DK153761B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-deoxo-4ae-acylamidoderivater af erythromycylamin og erythromycyliminderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade - Google Patents

Description

i

DK 153761 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4"-deoxy-4"-acylamidoderivater af erythromycylamin, hvilke derivater har den i krav l's indledning angivne formel I, eller 5 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, hvilken fremgangsmåde er kendetegnet ved det i krav 11 s kendetegnende del anførte. Opfindelsen angår desuden hidtil ukendte erythromycyliminderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfin-10 delsen, hvilke derivater er ejendommelige ved, at de har den i krav 3 angivne formel II.

Oleandomycin og erythromycin er macrolide antibio-tica produceret ved fermentering og beskrevet i henholdsvis US-patentskrifterne nr. 2*757.123 og nr. 2.653.899, Talrige 15 derivater af oleandomycin og af erythromycin A og B er blevet fremstillet i bestræbelse på at modificere deres biologiske og/eller farmakodynamiske egenskaber.

Ved fremstillingen af derivater af oleandomycin har man først og fremmest koncentreret sig om dannelsen 20 af estere af en eller flere af de i 2'-, 4"- og 11-stil-lingerne siddende hydroxygrupper. Mono-, di- og triacyl-estere, hvori acyldelen er afledet af en lavere alipha-tisk carbonhydrid-monocarboxylsyre med fra 2 til 6 carbon-atomer, er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.022.219.

25 Aminohydrinderivater af oleandomycin er rapporteret af Kastons, et.al., Khim. Geterosikl. Soedin (2) 168-71 (1974) j C.A. 80^, 145986η (1974) . Forbindelserne, for hvilke der ikke er rapporteret nogen nyttig anvendelse, fremstilles ved at behandle oleandomycin med en dialkyl-30amin eller en heterocyclisk amin i et forseglet rør i 20 timer ved 30°C. Epoxiddelen i 8-stillingen er reaktionsstedet.

Forskellige monoestere og cycliske anhydrider af erythromycin er rapporteret i Antibiotics Annual, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D.C.), 35henholdsvis side 500-513 og 514-521. US-patentskrift nr. 3.417.077 beskriver den cycliske carbonatester af erythromycin A, reaktionsproduktet af erythromycin A og ethylen- 2

DK 153761 B

carbonat, som et aktivt, antibakterielt middel. US-pa-tentskrift nr. 3.884.903 beskriver 4"-deoxy-4"-oxo-ery-thromycin-A- og -B-derivater som nyttige antibiotica.

9-Aminoderivatet af erythromycin A, betegnet som 5 erythromycylamin, er i vidtgående grad blevet undersøgt og omdannet til derivater. Erythromycylamin er således beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.100.504 som havende antibakteriel virkning. Sulfonamidderivater af erythromycylamin er beskrevet i US-patentskrift nr.

10 3.983.103 som antibakterielle midler. N-alkylderivater af erythromycylamin rapporteres af Ryden, et al., J. Med.

Chem., 16, 1059 (1973), at have in vitro og in vivo antibakteriel virkning.

Det har nu vist sig, at de omhandlede 4"-deoxy-15 4"-acylamidoderivater af erythromycylamin udviser værdifuld antibakteriel virkning såvel in vitro som in vivo ved administrering ad parenteral og oral vej, navnlig mod Gram-positive mikroorganismer. Mange af de heri beskrevne forbindelser udviser desuden virkning mod 20 Gram-negative mikroorganismer. Selv om de omhandlede 4"-deoxy-4"-acylamidoderivater af erythromycylamin ifølge nedenstående forsøgsdata kun i enkelte tilfælde har lige så god eller bedre antibakteriel virkning end erythromycylamin, er deres antibakterielle virkning 25 for så vidt overraskende, som de epimere 4"-aminoderi-vater af erythromycin A er inaktive in vivo ved oral administrering, jf. nedenstående forsøgsdata.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har nedenstående formel I, hvori bølge-30 linien, hvormed acylaminogruppen er tilknyttet i 4"-stillingen, er fælles for og omfatter begge epimere former: 3

DK 153761 B

N(CH,)9

CH3 J

= -HOa, h„n a b 3 “Xj 1/ * ch3 .........«Γ Ho'l"

i HO I I

_/cH, 1 .-""I ,|X >°v /¾ C,Hr O , 1 X/ 10 2 5 V/'cH \ 3' 0 il ^-"3 ] ifM| ii

^ I J/\f NH-C-Z

?\ h3c 'och3 hvori Z betegner 15 (a) -(CH2)m-C(CH3)3, (b) W)-^ ' (c) eller 20 (d) - (Cl^^-heterocyclyl, hvor m er 0 eller 1, 5 R er hydrogen, chlor, hydroxy, methyl, amino eller alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, 25 x er hydrogen, chlor, brom, fluor, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer eller alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, Y har samme betydning som X eller er trifluormethyl eller carbalkoxy med fra 2-5 carbonatomer, og 30 heterocyclyl er thienyl, pyrazinyl, pyridyl, furyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxa-zolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl eller roonornethyIderivater af nævnte heterocycliske grupper.

Forbindelserne med de ovenstående formler, indbe-35 fattet de epimere former deraf, og deres farmaceutisk acceptable salte er effektive antibakterielle midler mod Gram-positive mikroorganismer, f.eks. Staphylococcus 4

DK 153761 B

aureus og Streptococcus pyogenes, in vitro, og mange er aktive in vivo ved administrering ad parenteral Q.g oral vej. Mange af forbindelserne (og deres salte) er også aktive mod visse Gram-negative mikroorganismer, såsom 5 cocci, f.eks. Pasteurella multocida og Neisseria sicca.

Gunstige forbindelser blandt de omhandlede som følge af deres forholdsvis større virkning og styrke, er de forbindelser, hvori Z har de i nedenstående tabel anførte betydninger: 10 _Z_ (a) - (CH2)m-C(CH3)3; m = 0,1/ (b) hvor R5= H, 15 v Y Cl eller OCH- (d) - (CH 2) m“heterocyclyl; m = 0 20

Foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er de gunstige forbindelser, hvori Z er -CiCH,)-, 3 i -cH2-(ayY, -(^J , hvori Y er hydrogen, chlor eller 25 fluor; 2-pyrazinyl, 4-methyl-5-thiazolyl, 4-methyl-5-oxazolyl og isoxazolyl.

De som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte erythromycyliminderivater med formlen II kan fremstilles ud fra tilsvarende forbindel-30 ser med formlen II* 5

DK 153761 B

N (CH3) 2 H3S . ' HO, 1 °SJ^ "Γ1 5 H3C-vj li^3 O'^'O^CHj HO»«ni|^ HJ I II'

HO^I I

CHw ,-"Ί ' VX >\/CB3 10 εΛ h3c \ch3 15 der på deres side kan fremstilles ved acylering af det tilsvarende 4"-aminoderivat med et passende acylerings-middel. Acyleringsreaktionen kan udføres som nærmere beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 5077/78 (fremlæggelsesskrift nr. 147.943).

20 De forbindelser med formlen II, hvori R"*" er hydrogen, kan fremstilles udfra tilsvarende forbindelser med formlen II' ved omdannelse af 9-oxogruppen i forbindelserne med formlen II1 til den tilsvarende 9-hydrazon efterfulgt af omsætning af hydrazonen med 25 salpetersyrling. Fremgangsmåden omfatter omsætning af den pågældende forbindelse med formlen II1 med overskud af vandfrit hydrazin i et passende opløsningsmiddel, såsom en alkohol med fra ét til fire carbonatomer, ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 100°C. Produktet isoleres ved ind-30 dampning under formindsket tryk til fjernelse af opløsningsmiddel og overskud af hydrazin. 9-hydrazonderivatet omdannes til 9-iminoderivatet ved behandling i et passende opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol med fra ét til fire carbonatomer, med natriumnitrat ved en pH-værdi på 35ca. 4-5 og en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 10°C.

Iminen kan om ønsket isoleres ved kendte fremgangsmåder 6

DK 153761 B

og reduceres ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, eller den kan reduceres in situ til den ønskede 9-amino-forbindelse, idet reduktionen kan foretages ved behandling med natriumborhydrid ved en pH-værdi på ca. 8.

5 Produkterne med formlen I isoleres ved kendte fremgangsmåder som beskrevet heri. Ved denne fremgangsmåde opnås den gunstige 9(S)-epimer.

De forbindelser med formlen II, hvori R^ er hydroxy, kan fremstilles ved omdannelse af tilsvarende 10 forbindelser med formlen II' til det tilsvarende 9-oxim ved omsætning med hydroxylamin i tørt methanol ved fra ca. 0°C til ca. 50°C. Reduktionen af oximet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan foretages under anvendelse af overskud af Raney-nikkel eller katalytisk 2 15 over PtC^ i iseddike ved et hydrogentrym på 50-70 kg/cm i et tidsrum på 12-18 timer.

Ved reduktion med Raney-nikkel opnås 9 (R)-epimeren ,som det fremherskende produkt, medens PtC^/I^ giver 9(S)-epimeren som hovedprodukt. Da de ovennævnte reduktions-20 metoder giver blandinger af 9(S)- og 9(R)-epimerer, er omdannelse af hydrazonen til 9-iminen og NaBH^-reduktion af iminen den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I .

En yderligere mulighed omfatter omdannelse af 9-25 oximen af forbindelser med formlen II' til 9-iminen ved behandling med titantrichlorid efterfulgt af NaBH^-reduktion af iminen som beskrevet ovenfor.

Syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser I fremstilles let ved at behandle forbindelserne 30 med mindst en ækvimolær mængde af den pågældende syre i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel. Når der er mere end én basisk gruppe til stede i en forbindelse med formlen I muliggør tilsætningen af tilstrækkelig syre.til at.mætte hver basisk gruppe dannelse af poly-35 syreadditionssalte. Syreadditionssaltene udvindes ved filtrering, hvis de er uopløselige i det reaktionsindifferente opløsningsmiddel, ved udfældning ved tilsætning 7

DK 153761 B

af et ikke-opløsningsmiddel for syreadditionssaltene, eller ved afdampning af opløsningsmidlet. Som repræsentative eksempler på sådanne salte kan der nævnes hydrochlo-ridet, hydrobromidet, phosphatet, sulfatet, formiatet, 5 acetatet, propionatet, butyratet, citratet, glycolatet, lactatet, tartratet, malatet, maleatet, fumaratet, glu-conatet, stearatet, mandelatet, pamoatet, benzoatet, suc-cinatet, lactatet, p-toluensulfonatet og aspartatet.

De stereokemiske forhold for de udgangsmateria-10 ler, der fører til de omhandlede anti-bakterielle forbindelser, er som for det tilsvarende naturlige materia ler. Oxidation af 4"-hydroxygruppen i erythromycin A til en keton og påfølgende omdannelse af denne keton til 4"-aminerne giver mulighed for, at 4"-substituentens 15 stereokemi ændrer sig fra den i det naturlige produkt foreliggende. Når 4"-oxo-reaktanten omdannes til aminen,er det følgelig muligt, at der dannes epimere aminer. I praksis bemærker man, at begge epimere aminer er til stede i slutproduktet i varierende forhold afhængig af valget af 20 syntesernethoden. Hvis det isolerede produkt består overvejende af én af epimerene, kan denne epimer renses ved sådanne fremgangsmåder, som gentagen krystallisation af et passende opløsningsmiddel til opnåelse af konstant smeltepunkt. Den anden epimer, den der er til stede i 25 mindre mængde i det oprindeligt isolerede materiale, er det fremherskende produkt i moderluden. Deh kan udvindes derfra ved for den sagkyndige kendte metoder, f.eks. ved inddampning af moderluden og gentagen omkrystallisation af remanensen til et produkt med konstant smeltepunkt 30 eller ved chromatografi. Selvom blandingen af epimere aminer kan adskilles ved for den sagkyndige kendte fremgangsmåder, er det af praktiske grunde ofte fordelagtigt at anvende denne blanding som den isoleres fra reaktionsblandingen. Ved anvendelse af den epimere blanding af 35 4"-aminoreaktanterne opnås der selvsagt en epimer blanding af de acylerede produkter. Den således fremstillede epimere blanding kan adskilles ved for den sagkyndige 8

DK 153761 B

kendte fremgangsmåder. Begge epimere af en given forbindelse udviser, imidlertid den samme type virkning, og selvom en adskillelse af dem er ønskelig, er den ikke altid nødvendig.

5 De omhandlede forbindelser med formlen I udviser in-vitro-virkning med flere forskellige Gram-positive mikroorganismer og mod vissé Gram-negative mikroorganismer, såsom de med sfærisk eller ellipsoid form (cocci). Deres virkning påvises let ved in-vitro-prøver 10 mod forskellige mikroorganismer i et hjerne-hjerte-infusionsmedium ved den sædvanlige dobbelte seriefortyndingsmetode .

For et udvalg· af de omhandlede forbindelser, angivet ved deres eksempelnumre refererende til de 15 nedenstående udførelseseksempler, er der i den efterfølgende tabel angivet in-vitro-data i form af de minimale hæmningskoncentrationer (MIC) for forbindelserne over for forskellige mikroorganismer. Tilsvarende MIC-værdier er angivet for tre af de nærmest beslægtede 20 kendte forbindelser, oleandomycin og erythromycin A samt erythromycylamin. Det ses, at de omhandlede forbindelser har bedre antibakteriel virkning mod en eller flere af de afprøvede mikroorganismer end de kendte forbindelser.

DK 153761 B

9

Tabel

In-vitro-data (MIC yg/ml)

Eksempel Staph. Staph. Strep. Pasturella Neisseria I aureus aureus pyogenes xnultocida sicca 5 _ 01A005 01A400R 02C203 59A001 66C000 1 0,78 12,5 - >50 6,2 2 1,56 - 0,78 0,78 50 3 3,12 - 1,56 1,56 j 12,5 5 0,39 0,78 0,10 25 25 10 oleandomycin 0,39 - 0,2 50 25 erythromycin A 0,20 6,25 0,02 0,78 1,56 erythro- mycyl- 15 amin ' 0,78 3,12 ¢:0,10 0,20 ^0,10

Vurderingen af om det er overraskende, at de omhandlede 4"-deoxy-4"-acylamidoderivater af erythromy-cylamin har antibakteriel virkning, skal snarere end 20 i forhold til erythromycylamin foretages i forhold til 4"-aminoderivaterne af erythromycylamin, idet disse sidste i strukturmæssig henseende er nærmere beslægtede med 4"-deoxy-4"-acylamidoderivaterne. Som det fremgår af nedenstående tabel er de epimere 4"-aminoderi-25 vater af erythromycin A inaktive in vivo ved oral administrering.

4"-substituent PD^q-Staph. 005 -NH2 . > 200 ---NH2 > 200 30 Det ses heraf, at indføringen af 4"-aminogruppen Ødelægger den antibakterielle virkning. Acylering af nævnte 4"-aminogruppe genopretter imidlertid overraskende den antibakterielle virkning. Dataene i den sidst anførte tabel giver ikke nogen tilskyndelse til 35 at overveje derivatisering af 4"-aminogruppen.

De omhandlede forbindelsers in-vitro-virkning gør dem nyttige ved topisk anvendelse i form af salver, cremer og lignende. Til lægemiddelanvendelse, f.eks.

10

DK 153761 B

til topisk anvendelse, vil det ofte være bekvemt at blande det valgte produkt med en farmaceutisk acceptabel bærer, såsom en vegetabilsk eller mineralsk olie eller en blødgørende creme. Ligeledes kan det opløses eller dis-5 pergeres i flydende bærere eller opløsningsmidler, såsom vand, alkohol, glycoler eller blandinger heraf eller andre farmaceutisk acceptable indifferent medier, dvs. medier, som ikke har nogen skadelig virkning på den aktive bestanddel. Til sådanne formål vil det alminde-10 ligvis være tilfredsstillende at anvende koncentrationer af aktive bestanddele på fra ca. 0,01 vægt% op til ca. 10 vægt%, beregnet på den totale komposition.

Desuden er mange af de omhandlede forbindelser aktive mod Gram-negative og visse Gram-negative mikroorga-15 nismer in vivo ved administrering ad oral og/éller parenteral vej til dyr og mennesker. Deres in-vivo-virkning er mere begrænset hvad angår påvirkelige organismer og bestemmes ved den sædvanlige fremgangsmåde, som består i, at man inficerer mus af væsentlig ensartet vægt med prøve-2 0 organismen og derpå behandler denu oralt eller subcutant med prøveforbindelsen. I praksis giver'man musene, f.eks.

10, en intraperitoneal indpodning af passende fortyndede kultorer indeholdende ca. 1-10 gange ld^qq (den laveste koncentration af organismer, som kræves for at give 100% 25 døde). Der udføres samtidig kontrolforsøg, ved hvilke .mus modtager, podestof i lavere fortyndinger til kontrol af mulig variation i prøveorganismens virulens. Prøveforbindelsen administreres .. 0,5 timer efter indpodning, og det gentages 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende 30 mus holdes i 4 dage efter den sidste behandling, og antallet af overlevende noteres.

Når de anvendes in-vivo, kan de omhandlede forbindelser administreres oralt eller parenteralt, f.eks. ved subcutan . eller intramuskulær injection, i en dosis på 35 fra ca. 1 mg/kg til ca. 200 mg/kg legemsvægt pr. dag.

Det gunstige dosisområde ligger fra ca. 5 mg/kg til ca.

100 mg/kg legemsvægt pr. dag, og det foretrukne område 11

DK 153761 B

fra ca. 5 mg/kg til ca. 50 mg/kg legemsvægt pr. dag. Bæremedier, der er egnet til parenteral injection, kan være enten vandige, såsom vand, isotonisk saltopløsning, isotonisk dextrose, eller Ringer’s opløsning, eller ikke-5 vandige, såsom fede olier af vegetabilsk oprindelse (bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majsolie og sesamolie), dimethylsulfoxid og andre ikke-vandige bæremedier, som ikke griber forstyrrende ind i præparatets terapeutiske virkning, og som er ikke-toxiske i det anvendte rumfang 10 eller mængdeforhold (glycerol, propylenglycol, sorbitol). Desuden kan der fordelagtigt fremstilles kompositioner, som er egnede til fremstilling på bestilling af opløsninger før administrering. Sådanne kompositioner kan omfatte flydende fortyndingsmidler, f.eks. propylenglycol, di-: 15 ethylcarbonat, glycerol eller sorbitol, pufringsmidler, hyaluronidase, lokalanssthetica og uorganiske salte til tilvejebringelse af ønskede farmakologiske egenskaber.

Disse forbindelser kan også kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable indifferente bærere, herunder 20 faste fortyndingsmidler, vandige bæremedier og ikke-toxiske organiske opløsningsmidler, i form af kapsler, tabletter, pastiller, dulcibletter, tørre blandinger, suspensioner, opløsninger, elixirer og parenterale opløsninger eller suspensioner. Almindeligvis anvendes forbindelserne 25 i forskellige doseringsformer i koncentrationer i området fra ca. 0,5 vægt% til ca. 90 vægt% af den totale komposition.·. _ ........

Fremstillingen af de. omhandlede, som udgangsmateriale anvendte erythromycyliminderivater og deres 30 omdannelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til 4"-deoxy-4"-acylamidoderivater af erythromycylamin belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

De heri som udgangsforbindelser anvendte 4"-deoxy-4"-acylamidoerythromycin-A-derivater kan fremstilles som 35 beskrevet og nærmere eksemplificeret i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 5077/78 (fremlæggelsesskrift nr. 147.943).

12

DK 153761 B

Eksempel 1-5 4"-deoxy-4M-pivaloylamido-9(S)-erythromycylamin.

En blanding af 4"-deoxy-4"-pivaloylamido-ery-thromycin A (1,5 g, 1,83 mmol), vandfrit hydrazin 5 (0,582 ml, 18,3 mmol) og methanol (35 ml) tilbagesva- les natten over i en nitrogenatmosfære. Der tilsættes derefter en yderligere portion vandfrit hydrazin (0,582 ml), og blandingen tilbagesvales i yderligere 6 timer. Blandingen inddampes til tørhed under formind-10 sket tryk til opnåelse af hydrazonen som et hvidt skim (1,52 g).

Til hydrazonen (0,760 g, 0,915 mmol) i methanol (20 ml), sættes en opløsning af natriumnitrit (316 mg) i vand (2 ml). Blandingen omrøres og afkøles til 15 0-5°C og behandles derefter dråbevis med saltsyre (2,04 ml, 3 N, 6,15 mmol) med en sådan hastighed, at temperaturen ikke stiger over 10°C, eller falder under 4,0. Blandingen omrøres i 5 minutter efter endt HCl-tilsætning og indstilles derefter på pH 8 ved tilsætning af 4 N NaOH.

20 Der tilsættes derpå natriumborhydrid (27,4 mg, 0,72 mmol), og reaktionsblandingen omrøres ved 5-10°C i 30 minutter. pH-værdien sænkes derefter til 2,5 ved tilsætning af 6 N HC1, og blandingen omrøres i 10 minutter ved 5-10°C. Der sættes vand (75 ml) og methylenchlorid (25 ml) til reak-25 tionsblandingen, og pH indstilles på 10,5. Methylenchlo-ridfasen fraskilles, og den vandige fase ekstra-Ite.res med methylenchlorid ( x 25 ml). De samlede ekstrakter vaskes med saltopløsning (1 x 25 ml), tørres (^280^) og inddampes til tørhed til opnåelse af det rå produkt som et 30 skum (683 mg).

Det rå produkt opløses i det mindst mulige rumfang af methylenchlorid - vand (1:1) og ekstraheres ved pH-værdier på 2,5, 3,3 og 10,0. (Tyndtlags-chromatografi i systemet 6 CHClg - 1 CH^OH - 0,1 NH^OH viser, at det 35 ønskede produkt er i pH-10-ekstrakten). pH-10-ekstrakten tørres (Na2SO^) og inddampes under formindsket tryk til opnåelse af et hvidt skum (341 mg). Det renses ved op- 13

DK 153761 B

løsning i vand (30 ml) - ethylacetat (30 ml) og ekstraktion af blandingen ved pH 4,8. Den organiske fase fraskilles, der tilsættes frisk ethylacetat, og ekstraktionsprocessen gentages ved pH-værdier på 5,5, 5,8 og 5 10,0. pH-10-ekstrakten tørres (Na2SO^) og inddampes til tørhed, og en chloroformopløsning af remanensen chroma-tograferes på en søjle af silicagel (12 g) imprægneret med formamid under anvendelse af chloroform som eluerings-middel. Der opsamles fraktioner på 5 ml. Fraktionerne 10 4-30 hældes sammen og inddampes til tørhed, og remanensen opløses i vand (30 ml) - ethylacetat (30 ml). Blandingen ekstraheres som beskrevet ovenfor, men vedvpH-værdier på 6,0, 6,5, 6,8 og 10. pH-10-ekstrakten tørres (Na2SO^) og inddampes under formindsket tryk til opnåelse 15 af et klæbrigt skum. Skummet opløses i methylenchlorid (30 ml) og ekstraheres med vand (2 x 30 ml) ved ph 10. Methylenchloridopløsningen tørres derpå og inddampes under formindsket tryk til opnåelse af det i overskriften anførte produkt som et hvidt skum (123 mg).

20 NMR: 6™^ 5,94 (d, IH) , 3,37 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).3 På lignende måde fremstilles de følgende 4"-de-oxy-4"-acylamido-9 (S)-erythromycylaminer, hvori acyl-amidogruppen er angivet nedenfor, udfra de tilsvarende 25 4"-(3eoxy-4,,-acylamidoerythromycin-A-derivater. Reaktionsblandingerne fra eksempel .2-5 . oparbejdes ved, at de sættes til vand (20 ml) - ethylacetat (30 ml) fremfor til vand - methylenchlorid.

14

DK 153761 B

TMS

..··.·· , ' - NMR: •Eksempel Z _;_\_ 2 CHo-(2-FCgH4) 7,25 (m, 4H) , 6,03 (d, IH), * 3,68 (s/ 2H), 3,35 (s, 3H)f 2,31 (s, 6H).

5 .3. CH9-(3-ClCfiH4) 7,33 (m, 4H), 6,08 (d, IH), 3,63 (s, 2H), 3,36 (s, 3H)# 2,33 (s, 6H).

4 2-thienyl 7,61 (m, 2H), 7,15 (m, IH), 6.36 v.d, IH), 3,40 Cs, 3H) , 2.36 (s, 6H).

ηη 5. CH9-{3,4-CloCgHo) 7,26 (m, 3H), 6,06 (d, IH), 1 2b 3,60 (s^ 2R)' 3f3Q (S/ 3H)f 2,30 (s, 6H).

Claims (4)

15 DK 153761 B

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4"-de0xy-4"-acylamidoderivater af erythromycylamin, hvilke derivater har formlen N (CH J j

5 CHo J η2ν4^Κ 'η I 3. jc3 .........pr h/t

10 H0-J 1 T Cll-, 1 .-'"Ί JX A Λ C2H5 X. X V V O g i NH-C-Z

15 H3C %CH3 hvori Z betegner (a) -(CH2)m-C(CH3)3 20 (b) -ch(r5)-<^T (c) eller 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (d) -(CH2)m-heterocyclyl, hvor 2 m _er 0 el ler 1, 3 R5 er hydrogen, chlor, hydroxy, methyl, amino eller al- | 4 koxy med"'fra 1 til 4 carbonatomer, I 5 X er hydrogen, chlor, brom, fluor, alkyl med fra \jtil 4 6 carbonatomer eller alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, 7 y har samme betydning som -X eller er trifluormethyl el 8 ler carbalkoxy med fra 2 til 5 carbonatomer, og 9 heterocyclyl er thienyl, pyridyl, pyrazinyl, furyl, imi- 10 dazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 11 pyrrolyl, thiadiazolyl eller monomethylderivater af nævnte heterocycliske grupper, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, 16 DK 153761 B kendetegnet ved, at man reducerer en forbindelse med formlen N(CH3)2 ' H3?. · HQ, JL h3C^ Λ Ah3 ho'Y II HO^I I 10 ^CH, 3-..Pi · fx X/h3 vXchY Ύ ? j 3lYvNH-c-2 H,C \cH3 15 hvori R betegner hydrogen eller hydroxy, og Z har den ovennævnte betydning, hvorefter den opnåede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at reduktionsmidlet er natriumborhydrid, når R·*· er hydrogen, og at reduktionsmidlet er Raney-nikkel-hydrogen eller platindioxid-hydrogen i iseddike, når R^· er hydroxy.

3. Erythromycyliminderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen 17 DK 153761 B H3C >?<CH3>2 i l " ,H0« H,C T [cH, -i i. II 5 .-BO* > ,X> 0 CH3 ho y H3C^>| - CH3 6c η" I I Os >Ct CH, • 5

4. JL n/ 3 ' f T » in n i L-i.NH-C-Z -LU $ CH3 ''och3 hvori R er hydrogen eller hydroxy, og Z har den i 15 krav 1 anførte betydning.