DK153477B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede 4-(diarylmethyl)piperazin- eller 1-substituerede 4-(diarylmethoxy)piperidinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede 4-(diarylmethyl)piperazin- eller 1-substituerede 4-(diarylmethoxy)piperidinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK153477B
DK153477B DK145977AA DK145977A DK153477B DK 153477 B DK153477 B DK 153477B DK 145977A A DK145977A A DK 145977AA DK 145977 A DK145977 A DK 145977A DK 153477 B DK153477 B DK 153477B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
parts
group
compound
acceptable acid
Prior art date
Application number
DK145977AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK153477C (da
DK145977A (da
Inventor
Jan Vandenberk
Ludo E J Kennis
Marcel J M C Van Der Aa
Albert H M Th Van Heertum
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK145977A publication Critical patent/DK145977A/da
Publication of DK153477B publication Critical patent/DK153477B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153477C publication Critical patent/DK153477C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i
DK 153477B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-substituerede 4-(diarylmethyl)piperazin- eller 4-(diaryImethoxy)piperidin derivater, som har anti-anaphylaktiske og anti-histamin-virkende egenskaber. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav lrs kendetegnende del anførte.
Der kendes et antal 1-[(heterocyklyl)alkyl]piperaziner og et antal 1-substituerede 4-(diarylmethyl)piperazin- og 4-(diaryImethoxy)piperidin-derivater, som har farmakologiske egenskaber. Sådanne forbindelser er beskrevet i de følgende henvisninger: USA patentskrift nr. 3.362.956, USA patentskrift nr. 3.472,854, USA patentskrift nr. 3.369.022, USA patentskrift nr. 2.882.271, USA patentskrift nr. 3.956.328, og C.A., 64, 3499e (1966).
De heri omhandlede forbindelser afviger fra de foregående væsentligst ved naturen af B-CnH2n-gruppen, som er tilstede i 1-stillingen i piperazin- eller piperidin-gruppen, og/eller ved naturen af diarylmethyl- eller diarylmethoxy-gruppen, som er tilstede i 4-stillingen i henholdsvis denne piperazin- eller piperidin-gruppe.
Ved analogifremgangsmåde ifølge opfindelsen fremstilles ovennævnte hidtil ukendte piperazin- eller piperidinderivater med den almene formel: / \ ^Arl B-CnH2n-«N /-<°trC-S (I) ^*Ar eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori:
2 DK 155477 B
1 2
Ar og Ar hver for sig er en gruppe i form af phenyl, substitueret phenyl eller pyridinyl, hvori i den substituerede phenyl er phenyl med fra 1 til 2 substi-tuenter, som hver for sig er i form af halogen C^_g-alkyl, C^_g-alkyloxy, trifluormethyl eller nitro, m er heltallet 0 eller 1, A er en gruppe i form af eller "^CH—, under den forudsætning, at m-er 0, når A er ^N’—, og m er 1, hår A er ^CH—, n er etLheltal på fra 2 til 6 inklusive, under den forudsætning, at i det mindste 2 carbonatomer er til stede i den lineære del af kæden, som forbinder B med piperidin-eller piperazin-nitrogenatornet, når cnH2n betegner en forgrenet alkylen-kæde, og B er en gruppe i form af: a) en gruppe med den almene formel:
O
R1 R2 1 2 hvor R og R hver for sig er et atom eller en gruppe i form af hydrogen, halogen, C^__galkyl eller trifluor-methyl, og Y er et atom eller en gruppe i fonn af oxygen, svovl eller et substitueret nitrogen med formlen „—N-L, hvori L er et atom eller en gruppe i form af hydrogen, C^_g-alkyl, C-^_galkylcarbonyl, C^_galkyloxycarbonyl- C^_galkyl, carboxy-C^_galkyl, phenyl, phenylmethyl, C^galkylaminooarbonyl, hydroxymethyl eller C„_galkenyl, forudsat at når Y er oxygen eller svovl, er R1 og R2 1 2 begge hydrogen, Ar og Ar begge phenyl, A er N-og n er 3, eller
DK 153477 B
3 b) en gruppe med den almene formel:
M
R1 R2 1 2 hvori R og R hver for sig er et atom eller en gruppe i form af hydrogen, halogen, C^_galkyl, eller trifluor-methyl, og M er et atom eller en gruppe i form af hydrogen, C^_g-alkyl, phenyl, phenylmethyl, mercapto, C^_galkylthio, amino, C^galkylcarbonylamino, C^_galkyloxycarbonylamino eller cykloalkyl med fra 3 til 6 carbonatomer, forudsat at M er andet end hydrogen eller C^_galkyl, når >A- er
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har en aktivitet, der er overraskende højere end for nært beslægtede forbindelser, der kendes fra ovennævnte USA patentskrift nr. 3.362.956. Dette fremgår ved at sammenholde de i tabel (1-f) anførte resultater for kendte forbindelser med resultaterne i tabel (1-a) til (1-e) for forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.
DK 153477 B
4 I det foregående og i de følgende definitioner skal "lavere alkyl" omfatte ligekædede og forgrenede carbonhydridradikaler med fra 1 til 6 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl eller hexyl; "lavere alkenyl" skal omfatte ligekædede og forgrenede alkenylradikaler med fra 2 til 6 carbonatomer, som f.eks. ethenyl, 1-methylethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 1- methyl-2-butenyl, 2-pentenyl eller 2-hexenyl; "cykloalkyl" betyder cykliske carbonhydridradikaler med fra 3 til 6 carbonatomer, som f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklohexyl; udtrykket "cnH2n" betyder ligekædede og forgrenede alkylenkæder med fra 2 til 6 carbonatomer og med i det mindste 2 carbonatomer i den lineære del af kæden, som forbinder B-gruppen med piperidin- eller piperazin-nitrogenet, som f.eks. 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 2-methyl-l,3-propan-diyl, 1,4-butandiyl, 2-methyl-l,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl eller 1,S-hexandiyl; og udtrykket "halogen" er fælles for halogener med atomvægt mindre end 127, dvs. fluor, chlor, brom og iod.
De omhandlede forbindelser med formel (I), bortset fra de, hvori B betyder et 2-amino-lH-benzimidazol-l-yl-radikal, kan bekvemt fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man omsætter en passende reaktiv ester, som har den almene formel (II), hvori n har den tidligere anførte betydning, B har den tidligere anførte betydning, bortset fra et 2- amino-lH-benzimidazol-l-yl-radikal, som har den almene formel: HH2 g.
E1 B2 2 2 hvori R og R har de tidligere anførte betydninger,
DK 153477 B
5 og W er en passende fra den tilsvarende alkohol afledt reaktiv esterfunktion/ som f.eks. halogen, methansulfonyl eller 4-methylbenzensulfonyl, med et passende piperidin- eller piperazin-derivat, som har 1 2 den almene formel (III), hvori A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger: /-^ y'Ar1 B-C H0 -W + HN A-(0) -CH (I) 11 2n W m \Ar2 --> (II) (III)
Den ovenstående kondensationsomsætning udføres fortrinsvis i et passende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller butanol; et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen eller dimethylbenzen; en ether, f.eks.
1,4-dioxan eller l,l'-oxybispropan; en keton, f.eks. 4-methyl-2-pentanon; Ν,Ν-dimethylformamid; eller nitrobenzen. Tilsætning af en passende base, som f.eks. et alkalimetal- eller jodalkalimetal-carbonat eller -hydrogencarbonat, kan anvendes til opsamling af syren, som frigøres under omsætningsforløbet. En lille mængde af et passende metaliodid, f.eks. natriumeller kaliumiodid kan tilsættes som en omsætningsfremskynder. Noget forhøjede temperaturer er passende til forøgelse af omsætningshastigheden, og fortrinsvis udføres omsætningen ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Ved denne og følgende fremgangsmåder adskilles omsætningsprodukterne fra reaktionsblandingen og renses yderligere, om nødvendigt, ved udøvelse af i teknikken sædvanligvis velkendt metodik.
Forbindelserne, som har formel (I), hvori B betyder et 2-amino-lH-benzimidazol-l-yl-radikal, (I-a), fremstilles let
DK 153477B
6 ud fra de tilsvarende forbindelser (I), hvori B betyder et 2-(lavere alkyloxycarbonylaird.no) -lH-benzimidazol-l-yl-radikal, (I-b), ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man decarboxylerer det sidst anførte radikal under hydrolytiske betingelser, f.eks. ved sur hydrolyse under anvendelse af en passende stærk syre, såsom salt-, hydrogenbromid- eller svovlsyre, eller ved alkalisk hydrolyse under anvendelse af en passende stærk base, som f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid.
^ίΗ-COQ(lavere alkyl) H+ eller 0H~ _ \_/ n 2n \_/ K \ o -—-> E1 E2 (x-b) /—v fC>"CAa'trWA-(°)n.-C'C -
O
R r2 d-a) Når B-gruppen i forbindelserne med formel (I) eller i mellemprodukter derfor betyder et 2-(lavere alkyloxycarbonyl-amino)-lH-benzimidazol-l-yl- eller et 2-(lavere alkylcarbonyl-amino)-lH-benzimidazol-l-yl-radikal, skal det bemærkes, at disse radikaler kan eksistere i forskellige tautomere former som belyst herunder: NH-COO(lavere alkyl) N-COO(Lavere alkyl) a '—* tt a K E1 E2 7
DK 153477B
NH-CQ-(iavere alkyl) N-CO-(Lavere alJcyl) 1Ι^Ίί_ HT'®''»- y{ *—^ ri E^R2 E1 E2 Sådanne tautomere former af forbindelser med formel (I) skal naturligvis anses for værende inden for opfindelsens rammer.
Forbindelser med formel (I), som kan betegnes ved formlen (I-c): ί y~\ f\ ** E1 E2 (I-c) 12 12 hvori R , R , η,A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger, kan alternativt fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man ringslutter et passende mellemprodukt, som har den almene formel (IV), med et passende ringslutningsmiddel, således som det er velkendt i teknikken for fremstilling af 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-oner ud fra 1,2-benzendiaminer.
Velegnede ringslutningsmidler, som med fordel kan anvendes, omfatter f.eks. urinstof, carbonyldichlorid og alkalimetaliso-cyanater, og ringslutningsomsætningen kan udføres i overensstemmelse med den i teknikken sædvanligvis velkendte metodik.
F.eks. opnås forbindelserne (I-c) let med omrøring og opvarmning af reaktanterne sammen i fravær af noget som helst opløsningsmiddel, når urinstof anvendes som ringslutningsmiddel.
Den ovenstående fremgangsmåde kan belyses som følger:
DK 153477B
8 /—\
H2N rø-C^-N^A-CO^-CH
Ά R1 R^ (IV) rings lutnings-_ (I-c) middel
Forbindelserne med formel (I-c) kan endvidere fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser, som har den almene formel (V) i P 1 il jt Ar
- P-0'C“H2n-‘\ >CO)«-OT
A Ar R1 R~ (V) 12 12 hvori R , R , η, A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger, og P er en passende beskyttende gruppe, ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man fjerner den beskyttende gruppe i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder. Som eksempler på sådanne beskyttende grupper kan nævnes lavere alkyloxycarbonyl og en substitueret ethenyl-gruppe, som har den almene formel: 4 R -CH=C- ' 3
R
3 4 hvori R er lavere alkyl, og R er hydrogen, lavere alkyl eller phenyl.
9
DK 153477B
Når den beskyttende gruppe er lavere alkyloxycarbonyl, kan den let fjernes ved alkalisk hydrolyse, og når den beskyttende gruppe er en substitueret ethenylgruppe, fraspaltes den bekvemt ved udsættelse af det passende mellemprodukt (V) for sur hydrolyse. Ved udførelse af den sure hydrolyse til fjernelse af den substituerede ethenylgruppe fra (V) kan en stor mængde forskellige protonsyrer anvendes, omfattende mineralsyrer, som f.eks. salt-, hydrogenbromid-, svovl-, salpetereller phosphorsyre, og organiske syrer, som f.eks. eddike-, propion- eller oxalsyre. Endvidere kan omsætningen udføres i reaktionsinerte opløsningsmidler, som sædvanligvis anvendes i en sådan type hydrolytisk omsætning, f.eks. lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol eller 2-propanol.
Ved en fremgangsmåde i lighed med den til fremstilling af forbindelserne (I-c) ud fra (IV) beskrevne kan der også fremstilles forbindelser, som har den almene formel (I-d): M1 1 1 j—y ..Ar XAr2 d-d) E1 S2 12 12 hvori R , R , η, A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger, og LF er et atom eller en gruppe i-Æorm af hydrogen, lavere alkyl, phenyl, phenylmethyl, mercapto, amino, lavere alkyloxycarbonylamino eller cykloalkyl.
ved omsætning af (IV) med et passende ringslutningsmiddel i overensstemmelse med i teknikken velkendt metodik til fremstilling af lH-benzimidazoler ud fra 1,2-benzendiaminer. Alt afhængig af naturen af M1 i forbindelserne (I-d) kan de i det følgende anførte ringslutningsmidler for eksempel anvendes.
Når betyder hydrogen, kan der anvendes myresyre eller en
DK 153477B
ίο passende tri(alkyloxy)methan som ringslutningsmiddel.
Når betyder lavere alkyl, phenyl, phenylmethyl eller cyKloalkyl/ kan der anvendes en carboxylsyre, som har den almene formel R5-COOH (VI) 5 hvori R er lavere alkyl, phenyl, phenylmethyl eller cyklo-alkyl, eller et funktionelt derivat deraf, som f.eks. fra sådanne syrer afledt acylhalogenid, ester, amid eller nitril, eller en iminoester, som har den almene formel: O-(lavere alkyl) HN=C (VII) X5 5 hvori R har den ovenfor anførte betydning; eller et aldehyd, som har den almene formel:
yO
R5-C^ (VIII) \h eller et additionsprodukt deraf med et alkalimetalhydrogen-sulfit. Når ringslutningsmidlet er et aldehyd, kan der til reaktionsblandingen sættes et passende oxidationsmiddel, som f.eks. nitrobenzen, mercurioxid, Cu(II)- eller Pb (Il)-salte eller andre velegnede i teknikken velkendte oxidanter, eller aldehydet i sig selv kan ved tilsætning i overskud tjene som en oxidant.
Når M^· betyder mercapto, kan der anvendes ringslutningsmidler, som f.eks. carbondisulfid, thiourinstof, thiocarbonyl-chlorid eller ammoniumthiocyanat.
Når er en aminogruppe, kan ringslutning udføres med cyanamid eller et metalsalt deraf, fortrinsvis et alkali- eller jordalkalimetalsalt, eller med BrCN.
11
DK 153477 B
Når M^" betyder lavere alkyloxycarbonylami.no, kan der som ringslutningsmiddel f.eks. anvendes et passende lavere alkyl (iminomethoxymethyl)carbamat, som har den almene formel (IX):
NH O
It II
H^C-O-C-NH-O-O (lavere alkyl) (IX) g eller et lavere alkyl[(lavere alkoxycarbonylamino)(R -thio)-methylen]carbamat, som har den almene formel (X): »«
O S O
II V II
(lavere alkyl)-0-C-N-C=N-C-0-(lavere alkyl) (X) g hvori R er hydrogen eller methyl, eller et lavere alkyl-carbonoisothiocyanatidat, som har den almene formel (XI)
O
(lavere alkyl)-O-C-NCS (XI) eller et lavere alkyl-lavere alkylcarbamothioat, som har den almene formel (XII)
S
II
(lavere alkyl)-NH-C-O-(lavere alkyl) (XII) eller et dilavere alkyl-cyanimidodicarbonat, som har den almene formel (XIII)
O
[(lavere alkyl)-0-C]2N-CN (XIII)
De ovenstående ringslutningsomsætninger kan alle udføres i overensstemmelse med velkendt metodik, som beskrevet i litteraturen.
Forbindelser, som har den almene formel (I-e): 12
DK 153477 B
NH-CQ-( lavere alkyl) ^1 Λ-CH, -N A-(0) -CH . .
\_/ n 2n \_( m \Λ 2 (I"e)
M
R1 R2 12 1 2 hvori R ,R ,n,A,m,Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger, kan alternativt fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man acylerer et passende 2-amino-lH-benzimid-azol-l-yl-derivat, som har formlen (I-a) i overensstemmelse med standard N-acylerings-fremgangsmåder, f.eks. ved omsætningen af (I-a) med et passende lavere alkylcarbonylhalogenid eller med et fra en lavere alkylcarboxylsyre afledt anhydrid.
Forbindelser, som har den almene formel (I-f): 8 Ar1 ΐ'-Λ-ί Η, -/ V-(0) -cif
W n 20 W m \ a a ,T
Ar d-f) S1 R2 12 12 hvori R , R , η, A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger, og er en gruppe i form af lavere alkyl, lavere alkylcarbonyl, lavere alkyloxycarbonyl-lavere alkyl, carboxy-lavere alkyl, phenylmethyl, lavere alkylaminocarbonyl, hydroxymethyl eller lavere alkenyl, under den forudsætning, at denne lavere alkenyl er umættet i en stilling, som er forskellig fra a-stillingen, kan endvidere fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man indfører ΐΛ i en forbindelse, som har formel (I-c): 13
DK 153477 B
o , 1
" /-V
\_/·(0)»·^ 2 Q <i"°)
1 2 E R
Alt afhængig af naturen af L "^-gruppen, som skal indføres, kan de følgende fremgangsmåder anvendes dertil.
Når L1 betyder lavere alkyl, lavere alkyloxycarbonyl- lavere alkyl, phenylmethyl eller lavere alkenyl, i hvilket tilfælde symbolet anvendes derfor, kan indføringen af 1 a L i (I-c) udføres ved omsætning af (I-c) med en passende a 11 reaktiv ester, som har formlen L -W, (XIV), hvori L har 3. α den ovenfor anførte betydning, og W har den samme betydning som anført i definitionen af udgangsmaterialerne med formel (II). Kondenseringen af (XIV) med (I-c) kan udføres under lignende betingelser som heri beskrevet før for kondenseringen af de reaktive estre (II) med mellemprodukterne, som har formel (III). Til forøgelse af omsætningshastigheden kan det i nogle tilfælde være passende til reaktionsblandingen at sætte en lille mængde af en passende macrocyklisk polyether, som f.eks. 2,3,11,12-dibenzo -1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklo-octadeca-2,ll-dien som omsætningsfremskynder.
Når L^-gruppen, som skal indføres, er lavere alkyloxy-carbonylethyl, kan indføringen af denne gruppe alternativt udføres ved omsætning af (I-c) med et (lavere alkyl)-2-propenoat, som har den almene formel (XV) (lavere alkyl)OOC-CH=CH2 (XV)
Denne omsætning kan bekvemt udføres i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. et aromatisk carbon-hydrid, f.eks. benzen, methylbenzen eller dimethylbenzen; en ether, f.eks. l,l'-oxybisethan, 2,2'-oxybispropan, tetra- 14
DK 153477 B
hydrofuran eller 1,4-dioxan, fortrinsvis i nærværelse af et passende aminiumhydroxid, som f.eks. Ν,Ν,Ν-triethylbenzen-methanaminiumhydroxid.
Forbindelser med formel (I-f), hvori L1 betyder carboxy-.lavere alkyl, kan let afledes fra de tilsvarende lavere alkyl-. oxycarbonyl-lavere alkyl-substituerede forbindelser ved hydrolyse af disse på sædvanlig måde, f.eks.med vandig alkali, til frigørelse af syren fra esteren.
Når L^-gruppen er lavere alkylcarbonyl, kan denne gruppe bekvemt indføres ved omsætning af (I-c) med et passende fra den tilsvarende lavere alkvlcarboxylsyre afledt acyleringsmiddel, som f.eks. et halogenid, fortrinsvis chloridet, eller et an-hydrid, i overensstemmelse med standard-N-acylsrings-fremgangs-måder.
Når betyder lavere alkylaminocarbonyl, kan gruppen indføres ved omsætning af (I-c) med en passende isocyanatoalkan i et passende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. en ether, f.eks. 1,1'-oxybisethan, 2,2'-oxybispropan eller 1,4-dioxan.
Når ΐΛ er en hydroxymethylgruppe, kan indføringen deraf bekvemt udføres ved omsætning af (I-c) med formaldehyd i et passende organisk opløsningsmiddel, som f.eks. N,N-dimethyl-formamid.
Forbindelser, som har den almene formel (I-g): ΑΓ1 /—^ k
B-C H~ -N N-CH
n-n \ / \ 2
Ar (I-g) 2 hvori B, n, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger,
DK 153477B
15 kan alternativt fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man kondenserer et piperazinderivat, som har den almene formel (XVI), med en passende reaktiv ester, som har den almene formel (XVII), hvori Ar , Ar og W har de tidligere anførte betydninger, under lignende betingelser som heri tidligere beskrevet for fremstilling af forbindelserne (I) ud fra (II) og (III).
WJ” + W-C^ _> (I-ff) (XVI) (XVII)
Et antal af mellemprodukterne med formel (II) er velkendte forbindelser, og nogle af dem er beskrevet i USA patentansøgning nr. 597.793, indleveret 21. juli 1975, og i USA patentansøgning nr. 620.727, indleveret 8. oktober 1975, og de kan alle fremstilles i overensstemmelse med i og for sig velkendt metodik. Alt afhængig af naturen af B i mellemprodukterne (II), kan de følgende fremstillingsmåder anvendes til fremstilling deraf.
16
DK 153477 B
Mellemprodukter, som har den almene formel (Il-a) 0 μ ™ry-cnK2n-v /r\ (Il-a) r‘ r2 kan fremstilles som følger:
En passende substitueret 2-chlornitrobenzen, som har den almene formel (XVIII), omsættes med en passende aminoalkanol (XIX) ved opvarmning af reaktanterne sammen under tilbagesvaling i et passende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. ethanol, propanol, 2-propanol eller butanol, hvorved en [(2-nitrophenyl)amino]alkanol, som har den almene formel (XX), opnås, hvilken atter udsættes for en nitro-til-amin-reduktion, f.eks. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af Raney-nikkel-katalysator. Det således opnåede mellemprodukt (XXI) omsættes derefter med et passende ringslutningsmiddel som heri tidligere beskrevet for fremstilling af forbindelserne (I-c) ud fra (IV), og den således opnåede alkohol, som har den almene formel (XXII), omdannes dernæst til den ønskede reaktive ester (Il-a) ved udøvelse af i teknikken velkendt metodik. Halogenider fremstilles bekvemt ved omsætning af (XXII) med et passende halogenerings-middel, som f.eks. sulfinylchlorid, sulfurylchlorid, phosphor-pentachlorid, phosphorpentabromid eller phosphorylchlorid.
Når den reaktive ester er et iodid, afledes den fortrinsvis ud fra det tilsvarende chlorid eller bromid ved erstatning af det pågældende halogen med iod. Andre reaktive estre, såsom methansulfonater eller 4-methylbenzensulfonater opnås ved omsætning af alkoholen med et passende sulfonylhalogenid, som f.eks. henholdsvis methansulfonylchlorid og 4-methylbenzen-sulfonylchlorid.
17
DK 153477 B
De ovennævnte omsætninger illustreres tydeligere ved hjælp af det følgende skema: o2n Cl W + H2H-CnH2a-0H -* S1 “ e2 (XIX) (XVIII)
02N rø-C^H^-OH
\—( H0 / RaNi f\ 2-> R1 a2 (XX) ¥wæW! f, A ring slutning O -> R1 R2 (XXI) o
X
reaktiv ester- (/ \ -.-—^ (Il-a) y X dannelse R1 R2 (XXII) 18
DK 153477 B
Alternativt kan mellemprodukterne med formel (Il-a) også fremstilles ved, at man i) omsætter en forbindelse, som har den almene formel 3 4 (XXIII), hvori R og R har de tidligere anførte betydninger, med en halogenalkanol, som har den almene formel (XXIV), ved konventionelle N-alkyle-ringsfremgangsmåder til opnåelse af en alkohol, som har den almene formel (XXV); ii) omdanner hydroxylfunktionen i (XXV) til en reaktiv estergruppe på sædvanlig måde som tidligere beskrevet; og iii) fraspalter den substituerede ethenylgruppe i den således opnåede forbindelse (XXVI) ved sur hydrolyse som heri tidligere beskrevet for fremstilling af (I-c) ud fra (V).
Indføringen af hydroxyalkylkæden i (XXIII) til opnåelse af (XXIV) kan også udføres ved omsætning af (XXIII) med en passende 2-(halogenalkyloxy)tetrahydro-2H-pyran, som har den almene formel (XXVII), til opnåelse af et mellemprodukt, som har den almene formel (XXVIII), hvis etherfunktion hydrolytisk spaltes, f.eks. ved behandling med en vandig saltsyreopløsning.
Når den reaktive ester (Il-a) er et halogenid, (II-a-1), kan den alternativt fremstilles ved omsætning af (XXIII) med en ækvivalent mængde af en passende dihalogenalkan, (XXIX), i nærværelse af en passende stærk base, som f.eks. natrium-methoxid, eller i overensstemmelse med en Mackosza-fremgangsmåde under anvendelse af vandig alkali og en kvartær ammonium-katalysator, f.eks. Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchlorid, til opnåelse af et mellemprodukt, som har formel (XXVI-a), hvis substituerede ethenylgruppe dernæst fjernes ved sur hydrolyse til opnåelse af det ønskede halogenid (II-a-1).
Det skal bemærkes, at de samme fremgangsmåder også er anvendelige, når den substituerede ethenylgruppe er erstattet af en anden passende beskyttende gruppe, bortset fra, at fjernelse 19
DK 153477 B
deraf skal udføres i overensstemmelse med passende fremgangsmåder til fraspaltning af den særlige gruppe, som er indblandet.
De foregående omsætninger belyses tydeligere ved hjælp af det følgende skema:
20 DK 153477B
ti 0 tn S «
5 S
1 o V
g ^ H ei
CM X «3 O
•X Η Λ H
S5 X I 2 0 x s λ Λ 1 w CM I ^
ti X S ΤΟ) g *-N CM- I
&> o <d x <ø
O i CM 1 + ti I
H 04 Η X O H
« /^y\\ ί» > i cm h λ a yt ^ / i-3< /11 s / Mm / o / 1 / <f / w Φ °p *g o ^
CM ^ I H
X H · ti W
ti Hi CM H
O > X > cm r x s y
“ Η I S i C« S
./ri si. jw S s ^ «
I cn . j t n I
0—04 O—04 H
« Jl · w .
X X w
o O
Bi «
\<D
ω
H
0 0! + + ti x X ø -3
U
O Ύ <u
I +J
g -«-s x cn cm > o <u > X H I . i g >< s > s
o >4 cm CM
1 w X 4J x fi s % ti 0 o ø o
Cn I CM ^ I CM ^ S /*S^ “ ΛΑ* g g/siA « X Χ^</^04 w i co X I co 0—04 ' 0—04 I! li *-M >r*
MM MM
O · O
i I
O"
X X
21
DK 153477 B
Mellemprodukter, som har den almene formel (Il-b) 0 il (II~b)
R1 R
1 2 hvori R , R , n og W har de tidligere anførte betydninger, og 2 L er en gruppe i form af lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkyloxycarbonyl-lavere alkyl, phenyl, phenylmethyl eller lavere alkylaminocarbonyl, kan bekvemt fremstilles ved indføring af den reaktive estersidekæde i en udgangsforbindelse, som har den almene formel (XXX).
Pi
L2-NX)^iH
)Τ\ (xxx) R ^R2 i overensstemmelse med lignende fremgangsmåder som de heri tidligere beskrevne for fremstilling af mellemprodukterne (XXVI) ud fra (XXIII).
Mellemprodukter, som har den almene formel (II-c) 0
H0CK2-N^y-CnH2n-W
Y Y di-ο r' r2 kan fremstilles ud fra den tilsvarende (Il-a)-forbindelse ved 22
DK 153477B
hydroxymethylering af denne på sædvanlig måde med formaldehyd. Mellemprodukter, som har den almene formel (Il-d)
M
(n-d) R1 R2 bortset fra de, hvori M betyder en mercapto- eller lavere alkyl-thio-gruppe, opnås bekvemt ved indføring af den reaktive estersædekæde i en udgangsforbindelse, som har den almene formel (XXXI)
M
y_/ (xxxi)
Indføringen af cnH2n-W-gruppen kan udføres i overensstemmelse med lignende fremgangsmåder som de heri tidligere beskrevne for indføring af denne gruppe i udgangsforbindelser med formel (XXIII).
Mellemprodukter, som har den almene formel (Il-e) M1 (II-e) R1 R2 12 1 hvori R,R,M,nogW har de tidligere anførte betydninger, 23
DK 153477 B
kan fremstilles ved udsættelse af en passende alkohol med formel (XXI) for ringslutning med et passende ringslutnings-middel/ som heri tidligere beskrevet, og dernæst omdannelse af hydroxylgruppen i det således opnåede mellemprodukt, som har den almene formel (XXIII), til en reaktiv estergruppe.
’f1 (χχΐ) ringslutning reaktiv ester ^ ,(II-e) ^^ dannelse R1 R2 (XXXII)
Mellemprodukterne, som har den almene formel (Il-f) S—(laverealkyl) ir r2 opnås bekvemt ved S-alkylering af et passende mellemprodukt, som har den almene formel (XXXII), hvori M^ betyder mercapto, (XXXII-a) i overensstemmelse med standard-S-alkylerings-fremgangsmåder, f.eks. med en passende halogenlavere alkan og efterfølgende omdannelse af hydroxylfunktionen i den således opnåede forbindelse (XXXIII) til en reaktiv estergruppe.
24
DK 153477 B
p* S-kavere alkyl)
0^Η^-°Η S^ylertag fHV
Q ——><H> R1 R2 O 2 R1 R2 (XXXII-a) (XXXIII) reaktiv ester- ^ dannelse ^
Mellemprodukter, som har den almene formel (Il-g) NH-CO—(lavere alkyl)
N^N-C H0 -W
W (II~g) R1 R2 fremstilles bekvemt ved N-acylering af den tilsvarende amino-substituerede analoge forbindelse, (Il-h) traa f^An-w ff\ (II-h) R‘ r2 overensstemmelse med for fagmanden velkendte fremgangs 2 måder, f.eks. ved omsætning af (II-h) med et passende lavere 25
DK 153477 B
alkylcarbonylhalogenid eller med et fra en passende lavere alkylcarboxylsyre afledt anhydrid.
Mellemprodukterne, som har formel (IV) , opnås ved kondensering af en passende reaktiv ester, som har den almene formel (XXXIV), med et piperazin- eller piperidin-derivat, som har den almene formel (III), efterfulgt af reduktion af nitrogruppen i det således opnåede mellemprodukt (XXXV) til en amino-gruppe i overensstemmelse med standard nitro-til-amin-reduktions-fremgangsmåder, f.eks. ved omsætning af nitroforbindelsen med nascerende hydrogen eller ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af en passende katalysator, som f.eks. Raney-nikkel.
ΟΛ,ΝΗ-^-» Q + (in) ->
1 ' O
R 2 (XXXIV)
Ar1 /-\ /
0oNx NH-C H0 -N A-(0) -CH
2 \—/ a2a \ o fl \ Ar U \> mtro=*til-amin- y/ -v,(IV) ' ' reduktion R1 R2 (XXXV)
De reaktive estre, som har den almene formel (XXXIV), og som heri anvendes som udgangsforbindelser, kan let fremstilles ud fra en alkohol med formel (XX) ved omdannelse af hydroxyl-funktionen deraf til en reaktiv estergruppe i overensstemmelse med standardfremgangsmåder som heri tidligere beskrevet.
26
DK 153477B
Mellemprodukterne, som har den almene formel (V), kan opnås ved kondensering af en reaktiv ester, som har formel (XXXIV), med et piperazin- eller piperidin-derivat, som har formel (III) 0
U
P-N^ h-C H« -V r \ 7 n 2n + (111) _^ (v) E1 £2 (XXXVI)
Den som udgangsforbindelse heri anvendte reaktive ester (XXXIV) kan endvidere fremstilles ved indføring af cnH2nW_ gruppen i en udgangsforbindelse, som har den almene formel (XXXVII) 0
II
(/ \ (XXXVII) E1 E2 overensstemmelse med heri tidligere beskrevne fremgangsmåder.
Mellemprodukterne, som har den almene formel (XVI), kan fremstilles ved omsætning af en reaktiv ester, som har formel (II), med et piperazin-derivat, som har den almene formel 2 (XXXVIII) , hvori Q er en passende beskyttende gruppe, som f.eks. phenylmethyl eller lavere alkyloxycarbonyl, og efterfølgende fjernelse af den beskyttende gruppe Q fra det således opnåede mellemprodukt (XXXIX) i overensstemmelse med i teknikken velkendte standardfremgangsmåder, f.eks. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af palladium-på-trækul-katalysator, når Q betyder phenylmethyl, eller ved alkalisk hydrolyse, når Q betyder lavere alkyloxycarbonyl.
DK 153477B
27 (II) - ΗΝ^Λ-q - (xxxvin) ’ (xxxix) fjernelse af Q (XVI)
Mellemprodukter, som har den almene formel (XVI-a) 0 (xvi-a) kan alternativt fremstilles ved omsætning af (XXXVI) med (XXXVIII) til opnåelse af et mellemprodukt, som har den almene formel (XL), og efterfølgende fjernelse af de beskyttende grupper P og Q ved passende i teknikken sædvanligvis velkendte fremgangsmåder.
0 (xxxvi) + (XXXVIII) . p-tr^Kr-c h„-t/-Vo —7 \_/ a \ /
Q
B1 B2 (XL) fi /—\ fjernelse af ΗΚ^^-0_Η -W Yo -\ / n 2n \ y
P VV
R1 ^R2 (XXXIX-a) fjernelse af (XVI-a)
Q
28
DK 153477 B
Mellemprodukter, som har den almene formel (III), hvori A er og m er 0, (Ill-a) er sædvanligvis velkendte, og de kan alle fremstilles ved udøvelse af i teknikken velkendt metodik. Sådanne mellemprodukter (Ill-a) kan f.eks. fremstilles ved, at et passende arylhalogenid først udsættes for en Friedel-Crafts omsætning med en passende aren til opnåelse af en Ar-, Ar -methanon, som atter reduceres på sædvanlig måde, f.eks. med natriumborhydrid, til det tilsvarende methanol-derivat. Denne sidst anførte forbindelse omdannes derpå til en reaktiv ester (XVII) i overensstemmelse med standard-fremgangsmåder til fremstilling af reaktive estre ud fra alkoholer, og de ønskede mellemprodukter (Ill-a) opnås dernæst ved omsætning af (XVII) med piperazin.
Mellemprodukterne, som har den almene formel (III), hvori \ A er CH- og m er 1, (Ill-b), kan bekvemt fremstilles ved 0-alkylering af en 4-piperidinol, som har den almene formel (XLI), hvori Q er en passende beskyttende gruppe som tidligere defineret, med en passende.reaktiv ester, som har formel (XVII), efterfulgt af fjernelse af den beskyttende gruppe fra den således opnåede forbindelse (XLII) på sædvanlig måde.
/“Λ h /—\
Q-tf X + W-CH Q-N Vo-CH
WOH Nat2 ^ ^Ar2 (XVII) (XLII) _
fjernelse af . HN Vo-CH
δ * "ap2 (III-b)
DK 153477B
29
De ved alle de foregående fremgangsmåder anvendte oprindelige udgangsmaterialer er sædvanligvis velkendte, og de kan alle fremstilles i overensstemmelse med for fagmanden velkendt metodik.
Forbindelserne med formel (I) kan omdannes til den terapeutisk aktive ikke-toksiske syreadditionssaltform ved behandling med en passende syre, som f.eks. en uorganisk syre, såsom hydrogenhalogenidsyre, f.eks. salt- eller hydrogenbromidsyre, svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre; eller en organisk syre, som f.eks. eddike-, propion-, glycol-, mælke-, pyrodrue-, malon-, rav-, fumar-, malein-, æble-, vin-, citron-, benzoe-, kanel-, mandel-, metansulfon-, ethansulfon-, benzen-sulfon-, 4-methylbenzensulfon-, cyklohexansulfamin-, salicyleller p-aminosalicylsyre Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
De omhandlede forbindelser med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf besidder stærke anti-anaphylaktiske og anti-histaminvirkende egenskaber, og som sådan er de nyttige midler til menneske- og dyreterapi. De omhandlede forbindelsers nyttige anti-anaphylaktiske og antihistaminvirkende egenskaber påvises tydeligt ved hjælp af de ved de herefter beskrevne testmetoder opnåede resultater.
Det skal understreges, at de i de ledsagende tabeller anførte forbindelser er angivet med det fosmål at eksemplificere de nyttige anti-anaphylaktiske og anti-histaminvirkende egenskaber af alle de af formel (I) omfattede forbindelser.
A. Materialer og metoder.
a) Anti-anaphylaktisk virkning og anti-histamin-virkning in vivo._______
Den anti-anaphylaktiske virkning og anti-histamin-virkningen af de omhandlede forbindelser (I) og salte deraf er undersøgt in vivo i marsvin. Marsvin hver vejende mellem 400 og 500 g gøres 30
DK 153477B
følsomme overfor ovalbumin ved subplantar (s.p.) injektion af 0/05 ml antiserum i den venstre bagpote. Derefter suites dyrene og behandles oralt 24 timer efter sensibiliseringen med saline (= kontroldyr) eller en særlig dosis af forbindelsen -under udforskning.
Histamininjektionen (ved en dosis på 50 ^.ug) indgaves s.p. i højre bagpote 2 timer efter den orale forbehandling med forbindelsen. Diametrene af begge bagpoter måles, før histamininjektionen gives og igen 10 minutter derefter. Dyrene påvirkes intravenøst med 0,6 mg ovalbumin 3 0 minutter efter histamininjektionen. Alle kontroldyr udvikler typiske primære anaphyl-aktiske choksymptomer (hosten, vanskelig ånding, konvulsioner), og 85% af disse kontroldyr dør inden for 15 minutter efter ovalbumininjektionen. Beskyttelse mod dødsfald anvendes som kriteriet for mulige medikamentvirkninger, og den estimerede ED^g-værdi, dvs. den orale dosis, hvorved beskyttelsen iagttages i 50% af marsvinene, er anført i tabellerne herunder.
Medianværdien for histaminfremkaldt poteødem i 200 kontroldyr 10 minutter efter histamininjektionen er 15 enheder (1 enhed = 0,1 mm); Reaktioner under 10 enheder, som optræder i mindre end 5% af kontroldyrene, defineres som effektiv hæmning af histaminødem i de med forbindelsen behandlede dyr, og de orale dosisniveauer, hvorved denne effektive hæmning ses, er også anført i de følgende tabeller.
b) Anti-histamin-aktivitet in vitro.
Marsvine-ileum-strimler opslæmmes i et 100 ml Tyrode-bad ved 37,5 °C med en forud indført mængde på 0,75 g og udsættes for en gas bestående af 95% C>2 og 5% CC^. De histaminfremkaldte (0,5 mg/1) spasmer registreres kymografisk med en isotonisk vægtstang, som giver en 5-dobbelt forstærkning. Vekselvirkningen mellem forbindelsen, som skal testes (5 minutters inkubationstid), og agonisten undersøges, og tabellerne herunder giver den effektive koncentration (i mg/1) af de forskellige forbindelser, hvorved en signifikant hæmning (50%) af den histaminfremkaldte kontraktion måles.
31
DK 153477 B
Som et resultat af de foregående tests har de omhandlede forbindelser (I) og de farmaceutisk acceptable salte deraf vist sig sædvanligvis at være aktive som anti-allergiske midler i doser, der ligger fra ca. 0,25 til ca. 20 mg/kg legemsvægt ved systemisk administrering til varmblodede dyr samt mennesker.
I betragtning af de omhandlede forbindelsers nyttige antihistaminvirkende og anti-anaphylaktiske aktivitet kan de formuleres i forskellige farmaceutiske former til administreringsformål. Til fremstilling af de omhandlede farmaceutiske præparater kombineres en effektiv anti-histaminvirkende eller anti-anaphylaktisk mængde af den særlige forbindelse i base- eller syreadditionssaltform som den aktive bestanddel i nær blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, som kan være i mange forskellige former, alt afhængigt af den til administrering ønskede præparatform.
Disse farmaceutiske præparater er ønskværdige i enhedsdoseringsform, som fortrinsvis er passende til administrering oralt, rektalt eller ved parenteral injektion. F.eks. kan ved fremstilling af præparaterne i oral doseringsform et hvilket som helst af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes, som f.eks. vand, glycoler, olier eller alkoholer i tilfælde af orale flydende præparater, såsom suspensioner, sirup'er, eliksirer eller opløsninger; eller faste bærere, såsom stivelser, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler eller desintegreringsmidler i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grund af tabletters og kapslers bekvemme administrering udgør de den mest fordelagtige orale enhedsdoseringsform, hvorved det er indlysende, at faste farmaceutiske bærere anvendes. Til parenterale præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste for en stor del, skønt andre bestanddele, f.eks. til hjælp for opløselighed, kan indbefattes. Injicerbare opløsninger kan f.eks. fremstilles, hvori bæreren omfatter saline-opløsning, glucose-opløsning eller en blanding af saline- og glucose-opløsning. Injicerbare 32
DK 153477 B
suspensioner kan også fremstilles, hvorved passende flydende bærere, suspensionsmidler eller lignende kan anvendes. Syreadditionssalte af (I) er på grund af deres forøgede vandopløse-lighed i forhold til den tilsvarende baseform klart mere velegnet ved fremstilling af vandige præparater.
Det er især fordelagtigt at formulere de ovennævnte farmaceutiske præparater i enhedsdoseringsform for bekvem administrering og doseringsensartethed. Som udtrykket "enhedsdosering s form" anvendes i beskrivelsen og kravene her, henviser det til fysisk adskilte enheder, som er velegnede som særskilte doser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel, som er beregnet at skulle frembringe den ønskede terapeutiske virkning, sammen med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdoseringsformer er tabletter (omfattende kærvede eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverbreve, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde og spiseskefulde samt inddelte multipla deraf.
33 DK 153477 B
I R-] i
Η I
tn nj 1
M rM I
\ B I
ΪΤ» G) I
S U .1
*H I
5 ή * m tn ininvocOi-invøcOr- I
•H G OJOjmCJCJ<-vOoOC\l<-VOCO <Γ\ I
“wl r-t-CJr-r-OOO^OOO CM I
($ O -P S
g.^ ω 0 ’ ·Η Π3 Ή > IH S.
•Η cn 4J-- ή ^ X 0! (do, H O-I 0) _
>.(U ω coco r-int-coQcooocovo I
43 I H M3M3inC0CMC0'O<“'OOV0c-inin| Q. —J Jt-J Q) «* ·»·*·-·»·»··% ·. ·»·* *"· K 1 ra 75 <D > O'OCJO r-OOOOOOOCM cm i
ΖΆ_ _A I
"s £ i vn § ®H i te $3 oj 9 ^ i
V ,H ,-J S & I
H.H o S
w* tn ! I ej s-ri rrOINrCliaiOrrtra«l L y cv H=.^rj ooooao o· oooooo^i T A=Y § £ i*.° ooooooooooooooi O-L // ol Ή ih nj / v* i \ JJ h > m u
2 ^-' X = <D 4J J
kJ o i
I £\J I
i tuajQja)(U(Uxaj<u<ua)(jj<u <ui c cn_o s cncntntncncncMcn-cncncncncntni
cj roZj i2 rtjns<atd(did\(a(d<tj.nJ5|0(5J
X 43,042434343^,043,0 43 4343 43 -5 Λ ^ m i 0 K (d 'll j ;VK _:__i_i
oru I &· I
^ xxxxxeo-xxxpsxx Xi 1 K-^-1-i
&. &. I
xxxxxo-^xxxxkxsi --—-i
CM CJ CM CJ CM CM CM CO CO CO CO CO CO CO I JJ N /—* y-—^-s ^-s /•'“s *~s ^ I
cm aiciaioiaiwaiaiojaini cj cm cm i aa xxxxxxxxxxxkkki
S3 UUUUUUOUUUU UUUI
-- rrj i
r-\ r-t X H i—I I
o O O O O I
CM I I I I I I
« SXv£>XXXXXXX'OU3C^OI
--- 1
CO cO co I
id rH Dm X rH X cj j i o o O O O 9
M r- li! II _ I I
te xmXininXXXtninXXXini i-i ! <u 43-- }
S X XXXXXXXXXK33X33X I
34 DK 153477 B
I -P " j
\ S H
! § $
I e S I
i ε φ · i
I G U
| -H . Mh r-r- CO in i- r- r Cl ΙΛ lO ΙΑ in I
l>ra i co co vo w to men to io w r oi pi I
I 03 t k «s k ·· 1 *» ·* 1 ►·**,♦»·*·· I
l^m’d oo O r-O OiO O O T- O r- T- I
i 5> o i i
! a* -3a I
I ,H> !
I ffl 4J I
I -Η* ! I * 0)---- I nJ cl,
I >Y<U S r- vo CO in O in r- r- in CO c- in CO I I s: CO r- VO CM r- CM CO CO CM VO CO CM VO I
IrtJiQmSoO O O r-O Or-OOr-O I
! B-¾ > ® ! 1' yh.....1......i ! sigoi j I Ή H g g I -H £
I —·Η I
I S > in in « I
I ·Η = -H Ci CM r— O V0OCMr-r*00r*T— t—t—^i“CM I
iSO-l-iO OO O r-00000000000 I
«.♦. *- I
l+j-MØ+ί OO o OOOOOOOOOOOO I
I 01 -H CM g j
I -H >cm M
1 B = __
i O I
! Li CM I
I m o a o i i il g CM o cm CM l I !j π 33 H CM \ a Γ
1-^-n <U<U PI oHI®Bilr®JI®J)0 · I
I ,|X enen . SJcnen.en.enenencncniU I
I <U TJ (d(M H (tStdHiMHiMfMiQfMiMcn I
I en h Æ & O cM^-^OÆOXJXiÆÆÆnJ I
1 (MS to B B B -° I m rn Ol _.,„.31-?l i 4-“-- ta ta ta 1
p* I I I I
t (¾ KB B BBBBBBBBS I
I----—— ---1
I H iH I
I fc o O &. Ce. &. I
VO I I I I I 1 I
I « BB B BBBBBB'CT^co^-'cr'cr I
I coco CO cococococo cococoeoeococol
I £ /-N k <<—-k y—k /*—. >—s / k ^ k /—k ✓ k /-k s k I
I CM CM CM CM CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM I
I B BB S BBBBBBBBBBBB l I £ OO O OOOOOOOOOOCJO^ j -- j
i ! « *f I
+J 1 « BB B BBBBBBBBBBBvo I
U I---------j
0 1 CO
in i t. Η H
k—' I r- o O O I
« i i ii
I ιηΒ B ΒΒΒΒΒιηΒΒΒΒιηΒ I
(0 I-1—-‘-1
1 I I
HI I I o
, I O CM O
ο} I CO O CM B I I
I I B Ο ^ Ο Ο B I
XI I J 0—0 I CM I Ο B CM I
(Cl ii in b m I i 1 B in
£h I CM B Ο B CO CO co Ο B
j B CM'-' VOBBBO M3 i *r* r -v 35
DK 153477 B
i-Γ%~----- “ : I g I 1-1 I tn (d
!. < I
i e u I ίΗ ΙΛ r- c- ΙίΛ I ri -η i; oi cn cn m lo in cd m m in in in in in i -η -η K ^ k ·. k >. >, I ·.·.*·.·.**.
{>ω g T-OO CUCiOdr CM C\J C\l CM Od CM CM
Ih» j V V V V V V V
<d o £ g fi Ό V ! Ο Ό • -H > ^--Q_____—------
I H I CO +j I ·Η X
ι x φ I <d cm h cm o r ίο ίο η in ία in _ l>^tu ment— r- vo cm cm cm in m in in in in in I c* IH ·,·*.· »-·- ···- I . *>*··.
J ρ,ι-ι M (I) O O O O t- t- r- CM CM CM - CM CM CM CM
I g g v v vv v v V
ICO Q H _______—--— -- S ' c C" tu I S ϋ
! -S S g 'S
I S1 ! -rt r -H rj [- r t— t— 01 ¢ ¢¢^¢5¾¾
I g o H 6 OOO O O O O Ot-r-Ot-Ot-O
13 l ,ϋ Q k ► ^ ^ *o »- ·- „».·.·*·.·.***
|Η·Μ0!μ OOO OOOO O OOOOOO O
I cn -H cm m uitåJ---;-- ; I ® o 3 o o . |[ 1 © ρ ε x x x x *" lairto φφηο^ηηφφ ©φφφφφφφ I ra cn cm cncnocdoomcn 1 os m ia s. \ a a m ιβ «jmnj.iatifljdjjs IX ,£lj30lrWCMd5-Cl X _£i Π X „jg-
I H η H X X O
cv o Gu fc Gu o om Gu O OS
I i I I I 1 i i i i I I ^
I irj ^ X <d- X oj ^ oj t t τ K
I H
I Gu Gu Gu Gu O Gu i %i J s I a I a I x'<a-xx*-agg___ --- r
i X
i <n tj· <t ininioo nnnnnnnn
I fi ^“N /—H -—< /-~N I CO^ ^ ^ X-S
CM CM CM CM cm CM CM SS X CM CM CM CM CM CM CM CM
33 33 33 33 33 X 33 0—0 X X X' X X X X X
i S 000 0001 OOOOOOOO.
I Q ^ , - .· / —✓ OJ '—' '—' '—' ’—' N—' v—' I 33 I_________2-—--—:—:— lo i S33 33 33 33 % 33 33 33 33 33 33X2333 « I _ , f I ___—-—--:----— % ίο i '-’i ly 33xx 33 x x x x x x x = x X x ni I___—-—- - ----— Η I „i* H ! 5 Φ I * m 1 o id i m 9 (Li I w ^ \ ^ >1- *r* ’ H"· >Γ?!τ?!Τ!!ΐϊϊΤ!ΜΧΧ 36
DK 153477 B
pT j cd M S .
\ (D tri Sh g «Η
g I I
-ri *r) fl ΙΠ tn j >-hcm cm in in in irv .
03 01 S J *. ». I «► ·. I ► II
M-Htd r- <- CM CM CM CM
(d 03 4-> g I
go BH) l
Ό H'O I
•H 53 S I
4-*--~i aå i
ω in cn cn I
X °i h cm to m in in ir «3 ^ j (XrH u m ·- I *-».1 »-»'*_·' Λ j ('3<Οφ>«- O CM CM CM CM O « £ & ^ Q) < O OH j
Qd - ~~ I
)*Γ>\ Ί> h J * i ^1*« slg'ji i I/=K 3iH i O-/ ,) g . ilO CO r ΙΟ ΙΟ lO M3 \0 ! T\ // O O r-r-r-t-r- (
/ Nj |g^co- o cT O O O o' o' I
J s.så£ Α^ν/ν/Λ\ V - _i ‘c -—-- !
CM
B Μ 1
O H s -I
¢0 °« °CM W| 7 Γ Π «Η 51 X æ 2—0 II. · Λ1 ,·
\\ L. . U o) +) h<uQJ^h(13ø(U<1)H
S'^SsX^· en η n cncncnocncncn.oio « cdcd S fl3cO<MX(M(d<tJ<3g! ffl 03 -- !
^ e XXSXXX SXBJ
^ sXSXXSXSX»}
c<) cnconcnncococT Μ ^ CMCMCMCMCMCMCMOI CMJ
* s X X x x x x x B B
"g o o ' t r _ ΐί! 9¾ X XXXXXXX cn^l "φ I i { Λ Η l ! Hl .
cd >v I X X >i 1
£-1 Λ CM S S X
O) X I · I V 2 S I X O O 0x9
co I O I O O O I I
i in r-ι in O I I H
co B I UB cos co 0 B
ic CO CO >, VO X CM X >. r^0 _ o C3 X OOOXO O .U..J
i 37
DK 153477 B
-P
i-ror~|- bl H M nj | g 6 ' '
s S
G ·η m
•Η I
> ω ΰ rø ·Η H i.
M tn g 11 nj Ο S _
g-ti PS
i tn ω ΓΗ > ΗΌ i«, ί ^_ 1¾¾
i (Q
I H <±4 Q)
I >\ <U cn |Λ I H
I f.xh u (U in in i rd π3 φ > k - 1 s u > <w oi OJ .
1 < O lo. H ________ i "s g i c i 5
I -rt <U O
I H
I . *H 1>
! -S—S
S o +> i ti ?-i ^ \ I Η -P O £ 01 ’ri 1| g I 1 I ·Η >«m.5 i ra = ..01.3—- lp I Q)
1 H I H
I QJ I _
II H S
I <U Η P Φ Φ I cn <d O cn cn i id οι ih ni rd |(E1 rO & i__ I C- i « s' se i-—- vo i cm se se i i I S cn cn oj ' -—>
I X CM CM
i $e se x I o o o I ^ •μ i
(ti I
tn I
p I
U j--
O I HH
m i c- o o
^ i « II
I to 10 I r Η I £
.1 H
ni Λ ti is 10
S, I IAH
^ i se o I VD >.
I o o I__
38 DK 153477 B
ΓΡ 'Ο Η ιΰ
Cr> yj * Ί ^ cu
I M
K m m ΰ.Η L c\j in
Ha »· *
> Μ -H «- CM
g-H' § H 0) (0 rtf Λ -M S β ig 01 <P rlfl H > H -8, "H I " cn +J •H ,¾
X <D
njca <~f 0) >ι<ϋ n Λ i i—i in cn
CUrH a 0) CM 'O
rtj rtl a) > % *·
C U > <u <- O
< O o i—i Q_ I? ip1 il M 3 g o 5 cn -H g a δ > 3 -H 5 0=9 g «Η _ _
Sh 0 M-l +! a
rtf E
ω
i. OJ
3 > O
H K
01 * CM
I ^ Φ u w a u M cm H ________
H
a) Λ
rtf in cn O
Eh 39
DK 153477 B
d -P M TI \ H tr cd g Λ S
ti -H CD
to -Η I r- CM ^ ^ Vflr- M “ C Λ- ~ rT ο* θ' n*'
(ti O -H O r- O O UU
g *0 S
td Η > -μ g •H 0) CD m-pTi'd -ri M W« X Φ---— ...........—- -------------- rd m
rH M-l CD >1 CD W
idiH ςτ) n r— cl (o , ftH f-ι <U ro un VD CO VDr* td td Φ > ^ ^ ~
β H > CD σΝ o O O O O
<1 o oh ° ^ ^ o > Μ -H -P -t->
•Η M
ko !> CD
« = *Η . m h \ ti <1) \
I S Ln LA LA LA , LO
' pv. fi w w in CM. cm cm I Ci -Hr^-Ho -o o o o o 7 g g o O O O OO- ηρ tddtfl Λ .. ^ ·- *-
4« / y\ -P CD -H q O O O O O
2/ 1 \ w H 0} u
(NX /} -H -H O
> ^_U k-ti _ 9 . J___—------ "O-er-
1 tf . CM CM
CD g X 2 I d n tu O) CM CM Cl) ·? 3 S 3 > > 3 i i i a Λ λ · rt- .° β ω ή ο ο CM Cd Cd y. « χ m en ·**_Ξ___ „S H—: ^ Ξ : fc (i
Et. L·*
vo I I
« χ X K ^ ^ S
CM n 'Φ CM cd
CM 9i CM CM CM CM CM
= x x k ae K a;
uc S S S S B S
Ti
Η i I I
3 H 0=4)04)04^4)04¾¾
E-c s S 2 2 S S
X £ 2 ae 2
40 DK 153477 B
μ Ό I-) (tf 44 ^ ε 0) ^ ft m ιη ιη ιη ιη Κ «I I •»••s
fig1' ΟΙ CM OJOIOJ
Ih I v ^ ft (tf (tf 01 +Jg g H 01 0)
M -rlO
•H 0 S«i cn — - •H f>
*H (tf +J H 44 >. (D
Λ m m 0-^ o) οι m
(tf <ϋ οι i i i * ·>. I
g IH r- CM
<; η μ οι \ /
(tf tu > V
ft > <u
0 OH
r~ OJ = ft ft o *\ /« s>
y -g U
> 44 - 0) r Λ _ n-t
ft Ή H
•Η ΦΧ \ / (j> VO CO Ό CO CO Ό S _ I g r- O r* Q O I— I £3 ·, ·»·,·>». ^
CO ·Ηλ·η OOOOOO
OI § § 01 a: +j ω η O (.1 h to
·Η H O
i K ~~"ϋ °=CO i 23 V 0)0)010)010) mm i οι οι οι οι cn oi (ΰ (tf nj td (tf (ΰ “nm Λ A 43 43 Λ CQ 0) U1 _____ <η π:
VO
Ο Η Η 1 Η Η Η >ϊ >> CVI 3* I* >ο ΰ c '—> si ε! s OJ Ή Ή 03 ·Η ·Η ·Η ft Τ3 Τ3 33 Τ3 Τ3 Ό <3 ·ρ) Ή Ο ·Η ·Η Ή ft ft w ft ft ft ^ I >*>,>* ft A in Cft ft Ο* II -III C\1 co CM co co Ό fl)
k T
H 10 X K
, o vo vo
m I G O
x i- in in in η I I
23 ft 33 a: 23 O ft ft
rl < VO VO VO I I I
^ O O U 'sr
41 _DK 153477 B
H \ r—% t"l
SS
P
<]} H
rH
H d ^ O
ri = +>
O cd d d P -P
ri £3 > (U cn σι in O m cn m d c ». ». »>
ri o O O O
= M
d > ri -ri
S -P
cd M - 4J φ in uh ri m ta <d » in
^ ° O
Y υ σι CN CN
έ · d K cn
S "S- CN <D
CO rH CN CN
J cn H S
· Q) SH · · H i cn 0
(!) CN I m rH r-\ rH
g ~ * φ o o u S d cn r-π κ κ κ 0 o d cd cd in z. cq cn m ro ro
I _ -P
Φ / Z ΜΗ
d «_/ Π \H
φ \\ M d S \V %--'-:- i—i in
td -P
d Q) d) t -p d fd <i) de ^
tn ro W
H fil dl K CN
W OKU
MH D
ti <D
0) Cn ----
S H
•Θ.
id mh d ή d
(U -P (U
in <l) tø
UH H HH
I (U H (U
H ti Η ti d -P d
HH cn H
φ A S Λ C PQ o Æd <D d (li O Up
EH pL| MH
42
DK 153477 B
De følgende eksempler skal belyse omfanget af den foreliggende opfindelse. Medmindre det på anden vis er anført, er.alle dele deri vægtdele.
Fremstilling af udgangsforbindelser
Eksempel 1.
Til en omrørt og varm blanding af 54 dele 1,3-dihydro-l-(phenylmethyl)-2H-benzimidazol-2-on, 47,25 dele l-brom-3-chlorpropari og 6 dele Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchlorid sættes dråbevis 450 dele natriumhydroxidopløsning 60% ved 60 °C. Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring i 6 timer ved 60 °C. Reaktionsblandingen afkøles og hældes i vand. Det olieagtige produkt ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra 2,2'-oxybispropan til opnåelse efter tørring af 42 dele (58%) 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(phenylmethyl)-2H-benzimidazol- 2-on.
På lignende måde fremstilledes: L-N^N- (CH0) -Cl \_/ 2 n
“ η ' I
L R H kogepunkt CH2=C(CH3) 5-CH3 3 140°C ved 0,015 mm. Hg tryk5' CH2=C(CH3) 6-CH3 3 140°C 'r 0^02 mm. " " C6H5 5-.Cl 3 CH2=C(CH3) H 4 CH2=C(CH3) H 5 CH2=C(CH3) H 6 43
Eksempel 2.
DK 153477B
I overensstemmelse med fremgangsmåden i Eksempel 1 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af en passende 1H-benzimidazol som udgangsforbindelse opnåedes som en remanens:
M
0-Cn«2n-C1 M [ CnH2n oh3 (ck2)3 <£> (oh2)3 c2h5 (ch2)3 H CH2-CH-CH2
CH
C6H5 (CH2>3 CH3 (CH2)4
Eksempel 3.
En blanding af 20 dele 3-[(2-amino-4-chlorphenyl)amino]- 1-propanol, 50 dele eddikesyre og 150 dele saltsyreopløsning 4N omrøres og opvarmes under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen afkøles og inddampes. Remanensen opløses i vand, og opløsningen gøres alkalisk med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan til opnåelse af 6,5 dele (28%) 5-chlor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-propanol.
DK 153477B
44 På lignende måde fremstilledes 5-chlor-2-ethyl-lH-benzimid-azol-l-propanol ved omsætning af 3-[(2-amino-4-chlorphenyl)-amino]-1-propanol med propionsyre.
Eksempel 4.
Til en omrørt og under opvarmning tilbagesvalet (vand-udskiller) blanding af 30 dele 3-[(2-amino-4-chlorphenyl)-amino]-1-propanol og 0,1 del 4-methylbenzensulfonsyre i 405 dele methylbenzen sættes dråbevis en opløsning af 34 dele cyklohexancarboxaldehyd i 45 dele methylbenzen. Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur og under vandudskillelse. Methylbenzenen fjernes ved afdampning i vakuum, og remanensen tritureres i 2,2'-oxy-bispropan. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 16,5 dele (38%) 5-chlor-2-cyklohexyl-lH-benzimidazol-l-propanol, smeltepunkt 95 °C.
Eksempel 5.
En blanding af 30 dele 3-[(2-amino-4-chlorphenyl)amino]-1-propanol, 44,8 dele natrium-a-hydroxybenzenethansulfonat og 120 dele ethanol omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen optages i vand. Det olieagtige produkt ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 45 dele (100%) 5-chlor-2-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-l-propanol som en remanens.
På lignende måde fremstilledes 6-chlor-2-cyklohexyl-lH-benzimidazol-l-propanol, smeltepunkt 120,1 °C, ved omsætning af 3-[(2-amino-5-chlorphenyl)amino]-1-propanol med natrium-a-hydroxycyklohexanmethansulfonat.
Eksempel 6.
Til en omrørt blanding af 93 dele 3-(2-aminophenyl)amino-1-propanol, 45,5 dele kaliumhydroxid og 600 dele ethanol 85% i vand sættes dråbevis 60,8 dele carbondisulfid. Efter fuld-• førelse heraf fortsættes omrøring i 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen op- 4 5
DK 153477 B
tages i 1500 dele vand. Det hele filtreres gennem "hyflo", og filtratet gøres sur med eddikesyre. Det oliéagtige produkt størkner ved skrabning. Det frafiltreres, udvaskes med vand og tørres til opnåelse af 92 dele (78,9%) 2-mercapto-lH-benzimidazol-l-propanol, smeltepunkt 110 °C.
En blanding af 20,8 dele 2-mercapto-lH-benzimidazol-l-propanol, 15,62 dele iodmethan og 120 dele methanol omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen opløses i 500 dele vand. Opløsningen filtreres gennem "hyflo", og filtratet gøres alkalisk med fast kaliumhydroxid. Det olieagtige produkt ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 19 dele (85,5%) 2-(methylthio)-lH-benzimidazol-l-propanol som en remanens.
Til en omrørt blanding af 19 dele 2-(methylthio)-lH-benz-imidazol-l-propanol, 15,2 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 195 dele dichlormethan sættes dråbevis 11,5 dele methansulfonyl-chlorid. Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling tilsættes vand, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 19 dele 3-[2-(methylthio)-lH-benz-imidazol-l-yl]propylmethansulfonat som en olieagtig remanens.
Eksempel 7.
En blanding af 30 dele lH-benzimidazol, 49 dele 2-(4-chlor-butoxy)-tetrahydro-2H-pyran, 21 dele kaliumhydroxid og 200 dele ethanol omrøres og opvarmes under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen omrøres i vand og gøres sur med en fortyndet saltsyreopløsning. Det hele omrøres og opvarmes i 30 minutter i et vandbad. Efter afkøling til stuetemperatur ekstraheres produktet med methylbenzen. Den vandige fase fraskilles og gøres alkalisk med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 50 dele lH-benzimidazol-1-butanol som en olieagtig remanens.
Eksempel 8.
DK 153477 B
46
Til en omrørt blanding af 5 dele 4-chlor-l,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on og 75 dele trichlor-methan sættes dråbevis 8 dele sulfinylchlorid. Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles og inddampes. Remanensen omrøres i en lille mængde 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 3/5 dele 4-chlor-3-(3-chlorpropyl)-1/3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
På lignende måde fremstilledes de følgende 1-(chloralkyl)-lH-benzimidazoler: é-(CH2)n-Cl 7 ' V 6 Μ n R1 sBiStf0Sler smeltepunkt C6H5-CH2 3 5-Cl base CH3 3 5-C1 base C2H5 3 5-C1 base
ø 3 5-C1 I HC1 211;7°C
C6H5~CH2 3 H base 112°C
41
DK 153477 B
M n R1 smeltepunkt
.<> 3 6-Cl HC1 227/5 °C
C2H5 2 H base H 4 H base -
Eksempel 9.
En blanding af 113,2 dele 1,2,4-trichlor-5-nitrobenzen, 75 dele 3-amino-l-propanol, 0,2 dele kaliumiodid og 200 dele butanol omrøres og opvarmes under tilbagesvaling natten over. Butanolen fjernes ved afdampning i vakuum, og vand sættes til remanensen. Produktet ekstraheres med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten udvaskes nogle få gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi gennem silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner.opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen tritureres i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af 2,21-oxybispropan og 2-propanol til opnåelse af 31,7 dele 3-[(4,5-dichlor-2-nitrophenyl)-amino]-1-propanol, smeltepunkt 97 °C.
På lignende måde fremstilledes: 3- I[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]aminoj -1-propanol, og 2- I [2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl] amino^l ethanol, smeltepunkt 74,9 °C.
Eksempel 10.
Til en omrørt blanding af 39,2 dele 3-(2-nitrophenyl)amino- 1-propanol og 225 dele trichlormethan sættes dråbevis 35,7 dele
DK 153477B
48 sulfinylchlorid (eksotherm omsætning: temperatur stiger til 45 °C). Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring i 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampes til opnåelse af 43 dele (100%) N-(3-chlorpropyl)-2-nitro-benzenamin som en remanens.
På lignende måde fremstilledes: N-(3-chlorpropyl)-2-nitro-4-trifluormethy1)benzenamin som en remanens, 4,5-dichlor-N-(3-chlorpropyl)-2-nitrobenzenamin, smeltepunkt 78 °C, og N-(2-chlorethyl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)benzenamin. Eksempel 11.
En blanding af 21,5 dele N-(3-chlorpropyl)-2-nitrobenzenamin, 22,68 dele 1-(diphenylmethyl)-piperazin, 20 dele N,N-diethylethanamin og 180 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrøres og opvarmes i 6 timer ved 100 °C. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen optages i vand. Det olieagtige produkt ekstrahe-res med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 2-propanol, ethanol og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 15,5 dele (36,9%) 4-(diph enylmethyl)-N-(2-nitrophenyl)-l-piperazinpropanamin,hydrochlorid, smeltepunkt 228 °C.
På lignende måde fremstilledes: N-(4,5-dichlor-2-nitrophenyl)-4-(diphenylmethyl)-1-piperazinpropanamin som en remanens, 4-(diphenylmethyl)-N-[2-nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl]-1-piperazinpropanamin, smeltepunkt 113,7 °C, og 4-(diphenylmethyl)-N-[2-nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl]-1-piperazinethanamin, smeltepunkt 152,1 °C.
Eksempel 12.
En blanding af 15 dele 4-(diphenylmethyl)-N-(2-nitrophenyl)- 49)
DK 153477 B
1-piperazinpropanamin/hydrochloric! i 160 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele Raney-nikkel-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreres katalysatoren på "hyflo", og filtratet inddampes. Den faste remanens udkrystalliseres fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 12 dele (78,9%) N-(2-aminophenyl)-4-(diphenylmethyl)-1-piperazinpropanamin,hydrochlorid, smeltepunkt 223,1 °C.
På lignende måde fremstilledes: 4,5-dichlor-N^- £ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]- propylj -1,2-benzendiamin som en olieagtig remanens N^-^3-[4-(diphenyl)-1-piperazinyl]propylj -4-(trifluor- methyiy-1,2-benzendiamin, og N^-|2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethylj-4-(tri- fluormethyl)-1,2-benzendiamin som en olieagtig remanens.
Eksempel 13.
En blanding af 60,5 dele 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(l-methylethenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 31,68 dele l-(phenyl-methyl)piperazin, 21,2 dele natriumcarbonat, 0,1 del kalium-iodid og 400 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i20 timer under vandudskillelse. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 70 dele (100%) 1,3-dihydro-l-(l-methylethenyl)-3-j 3— C4— (phenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -2H-benzimidazol-2-on som en remanens.
På lignende måde fremstilledes 1,3-dihydro-l-^2-[4-(phenylmethyl) -1-piperazinyl]ethylj -2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 136,5 °C.
Eksempel 14.
Til en omrørt opløsning af 70 dele 1,3-dihydro-l-(1-methyl-ethenyl)-3- ^3-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-propylj -2H-
DK 153477 B
50 benzimidazol-2-on i 240 dele ethanol sættes 55 dele saltsyreopløsning 6N. Det hele omrøres i 2 timer ved 40-50 °C. Reaktionsblandingen inddampes/ og remanensen optages i en fortyndet ammoniumhydroxidopløsning. Det olieagtige produkt ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 63 dele (100%) 1,3-dihydro-l-£ 3-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -2H-benzimidazol-2-on som en remanens.
Eksempel 15.
En blanding af 63 dele 1,3-dihydro-l- f3-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -2H-benzimidazol-2-on i 400 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 10 dele palladium-på-trækul-katalysator 10%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreres katalysatoren på "hyflo", og filtratet inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 29,5 dele (63%) 1,3-dihydro-l-[3-(1-piperazinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 157,5 °C.
På lignende måde fremstilledes: 1,3-dihydro-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2H-benzimidazol- 2-on, smeltepunkt 122,6 °C.
Eksempel 16.
Til en omrørt blanding af 20 dele aluminiumchlorid og 100 dele fluorbenzen sættes dråbevis 20,5 dele 2,4-dichlorbenzoyl-chlorid. Efter fuldførelse heraf opvarmes blandingen til tilbagesvaling og omrøres ved tilbagesvalingstemperatur i 5 minutter. Reaktionsblandingen hældes på knust is, og produktet ekstraheres med l,l'-oxybisethan. Ekstrakten tørres og inddampes til opnåelse af 30 dele (2,4-dichlorphenyl)(4-fluor-pheny1)methanon som en olieagtig remanens.
På lignende måde fremstilledes: (4-fluorphenyl) (4-pyridinyl)methanon, smeltepunkt 85,5 °C.
51
DK 153477 B
Eksempel 17.
Til en omrørt og under opvarmning tilbagesvalet blanding af 23,4 dele (4-chlorphenyl)(2-fluorphenyl)methanon i 280 dele 2-propanol sættes portionsvis. 3,7 dele natriumborhydrid. Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur (- 80 °C). Reaktionsblandingen afkøles og spaltes ved tilsætning af vand. 2-propanolen af-dampes, og remanensproduktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 23,6 dele 4-chlor-a-(2-fluorphenyl)benzenmethanol som en remanens.
På lignende måde fremstilledes: 2,4-dichlor-a-(4-fluorphenyl)benzenmethanol som en remanens, <x- (4-fluorphenyl)-4-pyridinmethanol, smeltepunkt 138,2 °C, a-(4-fluorphenyl)-3-pyridinmethanol,hydrochlorid, smeltepunkt 158,3 °C, og 4-methoxy-a-[3-(trifluormethyl)phenyl]benzenmethanol som en remanens.
Eksempel 18.
En blanding af 22 dele 2,4-dichlor-a-(4-fluorphenyl)benzenmethanol og 240 dele saltsyreopløsning 12N omrøres i 40 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i isvand, og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen destilleres til opnåelse af 13,2 dele 2,4-dichlor-l-[chlor-(4-fluorphenyl ) methyl] benzen, kogepunkt 146 °C ved 0,15 mm Hg tryk.
På lignende måde fremstilledes: 1-[a-chlor-α-(4-methoxyphenyl)methyl]-3-(trifluormethyl)-benzen som en remanens, og 1-[chlor-(4-methylphenyl)methyl]-4-fluorbenzen som en remanens.
Eksempel 19.
DK 153477 B
5.2
Til en omrørt blanding af 23,6 dele 4-chlor-a-(2-fluor-phenyl)benzenmethanol in 108 dele benzen sættes dråbevis 24 dele sulfinylchlorid. Efter fuldførelse heraf opvarmes det hele til tilbagesvaling, og omrøring fortsættes først i 5 timer ved tilbagesvalingstemperatur og yderligere natten over ved stuetemperatur. Benzenen afdampes, og remanensen destilleres til opnåelse af 16,5 dele l-chlor-4-[α-chlor-ct-(2-fluorphenyl) -methyl]benzen, kogepunkt 122-125 °C ved 0,1 mm Hg tryk.
På lignende måde fremstilledes: 3-[a-chlor-α-(4-fluorphenyl)methyl]pyridin,hydrochlorid som en olieagtig remanens, 3- [a-chlor-α-(4-chlorphenyl)methyl]pyridin,hydrochlorid som en remanens, 4- [a-chlor-α-(4-fluorphenyl)methyl]pyridin,hydrochlorid, smeltepunkt 198-200 °C, 1-(chlorphenylmethyl)-2,3-dimethylbenzen, kogepunkt 137 °C ved 0,7 mm Hg tryk, 1- (chlorphenylmethyl)-2,4-dimethylbenzen, kogepunkt 137 °C ved o,7 mm Hg tryk 2- (chlorphenylmethyl)-1,4-dimethylbenzen, kogepunkt 136 °C ved 0,7 mm Hg tryk, 1-(chlorphenylmethyl)-2-fluorbenzen, kogepunkt 108-109 °C ved 0,4 mm Hg tryk.
Eksempel 20.
En blanding af 121 dele piperazin, 54 dele 3-[a-chlor-a-(4-chlorphenyl)methyl]pyridin,hydrochlorid og 315 dele N,N-dimethylformamid omrøres i 20 timer ved stuetemperatur.Reaktionsblandingen inddampes, og 250 dele vand sættes til remanensen. Produktet ekstraheres med methylbenzen. Den organiske fase udvaskes med vand og ekstraheres med en eddikesyreopløsning 10%. Den sure vandige fase gøres alkalisk med en natrium- 53,
DK 153477 B
hydroxidopløsning 60%, og produktet ekstraheres igen med methylbenzen. Ekstrakten tørres., filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til nitratsaltet i ethanol. Saltet frafiltreres, udvaskes med ethanol og med 2,2'-oxybis-propan og udkrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 48 dele 1-[a-(4-chlorphenyl)-a-(3-pyridinyl)methyl]piperazin,trinitrat, smeltepunkt 132,9 °C.
På lignende måde fremstilledes: 1-[a-(4-chlorphenyl)-a-(2-fluorphenyl)methyl]piperazin, 1- [a-(4-fluorphenyl)-a-(4-pyridinyl)methyl]piperazin, smeltepunkt 108,4 °C, 1—[(2-chlorphenyl)(3-chlorphenyl)methyl]piperazin, l-[(2-fluorphenyl)phenylmethyl]piperazin,oxalat (1:1), smeltepunkt 195,5 °C, 1-[(4-fluorphenyl)(4-methoxyphenyl)methyl]piperazin, oxalat (1:2), smeltepunkt 280,1 °C og 1-[(4-nitrophenyl)phenylmethyl]piperazin,dihydrochlorid. Eksempel 21.
En blanding af 21,5 dele ethyl-4-hydroxy-l-piperidin-carboxylat, 35,2 dele bis(4-fluorphenyl)broramethan og 8,6 dele kaliumcarbonat omrøres og opvarmes i et oliebad ved 140 °C i 3 timer. Reaktionsblandingen henstilles til afkøling til stuetemperatur, og vand tilsættes. Produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten udvaskes i rækkefølge med vand, en fortyndet saltsyreopløsning og en natriumhydrogencarbonat-opløsning, tørres, filtreres og inddampes. Forløbet sidestilleres (kogepunkt indtil 143 °C ved 0,5-1 mm Hg tryk) til opnåelse af 29 dele ethy1-4-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]-1-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens.
På lignende måde fremstilledes: ethyl-4-(diphenylmethoxy)-l-piperidincarboxylat, kogepunkt 150 °C ved 0,4 mm Hg tryk.
Eksempel 22.
DK 153477 B
54
En blanding af 29 dele ethyl-4-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]- 1-piperidincarboxylat, 25 dele kaliumhydroxid, 1 del vand og 160 dele 2-propanol omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og vand sættes til remanensen. Produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten udvaskes nogle få gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet i 4-methyl-2-pentanon og 2-propanol ved stuetemperatur. Saltet fra-filtreres og tørres til opnåelse af 20,5 dele (78%) 4-[bis(4-fluorphenyl)-methoxy]piperidin,hydrochlorid, smeltepunkt 161,8 °C.
På lignende måde fremstilledes: 4-(diphenylmethoxy)piperidin,hydrochlorid, smeltepunkt 209,8 °C.
Fremstilling af slutprodukter
Eksempel 23.
En blanding af 5,3 dele 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5 dele 1-(diphenylmethyl)piperazin, 6,4 dele natriumcarbonat og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og opvarmes under tilbagesvaling natten over under vandudskillelse. Efter afkøling tilsættes vand, og lagene adskilles. 4-methyl-2-pentanon-fasen tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi gennem silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og eluerings-midlet afdampes. Den olieagtige remanens udkrystalliseres fra en blanding af 2,21-oxybispropan og en lille mængde 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 2 dele (23%) 1-i 3-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinyl]propyl 1 -1,3-dihydro-
' o J
2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 153,6 C.
På lignende måde fremstilledes de følgende forbindelser i fri base-form eller i form af et syreadditionssalt efter behandling af den frie base med en passende syre: ---1 55
DK 153477B
-P I
M ·<φ u> \o al cocril β «. K *·» i
P lAUDOlOl’d'COCOOVOlACVI I
(¾ Γ^Ο'ΓΟΓ'-τ- r- LA 00 00 O 00 I
<1} t— OJ r— t— C\] C\J^— r-r-CVjr- I
-P I
HU I
g° I
S I
CO -ri j
___I
o !
αΐ I
« ! t— al O 1
C, C, al <MI
5 5 u «ϋω'Ν.ΦΦΦαιωαΐΦΚΐ , ^ Hi BlMrilBl OlKIH mil .1
\ίτ:/ r-l (d <ΰ (d (d (d (d <d <d (ΰ φ I
0 hs «xirQO^QrQ rapapa^a^a. co f 1 <D p ^ JS* o (d 0 1 IH Λ <D -P 03 H (d rd s m οι j ~ j ai <d*
K <d* (fK (f sT
s tea: ævDffiKtn
Ot> UD UD UD u vo Φ (O
I u> <M IA LA O U LA LA O I O O O
fe. h ssiissihiii / 7l ^ U3 U) fc, fc. VD ^Ob. ϋ fc. t, fc,
0-0 4— « OOI IOOI I I I I
sr_t sr ai (j· t j I LA _ !
Jj «d- <d- }
^ « «d- sH
W UD M ffi T- UD O UD UD j
f-i LA ΙΑ O LA LA LA LA LA I O O
< « ffi I SJ S3 W W W Η I I
UD UD Pl, U) UD UD UD UD O Pt, fe,
O O I O O O O O I II
'd· sj- 'φ »d- { - „ ,.,-i.
cocoaiaiaiaioocococo co | H /-N /“S /^\ <*> /-"N /^s /"N <*N />. j JM aiaiaiaiaiajaiaialaiai k wwKæwwffiæwæw osd .ooooocjcjcjo^cjo { !
_ co I
«,i HH W Η Η I
w O O O OOI
lAUDKKlAWWKWlAUj i ................1 æMaKtcwwKwwwi
_._I
DK 153477B
56 j i -p i i C* ^ t- cO 't ^ 't t^1
f! Kk k. I
ft vD'^-coc^cn’srcot^ cn qj o O m m ώ O m oo*
-p · r-OJC\Jr-T— t— τ- *— I
rlU
OD I
å« ! ° !
CM I
. ® O i M CM «
aj CM H W I
"H (D(UC1)\,0 · (U<L) φ|
^ ρ cnncnr-WH w cn cn J
® y «ο <o ιΰ o ^ m ra * Ο,ΟΛΛΟΟΜΚ^Λ ,Qt iS S 01 i 03 H s i
CQ w I
— I
af J
Jfr ^ W I
id o a vo
M3 I vo o I
cm in in in ιλ la O cm η i i U a a a a a i o j £ < VO VO M3 VO M3 ft S ft CQ ,
O O O O o I I i I I
__^·—-SL- <a- <*·_I
,
* J
* .. i a I
*- M3 CO VO I
U in in in in ιηϋ ia a o ia , < a a a a a i a o a * VO VO VO M3 VO ft VO O VO * UOOOOIO I ol ___-JL--Jt-1
S
_ tcMcMM-cntco n co i CM CM CM CM CM CM CM. CM f\J <vl a aaaaaaaa æ
C OUOOOOOo O
O '_* ·*—* V-^ ^—* O V_, s.__r I
_______1
I—i i—I I
o o I
r- I i a s ic m x s x a s a CM { a o i *-5 a a a a ja a a a a r a i VO 1 o
DK 153477 B
57 +) Λί
G
3 ft σι ct\ cm vo Q) · #·
PU CM CM VO. ^ VD
HO [> T- ΟΊ CO IA
qj t— r— t— τ— t—
S
CO ·Η
O
K CM O '
O O a CM
i, CM lA CM
2 w W Φ Q) \
Jj t CM CO CO T- .
_j e Η O 1¾ (¾ · (U
®C O^^iHcn o ixj CM Ο (ύ I ih \ K Λ
φ 4J CM p- CM
UI H (d (d pq w st· 'd* a a vo
CM VO O
U O l < I ri ιλ id in
ft U X K S
I I VO VO vo
CO Ο Ο O
r- W
U vo <e O in in in in i a a a a ft vo vo vo vo I o o o o
CO CO CO CO
,-—s /—^ /—X
CM CM CM CM CM CM
a a a a a a s o o o o o O V—^ '—' '—' v_>· v_^
Η H
O O
r- I I
• a a a in a λ a a a ma a vo o 58
Eksempel 24.
DK 153477B
På en måde, som er analog med den i Eksempel 23 beskrevne, fremstilledes: 1-13- £ 4-[bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinylj -propyl]- l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 197,3 °C ved omsætning af 1,3-dihydro-l-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol- 2- on,methansulfonat med 1-[bis(4-fluorphenyl)methyl]piperazin, 1-I 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -1,3-dihydro- 3- methy1-2H-benzimidazo1-2-on,dihydrochlorid,hydrat, smeltepunkt 201,8 °C ved omsætning af 1,3-dihydro-l-(3-iodpropyl)-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on med 1-(diphenylmethyl)piperazin, 3-^ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl| -2(3H)-benzothiazolon,dihydrochlorid,hemihydrat, smeltepunkt 186,1 °C ved omsætning af 3-(3-bromopropyl)-2(3H)-benzothiazolon med 1-(diphenylmethyl)-piperazin, og 3-£ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl j -2(3H)-benzoxazolon,dihydrochlorid, smeltepunkt 212,4 °C ved omsætning af 3-(3-chlorpropyl)-2(3H)-benzoxazolon med 1-(diphenylmethyl) piperazin.
Eksempel 25.
En blanding af 6,95 dele 1-(5-chlorpentyl)-1,3-dihydro-3-(1-methylethenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5,15 dele 1-(diphenylmethyl) piperazin, 5,30 dele natriumcarbonat, 0,1 del kalium-iodid og 160 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og opvarmes under tilbagesvaling natten over under vandudskillelse. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, vand tilsættes, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter med 12 dele af en saltsyreopløsning i 40 dele ethanol. Det hele inddampes, og remanensen udkrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 5 dele (46%) 1-£ 5-[4-(diphenylmethyl) -1-piperazinyl] pentyl ^ -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,dihydrochlorid,hydrat, smeltepunkt 215,3 °C.
DK 153477 B
59 På lignende måde fremstilledes: /—\
HN N-(CH„) -N tt-CH
^ 2nwx-2 ή Ar1 Ar2 Base” eller Smelte-
r saltform· punkt i °C
5 4_f-C6H4 4-P~C6H4 2HC1.H20 203,7.
4 C6H5 4-F-C6H4 base 172,3 ' 3' C6H5 2-Cl-C6H4 base 149 3 3-Cl-C6H4 2-Cl-C6K4 base.H20 139,1 3 C6H5 2,4-Cl2- base 160,1 C6H3 6 C6H5 C6H5 base 189,7 6 4-F-CgH4 4-F-C6H4 2HC1 204,5
Eksempel 26.
Til en omrørt opløsning af 76 dele 1-^ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl^ -l/3-dihydro-3-(l-methylethenyl)-2H-benzimidazol-2-on i 280 dele ethanol sættes 120 dele saltsyreopløsning og 250 dele vand. Det hele omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter afkøling i et isbad udfældes produktet.
Det frafiltreres, udvaskes med 2-propanon og med 2,2'-oxybis~ propan og tørres til opnåelse af 43 dele (55%) 1- £ 3—[4— (diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -1,3-dihydro-2H-benz-imidazol-2-on,dihydrochlorid,hydrat, smeltepunkt 237,5 °C.
På lignende måde fremstilledes: 60
DK 153477B
O 1 X /—\ /Ar1 HN N-C H„ -N N-CH 0 4 ^S7 w ^Ar • R1 RV CnH2n__^ Γ%.
H (CH^s 3-pyridinyl 4-Cl-CgH^ 160,2 H (ch2)3 4-pyridinyl 4-F-CgH4 183,2 H (ch2)3 4-cl~cgH4 4-0CH3-C6H4199,3 H (CH2)3 C6H_ 2-F-C6H4 157,7 5- CH3 (CH2)3 C6H5 C6H5 178,3 6- CH3 (CH2)3 C6H5 C6H5 195,7 H CH3-CH(CH3)- 4-F-C6H4 4-F-C6H4 176 ch2
Eksempel 27.
En blanding af 3,6 dele N^- ^2-[4--(diphenylmethyl)--l-piperazinyl]ethyl^ -4-(trifluormethyl)-1,2-benzendiamin og 1,8 dele urinstof omrøres i 3 timer i et oliebad ved 190 °C. Reaktionsblandingen afkøles, vand og trichlormethan tilsættes, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi gennem silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, elueringsmidlet afdampes til opnåelse af 1,5 dele (41,5%) 1-^2-[4-diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethylJ -1,3-dihydro-5-(tri-fluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 163,7 °C.
På lignende måde fremstilledes: 1- ^3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylJ -1,3-dihydro- 5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 152,7 °C, 61
DK 153477 B
og
5,6-diehlor-l- > 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-) L
propylj -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 214,7 °C.
Eksempel 28.
En blanding af 2,3 dele 1- i 3-[4-(diphenylmethyl)-1-) piperazinyl]propylj -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 4,5 dele formaldehydopløsning 40% og 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres og opvarmes i 2 timer ved 100 °C. Reaktionsblandingen afkøles og fortyndes med vand. Det udfældede produkt frafil-treres og udkrystalliseres fra methylbenzen til opnåelse efter tørring af 1,5 dele (66%) 1- f3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl] -propylj -1,3-dihydro-3-(hydroxymethyl)-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 102,5 °C.
Eksempel 29.
En blanding af 1,55 dele eddikesyreanhydrid, 3 dele 1- j3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -1,3-dihydro-2H-benz-imidazol-2-on og 22,5 dele methylbenzen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling natten over. Vand sættes til reaktionsblandingen, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi gennem silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-nethan og methanol (95:5) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes til opnåelse af 1,1 dele (33,5%) l-acetyl-3- £ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazin-yl]propylj -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 124,4 °C.
Eksempel 30.
En blanding af 1,1 dele ethyl-2-propenoat, 3 dele 1-£ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylJ -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, nogle få dråber Ν,Ν,Ν-trimethylbenzen-methanaminiumhydroxidopløsning 40% i methanol og 25 dele 1,4-dioxan omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer.
62
DK 153477B
Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi gennem silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og ethanol. Saltet frafiltreres og tørres til opnåelse af 1,4 dele (32,5%) ethyl-3- [ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-propanoat,dihydrochlorid, dihydrat, smeltepunkt 204 °C.
Eksempel 31.
En blanding af 3 dele 1-£ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazin-yl]propylj -1,3-dihydro-2H-rbenzimidazol-2-on, 1 del isocyanato-methan og 25 dele 1,4-dioxan omrøres og opvarmes under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen renses ved søjlekromatografi gennem silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af methylbenzen og 2,2T-oxybispropan til opnåelse af 0,8 dele (23,5%) 3- £ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -2,3-dihydro-N-methyl-2-oxo-lH-benzimidazol-l-carboxamid, smeltepunkt 153,1 °C.
Eksempel 32.
Til en omrørt blanding af 9,4 dele 1- [ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on og 180 dele methylbenzen sættes 0,8 dele natriumhydriddispersion 75%, og det hele omrøres og opvarmes i 60 minutter ved 90 °C. Efter afkøling til 30 °C tilsættes 0,2 dele 2,3,ll,12-dibenzoe-l,4,7, 10,13,16-hexacyklooctadeca-2,ll-dien, og omrøring fortsættes i 10 minutter. Derpå tilsættes 4,2 dele ethyl-2-bromacetat, og blandingen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen afkøles til 90 °C, 50 dele vand tilsættes, og lagene adskilles, medens de er varme. Den organiske fase inddampes til opnåelse af 10 dele ethyl-3-£ 3-[4-(diphenyl- « 63-’
DK 153477 B
methyl)-1-piperazinyl]propyl| -2,3-dihydro-2-oxo-lH-benz-imidazol-l-acetat som en remanens.
En blanding af 9,8 dele ethyl-3-£ 3-[4-(diphenylmethyl)- 1- piperazinyl]propylj -2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-acetat, 1,2 dele natriumhydroxid og 150 dele vand omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 5 minutter (+ 8Q °C). Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet gøres surt med eddikesyre til pH-værdi 5,8-6; et klæbrigt bundfald dannes. Det fraskilles og udkrystalliseres fra ethanol og vand. Produktet frafiltreres og tørres i vakuum ved 100 °C i 3 timer til opnåelse af 3- £ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-eddikesyre,hemihydrat, smeltepunkt 138,7 °C.
Eksempel 33.
En blanding af 5,2 dele 1,3-dihydro-l-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-2H-benzimidazol-2-on, 5,28 dele 2-(chlorphenylmethyl)-pyridin,hydrochlorid, 5,3 dele natriumcarbonat og 90 dele N,N-dimethylformamid omrøres og opvarmes natten over ved 50 °C. Reaktionsblandingen afkøles og hældes i isvand. Produktet ekstra-heres med methylbenzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 4-methyl- 2- pentanon og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 2 dele (23,4%) 1,3-dihydro-l-[3-£ 4-[phenyl(2-pyridinyl)methyl]-1-piperazinyl^ propyl]-2H-benz-imidazol-2-on, smeltepunkt 141,7 °C.
På lignende måde fremstilledes: X r-\ s·**'
Hlritf—(CEL ) o—N N-C H
8 64
DK 153477B
1 P Λ
Ar Ar snip, i °c.
3-pyridinyl 4-F-CgH^ 154,1 3- pyridinyl 162,6 4- F-C6H4 4-CH3-C6H4 147,8 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 209,5 4-F-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 160,1
CgHj 2,3-(CH3)2- 169,8 C6H3 3-cf3-c6h4 4-0CH3-CsH4 153,4 C6H5 4-CH3-C6H4 178,3
CgHj 2,4-(CH3)2- 115,8 C6H3 C6h5 2,5-(CH3)2- 156,3 C6H3
Eksempel 34
Under anvendelse af passende udgangsmaterialer og på den under fremgangsmådevariant a) beskrevne måde fremstilledes: H Ar1 5 Τ’ 6
6s DK 153477 B
-P
M
fi in cn co co ch cm κ p> O co co f- Ch co a) co ^ (j\ cm crv •P · <r- v- r- r- T- r- .-4 O 0)0 ε CQ ·Η ® °cm 0α] Ο d ^ <u <ϋ κ <y æ cm OM 2 2 2 «ο κ ω 5 (0 «5 · *ΰ · · , ιΗ ,Q ,Q Η /3 Η Η Λ, Tj Ο Ο Ο νϋ Ή ►τ« »-t-c >-r< m r—1 »-μ tX. i-Lh “o CO co 00 ffl 0) <M m in m in in in l ra a a a a a
«Ρ VO VO CO VO VO MO
^ '0 0 0.0 0 0 . ^ in in in in in in 5 K a a X K ffi
VO VD VD VO VO CD
O O O O O O
CO CO CM CO CO CO
CM '~Ci ^CM ^*CM CM CM CM
a a w κ a a a
β ο ο ο ο ο O
Q V ' V.—' > / V/ '—^ v—^
Η Η H
r- 0 0,0 « I 11 a in a m a in •cm CM « ffi O O I 1 in in in m in in s a a w « w w
VO VO VO VD ΛΟ VO
o o o o o o
66 DK 153477 B
JJ
£ in σ\ ιο
ft VO CO
$ Ο Γ- t>
i-l u (UO
e cn ή u Q) h g ai Q) ω <u Π to to to o «5 id id I tw rQ ,Q £) 0) -P to H (d td m to in in in cm a a a
in VO VO VO
<3000 in in in r- a a a
VO VO VD
cuoo co co co
CM CM CM CM
a a a a s o o o O v-' w w
H iH
o o
r~ I I
a a m vo s 10.0 0 .
67
DK 153477B
Eksempel 35.
I overensstemmelse med fremgangsmåden 1 Eksempel 34 fremstilles 1-£ 3-[4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propyl} -2-(methylthio)-lH-benzimidazol,trihydrochlorid,hydrat, smeltepunkt 203,4 °C ved omsætning af 3-[2-(methylthio)-lH-benz-imidazol-l-yl]propylmethansulfonat med 1-(diphenylmethyl)-piperazin.
Eksempel 36.
En blanding af 4,37 dele N-(2-aminophenyl)-4-(diphenylmethyl)-1-piperazinpropanamin,hydrochlorid, 38 dele carbondisulfid, 2 dele natriumcarbonat og 40 dele ethanol omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og vand sættes til remanensen. Det udfældede produkt frafil-treres, udvaskes med vand og opløses i trichlormethan. Opløsningen tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra 4~methyl-2-pentanon til opnåelse af 2 dele (45,5%) 1- ^3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-thion, smeltepunkt 181,8 °C.
Eksempel 37.
En blanding af 60 dele N-(2-aminophenyl)-4-(diphenylmethyl)-1-piperazinpropanamin, 20 dele methyl-(iminomethoxymethyl)-carbamat, 42 dele eddikesyre og 450 dele trichlormethan omrøres og opvarmes under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen omrøres i vand. Det sidstnævnte fradekanteres, og remanensen optages igen i vand. Det hele gøres alkalisk med en fortyndet ammoniumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi gennem silicagel under anvendelse af en blanding •af trichlormethan og methanol (95:5) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan til opnåelse af 13,5 dele methyl-[l-£ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -lH-benzimidazol-2-yl]carbamat, smeltepunkt 137,8 °C.
DK 153477 B
68
En blanding af 12 dele methyl-[1-i 3-[4-(diphenylmethyl)- ) c 1-piperazinyl]propylj -lH-benzimidazol-2-yl]carbamat, 60 dele af en koncentreret saltsyreopløsning og 80 dele ethanol omrøres og opvarmes under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen inddampes, og vand sættes til remanensen. Den frie base frigøres på konventionel måde med ammoniumhydroxid og ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra ethanol. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 4,3 dele (40%) 1-£ 3—[4— (diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylj -lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 228,7 °C.
En blanding af 10,7 dele 1- ( 3-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinyl]propyl^ -lH-benzimidazol-2-amin, 5,1 dele eddike-syreanhydrid og 90 dele methylbenzen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen omrøres i vand. Det hele gøres alkalisk med ammoniumhydroxid, og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra ethanol. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 6,6 dele (56,5%) N-[l- £ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-propylj -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ylidenacetamid, smeltepunkt 143,3 °C.
Eksempel 38.
En blanding af 13 dele 1,3-dihydro-l-[3-(1-piperazinyl)-propyl]-2H-benzimidazol-2-on, 12,4 dele l,l,-(brammethylen)-bis[benzen], 6,6 dele natriumcarbonat og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og opvarmes under tilbagesvaling natten over under vandudskillelse. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes vand, og lagene adskilles. Det organiske lag tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og en lille mængde 2-propanol til opnåelse af 1- [ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-propylj -l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 153 °C.
Eksempel 39.
I overensstemmelse med fremgangsmåden i Eksempel 38 og under
DK 153477 B
69 anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles de følgende forbindelser: 1— [2— ^ 4-[bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl^ -ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,hemihydrat, smeltepunkt 131,5 °C, 1- [ 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethyl j -1,3-
/ Q
dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 218 C, og 1— [3— £ 4- [bis-(4-fluorphenyl)methyl] -1-piperazinyl } -propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 198 °C.
Eksempel 40♦
En blanding af 4,8 dele 1-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 6,1 dele 4-(diphenylmethoxy)piperidin,hydro-chlorid, 7,5 dele natriumcarbonat og 200 dele 4-methyl-2-pen-tanon omrøres og opvarmes under tilbagesvaling natten over under vandudskillelse. Reaktionsblandingen afkøles, og vand tilsættes. Lagene adskilles, og 4-methyl-2-pentanon-fasen tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi gennem silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen udkrystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon til opnåelse af 4,2 dele (48%) 1- £ 3-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-propyl} -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 149,2 °C.
På lignende måde fremstilledes: /Ar1 B-(CH2)n-Q-0-® ^2
DK 153477 B
70 B n Ar"5 Ar2 ' 3ase~ eller smg.
saltform ‘ i DC
—— 2 C6H5 C6H5 HC1 253/1 " 3 4-F-C6H4 4-F-C6H4 HC1 1/2 167,2 H20 " 2 4-F-C6H4 4-F~C6H4 HC1 1/2 251,4 h2o " 4 C6H5 C6H5 base 152 N^N- 3 CgH5 C6H5 base 110,2 o ___J_J_I -

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-substi-tuerede 4-(diarylmethyl)piperazin- eller 1-substituerede 4-(diarylmethoxy)piperidin-derivater, som har den almene formel: / \ .-Ar1 , (I) ^Ar2 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori: 1 2 Ar og Ar hver for sig er en gruppe i form af phenyl, substitueret phenyl eller pyridinyl, hvori den substituerede phenyl er phenyl med fra 1 til 2 substi-tuenter, som hver for sig er i form af halogen, C- --alkyl, C-^g alkyloxy, tr if luorme thyl eller nitro, m " er heltallet 0 eller 1, A er en gruppe i form af eller —, under den forudsætning, at m er 0, når A er og m er 1, når A er ^CH— , n er et heltal på fra 2 til 6 inklusive, under den forudsætning, at i det mindste 2 carbonatomer er tilstede i den lineære del af kæden, som forbinder B med piperidin-eller piperazin-nitrogenatomet, når CnH2n betegner en forgrenet alkylen-kæde, og B er en gruppe i form af: a) en gruppe med den almene formel: A. R1 R2
72 DK 153477 B 1 2 hvori R og R hver for sig er et atom eller en gruppe i form af hydrogen, halogen, C^_galkyl eller trifluormethyl, og Y er et atom eller en gruppe i form af oxygen, svovl eller et substitueret nitrogen med formlen^^ N-L, hvori L er et atom eller en gruppe i form af hydrogen, C^galkyl, C^galkylcarbonyl, g alkyloxycarbonyl-galkyl, carboxy-C1_galkyl, phenyl, phenylmethyl, C^galkylaminocarbonyl, hydroxymethyl eller C2_g alkenyl, forudsat at når Y er oxygen eller svovl, er R^ og r2 1 9 begge hydrogen, Ar og Arz begge phenyl, A er ^N- og n er 3, eller b) en gruppe med den almene formel: M R1 R2 1 2 hvori R og R hver for sig er et atom eller en gruppe i form af hydrogen, halogen, C^_g-alkyl, eller trifluormethyl , og M er et atom eller en gruppe i form af hydrogen, C^g-alkyl, phenyl, phenylmethyl, mercapto, C^_galkylthio, amino, C^_^alkylcarbonylamino, C1_galkyloxycarbonylamino eller cykloalkyl med fra 3-6 carbonatomer, forudsat at M er andet end hydrogen eller C^_g-alkyl, når ^ A-er^ N- kendetegnet ved, at man: a) omsætter en passende reaktiv ester, som har den almene formel: B'-CnH2n-W (II'> hvori n har den tidligere anførte betydning, og B' er det samme som B ovenfor bortset fra en 2-amino-lH-benzimidazol-l-yl-gruppe, som DK 153477 B nh2 N^C>N- ΣΓ R2 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, og W er en passende fra den tilsvarende alkohol afledt reaktiv esterfunktion, med en forbindelse, som har den almene formel: /—\ / Ap1 HN A-(0) -CH (III) m \Δ 2 Ar 1 2 hvori A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger, fortrinsvis i nærværelse af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel og en passende base, og ved forhøjede temperaturer til fremstilling af en forbindelse, som har den almene formel: Ar ^ B'~CnH2n_1(;A-(0)m-™ d'l W ^ Ar2 1 2 hvori B', η, A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger, og om ønsket decarboxylerer en således fremstillet forbindelse, som har den almene formel DK 153477 B ^H-COO C 6) alkyl N^N-CH-V V ( o) --CH* y/ 112,1 \_y m ^4,2 Q R1 R2 12 12 hvori R , R , n, A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger under hydrolytiske betingelser til fremstilling af en forbindelse, som har den almene formel: NH„ AT1 I 2 /—V s*· fC>-Cn!I2n-liwA-(0)"'‘C® 2 d-a) H Y-\ 2 R1 R^ 12 12 hvori R , R , η, A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte .betydninger, eller b) ringslutter en forbindelse, som har den almene formel Ar1 · h2N NH-CnH2n-tQA-(0)m-CH Q R2 12 12 hvori R , R , η, A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger, med et i teknikken velkendt passende ringslutningsmiddel ved velkendt metodik til fremstilling af en forbindelse, som har den almene formel DK 153477 B (L /-\ /Αρ1 -1/ A-(0) -CH ,T , \_/ n 2n \_/ m \ 2 '(Ι-c) Ar ' r1 r2 i o 12 hvori R , R , η, A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betyninger, eller til fremstilling afi en forbindelse,'som har den almene formel. f ^ H W XAr2 (M) R1 R2 ; lo 12 hvori R , R^, η, A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betninger, og er :et atom eller en gruppe i form af hydro gen, C-L_g-alkyl, phenyl, phenylmethy 1, mercapto, amino, c^_g" alkyloxycarbony.lamino eller cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, eller c) fjerner én beskyttende gruppe P, afhængigt af dens type, med sur eller alkalisk hydrolyse fra en forbindelse, som har den almene formel JL r-\ /Arl P-0-CAa-0'(0)“'\ 2 (V) <r\ Ar R1 R2 DK 153477 B 12 12 hvori R , R , η, A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger til fremstilling af en forbindelse, som har den almene formel ?\ -- ^Αχ1 HN^CxN-C H_ -N A-(O) -CH w » W - XAr2 12 12 hvori R , R , η, A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger, eller d) acylerer en passende forbindelse, som har den almene formel (I-a) ovenfor ved standard N-acyleringsfremgangsmåder til fremstilling af en forbindelse, som har den almene formel NH-CO-(laverealkyl) ^ 1 If^-CnH2n-I(3'i0)“'C^ \Ar2 (i-e) R1 R2 12 12 hvori R , R , η, A, m, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger, eller e) indfører en gruppe ved velkendte fremgangsmåder i en forbindelse, som har den almene formel (I-c) ovenfor til fremstilling af en forbindelse, som har den almene formel DK 153477B o A i /\\ — x Ar ιί~κ2 12 12 hvori R , R , η, A, m, Ar og Ar har de- tidligere anførte betydninger, og er en gruppe i form af . cj_-6 alkyl,C^_g-alkylcarbonyl, . c^_g alkyloxycarbonyl-' C^_6 alkyl, carboxy-Cl_5 alkyl, phenylmethyl, ci-6 alkylaminocarbonyl, hydroxymethyl eller C2-6 alkenyl, under den forudsætning, at denne C2_g alkenyl er umættet i en stilling, som er forskellig fra a-stillingen, eller f) kondenserer en forbindelse, som har den almene formel /~~\ B-C H. -N NH n 2n \_/ (XVI) hvori B og n har de tidligere anførte betydninger med en passende reaktiv ester, som har den almene formel ^^Ar1 W-CH (XVII) Ar2 1 2 hvori W, Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger, fortrinsvis i nærværelse af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel og en passende base og ved forhøjede temperaturer til fremstilling af en forbindelse, som har den almene formel DK 153477 B AT1 ' B-CnH2n-N0^€ 2 d-g) AT 1 2 hvori B, n. Ar og Ar har de tidligere anførte betydninger og, om ønsket, fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af produkterne fra trin a)-f).
2- Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 1— i3-t4— (diphenylmethyl)-1-piperazinyU propylj -1,3-dihydro-?H-benz-imidazol-2-on eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 1-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med 1-(diphenylmethyl )piperazin og om ønsket fremstiller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af det opnåede produkt.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 1-3-^4-[bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinylj propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 1,3-dihydro-l-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-methan-sulfonat med 1-[bis(p-fluorphenyl)methyl]piperazin og om ønsket fremstiller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af det opnåede produkt.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 1-[4- J4-[bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinylj butyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 1-(4-chlorbutyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med 1-[bis(p-fluorphenyl)methyl]piperazin og om ønsket fremstiller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af det opnåede produkt. DK 153477 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 1-£ 4-[4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] butyl j· -1,3-dihydro-2H-benz-imidazol-2-on eller de farmaceutisk acceptable syreadditions-salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 1-(4-chlorbutyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med 1-(diphenylmethyl) piperazin og om Ønsket fremstiller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af det opnåede produkt.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af l-£ 3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylJ -lH-benzimidazol eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 1-(3-chlorpropyl)-1H-benzimidazol med 1-(diphenylmethyl)piperazin.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 1-[4- £ 4-[(4-fluorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinylj butyl]-lH-benzimidazol eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 1-(4-chlorbutyl)-lH-benzimidazol med 1-[(4-fluorphenyl)phenyl-methyl]piperazin og om ønsket fremstiller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af det opnåede produkt.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 1-[4- I 4-[bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl jbutyl]-lH-benzimidazol eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 1-(4-chlorbutyl)-lH-benzimidazol med 1-[bis(p-fluorphenyl)-methyl]piperazin og om ønsket fremstiller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af det opnåede produkt.
DK145977A 1976-04-02 1977-04-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede 4-(diarylmethyl)piperazin- eller 1-substituerede 4-(diarylmethoxy)piperidinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK153477C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67291976A 1976-04-02 1976-04-02
US67291976 1976-04-02
US75306276A 1976-12-21 1976-12-21
US75306276 1976-12-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK145977A DK145977A (da) 1977-10-03
DK153477B true DK153477B (da) 1988-07-18
DK153477C DK153477C (da) 1988-11-21

Family

ID=27100846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK145977A DK153477C (da) 1976-04-02 1977-04-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede 4-(diarylmethyl)piperazin- eller 1-substituerede 4-(diarylmethoxy)piperidinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (31)

Country Link
JP (1) JPS52122380A (da)
AT (1) AT357541B (da)
AU (1) AU515173B2 (da)
BG (1) BG36044A3 (da)
CA (1) CA1097646A (da)
CH (1) CH634317A5 (da)
CS (1) CS191337B2 (da)
CY (1) CY1210A (da)
DE (1) DE2714437A1 (da)
DK (1) DK153477C (da)
EG (1) EG12722A (da)
ES (1) ES456690A1 (da)
FI (1) FI66178C (da)
FR (1) FR2346350A1 (da)
GB (1) GB1579365A (da)
GR (1) GR62465B (da)
HU (1) HU179491B (da)
IE (1) IE44942B1 (da)
IL (1) IL51797A (da)
IT (1) IT1086841B (da)
KE (1) KE3338A (da)
LU (1) LU77052A1 (da)
MY (1) MY8400208A (da)
NL (1) NL190522C (da)
NO (1) NO146774C (da)
NZ (1) NZ183506A (da)
PH (1) PH12951A (da)
PT (1) PT66384B (da)
SE (1) SE431333B (da)
SU (1) SU683621A3 (da)
YU (1) YU39992B (da)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181802A (en) * 1978-05-11 1980-01-01 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(Heterocyclylalkyl)-1,3-dihydro-2-H-benzimidazole-2-ones
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
JPS57106663A (en) * 1980-12-23 1982-07-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 1,4-disubstituted piperazine derivative and its preparation
ES8308553A1 (es) * 1982-06-17 1983-09-01 Ferrer Int "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de piperazina".
DE3442757A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Wella Ag, 6100 Darmstadt Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate
JPS625956A (ja) * 1985-07-02 1987-01-12 Terumo Corp ビニル誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
FR2635524B1 (fr) * 1988-08-19 1992-04-24 Adir Nouveaux derives de benzopyrrolidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
EP0632717B1 (en) * 1992-03-23 1998-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Agent for use as an anti-irritant
EP0600318B1 (de) * 1992-11-29 1998-04-08 Clariant GmbH Neue asymmetrische, halogenierte Benzophenone und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5883094A (en) * 1995-04-24 1999-03-16 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives with central dopaminergic activity
US5889010A (en) * 1995-05-18 1999-03-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
IT1292409B1 (it) * 1997-06-24 1999-02-08 Bidachem Spa Procedimento per la preparazione di oxatomide
GB0009479D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Cipla Limited Antihistaminic compounds
WO2002024661A2 (en) * 2000-09-19 2002-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
EP1364945A4 (en) * 2001-01-30 2005-08-31 Sumitomo Pharma BENZIMIDAZOLIDINONDERIVATE
JP2006525299A (ja) * 2003-05-01 2006-11-09 ヴァーナリス リサーチ リミテッド アゼチジンカルボキサミド誘導体及びｃｂ１レセプター媒介障害の治療におけるその使用
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US20100029681A1 (en) * 2006-05-26 2010-02-04 Hassan Pajouhesh Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
WO2010128516A2 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Symed Labs Limited Process for the preparation of flibanserin involving novel intermediates
CN104926734B (zh) * 2015-07-07 2017-04-05 苏州立新制药有限公司 氟班色林的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3369022A (en) * 1966-11-07 1968-02-13 Robins Co Inc A H 3-piperazinoalkyl-2-benzoxazolinones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2882271A (en) * 1959-04-14 Xcixcxh
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
JPS5070389A (da) * 1973-10-30 1975-06-11

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3369022A (en) * 1966-11-07 1968-02-13 Robins Co Inc A H 3-piperazinoalkyl-2-benzoxazolinones

Also Published As

Publication number Publication date
FI771020A7 (da) 1977-10-03
AU2382477A (en) 1978-10-05
NO146774B (no) 1982-08-30
PT66384B (en) 1979-01-31
NL190522C (nl) 1994-04-05
CS191337B2 (en) 1979-06-29
FR2346350B1 (da) 1980-10-17
GB1579365A (en) 1980-11-19
SE7703842L (sv) 1977-10-03
IL51797A0 (en) 1977-05-31
DE2714437A1 (de) 1977-10-20
BG36044A3 (bg) 1984-08-15
NL190522B (nl) 1993-11-01
IE44942B1 (en) 1982-05-19
CY1210A (en) 1984-04-06
ES456690A1 (es) 1978-07-16
SU683621A3 (ru) 1979-08-30
AT357541B (de) 1980-07-10
NO771168L (no) 1977-10-04
NZ183506A (en) 1980-04-28
IE44942L (en) 1977-10-02
YU39992B (en) 1985-06-30
JPS52122380A (en) 1977-10-14
KE3338A (en) 1983-11-25
SE431333B (sv) 1984-01-30
NO146774C (no) 1982-12-08
FR2346350A1 (fr) 1977-10-28
IL51797A (en) 1981-09-13
NL7703564A (nl) 1977-10-04
AU515173B2 (en) 1981-03-19
MY8400208A (en) 1984-12-31
DK153477C (da) 1988-11-21
CA1097646A (en) 1981-03-17
JPS6231707B2 (da) 1987-07-09
IT1086841B (it) 1985-05-31
PT66384A (en) 1977-05-01
YU56677A (en) 1983-01-21
LU77052A1 (da) 1977-07-22
GR62465B (en) 1979-04-13
FI66178B (fi) 1984-05-31
DE2714437C2 (da) 1989-05-11
DK145977A (da) 1977-10-03
FI66178C (fi) 1984-09-10
HU179491B (en) 1982-10-28
CH634317A5 (en) 1983-01-31
PH12951A (en) 1979-10-18
EG12722A (en) 1981-06-30
ATA230477A (de) 1979-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK153477B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede 4-(diarylmethyl)piperazin- eller 1-substituerede 4-(diarylmethoxy)piperidinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK169601B1 (da) Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
NL193283C (nl) 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen.
US4200641A (en) 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4219559A (en) N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4766125A (en) N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
EP0005318B1 (en) N-heterocyclyl-4-piperidinamines, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them, intermediates therefor, and method for the preparation of the intermediates
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4179505A (en) 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
US4243806A (en) 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
DK163239B (da) N-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer, en fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antiallergiske praeparater indeholdende dem
NO148643B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye 1-(1,3-dixolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler og-1h-1,2,4-triazoler
US4250176A (en) Piperazine derivatives
PL91738B1 (da)
US4377578A (en) Piperazine derivatives
US3509153A (en) 5-phenyl (or 5-phenylalkyl)-2-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkyl)tetrazoles
NZ234789A (en) Piperazinyl substituted pyridine and oxazolo(4,5-b)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NO871745L (no) Benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende dem og deres anvendelse.
US3536715A (en) 2-lower alkyl-5-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl) lower alkyl)-2h-tetrazoles
Divaeva et al. Synthesis and some conversions of N-substituted benzimidazole-2-sulfonic acids
Singh et al. Synthesis of analogs of amrinone: 4‐(3, 4‐Disubstitutedphenyl) pyridines and derivatives thereof
JPH0346472B2 (da)
DK171841B1 (da) N-hetero-cyclyl-4-piperidinaminer
HK9082A (en) Novel piperazine and piperidine derivatives
DK152668B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(1-piperidinyl)-benzophenonderivater

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed