CH625210A5 - - Google Patents

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CH625210A5
CH625210A5 CH766180A CH766180A CH625210A5 CH 625210 A5 CH625210 A5 CH 625210A5 CH 766180 A CH766180 A CH 766180A CH 766180 A CH766180 A CH 766180A CH 625210 A5 CH625210 A5 CH 625210A5
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CH
Switzerland
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cyclohexylphenyl
acetic acid
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ethylsulfinyl
acid
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CH766180A
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Josef Dr Nickl
Berthold Dr Narr
Erich Dr Mueller
Josef Dr Roch
Walter Dr Haarmann
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Thomae Gmbh Dr K
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio-, -sulfinyl- und -sulfonyl]essigsäure-Derivaten der Formel I
CH.
<r\L
CH - S0Q - CH2 - C0R2
(I),
in der
Rj ein Wasserstoff- oder Haigenatom;
R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; und n die Zahl Null, 1 oder 2 bedeuten, und von deren Diastereomeren.
Für die bei der Definition des Restes Rj erwähnter! Bedeutungen kommt insbesondere die des Wasserstoff- oder Chloratoms und für R2 die des Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Iso-
propoxy-, Butoxy-, Isoamyloxy-, Hexyloxy- oder Benzyloxyre-stes in Betracht.
Die Verbindungen der obigen Formel I und deren Diaste-55 reomeren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 60 II
CH - SO - CH„ - COOH n 2
(II)
oder deren Halogenide oder Anhydride mit einer Verbindung der Formel
R2'-Y (III),
in der
R2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; und
Y eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Sulfonsäure- oder Phosphorsäurerest bedeuten, umsetzt.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, oder in einem Überschuss der verwendeten Verbindung der Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen —20 und +150 °C, durchgeführt.
Mit einem entsprechenden Carbinol, wie bispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isoamylalkohol, Hexanol oder Benzylalkohol, wird die Umsetzung zweckmässigerweise in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoff, eines säureaktivierenden Mittels, wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Chlorsulfonsäure, eines wasserentziehenden Mittels, wie Cyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder 2,2-Dimeth-oxypropan, oder mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Ka-liumcarbonat oder Triäthylamin, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 uns 100 °C durchgeführt.
Mit einem entsprechenden Sulfat, wie Dimethylsulfat, einem entsprechenden Phosphat, wie Triäthylphosphat, oder einem entsprechenden Halogenid, wie Methyljodid, Äthyljodid oder Propyljodid, wird die Umsetzung zweckmässigerweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Calciumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80 °C, durchgeführt. Man kann aber auch die Umsetzung als phasentransfer-katalysierte 2-Phasenreaktion, beispielsweise zwischen Chloroform und Wasser, in Gegenwart von quartären Ammoniumsalzen, wie Tetrabutylammoniumjodid, durchführen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III erhält man vorteilhaft nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I und deren Diastereomere wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere thrombo-zytenaggregationshemmende Wirkungen und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht:
A = [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäure-
methylester (Schmelzpunkt: 113 bis 115 °C) B = [l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essig-
säuremethylester (Schmelzpunkt: 93 bis 95 °C) C = [l-(3-Ch]or-4-cyclohexy]phenyl)-äthylsulfinyl]essig-säureäthylester (Schmelzpunkt: 80 bis 82 °C)
1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (J. Physiol. 170 (1964) 397
Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Veränderung der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Hormonchemie, München, welches 1 mg Collagenfibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungs-
625 210
winkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der «optical density» (O.D.).
Die Collagen-Dosen wurden möglichst gering gewählt,
aber doch so, dass sich eine irreversible Aggregation ergab. Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
Die Zahlen in der Tabelle bedeuten % Verzögerung der Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) und % Veränderung der optical density (o.D.) gegenüber der Kontrolle ohne Substanzzusatz.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Verbindung Hemmung in % nach Gabe von
10"4 Mol/1
Vmax. O.D.
B 85 89
C 87 89
2. Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit Zur Bestimmung der Blutungszeit werden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kg p.o. appliziert. Nach 1 bzw. 3 Stunden werden von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergibt ein Mass für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch).
Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozent Verlängerung gegenüber Kontrollen:
Verbindung Verlängerung der Blutungszeit in %
nach
1 Stunde 3 Stunden
A 117 51
C 49
3. Akute Toxizität Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an weissen Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler Gabe einer einmaligen Dosis orientierend bestimmt:
Verbindung akute Toxizität
A >1000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der Formel I eignen sich somit insbesondere zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien und arterieller Verschlusskrankheiten.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen, einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei zweckmässigerweise 10 bis 50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Vorbemerkung
Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel der Fa. Wo-elm, Korngrösse: 0,05 bis 0,2 mm verwendet, zur Dünnschichtchromatographie (DC):
3
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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4
Träger A = Kieselgel-Polygrammplatten SIL G/UV 254
der Fa. Macherey Nagel & Co.
Träger B = Kieselgelfertigplatten F 254 der Fa. Merck.
Beispiel A 1 -(4-Cyclohexylphenyl)- 1-hydroxy-äthan 60,7 g (0,3 Mol) 4'-Cyclohexyl-acetophenon (Schmelzpunkt: 66 bis 67 °C) werden in 300 ml Methanol unter kräftigem Rühren und unter Eiskühlung bei 20 bis 25 °C portionsweise mit 11,3 g (0,3 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man lässt noch eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und fällt das Produkt mit angesäuertem Eiswasser aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 62,6 g kristallines Material. Eine Probe wird aus Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 81,5 bis 82,5 °C.
C14H20O (204,31)
Ber.: C 82,30 H 9,87 Gef.: C 82,40 H 9,92
Beispiel B l-(4-Cyclohexylphenyl)-l-chlor-äthan 61,3 g rohes l-(4-Cyclohexylphenyl)-l-hydroxyäthan werden in 600 ml Benzol gelöst und mit 100 g trockenem Magnesiumsulfat versetzt. Man leitet unter Rühren bei Raumtemperatur wasserfreies Salzsäuregas ein, bis das DC einer Probe (Träger A, Cyclohexan-Essigester = 4/1) vollständigen Umsatz anzeigt. Man saugt ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet udn dampft ein. Es verbleiben 68,4 g als öl mit einem RF-Wert von 0,8 (Träger A, Cyclohexan-Essigester = 4/1).
Auf analoge Weise werden erhalten l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-l-hydroxy-äthan
öl, RF-Wert: 0,3 auf Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-l-chlor-äthan
öl, RF-Wert: 0,8 auf Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
Beispiel C
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio]essigsäure 491 g (2,4 Mol) l-(4-Cyclohexyphenyl)-l-hydroxyäthan werden in 2,4 1 Toluol gelöst und mit 250 ml (332*g) 80%iger Thioglykolsäure versetzt. Unter Kühlung mit Eiswasser und unter kräftigem Rühren lässt man 220 ml (369 g = 2,4 Mol) Phosphoroxychlorid derart zutropfen, dass die Innentemperatur etwa 40 °C beträgt. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Zur Aufarbeitung verrührt man mit 21 Eiswasser, trennt die organische Phase ab, trocknet und dampft ein. Es verbleiben 675 g rohe Säure. Die Säure wird mit einer Lösung von 148 g Kalimhy-droxyd in 1,48 1 Äthanol gelöst. Beim Kühlen kristallisiert das Kaliumsalz. Unter Aufarbeitung der Mutterlauge erhält man 623 g (82% der Theorie) an Kaliumsalz vom Schmelzpunkt 232 bis 233 °C.
Durch Ansäuren werden daraus 550 g (82% der Theorie) freie Säure als öl erhalten.
Beispiel D Diastereomere [ 1 -(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäuren a) Schwerlösliches Isomer
61,5 g (0,22 Mol) [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio]es-sigsäure werden in 200 ml Eisessig gelöst und bei 15 °C tropfenweise mit 21,4 g (0,23 Mol) 36,8%igem Perhydrol versetzt. Nach der Zugabe lässt man noch 1V2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, saugt das Reaktionsprodukt ab und wäscht mit Petroläther nach.
Ausbeute: 31,3 g (48,6% der Theorie)
Schmelzpunkt: 152—154°C (Zers.).
C16H;203S (294,40)
Ber.: C 65,28 H 7,53 S 10,89 Gef.: C 65,50 H 7,64 S 10,87 Charakteristische Signale im NMR-Spektrum (CDCl3-CD3OD):
CH2: Singulett bei 3,5 ppm CH: Quartett bei 4,25 ppm (J = 7 Hz).
b)Leichtlösliches Isomer
Das essigsaure Filtrat des schwerlöslichen Isomers wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (33,1 g) wird aus Toluol zweimal umkristallisiert.
Ausbeute: 18,1 g (28,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 128-132 °C (Zers.).
C16H2203S (294,40)
Ber.: C 65,28 H 7,53 S 10,89 Gef.: C 65,40 H 7,49 S 10,82 Charakteristische Signale im NMR-Spektrum (CDCl3-CD3OD):
CH2: Dublett bei 3,4 ppm (J = 8 Hz)
CH: Quartett bei 4,2 ppm (J = 7 Hz).
Auf analoge Weise wird erhalten:
Diastereomere [l-(3-Chlor-4-cyclohexyIphenyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure a) Schwerlösliches Isomer:
Ausbeute: 47 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 160-262 °C (Zers., Eisessig)
C16H21C103S (328,87)
Ber.: C 58,44 H 6,44 Cl 10,78 S 9,75
Gef.: C 58,30 H 6,26 Cl 10,88 S 9,76 Charakteristisches Signal im NMR-Spektrum (CDCl3-CH3OD):
CH2: Singulett bei 3,55 ppm.
b) Leichtlösliches Isomer:
Ausbeute: 30% der Theorie,
Schmelzpunkt: 141-143 °C (Zers.)
(aus Benzol-Cyclohexan = 2/1)
C16H21C103S (328,87)
Ber.: C 58,44 H 6,44 Cl 10,78 S 9,75 Gef.: C 58,50 H 6,23 Cl 10,92 S 9,78 NMR-Spektrum (CDCl3-CD3OD):
CH2: Doppeldublett bei 3,65 ppm (J = 7 ppm).
Beispiel E
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfonyl]essigsäure 5,0 g (17 mMol) [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure (Schmelzpunkt 152—154 °C) werden in 50 ml Eisessig und 10 ml Wasser suspendiert und bei 20 bis 25 °C und unter kräftigem Rühren portionsweise mit 2,7 g (17 mMol) Kaliumpermanganat versetzt. Nach der Zugabe rührt man noch eine Stunde nach, versetzt mit 150 ml Wasser, reduziert den Braunstein mit Natriumsulfit und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigester. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand aus Cyclohexan kristallisiert. Ausbeute: 4,1 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: 104—105 °C.
Ber.: C 61,91 H 7,14 S 10,33 Gef.: C 61,90 H 7,14 S 10,38
Charakteristische IR-Banden (CH2C12) bei 1130 und 1310 cm"1 (S02).
Analog wird erhalten:
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfonyl]essigsäure Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 104—105 °C (aus Cyclohexan).
5
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25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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Beispiel 1
[l-(4-CycIohexylphenyl)-äthyIsu]finyl]essigsäure-methylester
2,94 g (10 mMol) [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure (schwerlösliches Isomer, Schmelzpunkt:
152-154 °C) werden in 30 ml Benzol gelöst und mit 0,5 g Methanol und anschliessen mit 2,48 g (12 mMol) Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Man rührt eine Stunde nach, versetzt dann mit 10 ml 2n Essigsäure und saugt vom Dicyclohexyl-harnstoff ab. Aus der organischen Phase werden nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Cyclohexan-Petroläther 2,4 g (78% der Theorie) erhalten.
Schmelzpunkt: 112-114 °C.
C17H2403S (308,45)
Ber.: C 66,20 H 7,84 S 10,40 Gef.: C 66,40 H 7,94 S 10,37 Charakteristische Signale im NMR-Spektrum (CDC13): CH2: Doppeldublett bei 3,4 ppm (J = 14 Hz).
CH: Quartett bei 4,05 ppm (J = 7 Hz, óv = 22 Hz).
Analog wird erhalten:
l-[4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäure methylester Ausbeute: 71 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 81-85 °C.
Beispiel 2
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäure-methylester
200 g (0,681 Mol) [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure (schwerlösliches Isomer, Schmelzpunkt: 152-154°C) werden in 680 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Kühlung mit 96,6 g (0,75 mMol) Äthyl-diisopropyl-amin versetzt. Danach tropft man innerhalb 20 Minuten bei 20 °C 106 g (0,75 Mol = 46,6 ml) Methyljodid zu. Man rührt eine Stunde weiter und fällt das Reaktionsprodukt mit 21 Wasser aus. Nach Absaugen und Trocknen wird aus Petroläther und dann aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 169,5 g = 80,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 113—115 °C (aus Petroläther).
Analog werden erhalten:
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäure-äthylester Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 75-77 °C (aus Petroläther).
C,8H2603S (322,47)
Ber.: C 67,03 H 8,14 S 9,94 Gef.: C 67,30 H 8,16 S 10,04 NMR-Spektrum (CDC13):
CH2: Doppeldublett bei 3,36 ppm (J = 14 Hz, òv = 29 Hz).
[l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl] essigsäuremethylester Ausbeute: 66% der Theorie,
Schmelzpunkt: 93-95 °C (aus Cyclohexan-Petroläther = 2/1). C17H23C103S (342,90)
Ber.: C 59,55 H 6,76 Cl 10,34 S 9,35 Gef.: C 59,80 H 6,86 Cl 10,34 S 9,34 NMR-Spektrum (CDC13):
CH2: Doppeldublett bei 3,45 ppm
[l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl] essigsäuremethylester Ausbeute: 34% der Theorie,
Öl, RF-Wert: 0,35 auf Träger B mit Cyclohexan-Essigester = 1/1.
C17H23C103S (342,90)
Ber.: C 59,55 H 6,76 Cl 10,34 S 9,35 Gef.: C 59,90 H 6,96 Cl 10,13 S 9,10 NMR-Spektrum (CDC13):
CH2: Singulett bei 3,32 ppm.
[l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl] essigsäureäthylester Ausbeute: 53,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 80-82 °C (aus Cyclohexan-Petroläther = 1/2) C18H25C103S (356,92)
Ber.: C 60,57 H 7,06 Cl 9,93 S 8,98 Gef.: C 60,50 H 7,00 Cl 9,98 S 9,10 NMR-Spektrum (CDC13):
CH2: Doppeldublett bei 3,45 ppm (J = 14 Hz)
[l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl] essigsäureäthylester Ausbeute: 27 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 102—104 °C (Cyclohexan-Petroläther = 1/2) C18H2SC103S (356,92)
Ber.: C 60,57 H 7,06 Cl 9,93 S 8,98 Gef.: C 60,80 H 7,04 Cl 10,07 S 9,02
[ 1 - (4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfonyl] essigsäuremethylester Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 82-84 °C.
Beispiel 3
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäure-isopropylester
10,0 g (34 mMol) [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl-essigsäure (Schmelzpunkt: 152-154 °C), gelöst in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran, werden mit 6,1 g (37,4 mMol) Carbonyldiimidazol und, nach Abklingen der Cö2-Entwick-lung (ca. 20 Minuten), mit 2,2 g (37 mMol) Isopropanol versetzt. Man lässt über Nacht reagieren, dampft den Ansatz im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester. Nach Waschen mit Sodalösung und verdünnter Salzsäure und Trocknen dampft man ein und filtriert den Rückstand an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/4. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 5,3 g (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 95-97 °C.
C19H2803S (336,60)
Ber.: C 67,82 H 8,39 Gef.: C 67,90 H 8,39
Analog werden erhalten:
[ 1 -(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäure-isobutylester Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 79-81 °C (aus Petroläther).
C2oH3003S (350,53)
Ber.: C 68,52 H 8,63 S 9,15 Gef.: C 68,50 H 8,58 S 9,06
[l-(4-CyclohexylphenyI)-äthylsulfinyl]essigsäure-isoamylester Ausbeute: 75,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 69-70 °C (aus Petroläther)
C21H3203S (364,55)
Ber.: C 69,19 H 8,85 S 8,80 Gef.: C 69,40 H 8,78 S 8,78
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625 210
6
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essig-säure-n-hexylester Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 73-74°C (aus Petroläther)
C22H3403S (378,58)
Ber.: C 69,80 H 9,05 S 8,47 Gef.: C 69,70 H 9,38 S 8,24
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäure-benzylester Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt 76—77 °C (aus Cyclohexan-Petroläther = 1/2) C23H2803S (384,54)
Ber.: C 71,84 H 7,34 S 8,34 Gef.: C 71,80 H 7,58 S 8,22
io
15
Beispiel 4
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthyIsulfinyl]essigsäure-äthylester
2,94 g (10 mMol) [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]- 20 essigsäure (Schmelzpunkt 152—154 °C) werden mit 2 g Ka-limcarbonat und mit 2,2 g Triäthylphosphat in 10 ml Dime-thylsulfoxyd zwei Tage lang gerührt. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Toluol. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen kristallisiert man den Rückstand aus Cyclohexan um. 25
Ausbeute: 2,0 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 74-76 °C.
Beispiel 5
[l-(4-CycIohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäure-methylester
2,94 g (10 mMol) [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure (Schmelzpunkt: 152-154 °C), gelöst in 10 ml Di-methylsulfoxyd, werden mit 2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und anschliessen mit 1,5 g Dimethylsulfat versetzt und 24 Stunden lang gerührt. Man verdünnt mit 100 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Toluol. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,2 g (71 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 112—114 °C.
Analog den vorstehenden Beispielen erhält man:
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio]essigsäuremethyl-ester
RF-Wert: 0,7 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1), [l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthio]essig-
säuremethylester RF-Wert: 0,8 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1).

Claims (3)

  1. 625 210
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio-, -sulfinyl- und -sulfonyl]essigsäure-Deriva-ten der Formel I
    CH,
    CH - SOn - CH2 - C0R2
    (I),
    in der n die Zahl Null, 1 oder 2
    R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom; bedeuten, und von deren Diastereomeren, dadurch gekenn-
    R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder 15 zeichnet, dass man eine [l-(4-CycIohexylphenyl)-äthylthio-,
    eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; und -sulfinyl- oder -sulfonyl]essigsäure der Formel II
    CH,
    CH - SO - CH- - C00H n 2
    (II)
    oder deren Halogenide oder Anhydride mit einer Verbindung der Formel III
    R2'-Y (III),
    in der
    R2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, und
    Y eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Sulfonsäure- oder Phosphorsäurerest bedeuten, umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei
    30 Temperaturen zwischen —20 und +150 °C durchführt.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels und
    35 gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchführt.
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