DK154070B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-(omega-aminoalkoxy)benzenderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-(omega-aminoalkoxy)benzenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK154070B DK154070B DK276276A DK276276A DK154070B DK 154070 B DK154070 B DK 154070B DK 276276 A DK276276 A DK 276276A DK 276276 A DK276276 A DK 276276A DK 154070 B DK154070 B DK 154070B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- process according
- prepared
- carbon atoms
- diphenyl
- alkylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 4-methylamino-butoxy Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 9
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 241000246358 Thymus Species 0.000 claims 2
- BSZXAFXFTLXUFV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C1=CC=CC=C1 BSZXAFXFTLXUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSQQPMHPCBLLGX-UHFFFAOYSA-N N-methyl-4-[2-(phenylmethyl)phenoxy]-1-butanamine Chemical compound CNCCCCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 QSQQPMHPCBLLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- UWAAFUVSRWSVSK-UHFFFAOYSA-N phenoxybenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 UWAAFUVSRWSVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 3
- DGUVYSKQPBATBX-UHFFFAOYSA-N benzylbenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 DGUVYSKQPBATBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- RESYJBPDWUYYNL-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanylbenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 RESYJBPDWUYYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006840 diphenylmethane group Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- XPLVXEQZIWNMJF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(2-phenylsulfanylphenoxy)butan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCCCOC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 XPLVXEQZIWNMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N phenyltoloxamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 154070 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede 1- (w-aminoalkoxy)benzenderivater, hvilke forbindelser er farmakologisk aktive og virker antidepressivt.
L.C. Cheney et al. har i J.Am.Chem.Soc., bind 71, 60-64 (1949) 5 beskrevet adskillige diphenylmethaner indeholdende en substituent i 2-stillingen, herunder 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-morpholinoethoxy, 2-(1-piperidyl)ethoxy, 2-isopropylaminoethoxy, 3-(l-piperidyl)propoxy, 3-dimethylaminopropoxy og 3-dibutylami-nopropoxy.
10 I denne artikel er det også anført, at 2-(2-aminoethoxy)diphenylmethaner og 2-(3-aminopropoxy)diphenylmethaner har antihistaminaktivitet og lokal anæstetisk aktivitet i dyr.
Det skal imidlertid bemærkes, at de 2-(4-aminobutoxy)diphenylmethaner og 2-(5-aminopentyloxy)diphenylmethaner, som er omhandlet i nærværen-15 de beskrivelse, ikke er nævnt i den omtalte artikel.
Det skal også bemærkes, at der i den nævnte artikel ingen antydning er af, at 2-ω-aminoalkoxydiphenylmethaner skulle have antidepressiv virkning.
Den i den nævnte artikel omtalte 2-(3-dimethylaminopropoxy)diphenyl-20 me than har ifølge farmakologisk afprøvning faktisk ingen antide-pressiv virkning.
Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I 25 O-(CH-) r1
iV
DK 154070 B
2 hvor R^· betegner alkylamino med 1-5 carbonatomer, når R^ betegner benzyl, og n betegner 3, 4 eller 5; R^ betegner alkylamino med 1-5 carbonatomer eller dialkylamino med 2-6 carbonatomer, og n betegner 4 eller 5, når R^ betegner phenoxy; betegner alkylamino med 1-5 5 carbonatomer, når R^ betegner phenylthio, og n betegner 3; R^ betegner alkylamino med 1-5 carbonatomer eller dialkylamino med 2-6 carbonatomer, når R^ betegner phenylthio, og n betegner 4; R^-betegner alkylamino med 1-5 carbonatomer eller dialkylamino med 2-6 carbonatomer, når R^ betegner 1-phenylethyl, og n betegner 4; R^
10 betegner dimethylamino, når R^ betegner 1-phenylethyl, og n betegner 3; og R^- betegner amino, alkylamino med 1-5 carbonatomer eller dialkylamino med 2-6 carbonatomer, og n betegner 4, når betegner phenyl, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en 2-substitueret 1-(ω-15 halogenalkoxy)benzen med den almene formel II
0-(CH2)nX
Αγί2 il
hvor X betegner halogen, og R^ og n har den ovenfor angivne betyd-20 ning, omsættes med en amin med den almene formel III
R1-H III
hvor r1 har den ovenfor anførte betydning.
De farmaceutisk tolerable syreadditionssalte af de ovenfor anførte forbindelser er naturligvis også omfattet af nærværende opfindelses 25 omfang.
Det er klart, at udtrykket "farmaceutisk tolerable syreadditions-salte" skal omfatte ikke-toxiske salte af de omhandlede forbindelser med en anion. Repræsentative eksempler på sådanne salte er hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, phosphater, nitrater,
DK 154070 B
3 acetater, succinater, adipater, propionater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, toluensulfonater og methansulfonater.
Hed de omhandlede forbindelser kan depressionstilstande hos varmblodede dyr lindres ved til dyret at administrere en antidepressivt 5 virksom mængde af en forbindelse med formlen I.
På grund af deres høje antidepressive virkningsniveau og deres lave toxicitetsniveau foretrækkes nedenstående forbindelser: 2 - ( 4 -me thy laminobutoxy ) dipheny lme than, 2 - (4 - ethy laminobutoxy ) dipheny lme than, 10 2 - ( 5 -me thylaminopentyloxy) dipheny lme than, 2 - (4-methylaminobutoxy) diphenylether, 2 - (4 - dimethylaminobutoxy) diphenylether, 2 - ( 5 -me thylaminopentyloxy) diphenylether, 2 - ( 3 -me thylaminopropoxy ) diphenylsulf id, 15 2 - (3 -me thylaminopropoxy) dipheny lme than, 2 - (4-methylaminobutoxy) dipheny lme thy lme than, 2- (4-dimethylaminobutoxy) dipheny lme thy lme than, 2-(3-dimethylaminopropoxy)diphenylmethylmethan, 2-(4-methylaminobutoxy)diphenyl, 20 2-(4-aminobutoxy)diphenyl og 2- (4-dimethylaminobutoxy) diphenyl.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved omsætning af en 2-sub-stitueret 1-(w-halogenalkoxy)benzen med en amin. De 2-substituerede 1-(c<>-halogenalkoxy)benzen-udgangsmaterialer, som er illustreret med 25 formlen II, kan fremstilles ved omsætning af en 2-substitueret phenol med en 1,3-dihalogenpropan, 1,4-dihalogenbutan eller 1,5-dihalogenpentan i nærværelse af en base.
De aminudgangsmaterialer, som er illustreret med formlen III, omfatter ammoniak, primære aminer såsom methylamin, ethylamin og 30 isopropylamin, sekundære aminer såsom dimethylamin, diethylamin og lime thylethylamin.
DK 154070 B
4
Aminen reagerer med en ækvimolær mængde af den 2-substituerede 1-(ω-halogenalkoxy)benzen. Et overskud af aminen fremskynder dog omsætningen. Normalt ligger den mængde amin, som skal anvendes, i området mellem 1 og 100 mol pr. mol af den 2-substituerede 1-(ω-5 halogenalkoxy)benzen.
Reaktionen kan udføres uden tilsætning af et opløsningsmiddel. Det er imidlertid muligt at udføre en homogen reaktion ved anvendelse af et opløsningsmiddel, som er inert i forhold til reaktionen. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er vand, dioxan, tetrahydrofuran, 10 dimethylsulfoxid, lavere aliphatiske alkoholer og blandinger deraf.
Reaktions temper aturen er ikke kritisk, men den ligger normalt i området mellem stuetemperatur og 150°C.
Reaktionstiden varierer i vid udstrækning med reaktions temperaturen og udgangsmaterialernes reaktivitet, men den ligger normalt i området 15 mellem 10 minutter og 40 timer.
Nærværelse af baser, som neutraliserer det hydrogerihalogenid, som dannes under reaktionen, fremskynder reaktionen. Eksempler på sådanne baser er uorganiske baser såsom kaliumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumcarbonat og natriumcarbonat samt tertiære aminer såsom pyridin 20 og triethylamin. Den mængde base, som skal anvendes, ligger normalt i området mellem 1 og 5 mol pr. mol af den 2-substituerede 1-(ω-halogenalkoxy)benzen. Når der ikke forekommer base, reagerer de 2-substituerede 1-(cø-aminoalkoxy)benzener med det under reaktionen dannede hydrogerihalogenid og omdannes til syreadditionssalte deraf.
25 Syreadditionssalte af de 2-substituerede 1-(c«>-aminoalkoxy)benzener kan bekvemt fremstilles ved at bringe forbindelserne i kontakt med en passende syre.
De 2-substituerede 1-(ω-aminoalkoxy)benzener og syreadditionssaltene deraf kan renses ved omkrystallisation under anvendelse af et 30 passende opløsningsmiddel såsom alkohol-ether.
Farmakologisk afprøvning af de 2-substituerede l-(w-aminoalkoxy)-benzener har vist, at de er værdifulde som antidepressive midler, hvilket vises ved deres evne til at modvirke reserpin-hypotermi i
DK 154070 B
5 mus. Der er også fundet antikonvulsiv virkning hos de omhandlede forbindelser.
Forbindelserne er blevet afprøvet i mus for antidepressiv, sedativ, antikonvulsiv og anticholinerg virkning. Forbindelserne blev 5 administreret intraperitonealt, og forbindelsernes virkning blev sammenlignet med virkningen af amitriptylin.
Den antidepressive virkning blev vurderet ved antagonisme af re-serpininduceret (5 mg/kg intraperitonealt) hypotermi (P.S.J. Spencer i "Antidepressant Drugs", S. Garattini og M.N.G. Duhes, udgivere 10 Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, side 194 -204 (1967)), og antireserpinvirkningen blev udtrykt som den relative styrke (amitriptylin = 1).
LD50-Værdien blev beregnet efter Litchfield-Wilcoxon-metoden. Den CNS-depressive virkning blev bestemt efter forbindelsernes evne til 15 at forårsage neurologisk balance, hvilket blev målt ved muskelkontraktionsforsøg (S. Courvoisier, R. Duerot, L. Julou; "Psychotropic Drugs", S. Garattini og V. Ghetti, side 373, (1957)) og ved spontan motorisk aktivitet (den spontane motoriske aktivitet blev målt ved hjælp af et "ANIMEX"-apparatur).
20 Den antikonvulsive aktivitet blev bestemt Ved antagonisme af elektrochok-induceret tonikum-extensor (L.S. Goodman, M. Singh Grewal, W.C. Brown og E.A. Swinyard, J. Pharmacol, Exptal. Therap., 108, 168 (1953)).
Den central-anticholinerge virkning blev målt ved at afprøve 25 tremorin-induceret tremor på mus (G.M. Everett, L.E. Bloucus og J.M.
Sheppard, Science 124 79 (1956)).
Resultaterne er sammenfattet i nedenstående tabel I og II, hvor ED50-værdien er defineret som den dosis af forsøgsforbindelsen, som forhindrer 50% af det pågældende respons.
DK 154070 B
6
Tabel 1
Antireserpin-aktivitet i mus.
Forbindelse Relativ LD^q-værdi styrke (mg/kg 5 intra- peritonealt 2 - (4-methylaminobutoxy) diphenylme than- hydrochlorid 0,73 173 10 2 - (4-ethylaminobutoxy) diphenylme than- -hydrochlorid 0,53 120 2-(5-methylaminopentyloxy)diphenyl-15 methan-hydrochlorid 0,54 160 2 - ( 3 - dime thylaminopropoxy) diphenyl - methan-hydrochlorid 0,00 20 2- (4-methylaminobutoxy) diphenylether- -hydrochlorid 1,10 100 2 - (4- dimethylaminobutoxy) diphenylether- hydrochlorid 0,58 92 25 2-(5-methylaminopentyloxy)diphenylether- hydrochlorid 0,57 85 2- (4-methylaminobutoxy) diphenylsulfid-30 hydrochlorid 0,90 120 2 - (4- dimethylaminobutoxy) diphenylsulfid- hydrochlorid 0,70 130 35 2 - ( 3 -me thylaminopropoxy) diphenylsulfid- hydrochlorid 0,60 135 2 - ( 3 -me thylaminopropoxy) diphenylmethan- hydrochlorid 0,56 160 40 2 - ( 3 - dime thylaminopropoxy) diphenylmethan-hydrochlorid 0,00 2 - ( 2 - dimethylaminoethoxy) diphenylmethan-45 hydrochlorid 0,00 2 - ( 2 -me thylaminoethoxy ) diphenylmethan-hydrochlorid 0,00 50 2- (4-methylaminobutoxy) diphenylmethylmethan- hydrochlorid 0,66 140 2 - (4- dimethylaminobutoxy) diphenylme thylme - than-hydrochlorid 0,36 110 55
DK 154070 B
7 2-(3-dimethylaminopropoxy)diphenylmethyl- methan-hydrochlorid 0,34 155 2 - (4 -methylaminobutoxy ) diphenyl -hydro -5 chlorid 0,99 78 2-(4-aminobutoxy)diphenyl-hydrochlorid 0,59 137 2-(4- dimethylaminobutoxy) diphenyl -hydro -10 chlorid 0,45 100 amitriptylin 1,00 65
15 Tabel II
CNS-depressiv, antikonvulsiv og central-anticholinerg virkning i mus.
Antikonvul- Muskelre- Spontan mo- Antitremor 20 Forbindelse siv virk- laxerende torisk akti- in-ef- ning virkning vitetsunder- fekt trykkelse ED50-værdi ED50-værdi ED50-værdi ED50-værdi 25 (mg/kg (mg/kg (mg/kg (mg/kg intraperi- intraperi- intraperi- intraperi- tonealt) tonealt) tonealt) tonealt) 2-(4-methylaminobu-3 0 toxy)diphenylmethan- -hydrochlorid 45 80 70 »60 2-(4-methylaminobutoxy ) diphenylether- 35 -hydrochlorid 32 60 60 30 2- (4-me thylaminobutoxy ) diphenylsulfid- -hydrochlorid >60 50 >60 30 40 2-(3-methylaminopro-poxy)diphenylmethan- -hydrochlorid 40 65 90 42 45 2-(4-methylaminobu- toxy) diphenylmethyl- methan-hydrochlorid 25 >60 32 20 2 - (4-methylaminobu-50 toxy)diphenyl-hydrochlorid 14 40 30 20
DK 154070 B
8 2-( 4 -aminobutoxy)di- phenyl-hydrochlorid 14 50 40 60 amitriptylin 16 15 18 4 5
Det fremgår af tabelerne I og II, at de 2-substituerede l-(cd-amino-alkoxy)benzener har antireserpin-virkning, som kan sammenlignes med virkningen af amitriptylin, medens de har lav toxicitet og svag CNS-depressiv og anticholinerg virkning.
10 De omhandlede forbindelser kan administreres på en hvilken som helst måde, som bevirker lindring af depressionstilstande hos varmblodede dyr. F.eks. kan administrationen foretages parenteralt, subcutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperitonealt. Alternativt eller samtidig kan administrationen foretages ad oral vej. Den ad-15 ministrerede dosis afhænger af patientens alder, helbredstilstand og vægt, depressionens grad, arten af eventuel samtidig behandling, behandlingshyppigheden og arten af den ønskede virkning. En daglig dosis af den aktive forbindelse vil almindeligvis ligge mellem ca.
0,5 og 50 mg/kg legemsvægt. Normalt er 1-30 mg/kg/dag i én eller 20 flere daglige doser i stand til at medføre det ønskede resultat.
Forbindelsen med formlen I kan anvendes i dosisformer såsom tabletter, kapsler, pulvere, flydende opløsninger, suspensioner eller eliksirer til oral administration eller sterile flydende præparater såsom opløsninger eller suspensioner til parenteral anvendelse. I 25 sådanne præparater forekommer den aktive bestanddel almindeligvis i en mængde på mindst 0,5 vægtprocent, baseret på præparatets totalvægt, og ikke mere end 90 vægtprocent.
Foruden det aktive stof vil præparatet indeholde et fast eller flydende, ikke-toxisk farmaceutisk bærestof for aktivstoffet. I en 30 udførelsesform for præparatet kan det faste bærestof være en kapsel af den almindelige gelatinetype. I kapslen kan der være ca. 30-60 vægtprocent af en forbindelse med formlen I og 70-40 vægtprocent af et bærestof. I en anden udførelsesform kan den aktive bestanddel tabletteres med eller uden adjuvanser eller fyldes i pulverpakker.
35 Disse kapsler, tabletter og pulvere består almindeligvis af ca. 5 -
DK'154070 B
9 ca. 95, fortrinsvis 25-90, vægtprocent af det aktive stof. Disse dosisformer indeholder fortrinsvis ca. 5 - ca. 500 mg aktivstof, især ca. 25 - ca. 250 mg.
Det farmaceutiske bærestof kam være en steril væske såsom vand og 5 olier, herunder sådanne af jordolieoprindelse eller af animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprindelse, f.eks. jordnøddeolie,, sojabønneolie, mineralolie og sesamolie.
Almindeligvis er vandig saltopløsning, vandig dextrose og beslægtede sukkeropløsninger og glycoler såsom ethylenglycol, propylenglycol og 10 polyethylenglycol foretrukne flydende bærestoffer. Især til injicerbare opløsninger såsom saltvand ligger indholdet mellem ca.
0,5 og 20 vægtprocent, fortrinsvis mellem ca. 1 og 10 vægt-procent, beregnet på den aktive bestanddel.
Som ovenfor anført kan midler til oral administration foreligge som 15 en passende suspension eller sirup, i hvilken aktivstoffet .normalt udgør ca. 0,5 -10 vægtprocent- Det farmaceutiske bærestof i sådanne præparater kan være et vandigt bærestof såsom et aromatiseret vand, en sirup eller en farmaceutisk slimart.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående 20 eksempler:
Eksempel 1.
En opløsning af 5,0 g 2-(4-br©mbutoxy)diphenylether i 30 ml 40%'s dimethylamin-vandig opløsning og 100 ml ethanol lades henstå ved stuetemperatur i 8 timer. Ethanolet og overskydende dimethylamin 25 afdestilleres i vakuum, der tilsættes 2N vandig natriumhydroxid opløsning, og reaktionsproduktet ekstraheres med ether. Den etheriske opløsning destilleres, der tilsættes 2N HCl-opløsning, og opløsningen inddampes til tørhed.
Remanensen omkrystalliseres af ethanol-ether, hvorved der fås 4,6 g 30 (89% af det teoretiske) 2-(4-dimethylaminobutoxy)diphenylether-hy- drochlorid, smeltepunkt 131 -135°C.
DK 154070 B
10
Analyse:
Beregnet for C18H23N02.HC1: C 67,17 H 7,52 N 4,35
Fundet : C 67,35 H 7,46 N 4,25.
Eksempel 2.
5 En opløsning af 5,0 g 2-(5-brompentyloxy)diphenylether og 6 g methylamin i 100 ml ethanol opvarmes til en temperatur på 50°C i 2 timer i et lukket rør. Ethanolet og overskydende methylamin destilleres i vakuum, der tilsættes 2N vandig natriumhydroxidopløsning, og reaktionsproduktet ekstraheres med ether. Der ledes tør 10 hydrogenchloridgas ind i den etheriske opløsning, og bundfaldet isoleres ved filtrering. Ved omkrystallisation af ethanol-ether fås 4,2 g (88% af det teoretiske) 2-(5-methylaminopentyloxy)diphe-nylether-hydrochlorid, smeltepunkt 88 -90°C.
Analyse: 15 Beregnet for C18H23N02.HC1: C 67,17 H 7,52 N 4,35
Fundet : C 67,30 H 7,64 N 4,37.
Eksempel 3.
En opløsning af 5,0 g 2-(4-brombutoxy)diphenyl i 10 g isopropylamin lades henstå ved stuetemperatur i 5 timer. Isopropy laminen af dampes i 20 vakuum, der tilsættes 2N vandig natriumhydroxidopløsning, og reaktionsproduktet ekstraheres med ether. Den etheriske opløsning destilleres, der tilsættes 2N HCl-opløsning, og opløsningen inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres af ethanol-ether, hvorved der fås 4,5 g (88% af det teoretiske) 2-(4-isopropylamino-25 butoxy)diphenyl-hydrochlorid, smeltepunkt 172 -177°C.
Analyse:
Beregnet for G19H250N.HC1: G 71,34 H 8,19 N 4,38
Fundet : C 70,95 H 7,94 N 4,48.
CM 154070 B
11
Analyse:
Beregnet for C2oH28NO-HC1· C 71,94 H 8,45 N 4,20
Fundet : C 71,80 H 8,58 N 4,05.
Eksempel 4-47.
5 De forbindelser, som er anførte i den nedenstående tabel, er fremstillet efter den i eksempel 1, 2 eller 3 anførte metode under anvendelse af relevante udgangsmaterialer:
DK 154070B
12 +> <D +j oooo cop- oo in com oo in r*· C Φ Z ro H ro m ro r-t in ro N » in tt Q) tyitJ - ^ * » * *· » « * *· « w<UC* τ rr ^ ^ ττ o< «* ro ^ p---— " " ' " III 1-- r-π o m σι i—i σιο om r-t o ιη H ooo
fO Λ s H (M H (O H ro O O "9· ^ m H
g ·· ^ k ^ ^ ^ ^ ^ h rtj .. 4J 00 00 0000 0000 Γ-'t" oooo Γ" l" -P in ·—----—--- top « co τΐ< rr -o’ o oo ro «9· vo ro o 5η φ U ro iH ro ro rom vo o ooo ro id φ rQ * * » * fcw hk » % ·» *-
£> o) ιΗ ιΗ Η Η Η H O O ri H VOID
®2 p* r^rv r~ p~ p~ r~ r*· r" void ___ - , , _-- ______1_ m 00 · vo O vo
i cn 0\ O H H H
<0 *“ H 00 Η Η O H
1 I I I I I
’-'•i m m -σ pv cm ^S^cn · O H oo h
|δΛϋ H Η Η H
M ftO 00
I I
ι—I O I •Η PA
ω £βφ H CM CM Η H CM
ε tu λ _ ω era g · >) ·η o> a> u fa Η ϋ 01 C ·______ ω c
O Η Η Η Η Η H
•HOJq ϋ U O U O
^ g* k a a a a a •H Di
Ό C
T3 ·Ρ __<5 tp____;______
<D
to cn cn *Λ cn cn >-i tea λ ri aa ^ <H o o a w a o o a •o \ / O o o \ / o •Η 25 » a fc 5¾ λ m ^ j· in -a·
p c3‘ «Ί CM CM CM
a1 g. g a a a § A-<g> A-<p> A·^ A-^P> ^ A-^> I i i s “ b b bd <b! 6
H
0 § .σ m vo p- oo σι to · H C ___ 13
DK 154070B
r- id m « cn 04 o co oo® «> h ή ή η £ in £ £ ® «« λ «r ™ ^ rr «r ®__tt ^r ^ ^ ^__^ -__* ^
SS ' S3 SS 1 s 5 ‘ SS SS SS
_ ri_ ri......., t-“ Γ-- »» j «*« ri ri ri = . <°
^ m oo -*r o«! **3· <«r lo ^ £? °°S ®S
mco en oo o ® °1° ® n· r- m m οι H ro rn o i? JT* io id \D iø ®io vor^ r~- ^ ; *" ^ oo vo c\/ r* c\j ® O -d- O -3- >Λ ,Γ» “7
H H Η Η Η Η H
I I I I .i 1 i o o\ cn oo cn in O J- ON J· -a- “7 *\
HH Η H H H
Η . H CM Η H ^ 1-1
Η Η Η Η Η Η H
O O U O O U O
a s a a a w K
in cn cn o cn Jp cn a Jp
§s s g «r s f § o“ 1 y y I y b Sn I
!ø 10 iø fy fy fy y I I 1 » £* cv sP a O CO CO (0 S g 0-0 1 b b b ; b b b b
0 I
m M-----J___—--- 0)
H
0j I
s qj o H m γο·3< in id
Ulc—|c—I c—I HH Η H
X H
DK 154070 B
14 o m (Din oo co rr in o η oo^r cm o ro cm in ^ oh oo vo mm * ^ ^ ^ * * fe *. *» k 'Τ 'θ' Ό’Ό' m in <f if ·ο< m oo σι oo ·—i vocm οιη h rr m Ho σ»σι cm n io oo <n o oooo oooo r*· t"· t*«· r* r* γ>·οο «t o 5* in oo Si oo <5 F~ o 5 δ m oo mm ο o η ο oh ιοο < η η η H oo σ>σ» o o oh j η Γ» i>» r* r-' r~ lovo lor·« η C\ H -t 00 00 J- 00 H -¾- Η *Λ -Cf -3·
IH Η Η Η H
1Λ I I I I I
«. c\i m m cm . vo a- -t h v\ -3· *y Η Η Η Η Η H .
H
CM .CM Η Η Η H
Η Η Η Η Η H
ου υ υ o o a a a a a a
CA CA CA CA CA
CpoOjPf <p o
\ / . \ / ^ O ίϋ B
S? > V i? V “ »« »“ J Jf ~ ~ O O. ^ cm « « ~\J/\ xJT\ g S -3 5
* v ;v ϊ/> io x^> tQ
Μ te a a \1 j ' —' i o-υ o-o ϊ b b o o o o u o M---------' d)
rH
! - 3 3 s h «
M
H __
Claims (16)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser medrden almene formel I ®“(CH2)nRl 5 |^Wp2 1 hvor R^- betegner alkylamino med 1-5 carbonatomer, når betegner benzyl, og n betegner 3, 4 eller 5; R^- betegner alkylamino ;med 1-5 carbonatomer eller dialkylamino med 2-6 carbonatomer, og n betegner 4 10 eller 5, når R^ betegner phenaxy; R·*· betegner alkylamino need 1-5 carbonatomer, når R^ betegner phenylthio, og n betegner 3; iR^-betegner alkylamino med 1-5 carbonatomer eller dialkylamino med 2-6 carbonatomer, når R^ betegner phenylthio, og n betegner 4·; Rp-betegner alkylamino med 1-5 carbonatomer eller dialkylamino med 2-6 15 carbonatomer, når R^ betegner 1-phenylethyl, og n betegner 4; R^ betegner dimethylamino, når R^ betegner 1-phenylethyl, og :n betegner 3; og R·*· betegner amino, alkylamino med 1-5 carbonatomer eller dialkylamino med 2-6 carbonatomer, og n betegner 4, når R^ betegner phenyl, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf, 20 kendetegnet ved, at en 2-substitueret 1-(ω-halogenålko-xy)benzen med den almene formel II 0-(CH2)„X 25 hvor X betegner halogen, og R^ og n har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en amin med den almene formel III II DK 154070 B R^-H III hvor har den ovenfor anførte betydning.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-methylaminobu-5 toxy) diphenylme than.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-ethylaminobu-toxy) diphenylme than.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(5-methylaminopen-tyloxy) diphenylme than.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-methylamino-butoxy)diphenylether.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-dimethylaminobu-toxy)diphenylether.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(5-methylaminopen-20 tyloxy)diphenylether.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(3-methylaminopro-poxy)diphenylsulfid. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-methylaminobu-toxy)diphenylsulfid. DK 154070B η
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, ait der fremstilles 2 - (4 - dime thylamino -butoxy)diphenylsulfid.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(3-methylamino-propoxy)diphenylmethan.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-methylamino-butoxy )dipheny lme thy lme than.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-dimethylamino-butoxy )dipheny lme thy lme than.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(3-dimethylamino-15 p ropoxy)diphenylmethylmethan.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-methylaminobutoxy)diphenyl.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-aminobutoxy)di-pheny1.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-dimethylamino-butoxy)diphenyl.
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7474175 | 1975-06-19 | ||
| JP50074741A JPS598265B2 (ja) | 1975-06-19 | 1975-06-19 | オメガ − アミノアルコキシビフエニルルイ マタハ ソノサンフカエンノセイゾウホウ |
| US61200575A | 1975-09-10 | 1975-09-10 | |
| US61200675A | 1975-09-10 | 1975-09-10 | |
| US61200675 | 1975-09-10 | ||
| US61200575 | 1975-09-10 | ||
| US62705975A | 1975-10-30 | 1975-10-30 | |
| US62705975 | 1975-10-30 | ||
| US05/635,147 US4024282A (en) | 1975-11-25 | 1975-11-25 | Pharmaceutically active 2-(3-alkylaminopropoxy)diphenylmethanes |
| US63514775 | 1975-11-25 | ||
| US64652176A | 1976-01-05 | 1976-01-05 | |
| US64652176 | 1976-01-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK276276A DK276276A (da) | 1976-12-20 |
| DK154070B true DK154070B (da) | 1988-10-10 |
| DK154070C DK154070C (da) | 1989-02-27 |
Family
ID=27551303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK276276A DK154070C (da) | 1975-06-19 | 1976-06-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-(omega-aminoalkoxy)benzenderivater |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH623301A5 (da) |
| DE (1) | DE2627227A1 (da) |
| DK (1) | DK154070C (da) |
| FR (1) | FR2315913A1 (da) |
| GB (1) | GB1512880A (da) |
| NL (1) | NL188944C (da) |
| SE (1) | SE430156B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1086733A (en) * | 1976-12-06 | 1980-09-30 | Ryoji Kikumoto | Pharmaceutically active 2-substituted-1-(omega- aminoalkoxy) benzenes |
| US4220603A (en) * | 1977-10-07 | 1980-09-02 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | Pharmaceutically active (omega-aminoalkoxy)bibenzyls |
| DE3233828A1 (de) * | 1982-09-11 | 1984-03-15 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aryloxyalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
| JPS5955829A (ja) * | 1982-09-22 | 1984-03-31 | Eisai Co Ltd | 脳内の器質性障害に起因する精神機能症状の改善・治療剤 |
| JPS61210063A (ja) * | 1985-03-14 | 1986-09-18 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | アリ−ルスルホン類 |
| DK368687A (da) * | 1986-11-21 | 1988-05-22 | Cheminova As | Aminoalkylerede hydroxyforbindelser og deres anvendelse som fungicider |
| CA2153605A1 (en) | 1994-07-12 | 1996-01-13 | Akihiro Tobe | Treatment of hyperkinetic disorders |
| EP0978512A1 (en) * | 1998-07-29 | 2000-02-09 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications |
| EP0982300A3 (en) * | 1998-07-29 | 2000-03-08 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2703324A (en) * | 1950-08-30 | 1955-03-01 | Bristol Lab Inc | Basic ethers of aralkyl phenols and salts thereof |
| US2768207A (en) * | 1951-02-05 | 1956-10-23 | Bristol Lab Inc | Unitary process for the production of 2-benzylphenyl beta-dimethylaminoethyl ether dihydrogen citrate |
| US2870150A (en) * | 1954-11-29 | 1959-01-20 | Abbott Lab | Morpholine ethers |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1053523B (de) * | 1949-11-14 | 1959-03-26 | Bristol Lab Inc | Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Verbindungen |
| GB1133334A (en) * | 1965-04-02 | 1968-11-13 | Vantorex Ltd | Stilbene ethers and their preparation |
| CH563336A5 (da) * | 1972-01-28 | 1975-06-30 | Robins Co Inc A H |
-
1976
- 1976-06-18 FR FR7618642A patent/FR2315913A1/fr active Granted
- 1976-06-18 SE SE7607013A patent/SE430156B/xx unknown
- 1976-06-18 CH CH783376A patent/CH623301A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-18 NL NL7606668A patent/NL188944C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-18 GB GB2544276A patent/GB1512880A/en not_active Expired
- 1976-06-18 DK DK276276A patent/DK154070C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-18 DE DE19762627227 patent/DE2627227A1/de active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2703324A (en) * | 1950-08-30 | 1955-03-01 | Bristol Lab Inc | Basic ethers of aralkyl phenols and salts thereof |
| US2768207A (en) * | 1951-02-05 | 1956-10-23 | Bristol Lab Inc | Unitary process for the production of 2-benzylphenyl beta-dimethylaminoethyl ether dihydrogen citrate |
| US2870150A (en) * | 1954-11-29 | 1959-01-20 | Abbott Lab | Morpholine ethers |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK276276A (da) | 1976-12-20 |
| FR2315913B1 (da) | 1981-12-18 |
| NL188944C (nl) | 1992-11-16 |
| GB1512880A (en) | 1978-06-01 |
| CH623301A5 (en) | 1981-05-29 |
| NL188944B (nl) | 1992-06-16 |
| DE2627227A1 (de) | 1976-12-30 |
| DK154070C (da) | 1989-02-27 |
| SE7607013L (sv) | 1976-12-20 |
| NL7606668A (nl) | 1976-12-21 |
| SE430156B (sv) | 1983-10-24 |
| FR2315913A1 (fr) | 1977-01-28 |
| DE2627227C2 (da) | 1989-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS61233654A (ja) | Ｎ‐（２アミノ脂環式族）‐アリールアシルアミド及びその製法 | |
| KR840002427B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조방법 | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| EP0004066B1 (en) | 2-(4-aminobutoxy)stilbenes and pharmaceutical compositions containing these substances | |
| US3752810A (en) | Substituted n aminoalkyl arylamino imidazolines-(2) | |
| US2485550A (en) | Quaternary salts of carbamic acid esters of tertiary-hydroxybenzyl-amines | |
| US4024282A (en) | Pharmaceutically active 2-(3-alkylaminopropoxy)diphenylmethanes | |
| NZ205024A (en) | 1-(3-(1oh-phenothiazin-10-yl)propyl)-4-(omega-aminophenoxyalkyl)piperazines | |
| US3574221A (en) | Derivatives of aminoalkyl pyridines | |
| IE43258B1 (en) | 1-phenoxypenyl-piperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4071559A (en) | Pharmaceutically active 2-omega-aminoalkoxydiphenyls | |
| DK154071B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede benzenderivater | |
| US4060641A (en) | Pharmaceutically active 2-(3-alkylaminopropoxy)diphenylmethanes | |
| US4091114A (en) | Pharmaceutically active 2-omega-aminoalkoxydiphenylmethanes | |
| CH623301A5 (en) | Process for the preparation of ortho-substituted phenoxyalkylamino compounds | |
| JPH03169841A (ja) | アミノプロパノール誘導体およびそれを含有する薬剤組成物、ならびにそれらの製造方法 | |
| JPS606349B2 (ja) | ２―（ω‐アミノアルコキシ）ジフエニルメタン類 | |
| US4220603A (en) | Pharmaceutically active (omega-aminoalkoxy)bibenzyls | |
| US3957789A (en) | Diaminopropanols | |
| KR20010023878A (ko) | 5,11-디하이드로디벤조[ｂ,ｅ][1,4]옥사제핀 유도체 및이를 함유하는 의약 조성물 | |
| FI60006C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(1-(3,4-metylendioxifenyl)propyl(2))-n'-(substituerad fenyl)piperaziner och deras syraadditionssalter | |
| CA1088535A (en) | Pharmaceutically active 2-substituted-1-(omega- aminoalkoxy)benzenes | |
| US4061776A (en) | Pharmaceutically active 2-omega-aminoalkoxydiphenyl ethers | |
| US4060612A (en) | Pharmaceutically active 2-omega-aminoalkoxydiphenyl sulfides | |
| FI68041B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ortosubstituerade fenoxi-alkylaminoderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |