CH639972A5

CH639972A5 - 4-deoxy-4-acylamido-derivate von oleandomycin und erythromycin.

Info

Publication number: CH639972A5
Application number: CH1303678A
Authority: CH
Inventors: Frank Christian Sciavolino
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-01-03
Filing date: 1978-12-21
Publication date: 1983-12-15
Also published as: NO147716B; PH15752A; IL56363A0; GB2013181A; DK147943B; US4180654A; NO146711B; DK507778A; CS204042B2; FR2413403A1; NO147716C; SE8304417D0; IE790005L; SE448385B; YU312278A; NO820613L; NZ189274A; PH15626A; JPS5734280B2; DD141026A5

Description

Die Erfindung betrifft halbsynthetische Macrolide, nämlich Derivate von Oleandomycin und Erythromycin, welche in der 4"-Stellung einen Acylamidorest aufweisen, und insbesondere 4"-Deoxy-4"-acylamido-derivate von Oleandomycin, dessen 11- und 2'-Monoalkanoyl- und 1 l,2'-Dialkanoylestern, von Erythromycin A, dessen 11- und 2'-Monoalkanoyl- und 1 l,2'-Dialkanoylestern und 6,9-Hemiketalderivaten, von Erythromycin B und dessen 2'-Monoalkanoylestern, von Ery-thromycin-A-carbonat und dessen 2'-Monoalkanoylestern und 6,9-Hemiketalderivaten und von Erythromycyclamin.

Oleandomycin und Erythromycin sind durch Fermentation gewonnene Macrolid-Antibiotika, und sind in den US-Patentschriften 2 757 123 bzw. 2 653 899 beschrieben. Zahlreiche Derivate von Oleandomycin und von Erythromycin A und B wurden auf der Suche zur Modifizierung ihrer biologischen und/oder pharmacodynamischen Eigenschaften hergestellt.

Die Herstellung von Derivaten von Oleandomycin konzentrierte sich hauptsächlich auf die Bildung von Estern an einer oder mehreren Hydroxygruppen, die in der 2'-Stellung, 4"-Stellung und 11-Stellung vorliegen. Mono-, Di- und Tri-acylester, in denen die Acyleinheit von einer niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoffmonocarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen abstammt, sind in der US-Patentschrift 3 022 219 beschrieben. Aminohydrinderivate von Oleandomycin wurden von Kastons et al., Khim. Geterosikl. Soedin (2), 168-71 (1974); C.A. 80 (1974), 145986 beschrieben. Die Verbindungen, für welche keine Verwendbarkeit angegeben ist, werden durch Behandeln von Oleandomycin mit einem Dialkylamin oder einem heterocyclischen Amin in einem Bombenrohr für 20 Stunden bei 30 °C hergestellt. Die Epoxideinheit in der 8-Stellung ist der Ort der Reaktion.

Verschiedene Monoester und cyclische Anhydride von Erythromycin sind in Antibiotics Annual, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D.C., USA), Seiten 500-513 bzw. 514-521 beschrieben. In der US-Patentschrift 3 417 077 ist der cyclische Carbonatester von Erythromycin A, das Reaktionsprodukt von Erythromycin A und Äthylen-carbonat, als aktives, antibakterielles Mittel beschrieben. In derUS-Patentschrift3 884 903 sind4"-Deoxy-4"-oxo-erythro-mycin-A- und -B-derivate als brauchbare Antibiotika angegeben.

Das 9-Aminoderivat von Erythromycin A, das als Ery-thromycylamin bekannt ist, wurde in starkem Masse untersucht und Derivate hiervon hergestellt. Sulfonamidderivate von Erythromycylamin sind in der US-Patentschrift 3 983 103 als antibakterielle Mittel beschrieben. Von N-Al-kylderivaten von Erythromycylamin wurde von Ryden et al., J. Med. Chem., 16 (1973), 1059 angegeben, dass sie antibakterielle Aktivität in vitro und in vivi aufweisen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte Acylderivate von 4"-Deoxy-4"-aminoderivaten von Oleandomycin und Erythromycin wertvolle antibakterielle Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo bei parenteralen und oralen Applikationswegen aufweisen, insbesondere ge15

20

25

RjO Ullfil

(I)

r,0 in IUI

30 R

35

(II)

*2 »«»3>2

= 3 V

45 R4O mim

(III)

o* O l 50 c2h5

ch, ch.

°""S ° V

und

55

h,n

60 ho "lini HO^

c2h5 0 ^

65 \/^CH3

0

^ ho

(IV)

ch3 och3

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4

worin bedeuten:

R, und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alka-noylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;

R3 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest; R4 einen Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen; R40 und R3, falls sie zusammen vorliegen, den Rest

O

II

-O-C-O-

RjO und R3, falls sie zusammen vorliegen, den Rest

O

ii

-o-c-o-

Z einen der folgenden Reste:

(a)-CH2)m-C(CH3)3;

(b) -CH(R5) -@C,

(c)

(d) -(CH2)m-Heterocyclyl m = 0 oder 1;

R5 ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen Hydroxy-, Methyl-, Amino- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

X ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einen 5 Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

Y dieselbe Bedeutung wie X besitzt oder einen Trifluor-methyl- oder Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

und der Heterocyclylrest einen Thienyl-, Pyrazinyl-, Pyri-lodyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrrolylrest oder Monomethylde-rivate dieser Heterocyclylreste darstellt.

Verbindungen der zuvor angegebenen Formeln einschliesslich der epimeren Formen hiervon und deren pharma-i5 zeutisch annehmbare Salze sind wirksame antibakterielle Mittel gegenüber gram-positiven Mikroorganismen, z.B. Sta-phylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, in vitro, und zahlreiche Verbindungen sind in vivo bei parenteralen und oralen Applikationswegen aktiv. Zahlreiche der Verbin-20 düngen und ihrer Salze sind ebenfalls gegenüber bestimmten gram-negativen Mikroorganismen aktiv, z.B. gegenüber Kokken, z. B. Pasteurella multocida und Neisseria sicca.

Wegen ihrer relativ grösseren Aktivität und Potenz begünstigte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen, 2s welche die im folgenden angegebenen Substituenten aufweisen, worin alle Angaben für Z sich auf die Formeln I-IV beziehen:

Formel

I

II

r2

H

Ri

H oder COCH3

H H oder COCH3 -0-C(0)-0-

Rs H

H

OR,

(a)-(CH2)m-C(CH3)3;m=0, 1;

(b) CH(R5)

III

IV

H H oder COCH3 -0-C(0)-0-

PCShNHJ

worin R5 = H,

CI, or OCH3 «=>

(d)-(CH2)m-heterocyclyl; m = 0

Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind solche begünstigte Verbindungen, worin Z der Rest -C(CH3)3,

-CH

ist, worin Y ein Wasserstoff-,

Chlor- oder Fluoratom, ein 2-Pyrazinyl-, 4-Methyl-5-thiazo-lyl-, 4-Methyl-5-oxazolyl- und Isoxazolylrest ist.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen,

worin Z einer der zuvor genannten Heterocyclylreste und Ri ein Wasserstoffatom sind.

Verbindungen der zuvor angegebenen Formeln I—III können durch Acylierung des entsprechenden 4"-Aminoderivates mit dem geeigneten Acylierungsmittel hergestellt werden. Die Acylierungsreaktion wird z.B. durch Inkontaktbringen des geeigneten 4"-Aminoderivates in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem reaktionsfähigen Derivat des geeigneten Acylierungsmittels durchgeführt. Typische reaktionsfähige Derivate von Acylierungsmitteln sind die Säurechloride, Anhydride (einfache Anhydride oder gemischte Anhydride), ein Säureazid, ein aktiver Ester oder Thioester mit z.B. N-

Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid, einem Phenol oder Thiophenol und das «Kondensationsprodukt» mit 50 einem «Kondensationsmittel» wie Carbodiimid, einem Alk-oxyacetylen, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonylditri-azol und Hexahalogencyclotriphosphatriazinen.

Das bevorzugte Verfahren zur Acylierung umfasst die Reaktion von geeigneten 4"-Amino-Vorläuferverbindungen der 55 Formeln I—III mit dem Säurechlorid (oder -bromid) des geeigneten Acylierungsmittels in Anwesenheit eines Säureakzeptors. Geeignete Säureakzeptoren sind tertiäre Amine wie Trialkylamine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest, N-Methylanilin, Pyridin, N-Äthylpiperidin und N-Methyl-60 morpholin. Wenn ein wässriges System als Lösungsmittel verwendet wird, kann eine anorganische Base wie ein Alkalime-tallhydroxid als Säureakzeptor verwendet werden. Die Acylierung kann in wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittelsystemen durchgeführt werden. In wässrigen Systemen 65 wird die Reaktion im allgemeinen bei einem pH-Wert von etwa 6 bis etwa 9 und bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 50 °C durchgeführt. Sie kann ebenfalls in instabilen Emulsionen von Wasser und mit Wasser nicht-mischbaren,

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organischen Lösungsmitteln wie Methylisobutylketon oder Das 9-Hydrazonderivat wird gewöhnlich zu dem 9-Iminode-Niederalkylacetaten bei pH-Bereichen von etwa 2 bis etwa 4 rivat durch Behandlung in einem geeigneten Lösungsmittel, durchgeführt werden. In nicht-wässrigen Systemen kann die z.B. einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit Natri-Reaktion bei Temperaturen von etwa 0 °C bis etwa 50 °C in umnitrit bei einem pH-Wert von etwa 4 bis 5 und einer Tem-AnWesenheit eines in Lösungsmitteln löslichen Säureakzep- 5 peratur von etwa 0 °C bis etwa 10 °C umgewandelt. Das Imin tors wie eines tertiären Amins, wie sie zuvor genannt wurden, kann nach an sich bekannten Methoden gegebenenfalls isodurchgeführt werden. liert werden, oder es kann in situ zu der gewünschten 9-Ami-Ebenfalls bevorzugt ist die Reaktion der geeigneten noverbindung durch Behandlung mit Natriumborhydrid bei 4"-Aminoverbindung mit der Säureform des geeigneten Acy- einem pH-Wert von etwa 8 reduziert werden. Die Produkte lierungsmittels in Anwesenheit eines Carbodiimids. Diese Re- 10 der Formel IV können nach bekannten Methoden, wie im fol-aktion wird häufig aus Gründen der Einfachheit, der Verfüg- genden noch beschrieben werden, isoliert werden. Bei dieser barkeit, der Reaktionsteilnehmer und der Gesamtausbeute an Arbeitsweise wird das bevorzugte 9(S)-Epimere gebildet. Produkt bevorzugt. Bei Verwendung eines Carbodiimids als Alternativ können Verbindungen der Formel IV durch Kondensationsmittel können wässrige oder nicht-wässrige Umwandlung von Verbindungen der Formel II (Rj = H; Lösungsmittelsysteme verwendet werden. Wenn ein wässriges 15 R3 = OH) zu dem entsprechenden 9-Oxim durch Reaktion System verwendet wird, wird der pH-Wert vorteilhafterweise mit Hydroxylamin in trockenem Methanol bei Temperaturen auf den Bereich von etwa 5 bis etwa 8 und vorzugsweise auf von etwa 0 °C bis etwa 50 °C hergestellt werden. Das Oxim etwa 6 bis etwa 7 eingestellt. Bei einer typischen Arbeitsweise wird z.B. unter Verwendung von überschüssigem Raney-Nik-werden der Säurereaktionsteilnehmer und das Carbodiimid kel oder katalytisch über Pt02 in Eisessig bei einem Wasserin äquimolaren Anteilen in einem geeigneten Lösungsmittel 20 stoffdruck von 48,6 bis 69,4 bar für Zeitspannen von 12-18 (Tetrahydrofuran, Dioxan) vermischt, und eine Lösung von Stunden reduziert. Die bevorzugte Reduktion mittels Raney-Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lö- Nickel liefert das 9(R)-Epimere als überwiegendes Produkt, sungsmittel (Wasser plus Dioxan oder Tetrahydrofuran), das während bei Verwendung von Pt02/H2 das 9(S)-Epimere als den aminomacrolid-Reaktionsteilnehmer enthält, wird bei Hauptprodukt anfällt. Da die zuvor genannten Reduktions-Zimmertemperatur zugesetzt. Das Gemisch wird gewöhnlich 25 methoden Mischungen der 9(S)- und 9(R)-Epimeren liefern, für mehrere Stunden bis zum Abschluss der Reaktion gerührt, ist die Umwandlung des Hydrazons zu dem 9-Imin und die Temperaturen von etwa -5 °C bis etwa 30 °C werden im allge- Reduktion des Imins mit NaBH4 das begünstigte Verfahren meinen angewandt. In den meisten Fällen wird ein Über- zur Bildung von Verbindungen der Formel IV.

schuss von bis zu etwa 10% des Kondensationsmittels einge- Eine weitere bevorzugte alternative Methode umfasst die setzt. Das acylierte Produkt kann nach auf dem Fachgebiet 30 Umwandlung des 9-Oxims von Verbindungen der Formel II an sich bekannten Methoden gewonnen werden. zu dem 9-Imin durch Behandlung mit Titantrichlorid und an

Verbindungen der Formel IV werden bequem aus Verbin- schliessende Reduktion des Imins mit NaBH4, wie zuvor bedungen der Formel II (R, = H; R3=OH) durch Umwandlung schrieben.

der 9-Oxogruppe von Verbindungen der Formel II zu dem Säureadditionssalze von erfindungsgemässen Verbindun-

entsprechenden 9-Hydrazon und anschliessend durch Reak- « gen können in einfacher Weise durch Behandlung der Verbin-tion des Hydrazons mit salpetriger Säure hergestellt. Die als düngen mit den Formeln I bis IV mit wenigstens einer äqui-Zwischenverbindungen auftretenden 9-Iminoderivate sind molaren Menge der geeigneten Säure in einem reaktionsiner-neue Verbindungen und sie weisen die folgende Formel auf ten Lösungsmittel hergestellt werden. Wenn mehr als eine Basengruppe in einer Verbindung der Formeln I-IV vorliegt, er-40 laubt die Zugabe von ausreichend Säure zur Absättigung jeder basischen Gruppe die Bildung von Polysäureadditionssal-zen. Die Säureadditionssalze werden in der Regel durch Filtration, falls sie in dem reaktionsinerten Lösungsmittel unlöslich sind, durch Ausfällen unter Zugabe eines Nicht-Lösungs-45 mittels für das Säureadditionssalz oder durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Typische Vertreter solcher Salze (ohne Einschränkung) sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, (V) Phosphat, Sulfat, Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Ci-trat, Glycolat, Lactat, Tartrat, Malat, Maleat, Fumarat, Glu-50 conat, Stearat, Mandelat, Pamoat, Benzoat, Succinat, Lactat, p-Toluolsulfonat und Aspartat.

Die 11-Monoalkanoyl-, 2'-Monoalkanoyl- und 11,2'-Dial-kanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycinreaktionsteilnehmer können durch reduktive Aminierung der entsprechenden 5511-Monoalkanoyl-, 2'-Monoalkanoyl-und ll,2'-Dialkanoyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycine unter Verwendung von Wasserstoff und Palladiumauf-Kohle (bei Drücken von etwa 0,07 bis etwa 34,7 bar) und Ammoniumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol und Isopropanol bei Tempera-Das so hergestellte 9-Iminoderivat kann zu dem 9-Amino-60 turen von etwa 20 °C bis 50 °C hergestellt werden. Alternativ dérivât mittels Natriumborhydrid reduziert werden. Das Ver- kann Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel anstelle fahren umfasst vorzugsweise die Reaktion der geeigneten von Palladium-auf-Kohle und Wasserstoff verwendet wer-Verbindung der Formel II mit überschüssigem, wasserfreiem den. Die entesterten Derivate werden gewöhnlich in geeigne-Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alko- ter Weise durch Solvolyse der entsprechenden 2'-Monoalka-hol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von 65 noyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycine hergestellt.

etwa 0 °C bis etwa 100 °C. Das Produkt kann durch Abdam- Die erforderlichen 4"-Deoxy-4"-oxo-oleandomycinester pfen unter vermindertem Druck zur Entfernung von Lö- können durch selektive Oxidation der 4"-Hydroxygruppe un-

sungsmittel und überschüssigem Hydrazin isoliert werden. ter Verwendung von N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid h„c

R^-N

ho

N(CH3)2

X £ „O

ho iiiiium s / —^

ho,

worin

R1 Wasserstoff oder der Hydroxyrest ist und Z die oben angegebene Definition besitzt.

639 972 6

und anschliessende Zugabe von tertiärem Amin wie Triäthyl- durch Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte Umkri-

amin hergestellt werden. Das N-Chlorsuccinimid und Dime- stallisation des Rückstandes zu einem Produkt von konstan-

thylsulfid werden z.B. in einem reaktionsinerten Lösungsmit- tem Schmelzpunkt oder durch Chromatographie. Obwohl tei bei etwa 0 °C zusammengegeben. Nach 10 bis 20 Minuten das Gemisch der epimeren Amine nach dem Fachmann an kann die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf einen 5 sich bekannten Methoden gespalten werden kann, ist es aus

Wert von etwa 0 °C bis etwa - 25 °C eingestellt werden, und praktischen Gründen häufig vorteilhaft, dieses Gemisch so zu der entsprechende Oleandomycinester wird zugesetzt. Das verwenden, wie es aus der Reaktion isoliert wurde. Die Ver-

Reaktionsgemisch wird in der Regel für etwa 2 bis 4 Stunden wendung des Epimerengemisches von 4"-Aminoreaktionsteil-

gerührt, danach kann das tertiäre Amin zugegeben und das nehmern ergibt selbstverständlich ein Epimerengemisch der

Kühlbad entfernt werden. Um die Reaktion zu beschleuni- 10 acylierten Produkte. Das so gebildete Epimerengemisch kann gen, ist die Verwendung eines 1 fachen bis 20fachen Über- nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden gespalten schusses des N-Chlorsuccinimid- und des Dimethylsulfid-Re- werden. Jedoch weisen beide Epimere einer vorgegebenen aktionsteilnehmers vorteilhaft. Das tertiäre Amin wird im all- Verbindung die gleiche Art von Aktivität auf, und ihre Spal-

gemeinen in äquimolarer Menge zu dem eingesetzten N- tung, obwohl diese erwünscht ist, ist nicht in jedem Fall erfor-

Chlorsuccinimid angewandt. Geeignete, reaktionsinerte Lö- 15 derlich.

sungsmittel für die Reaktion sind Toluol, Benzol, Äthylace- Zusätzlich zu den hier beschriebenen Verbindungen sind tat, Chloroform, Methylenchlorid und Tetrahydrofuran. Verbindungen der Formeln I-IV, worin Z der Rest (CH2)m-Alternativ können Dimethylsulfoxid-Essigsäureanhydrid (substituiertes-Heterocyclyl) ist, wobei m = 0 oder 1 bedeutet, oder Dimethylsulfoxid-Trifluoressigsäureanhydrid als Oxida- Heterocyclyl die zuvor angegebene Definition besitzt und der tionsmittel eingesetzt werden. 20 Substituent hieran Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen-Die gewünschten 4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycinderi- Stoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vate werden in der Regel unter Ausnutzung ihrer basischen und die Verbindungen, worin Z der Rest Eigenschaften isoliert. Eine wässrige Lösung des rohen Ami-noderivates wird z.B. über einen Bereich von allmählichen zunehmenden pH-Werten extrahiert, so dass neutrale oder 25 /

nicht-basische Materialien bei mittleren pH-Werten und das -CH2-X' —( OsV ist,

Produkt selbst einen pH-Wert von etwa 10 extrahiert werden. \ / y Die extrahierenden Lösungsmittel, Äthylacetat oder Diäthyl-

äther, werden vorzugsweise mit Salzlösung und Wasser rück- worin X' = O oder S bedeutet, sowie X und Y die zuvor angegewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, 30 gebene Bedeutung besitzen, ebenfalls antibakteriell in der um das Produkt zu erhalten. gleichen Weise aktiv wie die Verbindungen der Formeln I-IV.

Das erforderliche 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin A Solche Verbindungen werden geeigneterweise nach den hier und B und 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A-l 1,12-carbo- beschriebenen Acylierungsarbeitsweisen hergestellt.

nat und 6,9-hemiketal können ebenfalls nach den zuvor be- Die hier beschriebenen Verbindungen der Formeln I-IV

schriebenen Reaktionsfolgen hergestellt werden. Alternativ 35 zeigen eine in-vitro-Aktivität gegenüber einer Vielzahl von können die 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycine A und B, das grampositiven Mikroorganismen und gegenüber bestimmten

4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A-l l,12-carbonat-6,9- gramnegativen Mikroorganismen wie solchen von sphäri-

hemiketal durch Oxidation des entsprechenden 4"-Hydroxy- scher oder ellipsoider Gestalt (Coccen). Ihre Aktivität kann in derivates mit 1 Mol von jeweils Dimethylsulfoxid und Tri- einfacher Weise durch in-vitro-Tests gegenüber verschiedenen fluoressigsäureanhydrid in einem reaktionsinerten Lösungs- 40 Mikroorganismen in einem Hirn-Herz-Infusionsmedium mittel bei etwa — 30 °C bis etwa — 65 °C und anschliessende nach der üblichen Arbeitsweise der zweifachen Reihenver-Behandlung des Reaktionsgemisches mit etwa 1 mol Triäthyl- dünnung bestimmt werden. Ihre in-vitro-Aktivität macht sie amin hergestellt werden. Methylenchlorid ist als reaktions- für den örtlichen Auftrag in Form von Salben, Cremes oder inertes Lösungsmittel für diese Oxidation geeignet. Repräsen- dergl., für Sterilisationszwecke, z.B. für Gegenstände in tative Arbeitsweisen zur Herstellung der erforderlichen Aus- 43 Krankenräumen, und als industrielle Antimikrobenmittel,

gangsmaterialien werden im folgenden noch angegeben. beispielsweise bei der Wasserbehandlung, der Schlammkon-Die Stereochemie der Ausgangsmaterialien, welche zu den trolle und der Konservierung von Anstrichmitteln und Holz,

genannten antibakteriellen Mitteln führen, ist diejenige des geeignet.

natürlichen Materials. Die bevorzugte Oxidation der 4"Hy- Für die Anwendung in vitro, z.B. für den örtlichen Auf-

droxygruppen von Oleandomycin, Erythromycinen A und B, 50 trag, ist es oft vorteilhaft, das ausgewählte Produkt mit einem Erythromycin-A-11,12-carbonat-6,9-hemiketalester zu einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie einem pflanzlichen

Keton und die nachfolgende Umwandlung dieses Ketons zu oder mineralischen Öl oder einer weichmachenden Creme zu-den 4"-Aminen bietet vor allem die Möglichkeit, die Stereoche- sammenzumischen. In ähnlicher Weise können sie in flüssigen mie des 4"-Substituenten von derjenigen des natürlichen Pro- Trägern oder Lösungsmitteln wie Wasser, Alkohol, Glykolen duktes zu ändern. Wenn daher die 4"-Oxoreaktionsteilnehmer55 oder Mischungen hiervon oder in anderen pharmazeutisch zu den Aminen umgewandelt werden, besteht die Möglichkeit annehmbaren, inerten Medien aufgelöst oder dispergiert wer-

zur Bildung von epimeren Aminen. Bei der tatsächlichen den, d.h. in Medien, welche keinen schädlichen Einfluss auf

Durchführung wurde gefunden, dass beide epimere Amine in den aktiven Inhaltsstoff besitzen. Für solche Zwecke ist es im dem Endprodukt in unterschiedlichen Verhältnissen in Ab- allgemeinen annehmbar, Konzentrationen an aktiven In-

hängigkeit von der Auswahl der Synthesemethode vorliegen. 60 haltsstoffen von etwa 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das

Falls isolierte Produkte überwiegend aus einem der Epimeren Gesamtmittel bzw. Gesamtzusammensetzung, anzuwenden,

besteht, kann diese Epimere nach Methoden wie wiederholter Zusätzüch sind viele der erfindungsgemässen Verbindun-

Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel bis zu gen gegenüber gram-positiven und bestimmten gram-negati-

einem konstanten Schmelzpunkt gereinigt werden. Das an- ven Mikroorganismen in vivo bei der oralen und/oder paren-

dere Epimere, das in geringerer Menge in dem ursprünglich 65 teralen Applikation bei Tieren einschliesslich Menschen ak-

isolierten Material vorliegt, ist das überwiegende Produkt in tiv. Diese Aktivität in vivo ist beschränkter hinsichtlich der der Mutterlauge. Es kann hieraus durch den Fachmann an empfanglichen Organismen, und sie wird nach der üblichen sich bekannter Methoden gewonnen werden, beispielsweise Arbeitsweise bestimmt, wobei Mäuse von praktisch gleichem

Gewicht mit dem Testorganismus infiziert und anschliessend oral oder subkutan mit der Testverbindung behandelt werden. In der Praxis wird Mäusen, z.B. zehn Tieren, eine intra-peritonale Impfung von geeignet verdünnten Kulturen, welche annähernd das 1- bis 10-fache des LD100-Wertes enthalten, d.h. der erforderlichen, geringsten Konzentration an Organismen zur Hervorrufung von 100% Todesfällen, gegeben. Kontrolltests werden gleichzeitig mit Mäusen durchgeführt, welche eine Impfmenge von niederen Verdünnungen enthalten, und zwar als Prüfung auf eine mögliche Variation der Virulenz des Testorganismus. Die Testverbindung wird 0,5 Stunden nach der Einimpfung appliziert und die Gabe wird 4, 24 und 48 Stunden später wiederholt. Die überlebenden Mäuse werden noch 4 Tage nach der letzten Behandlung weiter beobachtet und die Anzahl der überlebenden Tiere wird aufgezeichnet.

Bei der Anwendung in vivo können die neuen, erfindungs-gemässen Verbindungen oral oder parenteral appliziert werden, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, und zwar bei Dosismengen von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Der begünstigte Dosierungsbereich beträgt von etwa 5 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und der bevorzugte Bereich von etwa 5 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Für die parenterale Injektion geeignete Träger können entweder wässrige Träger wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringer-Lösung sein oder nicht-wässrige Träger wie fette Öle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaat-öl, Erdnussöl, Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid oder andere nichtwässrige Träger, welche die therapeutische Wirksamkeit der Präparation nicht negativ beeinträchtigen und in dem ausgewählten Volumen oder den angewandten Verhältnissen nicht toxisch sind (Glyzerin, Propylenglykol, Sorbit). Zusätzlich können Zusammensetzungen bzw. Mittel hergestellt werden, welche für eine zum Zeitpunkt der Anwendung herzustellende Präparation von Lösungen vor der Applikation geeignet sind. Solche Mittel können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glyzerin, Sorbit usw., Puffer, Hyaluronidase, Lokalanaesthetika und anorganische Salze enthalten, um die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften zu erreichen. Diese Verbindungen können ebenfalls mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern einschliesslichen festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Trägern, nicht-toxischen organischen Lösungsmitteln in Form von Kapseln, Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, Trockenmischungen, Dispersionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in unterschiedlichen Dosierungsformen bei Konzentrationswerten angewandt, welche von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% des Gesamtmittels bzw. der Gesamtzusammensetzung betragen.

In den folgenden Beispielen wurden keine besonderen Anstrengungen gemacht, die maximale Menge der hergestellten

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Verbindungen zu gewinnen oder die Ausbeute eines vorgegebenen Produktes zu optimieren. Die Beispiele erläutern lediglich das Verfahren und hiernach erhältliche Produkte. Bei jedem der Beispiele 1 bis 36 ist der eingesetzte 1 l-Acetyl-4"-de-5 oxy-4"-amino-oleandomycin-Reaktionsteilnehmer das überwiegende Epimere, das gemäss der Präparation E gebildet wurde. Der 1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin-Reaktionsteilnehmer des Beispiels 59 ist das Epimerengemisch von 4"-Aminoderivaten.

io Bei den Beispielen 37 bis 53 wurde das einzelne, epimere Produkt der Präparation J als Reaktionsteilnehmer eingesetzt. Da die Konfiguration der 4"-Aminogruppe nicht mit Sicherheit bekannt war, wurde die Darstellung als Wellenlinie bei der oben angegebenen Formel angewandt. Bei den Bei-i5 spielen 54 und 60 wird das Epimerengemisch von 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A der Präparation I als Reaktionsteilnehmer eingesetzt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

11 -Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-phenylacetamido)-oleandomycin Zu einer Lösung von 2,88 g=3,95 mmol 11 -Acetyl-4"-25 deoxy-4"-amino-oleandomycin in 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser bei Zimmertemperatur, eingestellt auf pH=8,0 durch Zugabe von verdünnter Salzsäure, wurde eine Lösung von 0,549 ml Phenylacetylchlorid in 4 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren während einer Zeitspanne von 3 30 Minuten zugegeben. Der pH-Wert wurde durch gleichzeitige Zugabe von verdünnter wässriger IN Natriumhydroxidlö-sung auf 7,9-8,1 gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rühren in ein Gemisch aus Wasser-Äthylacetat (1:1) eingegossen, 35 und der pH-Wert wurde auf 9,0 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab das Produkt in Form von 3,2 g weissem Schaum. Der Schaum wurde in einer heissen Lösung von 40 30 ml Wasser-45 ml Aceton aufgelöst, und die erhaltene Lösung wurde durch Kochen auf ein Volumen von annähernd 60 ml eingeengt, zu diesem Zeitpunkt begann das Produkt zu kristallisieren. Das Gemisch wurde abgekühlt, der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute = 45 2,61 g; F. 154-157 °C.

NMR: 7,36 (s, 5H); 5,80 (d, 1H); 3,66 (s, 2H);

50

3,40 (s, 3H); 2,66 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,06 (s, 3H).

Beispiele 2 bis 24 Die Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Säurechlorids anstelle von Phen-acetylchlorid ergab die folgenden Verbindungen:

N(Ch3)2

NMR 5

och.

TMS CDC1,

639 972

NMR 5

Beispiel

TMS CDCH

10

11

12

13

14

15

16

CH2-(3-ClC6H4)

CH2-(4-ClC6H4)

CH2-(2-FC6H4)

CH2-(3-FC6H4)

CH2-(4-F C6H4)

CH2-(4-HOC6H4)

CH2-(3-CH3OC6H4)

CH(C1)-C6H5

2-Thenyl

3-Thienyl

2-Pyridylmethyl

3-Pyridylmethyl

F. (°C.)

160-163.5 7.43 3.43 2.10

137-140

161-164

167.5-170

159-162

CH2-(2-CH3C6H4) 182.5-186

7.36 3.40 2.06

7.33 3.40 2.08

7.13

3.40 2.10

7.16

3.41 2.08

7.28 3.40 2.06

(weisser

Schaum) 7.03 3.43 2.10

CH2-(2-CH3OC6H4) 122-126

7.05 3.56 2.31

136.5-139.5 7.13 3.66 2.36

CH2-(4-CH3OC6H4) 109-112

(1:1 R, S Gemisch; weisser Schaum)

128-131

(a)

7.10 3.61 2.35

7.43 3.33 2.06

7.13 3.38

2.05

7.16 3.36

2.06

(m, 4H), 5.96 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), (s, 3H).

(s, 4H), 5.90 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), (s, 3H).

(m, 4H), 5.91 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), (s, 3H).

(m, 4H), 5.91 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), (s, 2H).

(m, 4H), 5.90 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), (s, 3H).

(s, 4H), 5.63 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), (s, 3H), 2.68 (m, 2H),2.36 (s, 9H), (s, 3H).

(q, 4H), 6.00 (d, IH), 3.63 (s, 2H), (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), (2, 3H).

(m, 4H), 5.88 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), (bs, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), (s, 6H), 2.05 (s, 3H).

(m, 4H), 5.91 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), (s, 6H), 2.11 (s, 3H).

(q, 4H), 5.88 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), (s, 6H), 2.08 (s, 3H).

(bs, 5H), 5.33 (s, 1H), 3.40 (s, 1.5H), (s, 1.5H), 2.66 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), (s, 3H).

123.5-127.5 8.65 3.40 2.10

157-160

8.60 3.66 2.36

(m, 3H), 5.85 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), (s, 3H).

(m, 3H), 5.90 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), (s, 3H).

(d, 1H), 7.51 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.36 (m, 6H), (s, 3H).

(m, 2H), 7.73 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), (s, 6H), 2.06 (s, 3H).

9

639 972

(Fortsetzung)

NMR 5

Beispiel

17

18

19

20

21

22

23

24

1 -T etrazolylmethyl CH2-(2-CF3C6H4)

D,LCH(OCH3)C6H5

CH2-(2-ClC6H4)

CH(NH2)C6H5

CH2-C(CH3)3

TMS CDCU

F. ( °C.)

142-146 (b) 8.96 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.03 (s, 3H).

170-172 7.63 (m, 4H), 5.81 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), (Zers.) 3.40 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.08 (s, 3H).

D(-)CH(OH)C6H5 135-138

CH2-(3-CF3C6H4) 115-119

7.43 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).

(weisser 7.40 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 3.46 (s, 1.5H), Schaum) 3.43 (s, 1.5H), 3.40 (s, 1.5H), 3.23 (s, 1.5H), 2.68 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.10 (2, 3H).

7.60 (m, 4H), 5.96 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.10 (s, 3H).

175-178.5 7.31 (m, 4H), 5.73 (d, 1H), 3.76 (s, 2H),

3.35 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.03 (s, 3H).

160-165 7.33 (m, 5H), 4.53 (s, 1H), 3.36 (s, 2.4H), 3.25 (s, 0.6H), 2.63 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).

Schaum 5.61 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.68 (m, 2H),

2.36 (s, 6H), 2.16 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).

(a) Eine CHC13-Lösung des Reaktionsproduktes wurde einer Säulenchromatographie über Kieselerdegel (40 g/1,1 g Rohprodukt1» unter Verwendung von CHC13 als Elutionsmittel unterworfen.

(b) Ein Produkt, extrahiert bei pH 10,1.

Beispiel 25 4: Lösung wurde unter atmosphärischem Druck durch Kochen

L( + )-l l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(l-hydroxy-2-phenylacetami- bis zur Trübung eingedampft. Das Konzentrat wurde 1,5 do)-oleandomycin Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, danach wurde der

296 mg=2,97 mmol N-Hydroxysuccinimid wurden unter Feststoff durch Filtration entfernt und bei 60 °C unter Hoch-Rühren zu einer Lösung von 391 mg — 2,57 mmol L( + )- vakuum getrocknet. Ausbeute = 962 g weisse Kristalle;

Mandelsäure in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach voll- 50 p. 236,5-240 °C (Zers.).

ständiger Auflösung wurden 531 mg = 2,57 mmol Dicyclohe-

xylcarbodiimid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für NMR: § ™S ? 45 ^ 5H); 6 91 (d) 1H); 516 1H);

I Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Ent- CUCI3

fernung von Dicyclohexylharnstoff filtriert. Der Filterkuchen 3,31 (s, 3H), 2,68 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,08 (s, 3H)

wurde mit 5 ml Tetrahydrofuran gewaschen, und das mit der 55

Waschlösung vereinigte Filtrat wurde mit 1,5 g = 2,05 mmol Beispiel 26

II -Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin unter einer 11 -Acetyl-4"-deoxy-4"-(pivaloylamido)-oleandomycin Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur behandelt. Das Zu einer auf Zimmertemperatur befindlichen Lösung von Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt und dann in 795 mg=5,92 mmol lH-Tetrazolyl-l-essigsäurein 10 ml Teein Gemisch aus Methylenchlorid-Wasser (1:1) eingegossen. 60 trahydrofuran wurden unter Rühren 0,728 ml = 5,92 mmol Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einem gleichen Pivaloylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde trübe und es Volumen Wasser zusammengegeben und unter Rühren wurde wurde für 15 Minuten gerührt. Dann wurde es tropfenweise der pH-Wert auf 10,5 eingestellt. Die organische Phase wurde (5,5 ml) unter Rühren zu einer Lösung von 1,5 g=2,05 mmol abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Salzlösung ge- 11 -Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin in 15 ml Wasser waschen und dann über Na2S04 getrocknet. Das Eindampfen 65 und 30 ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur und des Extraktes ergab das Rohprodukt in Form von 1,51g pH-8,0 zugesetzt. Der pH-Wert wurde durch gleichzeitige weissem Schaum. Der Schaum wurde in einer heissen Lösung Zugabe von IN NaOH, je nach Erfordernis, auf 7,9-8,1 ge-von 20 ml Aceton-20 ml Wasser aufgelöst, und die erhaltene halten. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein gerührtes

639 972

Gemisch von Äthylacetat-Wasser eingegossen und der pH-Wert auf 10,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über Na2S04 getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab das Produkt in Form von 1,52 g weissem Schaum.

NMR: 5 ™q 5,83 (d, 1H); 3,38 (s, 3H); 2,66 (m, 2H); 2,33 (s, 6H); 2,08 (s, 3H); 1,10 (s, 9H).

10

tropfenweise unter Rühren während einer Zeitspanne von 3 Minuten zugegeben. Der pH-Wert wurde durch gleichzeitige Zugabe von verdünnter, wässriger IN Natriumhydroxidlösung auf 7,9-8,1 gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rühren in ein Gemisch aus Wasser-Äthylacetat (1:1) eingegossen, und der pH-Wert wurde auf 9,0 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Abdampfen des io Lösungsmittels ergab das Produkt in Form von 1,61 g weissem Schaum.

Beispiele 27 bis 36 NMR • S TMS

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-fluorbenzamido)-oleandomycin ' CDC13

7,40 (m, 4H); 3,50 (s, 3H); 2,70 (m, 2H);

Zu einer Lösung von 1,50 g=2,05 mmol 1 l-Acetyl-4"-de-oxy-4"-amino-oleandomycin in 35 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser bei Zimmertemperatur, eingestellt auf pH=8,0 durch Zugabe von verdünnter Salzsäure, wurde eine Lösung von 0,27 ml 2-Fluorbenzoylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran

15

2,38 (s, 6H); 2,10 (s, 3H).

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus den geeigneten Säurechloriden [Z-C(0)C1] und 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin hergestellt.

H

Bei xTivyfD s TMS

spiel Z NMR5CDC1,

28 C6H5 7.48 (m, 4H), 6.33 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.66 (m, 2H)

2.33 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).

29 2-CH3 OC6H4 7.26 (m, 4H), 4.03 (s, 3H, 3.50 (s, 3H), 2.70 (m, 2H),

2.36 (s, 6H), 2.10 (s, 3H).

30 2-CH30C(0)C6H4 7.56 (m, 4H), 6.13 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51 (s, 3H),

2.68 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.06 (s,3H).

31 2-ClC6H4 7.38 (m, 4H), 6.35 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.63 (m, 2H),

2.33 (s, 6H), 2.05 (s, 3H).

32 2-CF3C6H4 7.53 (m, 4H), 6.05 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.63 (m, 2H),

2.31 (s, 6H), 2.03 (s, 3H).

33 2-furyl 7.46 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 3.43 (s, 3H),

2.65 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).

34 2-Thienyl 7.55 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.45 (s, 3H),

2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.08 (s, 3H).

35 2-(l-Methylpyrrolyl) 6.70 (m, 2H), 6.06 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.45 (s, 3H),

2.68 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.10 (s, 3H).

36 3-Thienyl 7.93 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 3.45 (s, 3H),

2.68 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.08 (s, 3H).

Beispiele 37 bis 55

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei aktionsteilnehmer und die geeigneten Säurechloride verwen-jedoch 4"-Deoxy-4"-amino-ery thromycin-A als Macrolidre- det wurden, um die folgenden Verbindungen zu erhalten.

11 639 972

Beispiel Z 37 CH2-C6H5

38 CH2QH5 (Epimeres v. Bsp. 37)

39 CH2-(3-ClC6H4)

40 CH2-(2-CH3OC6H4)

41 C(CH3)3

42 CH(C1)-C6H5

43 CH2-(3-FC6H4)

44 3-Thenyl

45 2-Thenyl

46 CH2-(2-FC6H4)

47 CH2-(3-CH3OC6H4)

48 D,L-CH(OCH3)C6H5

49 CH2-(3-CF3C6H4)

50 CH2-(2-ClC6H4)

51 CH2-(2-CH3C6H4)

52 2-Furyl

53 2-Thienyl

54 CH2-(3,4-Cl2C6H3)

55 2-Methyl-4-thiazolyl

F. (°C)

138-144 (einzelnes Epimeres (weisser Schaum) (weisser Schaum) (weisser Schaum)

(weisser

Schaum)

1:1 R, S-Ge-

misch (weisser

Schaum)

(weisser

Schaum)

(blassgelber

Schaum)

(blassgelber

Schaum)

161-164

(bernsteinfarbener Schaum) (weisser Schaum)

NMR 5

TMS CDC13

147-151

145.5-149

7.45 (s, 5H), 5.83 (d, 1H), 3.68 (s, 2H),

3.35 (s, 3H), 2.38 (2, 6H), 1.46 (s, 3H).

7.63 (s, 5H), 6.03 (d, 1H), 3.63 (s, 2H),

3.25 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 1.45 (s, 3H). 7.30 (m, 4H), 6.13 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 1.43 (s, 3H). 7.16 (m, 4H), 6.36 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.36 (s, 6H),

1.46 (s, 3H).

5.90 (d, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 1.46 (s, 3H).

7.63 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 5.53 (s, 1H),

3.36 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.50 (s, 3H).

7.10 (m, 4H), 6.00 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.30(s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.45 (s, 3H). 7.16 (m, 3H), 5.95 (d, 1H), 3.63 (s, 2H).

3.26 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.43 (s, 3H). 7.38 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.01 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 1.43 (s, 3H).

7.10 (m, 4H), 5.90 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.45 (s, 3H). 7.38 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 5.90 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.46 (s, 3H).

7.46 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.46 (s, 1.5H), 3.43 (s, 1.5H), 3.36 (s, 1.5H) 3.31 (s, 1.5H), 2.38 (s, 6H). 7.63 (bs, 3H), 7.40 (s, 1H),6.08 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.33 (s, 6H), 1.45 (s, 3H).

7.30 (m, 4H), 5.80 (d, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.43 (s, 3H).

7.35 (m, 4H), 5.85 (d, 1H), 3.61 (s, 2H),

3.31 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.45 (s, 3H). 7.56 (bs, 1H), 7.20 (bs, 1H), 6.63 (m,

2H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 1.50 (s, 3H). 7.60 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.48 (s, 3H).

7.36 (m, 3H), 6.40 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.45 (s, 3H).

7.91 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.48 (s, 3H).

639 972

Beispiel 56

4"-Deoxy-4"-(2-phenylacetamido)-erythromycin-A-ll,12-carbonatester-6,9-hemiketal

1,52 mmolPhenacetylchlorid und 1,45 mmol4"-Deoxy-4"-aminoery thromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonatester wurden entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser-Äthylacetat eingegossen, und der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wurde auf 5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und zu einem gleichen Volumen Wasser zugesetzt. Der pH-Wert wurde unter Rühren auf 9,5 eingestellt, die Äthyl-acetatphase wurde abgetrennt, zunächst mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab das Produkt als ein Gemisch von 953 mg der Epimeren-A-Form und der Epimeren-B-Form. Das Produkt wurde in einer Säule von 40 g Kieselerdegel chromatographiert, die mit Chloroform-Aceton (3:1) beladen war und eluiert wurde, und es wurden Fraktionen von jeweils 800 Tropfen aufgefangen. Die Fraktionen 6-60 wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei das eine Epimere (A) des Titelproduktes als 370 mg bernsteinfarbener Schaum erhalten wurden. Die Fraktionen 101-150 wurden vereinigt, wobei 107 mg des anderen Epimeren als bernsteinfarbener Schaum erhalten wurden. Die Fraktionen 61-100 enthielten 114 mg des Epimeren-gemisches und wurden nicht weiter aufgearbeitet.

NMR: S

TMS CDC1,

Epimer A: 7,38 (s, 5H); 5,88 (d, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,21(s, 3H); 2,35 (s, 6H); 1,61 (s, 3H).

Epimer B: 7,43 (s, 5H); 5,85 (d, 1H); 3,65 (s, 2H); 3,31(s, 3H); 2,31 (s, 6H); 1,63 (s, 3H).

Beispiele 57 bis 61 4"-Deoxy-4"pivaloylamido-9(S)-erythromycylamin Ein Gemisch von 1,5 g = 1,83 mmol4"-Deoxy-4"-pivaloyl-amidoerhythromycin-A, 0,582 ml= 18,3 mmol wasserfreiem Hydrazin und 35 ml Methanol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht unter Rückfluss gekocht. Eine zweite Portion von 0,582 ml wasserfreiem Hydrazin wurde dann hinzugegeben und das Gemisch wurde für weitere 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei das Hydra-zon in Form von 1,52 g weissem Schaum erhalten wurde.

Zu 0,760 g=0,915 mmol des Hydrazons in 20 ml Methanol wurde eine Lösung von 316 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf 0-5 abgekühlt und dann tropfenweise mit 2,04 ml=6,15 mmol 3N Salzsäure mit einer solchen Zugabegeschwindigkeit behandelt, dass die Temperatur nicht über 10 °C anstieg oder der pH-Wert unter 4,0 abfiel. Das Gemisch wurde nach dem Abschluss der HCl-Zugabe für 5 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 4N NaOH auf pH = 8 eingestellt. Es wurden dann 27,4 mg=0,72 mmol Natriumborhydrid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 5-10 °C gerührt. Der pH-Wert wurde dann durch Zugabe von 6N HCl auf 2,5 erniedrigt, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei 5-10 °C gerührt. Es wurden 75 ml Wasser und 25 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und der pH-Wert wurde auf 10,5 eingestellt. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid ( x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (1 x 25 ml) gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei das Rohprodukt in Form von 683 mg Schaum erhalten wurde.

Das Rohprodukt wurde in einem minimalen Volumen

12

von Methylenchlorid-Wasser (9:1) aufgelöst und bei pH-Wer-• ten von 2,5; 3,3 und 10,0 extrahiert. Die Dünnschichtchromatographie im System 6 CHC13-1 CH3OH-O,l NH4OH zeigte, dass das gewünschte Produkt in dem Extrakt bei pH= 10 vor-5 lag. Der Extrakt bei pH =10 wurde über Na2S04 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 341 mg eines weissen Schaumes erhalten wurden. Dieser wurde durch Auflösen in 30 ml Wasser, 30 ml Äthylacetat und Extraktion des Gemisches bei pH = 4,8 gereinigt. Die organische Phase 10 wurde abgetrennt, es wurde frisches Äthylacetat zugesetzt, und das Extraktionsverfahren wurde bei pH-Werten von 5,5; 5,8 und 10,0 wiederholt. Der Extrakt bei pH =10 wurde über Na2S04 getrocknet, zur Trockene eingedampft, und eine Chloroformlösung des Rückstandes wurde über eine Säule 15 von 12 g mit Formamid imprägnierten Kieselerdegel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Es wurden Fraktionen von 5 ml aufgefangen. Die Fraktionen 4-30 wurden vereinigt, zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser - 30 ml 20 Äthylacetat aufgelöst. Das Gemisch wurde entsprechend der zuvor vorgegebenen Beschreibung jedoch bei pH-Werten von 6,0; 6,5; 6,8 und 10 extrahiert. Der Extrakt bei pH = 10 wurde über Na2S04 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein klebriger Schaum erhalten wurde. Der 25 Schaum wurde in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit Wasser (2 x 30 ml) bei pH =10 extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form von 123 mg weissem Schaum erhalten wurde.

30 TMS

NMR: 5 (s,9H)

CDC1,

5,94 (d, 1H); 3,37 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 1,30

35 In gleicher Weise wurden die folgenden 4"-Deoxy-4"-acyl-amido-9(S)-erythromycylamine, bei denen die Acylamido-gruppe im folgenden angegeben ist, aus den geeigneten 4"-De-oxy-4"-acylamidoerythromycin-A-derivaten hergestellt. Die Reaktionsgemische der Beispiele 58 bis 61 wurden durch Zu-40 gäbe hiervon von 20 ml Wasser-30 ml Äthylacetat anstelle der Zugabe zu Wasser-Methylenchlorid aufgearbeitet.

Beispiel Z

58 CH2-(2-FC6H4)

NMR:

„TMS CDCU

C 59

50

60

CH2-(3-ClC6H4)

2-thienyl

55

7.25 (m, 4H); 6.03 (d, 1H), 3.68 (s, 2H); 3.35 (s, 3H), 2.31 (s, 6H).

7.33 (m, 4H); 6.08 (d, 1H), 3.63 (s, 2H); 3.36 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)

7.61 (m, 2H); 7.15 (m 1H), 6.36 (d, 1H); 3.40 (s, 3H), 2.36 (s, 6H).

61

CH2-(3,4-Cl2C6H3) (7.26 (m, 3H);6.06 (d, 1H), 3.60 (s, 2H); 3.30 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).

60

Beispiel 62

4"-Deoxy-4"-[4-( 1,2,3-thiadiazolyl)-carboxamido]-oleando-mycin

65 A) Zu einer auf 25 C gehaltenen Lösung von 2,0 g = 2,7 mmol 2'-Acetyl-4 -deoxy -4 -amino-oleandomycin und 0,77 ml = 5,5 mmol Triäthylamin in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurden unter Rühren 0,41 g = 2,7 mmol

13

639 972

l,2,3-Thiadiazol-4-carbonsäurechlorid aufeinmal zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde das Reaktinsgemisch in eine gerührte Mischung von 80 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser eingegossen, und der pH-Wert wurde dann auf 9,5 mit IN wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, viermal mit gleicher Volumina an Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei das Rohprodukt als 2,5 g gelb-brauner Schaum erhalten wurde. Die Chromatographie über 200 g Kieselerdegel, Säule von 3,5 cm x 49 cm, unter Elution mit Chloroform:

Isopropanol (95:5) in Volumen ergab reines 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-[4-(l,2,3-thiadiazolyl)-carboxamido]-oleandomycin in Form von 1,4 g farblosem, amorphem Schaum.

bei jedoch das entsprechende Säurechlorid anstelle von 1,2,3-Thiadiazol-4-carbonsäurechlorid verwendet wurde.

In den Fällen, in denen die 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-(acylami-do)-oleandomycin-Vorläuferverbindung für ein gegebenes 5 4"-Deoxy-4"-(acylamido)-oleandomycin nicht angegeben ist, wurde die Vorläuferverbindung vor der Deacetylierung nicht isoliert.

15

NMR: 3,51 (s, 3H); 2,10 (s, 3H).

^TMS ÖCDC13

B) Das 2'-Acetylderivat wurde 24 Stunden bei 25 °C in 30 ml Methanol gerührt, und das Methanol wurde dann im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung in Form von 1,3 g weissem, amorphem Schaum (Ausbeute 60,3%) erhalten wurde.

NMR: 5™q 9,25 (s, 1H); 3,50 (s, 3H); 2,32 (s, 6H). Massenspektrum: m/e = 256,158

H3C",„|

och.

Beispiele 63 bis 83 Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 62 wurden die im folgenden aufgeführten Verbindungen hergestellt, wo-

Die unter dem Rest Z angegebenen Prozentwerte stellen die Ausbeute der betreffenden Verbindung dar, berechnet auf Basis von als Ausgangsmaterial verwendetem 2'-Acetyl-4"-3o deoxy-4"-amino-oleandomycin.

Beispiel R2

NMR: 6

TMS CDCL

Massen-Spectrum: m/e

63 H 4-Pyidyl (61.7%)

AB-Muster mit HA bei 7.58, Ha bei 8.70 (JAB = 5Hz, aromat. Ringprotonen), 3.40 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).

249,158

64

H

Pyrazinyl (43.2%)

9.43 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.32 (s, 6H).

250,158

65

66

H

5-Isothiazolyl (62.5%)

4-Isothiazolyl (27.0%)

AB-Muster mit HA bei 7.52, Hb bei 8.42 (JAB = 1Hz, 2H, heterocycl. Ringprotonen),

3.40 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).

9.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H),

3.41 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).

25,158

67 H 3-Methyl-5-isothiazolyl (57.2%)

7.30 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).

265,158

68

COCH3 4-Thiazolyl

(JAB = 1 HZ, 2H, heterocycl. Ringprotonen), AB-Muster, HA at 8.20, HB bei 8.82,3.45 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.09 (s,3H).

69 H 4-Thiazolyl (55.7%)

70 COCH, 4-Methyl-5-thiazolyl

AB-Muster mit HA bei 8.19, Hb bei 8.79 (JAB ^ 2Hz, 2H, heterocycl. Ringprotonen), 3.41 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).

8.88 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.14 (s, 3H).

639 972

(Fortsetzung)

14

Beispiel r2

Z

M,,D sTMS NMR. SCDQ3

71

H

4-Methyl-5-thiazolyl (68.4%)

8.82 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.40 (s, 6H).

72

COCH3

2-Methyl-4-thiazolyl

7.94 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.08 (s, 3H).

73

H

2-Methyl-4-thiazolyl (41.0%)

7.95 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).

74

COCH3

4-Methyl-5-oxazolyl

7.78 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).

75

H

4-Methyl-5-oxazolyl (79.1%)

7.80 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).

76

H

5-Methyl-3-isoxazolyl (60.5%)

6.44 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 6H).

77

H

3-Methyl-5-isoxazolyl (52.1%)

6.69 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).

78

H

2-Furyl

7.47 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).

79

H

Benzyl

7.38 (s, 5H), 3.67 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).

80

Ac

2-Methyl-4-oxazolyl

8.05 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.08 (s, 3H).

81

H

2-Methyl-4-oxazolyl

8.05 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.28 (s. 6H).

82

H

3-Furyl

7.91 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.45 (s, 6H).

83

H

2-Pyridyl

8.60 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).

Massen-Spectrum: m/e

253,158

Beispiel 84

4"-Deoxy-4"-nicotinamido-oleandomycin

Zu einer Lösungvon2,0 g=2,7mmol4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycin in 35 ml Aceton und 15 ml Wasser, gehalten auf pH=7,9-8,0 durch Zugabe von wässriger IN Natriumhydroxidlösung, wurden 3,12 g = 14,8 mmol Nicotinoylchlo-ridhydrochlorid portionsweise während etwa 1 Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gerührtes Gemisch von 300 ml Äthylacetat und 300 ml Wasser eingegossen, und der pH-Wert wurde mit wässriger IN Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Portionen von 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab rohes 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-nicotinamido-oleandomycin als gelben Schaum. Die Chromatographie über Kieselerdegel unter anfänglicher Elution mit Chloroform und schliesslich mit einem

238, 158

249,158

9:1-Volumengemisch von Chloroform/Isopropanol ergab 530 mg von reinem, amorphem 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-nico-tinamido-oleandomycin (Ausbeute 23,5%). Das Rühren der

55 Gesamtprobe von 530 mg über Nacht bei 25 °C in 25 ml Methanol und anschüssende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute als farblosen Schaum.

60 NMR: § 8,66 (m, 1H); 8,05; (m, 1H); 7,39 (m, 1H); 3,41 (s, 3H); 2,64 (s,6H)

Beispiel 85

65 4"-Deoxy-4"-picolinamido-oleandomycin

Zu einer auf 25 °C gehaltenen Lösung von 6,0 g=8,2 mmol 2'-Acetyl-4' '-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 1,10 g=9,0 mmol 2-Picolinsäure in 75 ml Methylenchlorid

15

639 972

wurden 1,80 g = 9,0 mmol N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben.

Nach einem Rühren bei 25 °C während 1,5 Stunden, wobei sich während dieser Zeit ein schwerer Niederschlag von N,N'-Dicyclohexylharnstoff bildete, wurden weitere

1.1 g=9,0 mmol 2-Picolinsäure und 1,8 g = 9,0 N,N'-Dicy-clohexylcarbodiimid zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine weitere Stunde bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit 100 ml Wasser gerührt, während der pH-Wert mit wässriger IN Natriumhydroxidlösung auf 9,5 gehalten wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit zwei Portionen von 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 10,5 grohes2'-Acetyl-4"-deoxy-4' '-picolinamido-oleandomycin erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde bei 25 °C über Nacht in 150 ml Methanol gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung in roher Form. Die Chromatographie über 150 g Kieselerdegel unter anfänglicher Elution mit Chloroform und später mit Chloroform/Isopropanol (95:5 im Volumen) ergab 4,5 g (69,3%) an 4"-Deoxy-4"-picolinamido-oleandomycin in Form eines farblosen, amorphen Schaumes. 1,5 g des amorphen Produktes wurden aus Äthylacetat kristallisiert, wobei

1.2 g kristallines 4"-Deoxy-4"-picolinamido-oleandomycin als äquimolares Äthylacetatsolvat mit F. 140-143 °C erhalten wurden.

NMR: 8 8,13 (m, 4H); 3,44 (s, 3H); 2,30 (s, 6H); 2,05 (s, 3H).

Beispiele 86 bis 90 Die Arbeitsweise von Beispiel 84 wurde wiederholt, wobei jedoch die entsprechende Säure anstelle von 2-Picolinsäure und das entsprechende 4"-Deoxy-4"-aminomacrolid eingesetzt wurden, um die folgenden Verbindungen herzustellen:

86.2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienyl)-carboxamido-oleandomycin als farbloser, amorpher Schaum; Ausbeute 65%.

NMR: 8™?,, 7,46 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 6,99 (m, 1H); 3,40 LUCl3 (s, 3H); 2,25 (s, 6H); 2,06 (s, 3H)

87.4"-Deoxy-4"-(2-thienyl)-carboxamido-oleandomycin NMR: 8™S 1A9 ^ 3H). 7 04 ^ 3H). 3 43 (s> 3H). 2>29

l-jjul ,tt\

(s,6H)

88.4"-Deoxy-4"-(3-isoxazolyl)-carboxamido-oleando-mycin

NMR: 8™q 2,27 (s, 6H); 3,40 (s, 3H). AB-Muster mit HA 3 bei 6,72, HB bei 8,37 (JAB = 1Hz, 2H).

Massenspektrum: m/e 239,158

89.4"-Deoxy-4" -(3-isoxazolyl)-carboxamido-erythro-mycin-A als ein schmutzig-weisser Schaum.

NMR: 8™p, 8,51 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,85 (d, 1H);

3 40 (S; 3H). 2,33 (s, 6H); 1,50 (s, 3H)

90.4"-Deoxy-4"-(picolinamido)-erythromycin-A als weisser, kristalliner Feststoff mit F. 150-156 °C (Zers.)

NMR: 8™J, 7,90 (m, 4H); 3,31 (s, 3H); 2,30 (s, 6H); 1,46 LDU3 (s,3H)

Beispiel 91

Säureadditionssalz

Zu einer Lösung von 1,0 mmol 1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-phenylacetamido)-oleandomycin in 50 ml Methanol oder 50 ml Äthylacetat wurde eine äquimolare Menge von Chlorwasserstoff zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen ergab das Monohydrochlo-ridsalz.

In der gleichen Weise bzw. in analoger Weise wurden die zuvor genannte Verbindung in die Verbindungen der Beispiele 1 bis 90 in ihre Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Acetat-, Butyrat-, Citrat-, Glycolat-, Tartrat-, Stearat-, Pa-moat-, Fumarat-, Gluconat-, Maleat-, p-Toluolsulfonat-, Benzoat- und Aspartatsalze umgewandelt.

Wenn der Reaktionsteilnehmer ein 1 l,2'-Dialkanoyl-4"-deoxy-4"-anilino-oleandomycin ist, wird als Lösungsmittel Isopropanol anstelle von Methanol eingesetzt.

Die Wiederholung dieser Arbeitsweise jedoch unter Verwendung der Erythromycylaminverbindungen der Beispiele 57 bis 62 und wenigstens zwei Äquivalenten der entsprechenden Säure ergab die Disäureadditionssalze dieser Verbindungen mit den zuvor genannten Säuren.

Beispiel 92

4"-Deoxy-4"-phenylacetamido-oleandomycin-phosphat

ZueinerLösungvon6,0 g= 7,5mmol4"-Deoxy-4"-phenyl-acetamido-olenadomycin in Äthylacetat wurden 0,79 g=6,8 mmol einer 85%igen Phosphor säure (H3PO4) bei 0 °C zugesetzt. Das Phosphatsalz trennte sich als kristalline Masse ab und wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet.

NMR: 8™?,, 7,33 (s, 5H); 3,66 (s, 2H); 3,36 (s, 3H); 2,89 CDU3 (s,6H)

Präparation A

11,2'-Diacetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin

Zu 4,5 g N-Chlorsuccinimid, 50 ml Benzol und 150 ml Toluol in einen mit Magnetrührer und Stickstoffeinlass versehenen und auf-5 °C gekühlten, trockenen Kolben wurden 3,36 ml Dimethylsufid gegeben. Nach einem Rühren für 20 Minuten bei 0 °C wurde der Inhalt auf — 25 °C abgekühlt und mit 5,0 g 1 l,2'-Diacetyl-oleandomycin in 100 ml Toluol behandelt. Das Kühlen und das Rühren wurden für 2 Stunden fortgeführt, anschlissend wurden 4,73 ml Triäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten bei 0 °C gerührt und anschliessend in 500 ml Wasser eingegeossen. Der pH-Wert wurde mit wässriger IN Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 4,9 g des gewünschten Produktes als Schaum.

NMR (60 MHz) 8™^, (ppm): 3,48 (s, 3H); 2,61 (m, 2H);

2,23 (s,2H) und 2,03 (s,

6H)

In gleicher Weise wurden die folgenden 1 l,2'-Dialkanoyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycine aus den entsprechenden 1 l,2'-Dialkanoyl-oleandomycinen hergestellt: 11,2'-Dipropionyl-1 l-Acetyl-2'-propionyl-1 l-Propionyl-2'-acetyl-

Präparation B

11-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin

Eine Lösung von4s0 gl l,2/-Diacetyl-4"-deoxy-4"-oxo-ole-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

639 972

andomycin in 75 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Produkt als Schaum erhalten wurde. Eine Diäthylätherlösung des Rückstandes ergab bei der Behandlung mit Hexan 2,6 g des Produktes als weisser Feststoff mit F. 112-117 °C.

NMR (60 MHz) 5 (ppm): 3,43 (s, 3H); 2,60 (m, 2H);

3 2,23 (s, 6H) und 2,01

(s,3H)

Unter Befolgung der zuvor genannten Arbeitsweisen wurde 1 l-Propionyl-4"-deoxy-4"-oleandomycin aus 1 l,2'-Dipropionyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin hergestellt.

Präparation C

2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin 0,337 ml Dimethylsulfid wurden zu einer trüben Lösung von 467 mg N-Chlorsuccinimid in 20 ml Toluol und 6 ml Benzol, abgekühlt auf — 5 °C und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, zugesetzt. Nach einem Rühren für 20 Minuten bei 0 °C wurde das Gemisch auf — 25 °C abgekühlt, und es wurden 1,46 g 2'-Acetyl-oleandomycin und 15 ml Toluol zugegeben. Das Rühren wurde für 2 Stunden bei — 20 °C fortgeführt, anschliessend folgte die Zugabe von 0,46 ml Tri-äthylamin. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 5 Minuten auf — 20 °C gehalten und dann auf 0 °C kommengelassen. Das Gemisch wurde unter Rühren in 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat eingegossen. Der pH-Wert des wässrigen Gemisches wurde auf 9,5 durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die organische Schicht wurde anschliessend abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 1,5 g weissem Schaum eingeengt. Das Verreiben mit Diäthyläther ergab 864 g rohes Produkt, das bei der zweimaligen Umkristallisation aus Methylenchlorid-Diäthyl-äther 212 mg des reinen Produktes mit F. 183-185,5 °C ergab.

Analyse auf C37H6IOi3N:

berechnet: C = 61,1 H = 8,5 N = 1,9%

gefunden: C=60,9H=8,4N=1,9%

NMR (60 MHz) § ™p, (ppm): 5,60 (m, 1H); 3,50 (s, 3H);

3 2,73 (m, 2H); 2,23 (s, 6H)

und 2,03 (s, 3H)

In gleicher Weise wurde2'-Propionyl-4"-deoxy-4"-oxo-ole-andomycin aus 2'-Propionyl-oleandomycin hergestellt.

16

100 ml desselben Lösungsmittels behandelt. Die Suspension wurde bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar geschüttelt. Nach 1,5 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat 5 wurde unter Rühren zu einem Gemisch von 1200 ml Wasser und 500 ml Chloroform gegeben. Der pH-Wert wurde von 6,4 auf 4,5 eingestellt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde nach einer weiteren Extraktion mit 500 ml Chloroform mit 500 ml Äthylacetat be-io handelt, und der pH-Wert wurde mit IN Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu 18,6 g eines 15 gelben Schaumes eingeengt, der bei der Kristallisation aus Diisopropyläther 6,85 g gereinigtes Produkt mit F. 157,5-160 °C ergab. Die NMR-Werte und die Dünnschichtchromatographie (TLC) ergaben, dass es sich um ein einzelnes Epimeres in der C-4"-Stellung handelte. Das bei der TLC 20 verwendete System war CHCl3:CH3OH:NH4OH (9:2:0,1) auf Kieselerdegelplatten. Das Entwicklungssystem, Vanil-lin:H3P04: C2H5OH (5 g:50 ml: 100 ml) wurde auf die auf etwa 80 bis 100 °C erhitzten TLC-Platten aufgesprüht. Das Hauptepimere ist weniger polar als das in geringerer Menge 25 vorliegende Epimere.

NMR (5, CDC13): 3,41 (3H) s; 2,70 (2H) m; 2,36 (6H) s und 2,10 (3H)s.

30 Das andere Epimere, das in dem rohen Schaum in einer Menge von 20-25% vorliegt, wurde durch allmähliche Konzentration und Filtration der Mutterlaugen erhalten.

In der gleichen Weise wurden die folgenden Monoalka-noylester und Dialkanoylester von 4"-Deoxy-4"-amino-olean-35 domycin (beide C-4"-Epimere) aus den geeigneten Monoalka-noyl-und Dialkanoyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycinen hergestellt.

Bei der Herstellung eines 2'-Esters wurde Isopropanol als Lösungsmittel verwendet.

40 ll,2'-Diacetyl-2'-Acetyl 2'-Propionyl-1 l,2'-Dipropionyl-11-Propionyl-45 ll-Acetyl-2'-propionyl-1 l-Propionyl-2'-acetyl-

Präparation D

4"-Deoxy-4"-oxo-oleandomycin Eine Lösung von 1,0 g 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-ole-andomycin in 20 ml Methanol wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt in Form von 937 mg weissem Schaum erhalten wurde.

NMR (60 MHZ) §™p, (ppm): 5,60 (m, 1H); 3,50 (s, 3H);

^ 3 2,85 (m,2H) und 2,26

(s, 6H)

Ingleicher Weisewurde2'-Propionyl-4"-deoxy-4"-oxo-ole-andomycin zu 4"-Deoxy-4"-oxo-oleandomycin hydrolysiert.

Präparation E

11 -Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin Zu einer Suspension von 10 g 10% Palladium-auf-Aktiv-kohle in 100 ml Methanol wurden 21,2 g Ammoniumacetat zugesetzt, und die erhaltene Aufschlämmung wurde mit einer Lösung von 20 g ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycinin

Präparation F

4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycin 50 Eine Lösung von 20 g2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleando-mycin in 125 ml Methanol wurde nach einem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur mit 21,2 g Ammoniumacetat behandelt. Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 1,26 g Natriumcyanoborhydrid behandelt. 55 Das Kühlbad wurde dann entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 600 ml Wasser und 600 ml Diäthyläther eingegossen, und der pH-Wert wurde von 8,3 auf 7,5 eingestellt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, und der 60 pH-Wert der wässrigen Phase wurde auf 8,25 eingestellt. Die bei diesem pH-Wert erhaltenen Diäthylätherextrakte und Äthylacetatextrakte wurden ebenfalls zur Seite gestellt, und der pH-Wert wurde auf 9,9 erhöht. Die bei diesem pH-Wert erhaltenen Diäthylätherextrakte und Äthylacetatextrakte 65 wurden miteinander vereinigt, nacheinander mit Wasser (1 x ) und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die späteren Extrakte, welche bei pH = 9,9 genommen wurden, wurden zu einem Schaum einge-

17

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engt und über 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Chloroform als Beladungslösungsmittel und anfängliches Eluat chromatographiert. Nach elf Fraktionen, wobei pro Fraktion jeweils 12 ml abgenommen wurden, wurde das Eluat auf 5% Methanol-95% Chloroform geändert. Bei der Fraktion 370 wurde das Eluat auf 10% Methanol-90% Chloroform geändert, und bei der Fraktion 440 wurden 15% Me-thanol-85% Chloroform verwendet. Die Fraktionen 85-260 wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei 2,44 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.

NMR (5, CDC13): 5,56 (m, 1H); 3,36 (s, 3H); 2,9 (m, 2H) und 2,26 (s, 6H).

Präparation G

2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A

Zu 3 ml Methylenchlorid und 0,328 ml Dimethylsulfoxid, abgekühlt auf etwa - 65 °C und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 0,652 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Nach etwa 1 Minute bildete sich eine weisse Auf-schlämmung, was die Anwesenheit des Trifluoressigsäurean-hydrids-Dimethylsulfoxid-komplexes anzeigte. Zu der erhaltenen Aufschlämmung wurde tropfenweise eine Lösung von 1,0 g 2'-Acetylerythromycin-A-äthylacetat, erhalten durch Umkristallisation von 2'-Acetylerythromycin-A aus Äthylacetat, in 7 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur auf etwa - 65 °C gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wurde für 15 Minuten bei etwa - 60 °C gerührt und dann auf — 70 °C abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden rasch 1,61 ml Triäthylamin zugesetzt, und das Kühlbad wurde entfernt. Nach einem Rühren während 15 Minuten wurde die Lösung zu 10 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert der wässrigen Phase wurde auf 10 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (3x10 ml) und Salzlösung (1 x 10 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 929 mg rohes Produkt. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan ergab 320 mg des gereinigten Produktes mit F. 105-108 °C.

NMR (6, CDCI3): 3,28 (s, 3H); 2,21 (s, 6H) und 2,03 (s, 3H)

In ähnlicher Weise wurde bei Verwendung von 2'-Propio-nylerythromycin-A-äthylacetat unter Befolgung der zuvor genannten Arbeitsweise 2'-Propionyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythro-mycin-A erhalten.

Präparation H

4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A

Eine Lösung von 4,0 g 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-ery thro-mycin-A in 75 ml Methanol wurde bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende, weisse Schaum wurde aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei 3,44 g Produkt mit F. 170,5-172,5 °C erhalten wurden.

NMR (5, CDCI3): 3,36 (s, 3H) und 2,33 (s, 6H).

Präparation I

4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A Methode (a)

Zu einer gerührten Lösung von 3,0 g 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A in 30 ml Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,16 g trockenes Ammoniumacetat gegeben. Nach 5 Minuten wurden 188 mg Natriumcyanoborhy-drid in das Reaktionsgemisch mit 5 ml Methanol eingewaschen, und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die hellgelbe Lösung wurde in 300 ml

Wasser eingegossen, und der pH-Wert wurde auf 6,0 eingestellt. Die wässrige Phase wurde bei pH=6; 7; 7,5; 8; 9 und 10 unter Verwendung von 125 ml Diäthyläther für jede Extraktion extrahiert. Die Extrakte bei pH = 8; 9 und 10 wurden 5 miteinander vereinigt und mit 125 ml frischem Wasser gewaschen. Die abgetrennte, wässrige Schicht wurde mit Äther (1 x 100 ml) bei pH = 7, mit Äthylacetat (1 x 100 ml) bei pH = 7, mit Äther (1 x 100 ml) bei pH=7,5, mit Äthylacetat (1 x 100 ml) bei pH = 7,5 und mit Äthylacetat (1 x 100 ml) bei 10 pH=8,9 und 10 extrahiert. Die Äthylacetatextrakte bei pH=9 und 10 wurden vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 30 mg eines Epimerengemisches des gewünschten Produktes als bernstein-15 farbener Schaum.

In gleicher Weise wurde 4"-Deoxy-4"-amino-erythromy-cin-B aus 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-B hergestellt.

Methode (b)

20 20 g 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A, 31,6g Ammoniumacetat und 10 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle in 200 ml Methanol wurden bei Umgebungstemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar über Nacht geschüttelt. Der verbrauchte Katalysator wurde ■ 25 abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser-Chloroform bei pH = 5,5 verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, der pH-Wert wurde auf 9,6 eingestellt, und es wurde Chloroform zugesetzt. Die organische Schicht wurde abge-30 trennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Die 19 g des zurückbleibenden, weissen Schaumes wurden mit 150 ml Diäthyläther bei Zimmertemperatur für 30 Minuten verrieben. Die erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 9,45 g 35 eines einzigen Epimeren erhalten wurden, das von dem in Präparation J nicht unterscheidbar war.

Das Diäthylätherfiltrat wurde zur Trockene eingeengt, wobei 6,89 g an Produkt erhalten wurden, die aus dem anderen Epimeren sowie einigen Verunreinigungen bestanden.

40

Methode (c)

2 g 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A, 3,1 g Ammoniumacetat und 2,0 g Raney-Nickel in 50 ml Methanol wurden bei 45 Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar über Nacht geschüttelt. Weitere Mengen von 3,16 g Ammoniumacetat und 2,0 g Raney-Nik-kel wurden zugesetzt und die Hydrierung wurde für weitere 5 Stunden fortgeführt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und 50 das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus Was-ser-Chloroform zugegeben, und der pH-Wert wurde von 6,4 auf 5,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, der pH-Wert wurde auf 9,6 eingestellt und es wurde frisches Chlo-55 roform zugesetzt. Der Chloroformextrakt wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,02 g Produkt als gelber Schaum erhalten wurden. Das überwiegende Isomere weist eine entgegengesetzte Konfiguration bei 4" im Vergleich zur Verbindung 60 der Präparation J auf.

Präparation J

4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A (einzelnes Epimeres)

Eine Lösung von 10,0 g des Epimerengemisches von 65 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin-Ain 150 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 72 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in einem gerührten Gemisch

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aus 150 ml Wasser und 200 ml Chloroform aufgelöst. Die wässrige Schicht wurde verworfen und es wurden 150 ml frisches Wasser zugesetzt. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde auf 5 eingestellt, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde nachfolgend auf 5 eingestellt, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde nachfolgend auf 5,5; 6; 7; 8 und 9 eingestellt, wobei nach jeder Einstellung mit 100 ml frischem Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformextrakte bei pH = 6; 7 und 8 wurde vereinigt, nachfolgend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 2,9 g eines Epimerengemisches von 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A. Eine Probe von 1,9 g des Gemisches wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei eine geringe Menge des nicht aufgelösten Schaumes zur Kristallisation gebracht wurde. Die Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 67 mg eines einzelnen Epimeren von 4"-Deo-xy-4"-amino-erythromycin-A mit F. 140-147 °C erhalten wurden.

Präparation K

11,2'-Diacetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-he-miketal

Eine Lösung von 10 g2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythro-mycin-A in 250 ml Pyridin wurden mit 40 ml Essigsäureanhydrid behandelt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 10 Tage stehengelassen. Die Hauptmasse des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt, und das zurückbleibende Konzentrat wurde zu einem Gemisch von 150 ml Wasser und 100 ml Chloroform zugesetzt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde auf 9,0 erhöht, und das Chloroform wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.

NMR (S, CDC13): 3,33 (s, 3H); 2,26 (s, 6H); 2,10 (s, 3H); 2,03 (s,3H) und 1,55 (s,3H).

In gleicher Weise, jedoch bei Verwendung des geeigneten 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A und des erforderlichen Al-kancarbonsäureanhydrids als Ausgangsmaterialien, wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

N(CH3>2

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Präparation L

11 -Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-ery thromycin-A-6,9-hemiketal

Eine Lösung von 3,0 g 1 l,2'-Diacetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-9,6-hemiketal in 50 ml Methanol wurde un-5 ter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 3,0 g des gewünschten Produktes als gelber Schaum erhalten wurden.

NMR (S, CDCI3): 3,35 (s, 3H); 2,31 (s, 6H); 2,13 (3H) und 1,55 (s, 3H).

10

In ähnlicher Weise wurden die in der Präparation K angegebenen Verbindungen nach der zuvor beschriebenen Arbeitsweise in 1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal und 1 l-Propionyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythro-15 mycin-A-6,9-hemiketal umgewandelt.

Präparation M

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin-A-6,9-hemiketal

Zu einer gerührten Lösung von 4,4 g 1 l-Acetyl-4"-deoxy-20 4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal und 4,38 g Ammoniumacetat in 75 ml Methanol wurden 305 mg 85%iges Natri-umcyanoborhydrid zugesetzt. Nach einem Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser eingegossen, hierzu wurden dann 250 ml 25 Chloroform gegeben. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde auf 9,8 eingestellt und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem weissen 30 Schaum eingeengt. Der zurückbleibende Schaum wurde in einem gerührten Gemisch von 125 ml Wasser und 125 ml frischem Chloroform aufgelöst, und der pH-Wert wurde auf 4,9 eingestellt. Das Chloroform wurde abgetrennt und verworfen und die wässrige Schicht wurde auf pH = 5; 6; 7 und 8 einge-35 stellt, wobei nach jeder Einstellung mit frischem Chloroform extrahiert wurde. Die Extrakte der wässrigen Phase bei pH=6 und 7 wurden miteinander vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 1,72 g des gewünschten Produktes als weissen Schaum. Das Produkt wurde in einer Minimalmenge von Diäthyläther aufgelöst und anschliessend in Hexan bis zur Trübung behandelt. Das kristalline Produkt, das sich bildete, wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 1,33 g Produkt mit F. 204,5-206,5 °C erhalten wurden.

NMR (8, CDClj): 3,31 (s, 2H); 3,28 (s, 1H); 2,31 (s, 6H); 2,11 (s, 3H) und 1,5 (s, 3H).

In ähnlicher Weise jedoch bei Verwendung des geeigneten 50 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A als Ausgangsmaterial und bei Ersatz von Methanol durch Isopropanol als Reaktionslösungsmittel wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

55

60

65

40

45

19

639 972

tion des Schaumes. Die Filtration und das Trocknen des Produktes ergaben 11,3g kristallines Material mit F.

212-213,5 °C.

5 NMR (8, CDC13): 5,26 (t, 1H); 3,36 (s, 3H); 2,30 (s, 6H); 2,13 (s, 3H); 1,63 (s, 3H) und 1,50 (s, 3H).

In ähnlicher Weise wurde 2'-Propionyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonatester unter Er-10 satz des 2'-Acetylesters durch eine äquivalente Menge an 2'-Propionylery thromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonat-ester hergestellt.

Präparation P

15 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-l 1,12-car-bonatester

42,9 g von 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-l 1,12-carbonatester wurden zu 800 ml Methanol zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde bei Zimmer-20 temperato 72 Stunden gerührt. Bei Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum blieben 41 g des Produktes als weisser Schaum zurück. Das zurückbleibende Material wurde in 100 ml Aceton aufgelöst, anschliessend wurde vorsichtig 2'-Acetylery thromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbo- Wasser bis zum Ausfällungspunkt zugesetzt. Der erhaltene, natester 25 kristalline Feststoff wurde 40 Minuten gerührt, dann wurde

Zu einer Lösung von 13,2 g Erythromycin-A-6,9-hemike- er abfiltriert und getrocknet, wobei 34,2 g des gewünschten tal-11,12-carbonatester (US-Patentschrift 3 417 077) in Produktes mit F. 186,5-188 °C erhalten wurden.

150 ml Benzol wurden 1,8 ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertempera- NMR (8, CDC13): 5,66 (t, 1H); 3,35 (s, 3H); 2,35 (s, 6H); 1,65 tur für 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in 200 ml 30 (s, 3H) und 1,51 (s, 3H).

Wasser eingegossen, und die wässrige Phase wurde auf pH = 9,0 basisch gemacht. Die Benzolschicht wurde abge- Präparation Q

trennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A-6,9-hemiketal-l 1,12-engt, wobei 15,3 g weisser Schaum erhalten wurden. Beim carbonatester

Verreiben mit 50 ml Diäthyläther kristallisierte der Schaum. 35 Zu 189 g 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemike-Die Filtration und das Trocknen des Produktes ergab 12,6 g tal-11,12-carbonatester in 1200 ml Methanol bei Zimmertem-reines Produkt mit F. 224,5-228,5 °C. peratur wurden unter Rühren 193 g Ammoniumacetat zuge setzt. Nach 5 Minuten wurde die erhaltene Lösung auf etwa NMR (8, CDCI3): 3,36 (s, 3H); 2,30 (s, 6H); 2,06 (s, 3H und — 5 °C abgekühlt und sie wurde anschliessend mit 13,4 g

1,61 (s, 3H). 40 85%igem Natriumcyanoborhydrid in 200 ml Methanol wäh rend einer Zugabeperiode von 45 Minuten behandelt. Das In ähnlicher Weise jedoch unter Verwendung einer äqui- Kühlbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde valenten Menge an Propionsäureanhydrid statt des Essigsäu- bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgereanhydrids bei der zuvor beschriebenen Arbeitsweise wurde misch wurde auf ein Volumen von 800 ml im Vakuum einge-Propionyl-ery thromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonat- 45 engt, und dieses wurde zu einem gerührten Gemisch von ester hergestellt. 1800 ml Wasser und 900 ml Chloroform zugesetzt. Der pH-

Wert wurde von 6,2 auf 4,3 mit 6N Salzsäure eingestellt, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Die Chloroform-Präparation O schicht wurde mit 11 Wasser zusammengegeben, und der pH-

2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-o Wert wurde auf 9,5 eingestellt. Die organische Phase wurde 11,12-carbonatester abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermin-

Zu einer Suspension von 6,19 g N-Chlorsuccinimid in dertem Druck zu 174 g eines weissen Schaumes eingeengt. 150 ml Toluol und 50 ml Benzol, abgekühlt auf - 5 °C, wur- Das zurückbleibende Material wurde in einem Gemisch von den 4,46 ml Dimethylsulfid zugegeben. Nach einem Rühren 11 Wasser und 500 ml Äthylacetat aufgelöst, und der pH-für 20 Minuten wurde die erhaltene Suspension auf — 25 °C 55 Wert wurde auf 5,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgekühlt, und es wurden 12,4 g 2'-Acetylerythromycin-A- abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde auf pH=5,7 und 6,9-hemiketal-11,12-carbonatester, partiell aufgelöst in 80 ml anschliessend 9,5 eingestellt, wobei nach jeder pH-Einstellung Toluol, tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur, welche zwi- mit 500 ml frischem Äthylacetat extrahiert wurde. Der Äthyl-schen -19 °C und - 25 °C während der Zugabe gehalten acetatextrakt bei pH = 9,5 wurde über Natriumsulfat getrock-wurde, wurde auf — 25 °C für 2 Stunden gehalten. Am Ende so net und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei 130 g dieser Zeitspanne wurden auf einmal 6,79 ml Triäthylamin Material erhalten wurden. 120 g des zurückbleibenden Schauzugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Temperatur mes wurden in einem Gemisch aus 11 Wasser und 11 Methy-wurde auf —10 °C steigengelassen. Das Reaktionsgemisch lenchlorid aufgelöst. Der pH-Wert der restlichen Schicht wurde dann in Wasser eingegossen, und die wässrige Phase wurde auf 4,4; 4,9 und anschliessend 9,4 eingestellt, wobei wurde von 8,4 auf 9,0 eingestellt. Die organische Schicht 65 nach jeder Einstellung mit 11 frischem Methylenchlorid ex-wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter trahiert wurde. Der Methylenchloridextrakt bei pH = 9,4 Vakuum zu 14,0 g weissem Schaum eingeengt. Das Verreiben wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verminder-des Rückstandes mit Diäthyläther bewirkte die Kristallisa- tem Druck eingeengt, wobei 32 g des Produktes als weisser

Ri R2

O O

1! II

ch3c- ch3c-

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II II

ch3c- ch3ch2c-

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ch3ch2c- ch3ch2c o o

II II

ch3ch2c- ch3c-o

II

ch3ch2c- h

Präparation N

639 972 20

Schaum anfielen. Die Kristallisation aus 250 ml Aceton-Was- auf 5,4 eingestellt. Der Äther wurde durch Äthylacetat er-ser (1:1 in Volumen) ergab 28,5 g der kristallinen Epimeren. setzt, und der pH-Wert wurde auf 10 erhöht. Die basisch-gemachte, wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2 x 75 ml) NMR (100 Mz, 6, CDC13): 5,20 (1H) m; 3,37 (1,5H) s; 3,34 extrahiert, und der erste Äthylacetatextrakt über Natriumsul-

(1,5H) s; 2,36 (6H) s; 1,66 (3H) s 5 fat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der zurückblei-und 1,41 (3H) s. bende Schaum, 1,96 g, wurde zu einem Gemisch von 75 ml

Wasser und 50 ml Diäthyläther zugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 5,05 eingestellt. Der Äther wurde abgetrennt und Präparation R die wässrige Schicht wurde nacheinander auf pH=5,4; 6,0;

Spaltung der Epimeren von 4"-Deoxy-4" -amino-erythro- i0 7,95 und 8,0 eingestellt, wobei nach jeder pH-Einstellung mit mycin-A-6,9-hemiketal-l 1,12-carbonatester 50 ml frischem Diäthyläther extrahiert wurde. Der pH-Wert wurde schliesslich auf 9,7 eingestellt, und die wässrige Schicht Auf eine Hochdruckflüssigkeits-Chromatographiesäule wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der bei pH=6,0 er-(3,05 x 9 cm), gefüllt mit Formamid imprägnierten Kieseler- haltene Ätherextrakt wurde mit 75 ml Wasser zusammenge-degel GF 254 und unter Elution mit Chloroform, wurden 15 geben, und der pH-Wert auf 9,7 eingestellt. Die Ätherschicht 200 mg Material aufgegeben. Es wurde ein Druck von 16,6 wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wo-bar bei einer Rate von 4,76 ccm pro Minute angelegt, und die bei 460 mg eines weissen Schaumes erhalten wurden. Fraktionsgrösse betrug 10 ml. Die Fraktionen 14 bis 21 und

24 bis 36 wurden aufgefangen. NMR 100 Mz (S, CDC13): 5,20 (1H) t; 3,43 (2H) s; 3,40 (1H)

Die Fraktionen 14 bis 21 wurden vereinigt und auf etwa 20 s; 2,38 (6H) s; 2,16 (3H) s; 1,70

50 ml eingeengt. Es wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und der (3H) s und 1,54 (3H).

pH-Wert wurde auf 9,0 eingestellt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und einge- Die NMR-Werte zeigen, dass das Produkt die Epimeren engt, wobei 160 mg weisser Schaum erhalten wurden. Das von 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin-A-6,9-hemi-Verreiben mit Diäthyläther bewirkte die Kristallisation des 25 ketal-11,12-carbonatester ist.

Schaumes. Nach einem Rühren bei Zimmertemperatur für 1 Die zuvor erwähnten 1,69 g Material wurden in einem

Stunde wurde das kristalline Produkt filtriert und getrocknet, Gemisch aus 75 ml Wasser und 75 ml Diäthyläther aufgelöst, wobei 31,7 mg Produkt mit F. 194-196 °C erhalten wurden. und der pH-Wert wurde auf 4,7 eingestellt. Der Äther wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde weiter mit fri-NMR100 Mz (S, CDCI3): 5,24 (1H) d; 5,00 (1H) t; 3,40 (3H) 30 schem Äther (75 ml) bei pH = 5,05 und 5,4 sowie mit Äthyl-

s; 2,40 (6H) s; 1,66 (3H) s und 1,40 acetat (2 x 75 ml) bei pH=9,7 extrahiert. Die vereinigten (3H) s. Äthylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,26 g eines Die Fraktionen 24 bis 36 wurden vereinigt und wie zuvor weissen Schaumes erhalten wurden. Die Kristallisation des aufgearbeitet, wobei 47,1 mg Produkt als weisser Schaum er- 35 zurückbleibenden Materials ergab 411 mg Produkt mit F. halten wurden. Dieser war mit dem Material identisch, das 193-196 °C (Zers.). Die Mutterlauge wurde zur Trockene ein-aus dem Epimerengemisch der Präparation Q durch Umkri- geengt, und der Rückstand wurde in heissem Äthylacetat auf-stallisation aus heissem Aceton-Wasser (1 g pro 25 ml Was- gelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur ser, 20 ml Aceton) erhalten wurde. Die NMR-Werte zeigten, stehengelassen. Die ausgefallenen, kristallinen Feststoffe wur-dass es ein einzelnes Epimeres war. 40 den filtriert und getrocknet, wobei 182 mg weiteres Produkt mit F. 198-202 °C (Zers.) erhalten wurden.

NMR 100 Mz (8, CDCI3): 5,12 (1H) d; 3,30 (3H) s; 2,30 (6H)

s; 1,62 (3H) s; 1,36 (3H) s. NMR 100 Mz (8, CDC13): 5,10 (1H t; 3,34 (2H) s; 3,30 (1H)

s; 2,30 (6H)s; 2,08 (3H) s; 1,62 PräparationS 45 (3H)sund 1,48 (3H)s.

Epimerer 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin-A-11,12-carbonatester und dessen 6,9-Hemiketal Die NMR-Werte zeigen, dass das Produkt die Epimeren

Zu einer Suspension von 11,1g 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo- von 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin-A-11,12-car-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonatester in 300 ml bonatester ist.

Isopropanol bei Zimmertemperatur wurden unter Rühren 50 In ähnlicher Weise jedoch unter Verwendung von 2'-Pro-10,7 g Ammoniumacetat zugesetzt. Nach 5 Minuten wurden pionyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-l 1,12-747 mg Natriumcyanoborhydrid in 130 ml Isopropanol wäh- carbonatester ist.

rend einer Zeitspanne von 30 Minuten zugegeben, und das er- In ähnlicher Weise jedoch unter Verwendung von 2'-Pro-haltene Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur über pionyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-l 1,12-Nacht gerührt. Die blassgelbe Lösung wurde in 1100 ml Was- 55 carbonatester als Ausgangsmaterial, wurden die Epimeren ser eingegossen, hierzu wurden dann 400 ml Diäthyläther ge- von 2'-Propionyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin-A-6,9-geben. Der pH-Wert wurde auf 4,5 eingestellt und die Äthyl- hemiketal-1 l,12-carbonatesterund2'-Propionyl-4"-deoxy-4"-schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde auf amino-erythromycin-A-11,12-carbonatester erhalten. pH = 9,5 basisch gemacht und mit Chloroform (2 x 500 ml)

extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden miteinander ver- 60 Präparation T

einigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei Allgemeine Methode - alpha-Alkoxyphenylessigsäuren

7,5 g gelber Schaum erhalten wurden. Die Umkristallisation Das entsprechende, geeignete Benzol der Formel des zurückbleibenden Materials aus Diäthyläther ergab XYC6H4, worin X und Y die hier gegebenen Bedeutungen be-

1,69 g, die zusammen mit den Mutterlaugen zurückgehalten sitzen, wurde zu wasserfreiem Chloral in einem Molverhältnis wurden. 65 von 4,24:1,00 hinzugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt

Die Mutterlauge wurde mit 75 ml Wasser behandelt, und und auf 0 °C abgekühlt. Es wurden 0,33 mol Aluminiumchlo-der pH-Wert auf 5,0 eingestellt. Die Ätherschicht wurde rid portionsweise zu dem Gemisch unter kräftigem Rühren durch 75 ml frischem Äther ersetzt und der pH-Wert wurde zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0-5 °C gehalten wurde.

Nach dem Abschluss der Aluminiumchloridzugabe wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 15-18 °C kommengelassen. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und dann auf 0-2 "C abgekühlt. Es wurde auf dieser Temperatur für weitere 60 Stunden gerührt und dann in ein gleiches Volumen von Eiswasser eingegossen. Das Phenyl-trichlor-methylcarbinolderivat wurde mit n-Butylacetat oder n-Buta-nol (2 x 250 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Carbinol, welches je nach Bedarf durch Vakuumdestillation gereinigt wurde.

Das Carbinol wurde in dem Alkohol, welcher der ge21 639 972

wünschten Alkoxygruppe entsprach, aufgelöst, und es wurde dann tropfenweise zu einer unter Rückfluss kochenden Lösung des gleichen Alkohols, welcher wenigstens 3 Äquivalente an KOH, bezogen auf das Carbinol, enthielt, zugesetzt. Das 5 Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden nach dem Abschluss der Zugabe gekocht und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, der pH-Wert wurde auf 3,5 eingestellt, und die wässrige Mischung wurde mit einem geeigneten Lösungsmittel, n-Butylacetat, Äther, xo Methylenchlorid, extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung und anschliessend Wasser gewaschen und dann über Na2S04 getrocknet und zur Trockene unter Bildung des Produktes eingedampft.

C

Claims

639 972 PATENTANSPRÜCHE 6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

1.4"-Deoxy-4"-acylamido-derivate mit antibakteriellen dass der Heterocyclylrest ein 4-Methyl-5-oxazolylrest ist, Eigenschaften von Oleandomycin und Erythromycin der fol- nämlich die Verbindung 4"-Deoxy-4"-(4-methyl-5-oxazolyl)-

carboxamido-oleandomycin.

=2«5 V^»3

h(ch3)2

-CHIR,)

ho ""»>

ist.

55

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 50 dass Z der Rest H N

3

639 972

O

II

-o-c-o-

sind,

R)0 und R3, wenn sie zusammengenommen sind, der Rest

O

II

-O-C-O-

sind, und jeder der Reste Rj, R2 und Z die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzen.

genüber gram-positiven Mikroorganismen. Zahlreiche der hier beschriebenen Verbindungen zeigen ebenfalls eine Aktivität gegenüber gram-negativen Mikroorganismen. Die erfin-dungsgemässen Verbindungen besitzen die folgenden For-5 mein I bis IV, worin die Wellenlinie, welche den Acylamino-rest in der 4"-Stellung bindet, die beiden epimeren Formen wiedergibt und umfasst:

r_

n(ch3) 2

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, H c dass Z der Rest ist.

60

(II)

(III)

(IV)

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass Z ein -(CH2)m--Heterocyclylrest ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 65 worin R3 ein Wasserstoffatom oder Hydroxyrestist,

dass der Heterocyclylrest ein 3-Isoxazolylrest ist, nämlich die Rj ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

Verbindung 4"-Deoxy-4"-(3-isoxazolyl)-carboxamido-olean- R40 und R3, wenn sie zusammengenommen werden, der domycin.

Rest

5

7. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Heterocyclylrest ein 4-Methyl-5-thiazolylrest ist, nämlich die Verbindung 4"-Deoxy-4"(4-methyl-5-thiazolyl)-carboxamido-oleandomycin.

8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, io dass der Heterocycliylrest ein 2-Pyrazinylrest ist, nämlich die

(I) Verbindung 4"-Deoxy-4"-(2-pyrazinyl)-carboxamido-olean-domycin.

9. Verbindungen mit antibakteriellen Eigenschaften der folgenden allgemeinen Formeln:

15

n(ch3) 2

genden allgemeinen Formel:

20

worin bedeuten:

Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alka-noylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;

Z entweder

(a)-(CH2)m-C(CH3)3,

(b) -CH(R5)

(c)

R^O in tili

25

) , oder

35

r4o imi»

(d) -(CH2)m-Heterocyclyl;

m = Ooder 1;

R5 ein Wasserstoff- oder Chloratom, oder einen Hydro-xy-, Methyl-, Amino- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

X ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder 40 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

Y = X, oder einen Trifluormethyl- oder Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.

wobei"Heterocyclyl"einThienyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Fu- 45 ryl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxa-zolyl-, Pyrrolyl-, Thiadiazolylrest, oder ein Monomethylderi- und vat dieser Heterocyclylreste ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.

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