DK153492B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3ae, 4ae-diacyltylosinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3ae, 4ae-diacyltylosinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK153492B DK153492B DK382979AA DK382979A DK153492B DK 153492 B DK153492 B DK 153492B DK 382979A A DK382979A A DK 382979AA DK 382979 A DK382979 A DK 382979A DK 153492 B DK153492 B DK 153492B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- tylosin
- dried
- give
- vacuo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 carboxylic acid halide Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 38
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 31
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 31
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- FREZLSIGWNCSOQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl 3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)OC(=O)CC(C)C FREZLSIGWNCSOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100223777 Arabidopsis thaliana DET2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150118831 CRO1 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100086088 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR7 gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M glutaminate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021389 graphene Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 153492B
i
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af ukendte 3’*,41'-diacyltylosinderivater med den i kravets indledning angivne almene formel 1 eller salte deraf.
5 Ved salte skal forstås fysiologisk acceptable sal te. Foretrukne eksempler på salte er uorganiske salte såsom hydrochlorid, sulfat eller phosphat eller organiske salte såsom acetat, propionat, tartrat, citrat, succinat, malat, asparaginat eller glutaminat. Andre ikke-toksiske salte kan 10 medtages.
De hidtil ukendte forbindelser(i) har de ækvivalente niveauer for antibakteriel aktivitet for det hidtil kendte antibiotiske tylosin og har også forøget antibakteriel virkning mod alle macrolidantibiotikumresistente stammer såsom 15 macrolidresistent A-gruppestammer (kliniske isolater af ery thromycin-, oleandomycin- og 16-led-macrolidantibiotikumresi-stente stammer), B-gruppestammer og C-gruppestammer, Navnlig har de hidtil ukendte forbindelser overlegen antibakteriel aktivitet mod resistente stammer i sammenligning med det kend-20 te 4 *’-acyltylosin eller 3-acetyl- eller -propionyl-4’*-acyl-tylosin, som er effektive mod de stammer, som er resistente over for macrolidantibiotika. Desuden nedsættes den stærke vedvarende bitre smag, som er en generel egenskab hos macrolidantibiotika, og således fremstilles der fortrinsvis sirup 25 til børn, som man ikke kan give tabletter eller kapsler.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede antibiotika (l.) forventes at vise en udmærket klinisk infektionsterapeutisk virkning. Desuden·er disse antibiotika egnede til veterinære formål og som foderadditiver, 30 Tylosin har fem hydroxylgrupper i stillingerne 3,2’, 3^,411 og 4' ''. Blandt disse acyleres hydroxy lgrupperne i stillingerne 3,2», 4” og 4,M let,medens hydroxy lgruppen i * 3 r 1 — -stillingen er mindre aktiv. Hvis hydroxylgruppen i 3"-stillingen acyleres, så acyleres de andre stillinger med højaktive hy-35 droxylgrupper også, og derfor har en acylering af begge stil lingerne 3* * og 4’’ været umulig ved den kendte tekniks acy-leringsmetoder.
2
DK 153492B
Ved en acylering af hydroxylgruppen i 3"-stillingen acyleres andre hydroxylgrupper, navnlig i stillingerne 3, 2' og 4'", med beskyttelsesgrupper, som selektivt fjernes efter acyleringen af hydroxylgruppen i 3"-stillingen. Som 5 beskyttelsesgrupper anvendes alkanoylgrupper med 2-6 car- bonatomer for hydroxylgruppen i 2'-stillingen og lavmolekylære alkanoylgrupper eller halogenerede alkanoylgrupper for hydroxylgruppen i 4"1-stillingen. Hydroxylgruppen i 3-stil-lingen beskyttes ved omsætning med aliphatisk carboxylsyre-10 anhydrid med 2-6 carbonatomer i nærværelse af en uorganisk base til dannelse af en ring -^ίΐθ-alkanoyl A__ /—>
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Indføring af beskyttelsesgrupper for hydroxylgrupper-15 ne i stillingerne 3, 2" og 4”' kan foretages ved omsætning med aliphatisk carboxylsyreanhydrid med 2-6 carbonatomer i nærværelse af uorganisk base.
2
Eksempler på aliphatisk carboxylsyreanhydrid R er eddikesyreanhydrid, propionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid 20 og isovalerianesyreanhydrid.
Eksempler på uorganiske baser er alkalimetalhydroxid såsom kaliumhydroxid eller natriumhydroxid, a1kalimetalcar-bonat såsom kaliumcarbonat eller natriumcarbonat og alkali-metalhydrogencarbonat såsom natriumhydrogencarbonat, for-25 trinsvis alkalimetalcarbonat.
Indføring af beskyttelsesgruppen kan foretages ved 30-100°C, fortrinsvis 40-60°C. Reaktionsprocessen kan kontrolleres ved tyndtlagschromatografi, og reaktionen kan afsluttes ved forsvinden af tylosin.
30 I ovenstående reaktion acyleres aldehydgruppen i
DK 153492B
3 18-stillingen, og hydroxylgruppen i 3-stillingen beskyttes ved ringslutning mellem carbonatomet i 20-stillingen og oxygenatomet i 3-stillingen, og samtidig acyleres stillingerne 2f, 4m og 4,M. Da denne beskyttelse ved stillin-5 gerne 3 og 20 er yderst fordelagtige beskyttelsesgrupper for selektiv reaktion og tillige yderst stabil, er den en udmærket og bekvem beskyttelsesgruppe for hydroxylgruppen i 3-stillingen.
I ovenstående indføring for hydroxylbeskyttelsesgrup-10 perne kan hydroxylgruppen i 4"'-stillingen i forvejen være beskyttet ved hjælp af en lavmolekylær alkanoylgruppe eller halogeneret alkanoylgruppe, og derefter kan de resterende hydroxylgrupper i stillingerne 3, 2" og 4" acyleres ved ovennævnte indføringsmetode for beskyttelsesgruppen.
15 Foretrukne eksempler på lavmolekylære halogenalkano- ylgrupper er chloracetyl, dichloracetyl eller trichloracetyl. Indforing af beskyttelsesgruppen foretages ved omsætning med et 1,2 -1,5-molært overskud af chloreret-aliphatisk carboxyl-syrehalogenid i et indifferent organisk opløsningsmiddel såsom 20 dichlormethan i nærværelse af tertiær organisk amin såsom pyrid in.
Det således opnåede 4"' -halogenalkanoyltylosin beskyttes i hydroxylgrupperne i stillingerne 3 og 2’ og acyleres i hydroxylgruppen i 4'’-stillingen ved den ovennævnte indfø-25 ring af beskyttelsesgrupper.
Yed ovennævnte indføring af beskyttelsesgrupper er hydroxylgrupperne i stillingerne 3,2’ og 4,M beskyttet , og hydroxylgruppen i 4’'-stillingen acyleres.
Den fremkomne forbindelse (2) kan isoleres fra reak-30 tionsblandingen, idet man hælder reaktionsblandingen i vand, indstiller vandlaget til en pH-værdi på 8-3D og ekstraherer med et passende med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel. Yderligere rensning kan foretages ved chromatografi på adsorbent såsom silicagel, aktivt aluminiumoxid eller 35 adsorbentharpiks og eluering med et passende opløsningsmid del såsom benzen og acetone.
Det næste trin i 3’’-acyleringen af forbindelsen 2
DK 153492B
4 kan foretages ved omsætning med aliphatisk carboxylsyre-anhydrid i nærværelse af tertiær organisk amin under opvarmning.
Eksempler på ovennævnte aliphatiske carboxylsyre-5 anhydrid R gO er eddikesyreanhydrid, propionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid, isosmørsyreanhydrid, valerianesyreanhydrid, isovaleriane-syreanhydrid eller hexansyreanhydrid. Eksempler på tertiære organiske aminer er fortrinsvis pyridinforbindelser såsom 10 pyridin, picolin eller collidin, men de øvrige kendte tertiære organiske aminer kan benyttes selektivt. Opvarmningstemperaturen er f.eks. 50-120°C, fortrinsvis 80-100°C. Reaktionstiden kan afhænge af opvarmningstemperaturen, men reaktionen kan kontrolleres 15 ved tyndtlagsehromatografi på silioagel, og reaktionen kan afsluttes ved forsvinden af forbindelsen (2) i reaktionsblandingen-»- formalt er reaktionstiden af størrelsesordenen 1-100 timer.
Som et resultat af ovenstående reaktion omarrangeres 2 20 den hidtidige R -acylgruppe i 4''-stillingen til 3'*-stillin-gen, og acylgruppen R indføres i 4''-stillingen ved ovennævnte acyleringsreaktion.
Isolering og rensning kan foretages efter samme fremgangsmåde som til fremstilling af forbindelsen (2).
25 fjernelse af beskyttelsesgrupperne i den dannede forbindelse (.3) foretages ved behandling af forbindelsen (3) med methanol eller ethanol indeholdende ammoniak til fjernelse af beskyttelsesgrupperne i stillingerne 3 og 20 og beskyttelsesgruppen i 4,f'-stillingen. Fjernelsesreaktionen kan ud-30 føres ved stuetemperatur. Reaktionen kan afsluttes ved kontrol af forsvinden af forbindelsen (3) ved tyndtlagschromato-grafi på silioagel.
Derefter opvarmes det produkt, som fås ved afdestilla-tion af ammoniak og alkohol fra reaktionsblandingen, med me-35 thanol, som kan indeholde vand, til fjernelse. af acylgruppen i 2'-stillingen. Opvarmningen foretages under tilbagesvaling i methanol. Reaktionen kan afsluttes
DK 153492B
5 ved kontrol af tyndtlagschromatografi på silicagel.
Forbindelsen (la) kan fås ved isolering og rensning som beskrevet nedenfor af det produkt, som fås ved afde-stillation af methanol i reaktionsblandingen.
5 Isolation og rensning af forbindelsen (la) foretages ved konventionelle metoder såsom inddampning, ekstraktion, vaskning, overføring, krystallisation og chromatografi, f.eks. på silicagel, aktivt aluminiumoxid eller adsorptionsharpiks .
10 Forbindelsen (2) kan også acyleres i 3"-sti11ingen ved hjælp af aliphatisk carboxylsyrehalogenid. Acyleringen udføres ved omsætning med tilsvarende aliphatisk carboxylsyrehalogenid i nærværelse af tertiær organisk amin i et indifferent organisk opløsningsmiddel under opvarmning.
15 Eksempler på indifferente organiske opløsningsmidler er acetone, methylethylketon, ethylacetat, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dioxan, dichlorethan, benzen eller toluen. Eksempler på tertiære organiske aminer er pyridinforbindelser såsom pyridin, picolin eller collidin, men de øvrige kendte 20 tertiære organiske aminer såsom triethylamin, dimethylanilin, diethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, quino-lin, isoquinolin eller tribenzylamin kan benyttes selektivt. Tilsvarende carboxylsyrehalogenider er aliphatiske C9_g-car-boxylsyrehalogenider såsom acetylchlorid, propionylchlorid, 25 butyrylchlorid, isobutyrylchlorid, valerylchlorid, isovale” rylchlorid eller hexanoylchlorid.
Opvarmningstemperaturen kan være 50-120°C. Reaktionstiden kan variere afhængende af reaktionstemperaturen, og da processens fremad skriden kan kontrolleres ved tyndtlagschro-30 matografi på silicagel, kan afslutningen bestemmes inden for 1-150 timer .
Den således opnåede forbindelse (4) kan isoleres på den måde, at når reaktionsopløsningsmidlet er et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, indstilles reaktions-35 blandingen ved hjælp af alkali til en pH-værdi på 8-10 i vand til udfældning og filtrering, og ngir reaktionsopløsningsmid -lej er et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel,
DK 153492B
6 hældes reaktionsblandingen, i vand, og man indstiller pH-værdi-en på 8-10, og man ekstraherer med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel. Yderligere rensning kan foretages ved chrornatografi under anvendelse af silicagel, aktivt alu-5 miniumoxid eller adsorptionsharpiks under eluering med f.eks, benzen og-acetone.
Forbindelsen (lb) kan fås ved fjernelse af beskyttelsesgrupperne i stillingerne 3, 2' og 4,,? i reaktionsproduktet (4)ved behandling ved samme procedure som nævnt ovenfor 10 for omdannelsen af forbindelsen (3) til forbindelsen (la). Msinblæ (lb) kan fas xed fraskilléLse cg distillation af matbanol cg raisniig.
Isolation af den ønskede forbindelse (l) kan udføres ved kendt isolation og rensning af macrolidantibiotika, f. eks, inddampning, ekstraktion, vaskning, overføring og kry-15 stallisation samt chromatografi under anvendelse af silicagel, aktivt aluminiumoxid eller adsorbent såsom adsorbent harpiks.
I tabel I er anført de minimale inhiberende koncentrationer (MIC) på microorganismer for forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Det fremgår, 20 at forbindelsen (l) er effektiv mod macrolidresistente A-grup-pemikroorganismer.
Nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelserne (1)ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Bf-værdierne i eksemplerne er, hvis ikke nærmere spe-25 cificeret, målt ved følgende tyndtlagschromatografi: Eærer: Silicagel 60 (Merck Co.)
Fremkalder: A: n-hexan : acetone : benzen : ethylacetat : methanol, 30 : 10 : 25 * 20 :10 30 B: benzen : acetone, 3·* 1 C: benzen : acetone, 4 : 1 7
DK 153492B
* I ooHOinoocMin H HffiSI » * ΙΓ\ (Μ ΙΛ O » » >> o pq| O m H o cm β β η ft -p +5 β 3 o ico-vooooocmo η ώ td lul - - o o o o ·* o
I OHHHHHOH
a d A A A A A u fQ Η Φ CM ίΛ Φ !>, CO cO CO MD m tn » » -p
O |—I ί> o ·>·>·>* o O VO cO
·>β ®H<JOHVOVOinO H
H <0 τ) CM H O
ft x β A « β Φ ·Η Λ ·Η ο Λ «Η I νβ Η ΙΑ (Λ in CM M3 •f-i q 3 31 * * * * * * * Φ
ft ·· OWffll H\DMVflCMlTiOH X
OH rH pH cm μ
Jh Φ · Ή ft tu H O dl νΟΗΙΛΚ1Κ1ΐΛ400 β
Cj_j ^ £>l »·»«»«»*»·»*·» «Η .· «Η ft H| HIOMD'vOVOCMOO Η Ο ·» rH ιΗ β Η β ft ft φο I M3 η m ro in cm νο <η Ρ n *, f» Λ Λ «V (0
φ KdftPPlH^CMVOCMinOH
«. i—) E pH iH CM β H Id B Φ ft > WOO V£>H fO in CM Φ i
-P Ο β ίπ U\ * * ·» ·» ·» ·» S
Φ (0 (0 ft ft| HKIIAOCMIilOH .(0 Ο ·Η W CM H CM +> t0 S m ·· φ ΗΐνΟΗΐΛίΟΐΛ <fv£) ·· (0 β Ο ΦΙ ·»·*·*·»·> » * Φ
0> (HCK HKICMiOCMinOH -P
<i Η Η H CM β β Φ Φ (0| yjrlKIKINIincMVO ·Ρ
• p o J>| CO
H <H<JH| ΗΚ1^)Ί)ΌΓΜΟγΙ ·η φ Η (0 Η φ φ Φ I Φ Η ΙΛ ΚΙ 1Λ CM VO β ο Μ Ο 3 *****. * * 'Φ φ H<3W|HfOCMVOCMinOH ·Η Φ Η Η CM Η Τί Ο β O VO Η rom CM VO β •η ο β - - - - - : 2 P<!ft HKIin^CMIAOrl (0
β CM Η CM S
ο i ft o o| oo md in m cm κι *ϋ · ^jl ***·»·» η ^ Φ OHCMCMOOOVO Ηβ Η Η ΙΛ Ο I Φ Η νΟ Β Η § • * φ Η Η kp ^
Π Η Ο W
•Η ·Η *2 -Ρ -Ρ »P« CO (0 β ft
J J 13 E
m <f ft M
a » ί « β φ f ft * m* co -p Φ / 00 O · CM Φ β to / m <d ft cm η φ η I in m m* * * · ο o +> φ i voininvD<T>isBH co Ο o |f\ |C1 Η H CM » Ή
β b OCOCQHHHCQCQ ICQ
•ri fe Η^ΕΟΟΟΦΦ βΦ . ,Ω /(0 <i β β ·Η β Ηρ/π cotocococoo® ϋ Ό 5 ο /β ωβββββ&οω ft η \ft/cO βΦΦΦΦΦΟΟ ΒΗ taO / bC Φβββββ>»>» ρρ β. /β ββββββΛΛ ββ I οβ(θ(θ(θίθ(θ Λ ο ο I β co · f 2 Η I &£ ... . ..+5+J ft Β S Is ΛΛΛΛΛΛ ftft β ^
leo ftftftftftftfl)® W
Ιβ (0(0(0!(0(0(0ββ
DK 153492B
8
Eksempel 1.
3' "-acetylH· * t-but.vr.yltylosin«
Kaliumcarhonat (7 g) sættes til tylosin (10 g) opløst i eddikesyreanhydrid (20 ml) og omrøres i 24 timer 5 ved 60°C. Reaktionshiandingen hældes i vand (200 ml), ind stilles til en pH-værdi på 9,5 ved tilsætning af ammoniakvand og ekstraheres 2 gange med chloroform (100 ml). Ekstrakten tørres med vandfrit magnesiumsulfat og tørres i vakuum, hvorved man får råt 20, 2', 4fl, 4'1'-tetraacetyl-10 3*20 -0-cyclo-tylosin (10,2 g).
Tynd tlagschromat ograf i: Rf^ = 0*75, R?B = 0,49,
Rfø = 0,34 (tyndtlagsehromatografi for tylosin: Rf^ = 0,20,
RfB = 0,01, Bf0 = 0,01).
Masse: 1083 (M+), 1024 (M+-59).
I5 Der sættes smørsyreanhydrid (4 ml) til ovennævnte stof (10 g) opløst i tørt pyridin (50 ml), og man omrører 4 dage ved 100°C. Reaktionshlandingen hældes i vand (400 ml) og ekstraheres 2 gange med chloroform (200 ml). Ekstrakten tørres med vandfrit magnesiumsulfat og tørres i vakuum, hvor-20 ved man får råt 20,2',31'*4’’'-tetraacetyl-3^0 -0-cyelo-4* butyryltylosin (9,8 g).
Tyndtlagsehromatografi: Rf^ = 0,77, Rfø = 0,61.
Dette stof chromatogramrres på silieagel under elue-ring med henzen og acetone (15:1) til opnåelse af et eluat, 25 som viser ovenstående Rf-værdi til opnåelse af den rensede forhindelse (3,5 g). Denne opløses i methanol (30 ml), og man tilsætter methanol mættet med ammoniak (20 ml) og omrører derpå i 8 timer ved stuetemperatur.
Man sætter vand til reaktionshiandingen og ekstrahe-30 rer 2 gange med chloroform (150 ml). Ekstrakten tørres med vandfrit magnesiumsulfat og tørres i vakuum. Resten opløses i methanol (150 ml), tilhagesvales i 12 timer og tørres i vakuum. Resten chromatograferes på en silicagelsøjle og elueres med henzen og acetone (9:1) og henzen og acetone (7:l)· 35 Det først opnåede eluat tørres i vakuum til opnåelse af 3’',4"'-diacetyl-4 *’-hutyryltylosin (tyndtlagsehromatografi: Rf^ = 0,71, 400 mg), og det andet eluat tørres i vakuum, hvor- 9 ·
DK 153492B
ved man får 3’’-acetyl-41’-butyryltylosin (2,5 g). Tyndtlagschromatografi: Rf^ =0,57·
Masse: 922 (M+-87-18).
H.M.R.spektrum (100 MHz i CDCl^): 1,39 (3-CH3), 5 1,76 (12-CH3), 1,96 (3”-0Ac), 2,51 (3’-H(CH3)2), 3,44 (2”'-0CH3), 3,56 (3,,,-0CH3), 9,57 (20-CH0) ppm.
Eksempel 2.
3’ ’-acetyl-4 * ’-propionyltylosin.
I eksempel 1 erstattes smørsyreanhydrid med propion-10 syreanhydrid til opnåelse af 3’’-acetyl-4*’-propionyltylosin via 20 ,2',3’*,4 ’’’-tetracetyl-3,20 -0-cyclo-4’’-propionyltylosin (tyndtlagschromatografi: Rf^ = 0,75, Rfc = 0,59).
Tyndtlagschromatografi: Rf^ = 0,55.
Masse: 1013 (M+).
15 H.M.R.spektrum (100 MHz i CDClj): 1,39 (3”-CH3), 1,76 (12-CH3), 1,96 (3”-0Ac), 2,51 (3’-N(CH3)2), 3,44 (2”»-0CH3), 3,56 (3,M-00H3), 9,56 (20 -CH0) ppm.
Eksempel 3.
3 * * .4 * ’-diaoetylt.vlosin.
20 I eksempel 1 erstattes smørsyreanhydrid med eddike- syreanhydrid til opnåelse af 3’’,4’’-diacetyltylosin via 20,2' ,3 ’1,4 1' ,4 * ’ ’-pentaacetyl-3,20i-0-cyclo-tylosin (tyndtlagschromatografi: Rf-g = 0,71, Rfc = 0,55).
Tyndtlagschromatografi: Rf^ = 0,53.
25 Masse: 981 (M+-18).
N.M.R.spektrum (100 MHz i CI)013): 1,39 (3M-0H3), 1,75 (13 CH3), 1,97 (3”-0Ac), 2,11 (4”-0Ac), 2,51 (3’-. -H(CH3)2), 3,44 (2»”-0CH3), 3,56 (3,,,-OOH3), 9,56 ( 20--CH0) ppm.
Eksempel 4.
3 ’ ’-aoet.vl-4 ’ ’-hexanovltylosin.
I eksempel 1 erstattes smørsyreanhydrid med hexan-syreanhydrid til opnåelse af 3''-acetyl-4’’-hexanoyltylo-sin via 20 ,2’,3”,4’'*-tetraacetyl-3,20-0-cyclo-4’*-hexa-
DK 153492B
10 noyltylosin (tyndtlagschromatografi: Rf-g = 0,80, RfQ = 0,6 5). Tyndtlagschromatografi: Rf^ = 0,61.
Masse: 922 (M+-115-18), 390.
H.M.R.spektrum (100 MHz i CDCl^): 1,39 (3M~CH3), 5 1,76 (12-CH3), 1,96 (3"-0Ac), 2,52 (3'-N(CH3)2), 3,43 (2»»*-0CH3), 3,55 (3,f,-OCH3), 9,55 (20 -OHO) ppm.
Eksempel 5.
4 *1-Isovalery1-3 * *-propionyltylosin.
Vandfrit kaliumcarbonat (37,7 g) sættes til tylosin 10 (50g) opløst i propionsyreanhydrid (139,8 ml) og omrøres i 24 timer ved 60°C, Reaktionsblandingen hældes i vand (500 ml), indstilles til pH 9,5 ved tilsætning af ammoniakvand og eks-traheres 2 gange med chloroform (300 ml). Ekstrakten vaskes med vand, tørres ved tilsætning af vandfrit magnesiumsulfat 15 og tørres i vakuum til opnåelse af råt 3,20 -0-cyclo- 20,2*, 4!1,4»*»-tetrapropionyltylosin (48,5 g)«
Tynd tlags chromat ograf i: Rf^ = 0,84, Rf-g = 0,75,
Hfq = 0,57.
Isovalerianesyreanhydrid (4,5 ml) sættes til oven-20 stående produkt (10 g) opløst i tørt pyridin (50 ml) og omrøres i 5 dage ved 100°C. Pyridin afdestilleres fra reaktionsblandingen i vakuum, og resten hældes i vand (200 ml), som ekstraheres 2 gange med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, ammoniakvand (pH 9,0) i den nævnte rækkefølge, tørres 25 ved tilsætning af vandfrit magnesiumsulfat og tørres i vakuum til opnåelse af råt 3,20-O-cyclo-4 ' f-isovaleryl-20, 2»,3", 4’'’-tetrapropionyltylosin (10,2 g).
Tyndtlagschromatografi: Rf^ = 0,87, Rfc = 0,78,
Der sættes methanol mættet med ammoniak (50 ml) til 30 dette produkt opløst i methanol (50 ml), og man omrører i 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i vand (500 ml) og ekstraheres 2 gange med chloroform (300 ml). Ekstrakten tørres i vakuum. Resten opløses i methanol (100 ml) og tilbagesvales i 17 timer. Reaktionsblandingen tørres i 35 vakuum, hvorved man får en forbindelse (9,5 g), aom chromato-graferes på silieagelsøjle under eluering med benzen og ace-
DK 153492 B
11 tone (15:1 - 7:1) til opnåelse af 41’-isovalery1-3 *',4' -dipropionyltylosin (tyndtlagachromatografi: Bf^ = 0,79, 100 mg) og 4’1-isovalery1-3’'-propionyltylosin (2,7 g)· Yæskechromatografi: Ef^ = 0,60.
5 Masse: 981 (M+-73), 954 (M+-10l).
JST.M.E.spektrum (100 MHz i ODCl^): 1,39 (3"-CH3), 1.75 (12-CH3), 2,51 (3'-H(CH3)2), 3,43 (2»”-0CH3), 3,55 (3,,,-OCH3), 9,56 (20.-CHO) ppm.
Eksempel 6.
10 4 * *~T3ut.yr.vl~5 *1-propionyltylosin.
I eksempel 5 erstattes isovalerianesyreanhydrid iped smørsyreanhydrid til opnåelse af 4''-butyryl-3’'-propionyl-tylosin via 4''-butyryl-3,.20-0-cyclo-20,2 * ,3 ’’,4'''-tetra-propionyltylosin (tynd tlagschromat ograf i: Efg = 0,87, Rfø = 15 0,78, ΪΓ.Μ.Ε. spektrum (100 MHz i CDCl^): 1,39 (3”-CH3), 1,9 (12-0H3), 2,36 (3’-H(CH3)2), 3,39 (2"*-0CH2), 3,46 (3,,,-OOH3) ppm).
Tyndtlagschromatografi: Ef^ = 0,58.
Masse: 954 (M+-87) 20 N.M.E,spektrum (100 MHz i CDC13): 1,39 (3" ~CH3), 1.76 (12-CH3), 2,51 (3'-H(CH3)2), 3,44 (2”'-0CH3), 3,56 (3,,!-OCH3), 9,56 (20-CH0) ppm.
Eksempel 7.
5'1.4 *'-dipropionyltylosin.
25 I eksempel 5 erstattes isovalerianesyreanhydrid med propionsyreanhydrid til opnåelse af 3 " ,4'' -dipropionyltylosin via 3, 20-0-cyclo-20 ,2»,3",4",4"' -pentapropionyl-tylosin (tyndtlagschromatografi: Efg = 0,86, Ef^ = 0,76, B.M.E.spektrum (100 MHz i CM^): 1,39 (3 * ·-CH^)„ 1,92 30 (12-CH3), 2r36 (3f-I(CH3)2), 3,39 (2«"-00H3), 3,46 (3’”- -0CH3) ppm).
Tyndtlagschromatografi: Ef^ = 0,58.
Masse: 954 (M+-73).
N.M.E.spektrum (100 MHz i CDC13): 1,39 (3"-CH3), 35 1,75 (12-CH3), 2,51 (3’-I(CH3)2), 3,44 (2”*-0CH3), 3,56
DK 153492B
12 (3,,,-0CH3), 9,55 ( 20uCHO) ppm.
Eksempel 8« 3* * «4'*-dibutyr.vltylosin«
Vandfrit kaliumcarbonat (7,5 g) sættes til tylosin 5 (10 g) opløst i smørsyreanhydrid (28 ml) og omrøres i 24 ti mer ved 60°C. Reaktionsblandingen hældes i vand (100 ml) og ekstraheres 2 gange med chloroform (100 ml). Ekstrakten vaskes med vand, tørres ved tilsætning af vandfrit magnesium-sulfat og tørres i vakuum, hvorved man får 20 ,2’,4’',4’”-10 -tetrabutyryl-3,20-0-cyclotylosin som et råt pulver (9,8 g). Tyndtlagschromatografi: Rf^ = 0,86, Rf^ = 0,74·
Smørsyreanhydrid (4 ml) sættes til dette rå pulver opløst i tørt pyridin (50 ml) og omrøres i 102 timer ved 100°0, Reaktionsblandingen hældes i vand (400 ml) og ekstra-15 heres 2 gange med chloroform (200 ml). Ekstrakten tørres ved tilsætning af vandfrit natriumsulfat og tørres i vakuum til opnåelse af råt 20,2’,3’1,4'*,4'1’-pentabutyryl-3,20-0--eyelo-tylosin (‘8,9 g)«
Tyndtlagschromatografi: Rf-g = 0,89, Rfø = 0,83.
20 Ret rå pulver chromatograferes på silicagelsøjle un der eluering med benzen og acetone (19:l) ved ovennævnte Rf-værdi til opnåelse af det rensede stof (2,9 g) efter tørring i vakuum.
Methanol mættet med ammoniak (25 ml) sættes til 25 stoffet opløst i methanol (25 ml) og omrøres i 10 timer ved stuetemperatur. Rer.sættes vand til reaktionsblandingen, som ekstraheres 2 gange med chloroform (150 ml). Ekstrakten tørres ved tilsætning af vandfrit natriumsulfat og tørres i vakuum. Resten opløses i methanol (150 ml) og tilbagesvales • 30 i 17 timer og tørres i vakuum. Resten chromatograferes på silicagel og elueres med benzen og acetone (15:1 - 7:1) til opnåelse af 3f*,4*’-dibutyryltylosin (2,3 g).
Tyndtlagschromatografi: Rf^ = 0,60,
Masse: 1055 (M+).
35 N.M.R.spektrum (100 MHz i CROl^): 1,39 (3M-CH3), 1,76 (12-CH3), 2,51 (3»-N(CH3)2), 3,44 (2"»-0CH3)f 3,56 13
DK tt>M92 B
(3m,-OCH5), 9,56 (20-OHO) ppm.
Eksempel 9.
4 *1-acetyl-3 * ^isovaleryltylosin.
γ-collidin (13,42 ml) og isovalerylchlorid (11,29 ml) 5 sættes til 20,2',41 *,4’’*-tetraacetyl-3£0 -O-cyclo-tylosin (10 g) beskrevet i eksempel 1 opløst i tørt dioxan og omrøres ved 90°C i 45 timer. Reaktionsblandingen hældes i isvand (300 ml) og ekstraheres 2 gange med chloroform (200 ml). Ekstrakten vaskes med 0,1 N HC1, fortyndet ammoniakvand og 10 vand i den nævnte rækkefølge, tørres ved tilsætning af vandfrit natriumsulfat og tørres i vakuum til opnåelse af råt 20,2’ ,4 1 ’ ,4 ’1 1-tetraacetyl-3>20-o-cyclo-3f ’-isovaleryl-tylosin (10,2 g).
Tyndtlagschromatografi: Rf-g = 0,76, Rf^ = 0,61.
15 Råproduktet chromatograferes på silicagelsøjle un der eluering med benzen og acetone (15:1), og eluatet med ovennævnte Rf-værdi tørres i vakuum til opnåelse af den rensede forbindelse (4.1 s). . , t..
Methanol mættet med ammoniak (100 ml) sættes til 20' forbindelsen opløst i methanol (100 ml) og omrøres i 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i isvand (500 ml) og ekstraheres 2 gange med chloroform (300 ml). Ekstrakten tørres ved tilsætning af vandfrit magnesiumsulfat og tørres i vakuum. Resten opløses i me-33 thanol (100 ml), tilbagesvales i 18 timer og tørres i va kuum. Den således opnåede rest chromatograferes på silica-gélsøjle under eluering med benzen og acetone (7:1), og de tilsvarende aktive fraktioner samles og tørres i vakuum til opnåelse af 4'',4'''-diacetyl-3''-isovaleryltylosin 3® (tyndtlagschromatografi: Rf^ = 0,73, 0,2 g) og 41'-acetyl s' '-isovaleryltylosin (3,2 g).
Tyndtlagschromatografi: Rf^ = 0,57.
Masse: 1041 (M+).
E.M.R.spektrum (100 MHz i CDCl^b 1,39 (3^-0^), 35 1,77 (13-CH5), 2,11 (4’*-OAc), 2,51 (3*-Η(0Η5)2), 3,44 (2"'-0CH3), 3,56 (3,,f-OCH3), 9,56 (20-CHO) ppm.
o 14
DK 153492B
Eksempel 10., 31♦-acetyl-Af ^isovalervltylosin.
Kaliumoarbonat (7 g) sættes til tylosin (10 g) opløst i eddikesyreanhydrid (20 ml) og omrørea 24 timer ved 5 60°C. Reaktionsblandingen hældes i vand (200 ml), indstilles til pH 9,5 ved tilsætning af ammoniakvand og ekstraheres 2 gange med chloroform (100 ml). Ekstrakten tørres med vand-frit magnesiumsulfat og tørres i vakuum til opnåelse af råt 20,2»,4M,4,f f—tetraacetyl—3 j20 -O-cyclo-tylosin (Efg = 0,49, 10 masse: 1084 (M+)) (10,2 g).
Isovalerianesyreanhydrid (4 ml) sættes til råproduktet opløst i tørt pyridin (50 ml) og omrøres i 110 timer ved 100°C. Reaktionsblandingen hældes i vand (400 ml) og ekstraheres 2 gange med chloroform (200 ml). Ekstrakten tørres med 15 vandfrit magnesiumsulfat og tørres i vakuum, hvorved man får råt 20,2»,3’1,4’f'-tetraacetyl-3,20-0-cyclo-4'’-isovaleryl-tylosin (Rf-g = 0,76, masse: 1168 ( M+)). Denne forbindelse chromatograferes på silicagelsøjle under eluering med benzen og acetone (15:1). Eraktioner med Rf-g = 0,76 samles og 20 tørres til opnåelse af den rensede forbindelse (2,8 g).
Methanol mættet med ammoniak (20 ml) sættes til denne forbindelse opløst i methanol (20 ml) og omrøres i 5 timer ved stuetemperatur, Yand (-200 ml) sættes til reaktionsblandingen, og man ekstraherer 2 gange med chloroform (100 25 ml). Ekstrakten tørres med vandfrit magnesiumsulfat og tørres i vakuum. Resten opløses i methanol (100 ml) og tilbage-svales i 12 timer. Reaktionsblandingen tørres i vakuum, og resten chromatograferes på silicagelsøjle under eluering med benzen og acetone (9:1) og benzen og acetone (7:1)# Det før-30 ste eluat tørres i vakuum, hvorved man får 3^,411 '-diacetyl--4 r »-is ovale ry lty los in (Rf-g = 0,39, masse: 1084 (M+)) (320 mg).
Det andet eluat tørres i vakuum, hvorved man får det ønskede 3''-acetyl-41'-isovaleryltylosin (1,2 g.)RfB = 0,23, masse: 1042 (M+),
Claims (1)
- 4 A_'(·<' ch3 H3C0OCHj 2 4 hvor R har samme betydning som ovenfor, og R betegner lavmolekylært alkanoyl eller lavmolekylært halogenalkanoyl, hvorpå man 3"-acylerer ved, at man (a) enten omsætter forbindelsen med formlen (2) med et aliphatisk mættet carboxylsyreanhydrid med 2-6 carbonatomer i alkanoyldelene under opvarmning i nærværelse af en tertiær organisk amin i et indifferent organisk opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen (3) OH 3 J—CHORj OR; N(CH3) 2 /0R2 o y χ/\i_ o y o -\h3<: y oRj > “>c<\ 0 A, A, >0H3 < Vx_Vr° R‘°V'V X HjCO OCHj . DK 153492B 3 2 4 hvor R er alkanoyl med 2-6 carbonatomer, og R og R har samme betydning som ovenfor, eller ved at man (b) omsætter forbindelsen med formlen (2) med et aliphatisk mættet carboxylsyrehalogenid med 2-6 carbonatomer under opvarmning i nærværelse af en tertiær organisk amin i et indifferent organisk opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen (4) CH3 j—CH0R2 ORtJKCHj), 0R3 0 < >V- o -l Vo-(HjC/-OR2 > H C<\ o—C o-/ / sC y0 ch3 ch3 i H3C\_1 HjCO 0CH3 2 3 4 hvor R , R og R har samme betydning som ovenfor, hvorpå man behandler forbindelsen med formlen (3) eller forbindelsen med formlen (4) med en methanol- eller ethanol-opløsning af ammoniak, hvorpå man behandler i methanol under opvarmning.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK446985A DK156071C (da) | 1978-09-14 | 1985-10-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,3'',4''-triacyltylosinderivater |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11302378A JPS5540612A (en) | 1978-09-14 | 1978-09-14 | 3"-acetyl-4"-isovaleryltylosin |
| JP11302378 | 1978-09-14 | ||
| JP2234079A JPS55115898A (en) | 1979-02-27 | 1979-02-27 | 3",4"-diacyltylosin derivative |
| JP2234079 | 1979-02-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK382979A DK382979A (da) | 1980-03-15 |
| DK153492B true DK153492B (da) | 1988-07-18 |
| DK153492C DK153492C (da) | 1988-12-05 |
Family
ID=26359543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK382979A DK153492C (da) | 1978-09-14 | 1979-09-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3ae, 4ae-diacyltylosinderivater |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4268665A (da) |
| AT (2) | AT366699B (da) |
| CA (1) | CA1133899A (da) |
| CH (1) | CH642381A5 (da) |
| DE (1) | DE2937267A1 (da) |
| DK (1) | DK153492C (da) |
| FR (1) | FR2436150A1 (da) |
| GB (1) | GB2031418B (da) |
| HU (1) | HU181976B (da) |
| IT (1) | IT1123137B (da) |
| NL (1) | NL7906894A (da) |
| SE (1) | SE445739B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57154197A (en) * | 1981-03-16 | 1982-09-22 | Toyo Jozo Co Ltd | Deoxydesmycosin |
| GB2102793B (en) * | 1981-06-23 | 1984-10-10 | Toyo Jozo Kk | Deoxy-19-deformyl-desmycosins |
| US4436733A (en) | 1982-03-03 | 1984-03-13 | Eli Lilly And Company | 4"- And 3-ester derivatives of DMT and DMOT |
| US4411892A (en) * | 1982-05-03 | 1983-10-25 | Pfizer Inc. | Tylosin macrolide antibiotics from streptomyces |
| US4450237A (en) * | 1982-05-03 | 1984-05-22 | Pfizer Inc. | Streptomyces albus subspecies indicus |
| US4435388A (en) | 1982-06-10 | 1984-03-06 | Schering Corporation | Tylosin 20-imino-20-deoxo-4"-acyl derivatives, pharmaceutical compositions and method of use |
| US4820695A (en) * | 1982-09-13 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics |
| US4443436A (en) * | 1982-09-13 | 1984-04-17 | Eli Lilly And Company | C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin |
| US4656258A (en) * | 1983-03-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Macrocin derivatives |
| US4594337A (en) * | 1983-03-03 | 1986-06-10 | Eli Lilly And Company | Methods of controlling mycoplasma infections |
| US4559301A (en) * | 1983-03-03 | 1985-12-17 | Eli Lilly And Company | Process for preparing macrocin derivatives |
| EP2029147B1 (en) | 2006-06-12 | 2010-05-19 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Methods for treating cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1278441B (de) * | 1958-10-29 | 1968-09-26 | Lilly Co Eli | Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten von Tylosin und Desmycosin und deren Salzen |
| JPS5126887A (en) * | 1974-08-27 | 1976-03-05 | Meiji Seika Co | Koseibutsushitsu sff837m1 butsushitsuno 9*3**4* toriashirujudotaino seizoho |
| US4092473A (en) * | 1975-08-01 | 1978-05-30 | Sanraku Ocean Co., Ltd. | Tylosin derivatives and their manufacturing process |
-
1979
- 1979-09-11 SE SE7907547A patent/SE445739B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-12 FR FR7922759A patent/FR2436150A1/fr active Granted
- 1979-09-12 IT IT25677/79A patent/IT1123137B/it active
- 1979-09-13 DK DK382979A patent/DK153492C/da active
- 1979-09-13 CA CA335,557A patent/CA1133899A/en not_active Expired
- 1979-09-13 GB GB7931717A patent/GB2031418B/en not_active Expired
- 1979-09-13 CH CH830879A patent/CH642381A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-13 HU HU79TO1116A patent/HU181976B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 US US06/075,661 patent/US4268665A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-14 AT AT0607479A patent/AT366699B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 DE DE19792937267 patent/DE2937267A1/de active Granted
- 1979-09-14 NL NL7906894A patent/NL7906894A/nl not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-10-20 AT AT0518080A patent/AT367432B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA607479A (de) | 1981-09-15 |
| FR2436150B1 (da) | 1983-03-04 |
| NL7906894A (nl) | 1980-03-18 |
| IT7925677A0 (it) | 1979-09-12 |
| SE7907547L (sv) | 1980-03-15 |
| GB2031418B (en) | 1982-10-27 |
| CH642381A5 (de) | 1984-04-13 |
| FR2436150A1 (fr) | 1980-04-11 |
| CA1133899A (en) | 1982-10-19 |
| GB2031418A (en) | 1980-04-23 |
| ATA518080A (de) | 1981-11-15 |
| DE2937267C2 (da) | 1988-01-21 |
| HU181976B (en) | 1983-11-28 |
| DK153492C (da) | 1988-12-05 |
| DK382979A (da) | 1980-03-15 |
| IT1123137B (it) | 1986-04-30 |
| US4268665A (en) | 1981-05-19 |
| SE445739B (sv) | 1986-07-14 |
| AT366699B (de) | 1982-04-26 |
| DE2937267A1 (de) | 1980-03-27 |
| AT367432B (de) | 1982-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5770579A (en) | Erythromycin compounds | |
| RU2141965C1 (ru) | Производные эритромицина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| AU716204B2 (en) | Novel erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs | |
| JP4083824B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| US4268665A (en) | Derivatives of antibiotic tylosin | |
| AU712665B2 (en) | New aromatic derivatives substituted by a ribose, their preparation process and their use as medicaments | |
| EP0259496B1 (en) | Derivatives of cervinomycin antibiotics and process for their preparation | |
| US4242504A (en) | 3"-Acylated macrolide antibiotics | |
| IL38550A (en) | Noble history of digoxin and process for their production | |
| KR820001642B1 (ko) | 3＂,4＂-디아실타일로신 유도체류의 제조방법 | |
| JPS6155518B2 (da) | ||
| DK156071B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,3'',4''-triacyltylosinderivater | |
| US4980466A (en) | Hydroxide mediated FK-506 rearrangement product | |
| HU180664B (en) | Process for preparing new analogues of spectinomycin | |
| JPS5946520B2 (ja) | 新規３″−アシル化マクロライド系抗生物質 | |
| JPS6154038B2 (da) | ||
| JPS6154039B2 (da) | ||
| KR830002482B1 (ko) | 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법 | |
| JPS635037B2 (da) | ||
| DK154565B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3ae-acylerede macrolid antibiotika | |
| KR850001961B1 (ko) | 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법 | |
| JPS6155517B2 (da) | ||
| JPS6313999B2 (da) | ||
| JPS634551B2 (da) | ||
| JPS6155519B2 (da) |