp.).
E. 3-Dimethylamino-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon (også benævnt 5-(dimethylamino)-[3,4-bipyridin ]-6(1H)-on) 20 En blanding indeholdende 36 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)- 2(IH)-pyridinon, 40 g 30 % vandig formaldehydopløsning og 400 ml myresyre blev opvarmet under tilbagesvaling i 2,5 timer og afkølet. Reaktionsblandingen blev opvarmet i vakuum for at fjerne overskuddet af formaldehyd og 25 myresyre, og det resterende materiale blev neutraliseret med 10 % kaliumhydrogencarbonatopløsning og fik lov at stå ved stuetemperatur weekenden over. Den vandige blanding blev ekstraheret med tre 150 ml portioner methyl-endichlorid, og de kombinerede ekstrakter blev tørret 30 over vandfrit magnesiumsulfat og behandlet med affarvende kul, filtreret, og filtratet opvarmet i vakuum for at fjerne methylendichloridet. Remanensen blev omkrystal-
DK 153476B
18 liseret to gange fra acetonitril, vasket med ether og tørret i en vakuumovn ved 80 °C, hvorved der falev opnået 11,5 g 3-dimethylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smp. 190 - 194 DC.
5 F. Diethyl-N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyri- dinyl]aminomethylenmalonat (også benævnt diethyl-[l,6-dihydro-6-oxo-(3,4'-bipyridin)-5-ylaminomethyl-en]propandioat)
En blanding indeholdende 9,4 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)~ 10 2(lH)-pyridinon, 10,8 g diethyl-ethoxymethylenmalonat og 100 ml ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring på et dampbad i 6,5 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret gennem diatomejord, og filtratet blev destilleret i vakuum for at fjerne opløsningsmidlet.
15 Den faste remanens blev omkrystalliseret en gang fra ethanol og derpå en gang fra methanol under anvendelse af affarvende kul, vasket successivt med isopropylalkohol og ether og derpå tørret, hvorved der blev opnået 22 g diethyl-N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridi-20 nyllaminomethylenmalonat, smp. 218 - 222 °C.
Claims (1)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at den er 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nico- tinamid.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/621,763 US4004012A (en) | 1975-10-14 | 1975-10-14 | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US62176375 | 1975-10-14 | ||
| US05/707,235 US4072746A (en) | 1975-10-14 | 1976-07-21 | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US70723576 | 1976-07-21 | ||
| DK455876A DK151331C (da) | 1975-10-14 | 1976-10-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| DK455876 | 1976-10-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK203583D0 DK203583D0 (da) | 1983-05-06 |
| DK203583A DK203583A (da) | 1983-05-06 |
| DK153476B true DK153476B (da) | 1988-07-18 |
| DK153476C DK153476C (da) | 1988-12-19 |
Family
ID=27221998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK203583A DK153476C (da) | 1975-10-14 | 1983-05-06 | 3-carbamyl-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cardiotonisk virksomme 3-amino-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK153476C (da) |
-
1983
- 1983-05-06 DK DK203583A patent/DK153476C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK203583D0 (da) | 1983-05-06 |
| DK153476C (da) | 1988-12-19 |
| DK203583A (da) | 1983-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE441744B (sv) | 3-karbamoyl-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinoner till anvendning for framstellning av kardiotoniskt aktiva 3-amino-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinoner och forfarande for framstellning av dessa | |
| DK151799B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinoner og mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| US4125618A (en) | Novel substituted pyridines, their preparation and pharmaceutical use | |
| JPS6039670B2 (ja) | ６−アミノ−２、４−ジアミノピリミジン−３−オキシドの製法 | |
| CS36292A3 (en) | Pyridine compounds | |
| JPS6032630B2 (ja) | ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤 | |
| JPH0127064B2 (da) | ||
| DK160763B (da) | Imidazooe1,5-aaapyridiner og salte deraf samt deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af forbindelserne | |
| EP0058055B1 (en) | Process for preparing substituted pyrimidinones and intermediates therefor | |
| CZ2004151A3 (cs) | Způsob výroby 4-amino-2,5-bisheterocyklylchinazolinů | |
| WO2005049572A1 (en) | Benzannelated compounds as ppar activators | |
| US4223149A (en) | Process for producing 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
| JP2771994B2 (ja) | プロペン酸誘導体の製造法 | |
| US4469871A (en) | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones | |
| US3290320A (en) | Benzoyl pyridine oximino ethers and methods for their manufacture | |
| Becher et al. | Pyridinethiones. IX preparation of ricinidine, thioricinidine and other 2 (1H)‐pyridones and‐thiones related to nicotinic acid | |
| US4417054A (en) | 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones | |
| KR20070097574A (ko) | Ｐｐａｒ 활성화제로서의 아미드 유도체 | |
| CN106220554B (zh) | 一种芳基吡啶及其衍生物的制备方法 | |
| KR880002354B1 (ko) | 1,2-디하이드로-6-(저급알킬)-2-옥소-5-(피리디닐)니코티노니트릴류 및 니코틴아미드류의 제조방법 | |
| KR850000632B1 (ko) | 1-py-2[디(저급알킬)아미노]-에테닐 저급알킬 케톤의 제조방법 | |
| US4310670A (en) | Low-temperature, aqueous conversion of 4-picoline derivative to 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one | |
| FI65061C (fi) | 2(1h)-pyridinonderivat anvaendbara saosom mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt aktiva pyridinderivat och foerfarande foer framstaellning av desamma | |
| US5625069A (en) | Process for preparing 2-cyano-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine | |
| FI76787B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(cyan eller karbanyl)-/3-4'-bipyridin/-6(1h)-on och iminiumsalt till anvaendning som mellanprodukt i foerfarandet. |