DK154395B - Fremgangsmaade til fremstilling af findelte pulverformede carotenoid- eller retinoidpraeparater og apparat til udoevelse af fremgangsmaaden - Google Patents

Description

DK 154395 B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af findelte pulverformige carotinoid- eller retinoidpræ-parater, som især er egnede til farvning af levnedsmidler og fodermidler, af den i indledningen til krav 1 an-5 givne art, samt et apparat til udøvelse af fremgangsmåden.

Carotinoiderne udgør en gruppe af organiske kemiske forbindelser, som er farvepigmenter, der har gul til rød 10 farvenuance, som forekommer i vid udstrækning i naturen, og som meddeler mange næringsmidler en karakteristisk farvning. Som vigtige repræsentanter for denne stofklasse skal anføres β-carotin, (J-apo-8'-carotinal, cantha-xanthin og citranaxanthin. Både i levnedsmiddel- og fo-15 dermiddelindustrien samt i den farmaceutiske teknologi repræsenterer disse ad syntetisk vej fremstillelige forbindelser vigtige farvemidler, f.eks. som erstatning for kunstige farvestoffer, eller de har f.eks. interesse på grund af deres pro-vitamin A aktivitet.

20

Alle carotinoider er uopløselige i vand, mens opløseligheden i fedstoffer og olier ligeledes kun er ringe. Denne begrænsede opløselighed samt den store oxidationsfølsomhed hæmmer en direkte anvendelse af de relativt grov-25 kornede, ved syntesen fremkomne produkter ved indfarvningen af levneds- eller fodermidler, da der kun kan opnås et ringe farveudbytte, og forbindelserne i grovkrystallinsk form kun resorberes dårligt. Disse for den praktiske anvendelse af carotinoiderne skadelige virk-30 ninger foreligger især i vandigt medium, fordi de heri er fuldstændigt uopløselige.

Til forbedring af farveudbytterne og til opnåelse af resorberbarhed er der beskrevet forskellige metoder, hvil-35

DK 154395 B

2 ke alle har det formål at formindske krystallitstørrel-sen af de aktive forbindelser og at indføre dem i et partikelstørrelsesinterval på under 10 μια. Således kan man f.eks. i henhold til Chimia 21, 329 (1967) formale 5 β-carotin sammen med spiseolie under nitrogenatmosfære i en kolloidmølle, indtil der er opnået en partikelstørrelse på mellem 2 og 5 μπι. I henhold til Food. Technol.

12, 527 (1958) frembringer den omhyllende olie samtidigt en oxidationsbeskyttelse for den aktive forbindelse. En 10 suspension, der er opnået på denne måde, og som indeholder indtil 20 eller 30 % aktiv forbindelse, kan med godt resultat benyttes til indfarvning af fedtstoffer og olier, fordi opløseligheden på trods af den ringe størrelser deraf dog er tilstrækkelig til at bringe krystaller-15 ne i opløsning ved den sædvanligvis anvendte ringe koncentration.

Derimod er konfektioneringen af de aktive forbindelser til anvendelse i vandigt medium langt vanskeligere. I 20 vandigt medium kan man ikke påvise nogen opløselighed af carotinoiderne, og de ønskede farve- og resorptionsegenskaber kan kun opnås med en krystallinske tilstand, hvor fordelingen er så fin som mulig. Til dette formål ønsker man en partikelstørrelse på under 1 μπι, hvilken parti-25 kelstørrelse ved formaling enten overhovedet ikke kan opnås eller kun kan opnås under beskadigelse af den aktive forbindelse. Forsøg på først at opløse carotinoiderne under anvendelse af et vandopløseligt, organisk opløsningsformidlende middel, såsom alkohol eller aceto-30 ne, og derpå at udfælde forbindelsen finkrystallinsk ved fortynding med vand, er hidtil mislykkedes på grund af den for ringe opløselighed af carotinoiderne i disse opløsningsmidler. Således andrager f.eks. opløseligheden af β-carotin ved stuetemperatur i acetone mindre end 0,1 35

DK 154395 B

3 vægt-% og i ethanol mindre end 0,01 vægt-%.

Andre fremgangsmåder til fremstilling af et findelt præparat af de aktive forbindelser beror på disses indfø-5 ring på bærematerialer, såsom stivelse, pectin eller tørmælkspulver, hvorved man f.eks. påsprøjter en opløsning af den aktive forbindelse i olie i henhold til DE-PS 642 307 eller chloroform i henhold til DE-PS 861 637 og CH-PS 304 023 på bærematerialerne. De fremkomne præ-10 parater er dog ikke universelt dispergerbare i vandige medier, og de tilfredsstiller ikke de sædvanlige krav hvad angår lagerstabilitet, da de på overfladen aflej rede aktive stoffer hurtigt bliver ødelagt ad oxidativ vej. Endelig skal der også anføres metoder, ved hvilke 15 aktive forbindelser i form af deres olieopløsninger i kolloider, sådan som gelatine, indarbejdes på emulsions-agtig måde, sådan som dette er beskrevet i Chimia 21, 329 (1967) og i FR-PS 1 056 114 samt i DS-PS 2 650 895. Koncentrationen af den aktive forbindelse i de således 20 fremstillede præparater er dog ringe på grund af de aktive forbindelsers ringe olieopløselighed.

Allerede kendte metoder, ved hvilke man opløser den aktive forbindelse i et med vand ikke blandbart opløs-25 ningsmiddel, fortrinsvis et chlorcarbonhydrid, såsom chloroform eller methylenchlorid, emulgerer opløsningen ved homogenisering i en gelatine-sukker-opløsning og slutteligt aftrækker opløsningsmidlet fra emulsionen, hvorved den aktive forbindelse frigøres i finkrystal-30 linsk form, repræsenterer et vist fremskridt i forhold dertil. Denne fremgangsmåde er beskrevet i Chimia 21, 329 (1967) samt i DE-AS 12 11 911 og DE-OS 25 34 091. På basis af den fremkomne suspension udvinder man derpå ved afvanding et findelt pulver.

35

DK 154395 B

4

Denne metode udviser dog den ulempe, at man må anvende chlorerede carbonhydrider for at opnå en tilstrækkelig høj koncentration af den aktive forbindelse i emulsionsfasen. Den fuldstændige fjernelse af de chlorerede car-5 bonhydrider, der er nødvendig af toxicologiske årsager, kan dog kun vanskeligt opnås i teknisk målestok.

Man kender fra fransk patentskrift nr. 2 281 961 en fremgangsmåde til fremstilling af pulverformede caroti-10 noider, hvor man opløser carotinoidet i en flygtig organisk væske, men selv ved vakuumtørring kan man ikke fjerne denne fuldstændigt fra slutproduktet.

Man kender fra franske patentskrift nr. 1 219 213 en 15 fremgangsmåde til fremstilling af et partikelformet præparat af carotinoid, der er dispergerbart i vand. Fremgangsmåden omfatter fremstillingen af en overmættet opløsning af carotinoidet i olie og udkrystallisation af carotinoidet, hvis vandopløselighed dog er yderst ringe.

20

Man kender fra Chemical Abstracts 83 (1975) nr. 176994e en fremgangsmåde til fremstilling af opløsninger af ca-rotinoider i polære opløsningsmidler med påfølgende homogen dispergering i et olie-H20-dispergeringssystem.

25 Det færdige produkt udviser dog en ringe opløselighed.

Disse præparater har desuden kun en mget lav koncentration af den aktive forbindelse.

30 Det er således opfindelsens formål at tilvejebringe en fremgangsmåde, som ikke udviser de angivne ulemper, og som muliggør fremstillingen af et meget findelt, frit strømmende pulver af carotinoiderne, samt at tilvejebringe et apparat til udøvelse af en sådan fremgangsmå-35

DK 154395 B

5 de.

Opfindelsens formål opnås ifølge opfindelsen med en fremgangsmåde til fremstilling af fintdelte, pulverfor-5 mede carotinoid- eller retinoidpræparater, hvori caroti-noidet eller retinoidet i det væsentlige har en partikelstørrelse under 0,5 μπι, især til farvning af levneds-og fodermidler, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et carotinoid eller retinoid i et første trin 10 opløses i et flygtigt, med vand blandbart, organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 50 og 200 °C, fortrinsvis 100 til 180 °C, eventuelt under forhøjet tryk, inden for et tidsrum på under 10 sekunder, hvorefter den fremkomne molekylardisperse opløsning i et umid-15 delbart efterfølgende andet trin blandes intimt med en vandig opløsning af en afpasset mængde af et kvældbart kolloid, der om ønsket er tilsat et middel til forøgelse af den mekaniske stabilitet ved temperaturer mellem 0 og 50 °C, hvorefter de udfældede kolloiddisperse partikler 20 på i og for sig kendt måde isoleres fra opløsningsmidlet til dannelse af det ønskede præparat.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det særligt overraskende, at opløsningshastigheden med de angivne 25 vandblandbare opløsningsmidler ved forhøjet temperatur på trods af den ringe kontakttid på under 10 sekunder og fortrinsvis under 1 sekund er tilstrækkelig til at frembringe molekylardisperse opløsninger af de aktive forbindelser med et indhol på 0,5 til 10 %, sådan som dette 30 hidtil kun har været muligt med halogencarbonhydrider, og at isomeriseringshastigheden på trods af de høje temperaturer ikke er tilstrækkelig til at forårsage en målelig stigning af koncentrationen af cis-isomere indenfor den korte opholdstid i den opløste tilstand.

35

DK 154395 B

6

Det er yderligere overraskende/ at man ved blanding af carotinoidopløsningen, der eventuelt desuden kan indeholde stabilisatorer, såsom ascorbylpalmitat, mono- og diglycerider, estere af monoglycerider med eddikesyre, 5 citronsyre, mælkesyre eller diacetylvinsyre, polyglyce-rolfedtsyreestere, sorbitanfedtsyreestere, propylengly-col-fedtsyreestere, stearoyl-2-lactylater eller lecithin, med den vandige opløsning af de kvældbare kolloi-der opnår et overordentligt findelt og alligevel meget 10 stabilt carotinoidpræparat, hvorved desuden også fin-hedsgraden kan styres ved valget af de stabilisatorer, der tilsættes til carotinoidopløsningen. Denne findelte tilstand af den aktive forbindelse bibeholdes også under fjernelsen af det flygtige opløsningsmiddel, f.eks. ved 15 sprøjtetørring. Det er uden vanskelighed muligt at fremstille præparater, hvori den hovedsagelige andel er den aktive forbindelse foreligger i en partikelstørrelse på 0,2 μπι, uden at der samtidigt foreligger små partikler af aktiv forbindelse på over 1 μπι.

20

Skønt fremstillingen af carotinoidpræparaterne er det foretrukne aspekt ved opfindelsen, har det yderligere vist sig, at retinoider ligeledes kan overføres til findelt form.

25

Ved retinoider forstås derved fremfor alt all-trans-re-tinsyre, 13-cis-retinsyre og esterne og amiderne af disse syrer. I detaljer er formlerne for disse retinoider beskrevet af D.L. Newton, W.R. Henderson og M.B. Sporn i 30 Cancer Research 40, 3413-3425.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er baseret på den erkendelse, at den i kulden meget ringe opløselighed af carotinoiderne tydeligt tiltager i de med vand blandbare 35

DK 154395 B

7 opløsningsmidler med stigende temperatur. Der har dog bestået en stærk fordom mod at opvarme carotinoider, da dette i reglen fører til en partiel nedbrydning og til en isomerisering af forbindelserne, hvilket medfører en 5 påvirkning af farvetonen.

De carotinoider, der kan anvendes ved udøvelsen af opfindelsen, er de kendte, tilgængelige, naturlige eller syntetiske repræsentanter for denne klasse af forbindel-10 ser, der er brugbare som farvegivende midler, f.eks. carotin, lycopin, bixin, zeaxanthin, cryptoxanthin, citra-naxanthin, lutein, canthaxanthin, astaxanthin, 8-apo-4‘-carotinal, B-apo-8 '-carotinal, f5-apo-12 '-carotinal, B~ apo-8'-carotinsyre samt estere af hydroxy- og carboxy-15 holdige repræsentanter for denne gruppe, f.eks. de lavere alkylestere og fortrinsvis methyl- og ethylesterne.

Man foretrækker især de hidtil i teknisk henseende let rekvirerbare typer, såsom 8-carotin, canthaxanthin, 8-apo-8'-carotinal og fi-apo-8 '-carotinsyreester.

20

Til udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fremfor alt med vand blandbare, termisk stabile, flygtige opløsningsmidler, der kun indeholder carbon, hydrogen og oxygen, såsom alkoholer, ethere, estere, ketoner 25 og acetaler, velegnede. Man anvender fortrinsvis ethanol, n-propanol, isopropanol, 1,2-butandiol-l-methyl-ether, 1,2-propandiol-l-n-propylether eller acetone.

Alment anvender man hensigtsmæssigt sådanne opløsnings-30 midler, der mindst for 10 % vedkommende er vandblandbare, har et kogepunkt under 200 °C og/eller indeholder under 10 carbonatomer.

35

DK 154395 B

8

Som kvældbare kolloider anvender man f.eks. gelatine, stivelse, dextrin, pektin, gummi arabicum, casein, kaseinat eller blandinger deraf. Men man kan også anvende polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, 5 carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose og algi-nater. Hvad angår nærmere enkeltheder henvises til R.A.

Morton, Fat Soluble Vitamins, Intern. Encyclopedia of Food and Nutrition, bind 9, Pergamon Press 1970, side 128-131. Til forøgelse af den mekaniske stabilitet af 10 slutproduktet er det hensigtsmæssigt at tilsætte et sådant middel til kolloidet, såsom sukker eller sukkeral-koholer, f.eks. saccharose, glucose, lactose, invertsuk-ker, sorbit, mannit eller glycerol. Det er dog muligt at opnå den ønskede høje mikroniseringsgrad, selv om der 15 ikke tilsættes en sådan sukkerkomponent.

Forholdet mellem kolloid og middel til forøgelse af den mekaniske stabilitet til carotinoidopløsningen vælges i almindelighed sådan, at der fremkommer et slutprodukt, 20 der indeholder mellem 0,5 og 20 vægt-%, fortrinsvis 10 % carotinoid eller retinoid, 10 til 50 vægt-% af et kvældbart kolloid, 20 til 70 % af et blødgøringsmiddel, hvorved alle procentangivelser refererer til pulverets tørre masse, samt eventuelt underordnede mængder af en stabi-25 lisator, hvorved pulveret udviser en gennemsnitlig partikelstørrelse af carotinoidet eller retinoidet på under 0,3 μπι, og en halvværdibredde af partikelstørrelsesfordelingen på under 50 % og praktisk talt ingen andele med en partikelstørrelse over 1 μπι.

30

Med henblik på forøgelse af stabiliteten af det aktive stof mod oxidativ nedbrydning er det fordelagtigt at tilsætte stabilisatorer som α-tocopherol, t-butyl-hydro-xy-toluen, t-butylhydroxyanisol eller ethoxyquiner. De 35 9

DK 154395 B

kan enten tilsættes til den vandige fase eller til opløsningsmiddelfasen, men fortrinsvis opløses de sammen med farvestofferne og de tensidagtige stabilisatorer i opløsningsfasen. Under visse betingelser kan det også 5 være fordelagtigt yderligere i opløsningsmiddelfasen at opløse en olie eller et fedtstof, som herefter i fællesskab med de aktive stoffer og de angivne additiver ved blandingen med den vandige fase udfældes i extremt findelt form.

10

Den efter udfældning af carotinoiderne fremkomne dispersion kan desuden med henblik på forøgelse af koncentrationen af den aktive forbindelse opkoncentreres, idet man udflokkulerer det kolloiddisperse system, enten ved 15 tilsætning af salt eller ved indstilling af en velegnet pH-værdi, og derved overfører det i en form, fra hvilken man ved filtrering eller centrifugering på simpel måde kan separere en del af dispergeringsmediet, hvorved de findelte carotinoider forbliver i den flydende fase. Med 20 særlig fordel lader den via pH-værdien styrbare dannelse af et frafiltrerbart eller sedimenterbart coacervat sig udnytte ved anvendelse af en blanding af gelatine og gummi arabicum som kvældbart kolloid til forøgelse af tørstofkoncentrationen i dispersionen.

25 I afhængighed af arten og mængden af det anvendte kolloid opnår man en dybtfarvet, viskøs væske, der i tilfælde af et geleringsdygtigt kolloid stivner gelagtigt.

Fjernelsen af opløsningsmidlet kan i afhængighed af ko-30 gepunktet foregå på i og for sig kendt måde, f.eks. ved destillation, eventuelt under reduceret tryk, eller ved extraktion med et vand ikke blandbart opløsningsmiddel.

I dette tilfælde har det vist sig hensigtsmæssigt og muligt at anvende den ved anvendelse af isopropanol frem-35

DK 154395 B

10 komne azeotrop umiddelbart som opløsningsmiddel uden vandfjernelse. Fortrinsvis foregår den dog i forening med fjernelsen af vandet ved sprøjtetørring eller sprøj-tegranulering.

5

Man opnår et tørt pulver, der ved anvendelse af et vandopløseligt kolloid kan opløses i vand under opnåelse af en regelmæssig fin fordeling af den aktive forbindelse i partikelstørrelsesområdet < 1 μπι. Ved den fotokemiske 10 stabilitetsprøve viser det sig, at den således fremkomne hydrosol af aktiv forbindelse er overordentlig stabil på trods af den findelte tilstand.

Mere detaljeret gennemfører man f.eks. fremgangsmåden 15 ifølge opfindelsen med et apparatur, der er ejendommeligt ved det i den kendetegnende del af krav 5 angivne, og som skematisk er vist på fig. 1, på følgende måde:

Apparaturet kan inddeles i delene I, II og III. Del II 20 er højtemperatursektionen, mens temperaturen i delene I og III andrager under 50 °C.

I beholderen (1) bringer man en suspension af carotino-idet til at foreligge i det udvalgte opløsningsmiddel, i 25 koncentrationer på 2 til 40 vaegt-%, beregnet i forhold til blandingen, eventuelt under tilsætning af 0,1 til 10 vægt-% af stabilisatorer. Beholder (2) indeholder opløsningsmidlet uden tilblanding af carotinoidet. Via pumperne (3) og (4) tilfører man suspensionen af den aktive 30 forbindelse og opløsningsmidlet til blandekammeret (7), hvorved blandingsforholdet ved valget af den i hvert tilfælde foreliggende transportydelse af pumperne kan være givet forud og er valgt sådan, at der opstår en koncentration af carotinoid i blandekammeret på mellem 35 11

DK 154395 B

0,5 og 10 vægt-%, beregnet i forhold til opløsningen, i afhængighed af opløsningsmiddel og opholdstid. Voluminet af blandekammeret (7) er dimensioneret sådan, at opholdstiden i blandekammeret (7) fortrinsvis er under 1 5 sekund med de valgte transportydelser af pumperne (3) og (4).

Opløsningsmidlet bliver før det indtræder i blandekammeret indstillet på den ønskede temperatur via varmeud-10 veksleren (6), mens suspensionen af aktiv forbindelse holdes på temperaturer under 50 °C ved tilførsel via den termisk isolerede tilledning (5). Ved turbulent blanding i (7) foregår opløsningen af den aktive forbindelse i temperaturområdet mellem 50 og 200 °C, fremfor alt mel-15 lem 10 og 180 °C, fortrinsvis dog ved 140 til 180 °C, og den fremkomne opløsning indtræder via (8) efter en kort opholdstid, fortrinsvis under 1 sekund, i det andet blandekammer (11), hvori udfældningen af den aktive forbindelse i kolloiddispers form foregår ved tilblanding 20 af vand eller en vandig beskyttelseskolloidopløsning via pumpen (9) og tilledningen (10). Gennem ledningen (12) udtager man derpå den findelte dispersion af aktiv forbindelse via overtryksventilen (13), og den tilføres til forrådsbeholderen (14). Til opnåelse af en koncentration 25 af den aktive forbindelse, der er så stor som mulig, kan dispersionen føres i kredsløb via sugeledningen (15).

Ved indstilling af overtryksventilen (13) på et tryk, der er over 1 bar, kan man ved den omhandlede fremgangs-30 måde endog anvende opløsningsmidler ved temperaturer over disses kogepunkt (ved normalt tryk).

Fra dispersionen kan der fremstilles et pulverformet præparat på i og for sig kendt måde, f.eks. i henhold 35

DK 154395B

12 til angivelserne i DE-OS 25 34 091 ved sprøjtetørring eller ved sprøjtekøling eller ved omhylling af partiklerne, separation og tørring i hvirvelmasse.

5 Med hénblik på sprøjtetørring befrier man enten først dispersionen fra opløsningsmiddel ved destillation, fortrinsvis under reduceret tryk, eller ved extraktion med et med vand ikke blandbart opløsningsmiddel, eller hele blandingen bliver sprøjtetørret, således at vand og op-10 løsningsmiddel sammen aftrækkes i sprøjtetårnet.

Ved bunden fremkommer carotinoidpulveret i en tilstand, der allerede er tør eller frit strømmende. I mange tilfælde kan det være hensigtsmæssigt yderligere at fore-15 tage den fuldstændige tørring i en hvirvelzone.

I stedet for at fremstille pulverpræparatet ved sprøjtetørring kan man også anvende vilkårlige andre metoder for at overføre de i dispersionen på basis af vand/op-20 løsningsmiddel allerede findelte carotinoider til pulverform.

En kendt og her på samme måde anvendelig fremgangsmåde består f.eks. i, at man emulgerer den for opløsningsmid-25 del befriede dispersion med paraffinolie, at man afkøler blandingen, at man separerer paraffinolien fra de omhyllede carotinoidpartikler, at man vasker det fremkomne carotinoidpræparat med benzin, og at man tørrer i hvirvelmasse.

30

De følgende eksempler forklarer yderligere udøvelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

35 DK 154395 13

Eksempel 1 5 g β-trans-carotin suspenderes i 80 g af en opløsning af 0,8 g dl-α-tocopherol og 0,8 g ascorbylpalmitat i 5 1,2-butandiol-l-methylether ved 25 °C og blandes ved en blandingstemperatur på 135-140 °C med 100 g 1,2-butan-diol-l-methylether (smp. 138 °C) i blandekammeret (7) (fig 1) med en opholdstid på 0,3 sekunder, og den derved opståede molekylardisperse opløsning tilføres umiddel-10 bart derefter via tilledningen (8) til bladekammeret

(11), hvori β-carotinet udfældes i kolloiddispers form ved sammenblanding med 800 g af en med 1 n NaOH til pH

9,5 indstillet vandig gelatineopløsning, der foruden 13,2 g gelatine indeholder 6 g dextrose og 3,6 g dex-15 trin. Hele processen foretages under indstilling af trykbegrænsningsventilen (13) på 5 bar for at undgå en fordampning af opløsningsmidlet under finfordelingen.

I opfangningsbeholderen (14) opnås en kolloid-dispers β-20 carotin-dispersion med orange-gul farvetonenuance.

Ved laser-photon-korrelationsspektroskopi i henhold til B. Chu., Laser Light Scattering; Academic Press, New York 1974, bestemtes patikelstørrelsen af β-carotin til 25 0,25/um ved en fordelingsbredde af ± 50%.

Den spektroskopiske analyse af β-carotinet i henhold til PAO Nutrition Meetings Report Series No. 54 B, WHO/Food Add./7 18th Report, 1974, viste ved bølgelængderne 455 30 og 340 nm et extinktionsforhold på E455/E340 = 15,3 og opfylder dermed specifikationen for all-trans-fi-carotin.

Ved sprøjtetørring af dispersionen opnås et frit strømmende tørt pulver, der er opløseligt i vand under dan-35 14

DK 154395 B

nelse af en klar dispersion med en gul nuance.

Eksempel 2 5 Som beskrevet i eksempel 1 fremstiller man en molekylar-dispers opløsning af 5 g trans-B-carotin i 1,2-butandi- ol-l-methylether i blandekammeret (11)/ hvori B-caroti-net udfældes i kolloid-dispers form ved sammenblanding med 800 g af en med 1 n NaOH til pH 9f5 indstillet van-10 dig opløsning af 7,9 g gelatine og 5,3 g gummi arabicum samt 6 g dextrose og 3,6 g dextrin. pH-Værdien af den orange-gule dispersion bliver derpå indstillet på 4 til 4,5 med 1 n svovlsyre, og derpå udflokkulerer man tørstofandelen af dispersionen. Ved separation af den fly-15 dende fase og flere gange gentagen vask opnås et produkt, der er frit for opløsningsmiddelrester og som kan overføres til et tørt pulver ved sprøjtetørring eller sprøjtegranulering.

20 Eksempel 3

Som angivet i eksempel 1, men under anvendelse af acetone som opløsningsmiddel og ved indstilling af trykbegrænsningsventilen (13) på 25 bar suspenderes 5 g 25 trans-B-carotin i 85 g acetone sammen med 0,8 g dl-a-to-copherol og 0,8 g ascorbylpalmitat og blandes kontinuerligt med 130 g acetone i blandekammeret (7). Ved en doseringsydelse på 2 1/time på suspensionssiden og 3 1/2 time på opløsningsmiddelsiden andrager opholdstiden i 30 blandecellen 0,35 sekunder. Den molekylardisperse opløsning bliver derpå i blandekammeret (11) blandet med en til pH 9,5 indstillet vandig opløsning af 13,2 g gelatine, 5,9 g dextrose, 1,8 g dextrin og 1,8 g af en diace-tylvinsyreester af et fedtsyremonoglycerid ved en gen-35

DK 154395 B

15 nemgangshastighed på 45 1/time. Man opnår en kolloid-dispers suspension af aktiv forbindelse med orange-gul farvetonenuance. Parikelstørrelsesanalysen viste en middelværdi p 0,27/um ved en fordelingsbredde på ± 46%. Ved 5 den spektroskopiske analyse bestemtes et extintionsfor-hold på E455/E340 = 15,2, hvilket opfyldte de pågældende specifikationer.

Efter separation af opløsningsmidlet under reduceret 10 tryk ved 50 °C i et destillationsapparatur opnås en kol-loid-dispers dispersion af aktiv forbindelse, hviken dispersion kan overføres til et stabilt, let vandopløseligt tørpulver ved sprøjtetørring.

15 Eksempel 4-6

Svarende til den i eksempel 3 angivne arbejdsmåde fremkommer det i tabel I anførte, vanddispergerbare, sprøjtetørrede β-carotinpulver med de angivne sammensætninger 20 med et indhold på 4%, 6% og 10% β-carotin.

25 30 35

DK 154395 B

16

TABEL I

44% 6 % 10% 5 8-carotin 1,0 g 1,5 g 2,7 g dl-a-tocopherol opløsnings- 0,8 g 0,8 g 0,8 g middelfase

Ascorbylpalmitat 0,8 g 0,8 g 0,8 g dextrose 5,9 g 5,9 g 5,9 g 10 dextrin vandig 1,8 g 1,8 g 1,8 g citronsyreester fase 1,8 g 1,8 g 1,8 g af et fedstyre-monoglycerid gelatine 13,2 g 13,2 g 13,2 g 15

Eksempel 7-9

Som angivet i eksempel 3 fremstiller man ud fra carotin-oiderne canthaxanthin, citranaxathin og 8-apo-8'-caro-20 tinsyreethylester tørpulvere med den i tabel II angivne sammenstilling, hvike i hvert tilfælde indeholder 11,6% carotinoid.

25 30 35

DK 154395B

17 οι

u u i >. ω - CD 44 CO C CD

I Ή CD E

0 44 r-i 5 Q. O >. \ CO <-< -C S° 5 ON I CD 4-1 o ^cacjcu cn en en en en ^ COCO C\vOrH+l “ « O o -Γ « 1-“ S ' " o 10 ro c

XU C Ή E

CD JT 3 u -u \ _ 44 C o? co -h co r- ux enen en en en ^ cd en +1 CO CO CJN NO i—) , . * r. «s ·> #> « 0\ o O ΙΑ ΓΛ Γ' 1-1 o · 15 c ε CD Ή 3 r r \ -M 44 _ C c &?

Γ" CD CO O

Cl X „ „ _ _ _ f*"\ . en en en en en cd en +1

V CD CO ON VO H

20 “ - O O * « rT Ώ

CM o I

en ω en cd

C CD

IC -H Ct- ZD c ή en

CD CD —I

S Ό ό oi

r-l TD C CD

es. ή ro ro o e d> <+-

<D

on 4-1 CD

JU r-i CO i—i O 4-1 0)

(4 Ή U

Cl E f4 -π e h q

. . o. co 4J

1-4 o o O- «

M C O <H 01 m H

. . o >N CD C C CD

JJ 44 JD O -1 --H J* Q) o (4 f4 44 —4 _c r1 £ a o 44 44 CD 44 35 3 ro IO XXrHt4 fj ρτί CO O Gj O ί0 Ό CD Ό Ό α 18

DK 154395 B

Eksempel 10 - 13

Som angivet i eksempel 7 til 9, men dog under anvendelse af ethanol som opløsningsmiddel, fremstiller man ud fra 5 carotinoiderne β-carotin, canthaxanthin, citranaxanthin og B-apo-81-carotinsyreethylester tørpulver. Partikelstørrelsesfordelingen af carotinoidet i præparaterne er sammenstillet i tabel XII.

10 Tabel III

Carotinoid Gennemsnitlig Fordelingspartikel- bredde størrelse

Ø-carotin 0,18,um ΐ 42 S

15 / canthaxanthin 0,14^um - 21 %

citranaxanthin Ο,ΐό^υπ} ί 16 S

Ø-apo-8'-carotin- _ ,. + syre-ethylester 0,18yum - 22 % 20

Eksempel 14 30 g canthaxanthin suspenderes i 240 g isopropanol sam-25 men med 1,1 g ascorbylpalmitat og 6,4 g ethoxyquin og blandes kontinuerligt med 370 g isopropanol i blandekam-meret (7) ved indstilling af trykbegrænsningsventilen (13) til 30 bar. Ved en doseringshastighed på 6 1/time på suspensionssiden og af 9 1/time på opløsningsmiddel-30 siden indstiller man i bladekammeret (7) en blandetemperatur på 173 °C. Efter en opholdstid på 0,3 sekunder blander man den molekylardisperse opløsning i blandekam-mer (11) med en til pH 9,5 indstillet opløsning af 38,6 g gelatine og 105 g dextrose i 4000 g vand ved en gen-35 19 DK 1543951 nemløbshastighed på 80 1 isobutanol/time. Man opnår en kolloiddispers suspension af aktiv forbindelse med rød farvetonenuance. Ved parikelstørrrelsesanalyse opnår man en middelværdi på 0,15/um ved en fordelingsbredde på ± 5 31%.

Efter separation af opløsningsmidlet under reduceret tryk i et distillationsapparatur opnår man en dispersion af aktiv forbindelse, som ved sprøjtetørring kan overfø-10 res til et stabilt, vandopløseligt tørt pulver. Efter opløsning i vand måler man en partikelstørrelse på 0,17/um ± 30%.

Eksempel 15 15

Hvis man går frem som angivet i eksempel 14, men dog anvender den azeotrope blanding isopropanol/vand med 12 vægtprocent vand, lykkes på analog måde finfordelingen af canthaxanthin. Der opnås en suspension af aktiv for-20 bindelse, der er kendetegnet ved en gennemsnitlig partikelstørrelse på 0,16/um ± 35%.

Eksempel 16 25 5 g 13-Z-vitamin-A-syre suspenderes i 40 g isopropanol og blandes kontinuerligt med en doseringshastighed på 3 1/time med 46 g isopropanol ved en doseringshastighed på 4,5 1/time i blandekammeret (7). Den stationære blande-temperatur andrager 172 °C. I blandekammeret (11) bliver 30 de aktive forbindelser kontinuerligt udfældet umiddelbart derefter ved turbulent blanding med en til pH = 3,0 indstillet opløsning af 10 g gelatine og 26 g dextrose i 1000 g vand ved en doseringshastighed på 80 1/time. Man opnår en kollooid-dispers suspension af aktiv forbindel-35

DK 154395 B

20 se med gul farvetone-nuance. Partikelstørrelsen andrager 0,23/um ± 25%. Efter separation af opløsningsmidlet fremkommer der ved sprøjtetørring et vandopløseligt, tørt pulver.

5

Eksempel 17

Man går frem som i eksempel 16, men man anvender dog N- 4-hydroxyphenylretinamid som aktiv forbindelse og en 10 blanding af 50 vægtprocent isopropanol og 50 vægtprocent vand som suspensionsmedium for den aktive forbindelse og som opløsningsmiddel, og man opløser kontinuerligt 5 g af retinoidet i blandekammeret (7) ved en blandingstem-peratur på 150 °C, blander kontinuerligt med 1240 g af 15 en vandig opløsning, der indeholder 12 g gelantine og 33 g dextrose, i blandekammeret (11) og overfører således retinoidet til en findispers form. Ved målingen af partikelstørrelsesfordelingen konstateres en middelværdi på 0,23/um og en fordelingsbredde på ± 44%. Det findelte 20 produkt overføres derpå efter aftrækning af opløsningsmidlet ved sprøjtetørring til et vandopløseligt, tørt pulver.

Eksempel 18 25

Fremgangsmåden ifølge eksempel 14 og 15 gentages med den ændring, at der i stedet for 38,6 g gelatine anvendes 143,6 g gelatine, men uden dextrose. En partikelstørrelsesanalyse af den opnåede suspension giver en middelvær-30 di på 0,21/um ved en fordelingsbredde på ± 34%. Den ønskede findeling af canthaxanthin er således opnået.

35

Claims (5)

1. Fremgangsmåde ved fremstilling af findelte, pulvefor-5 mige carotinoid- eller retionidpræparater, hvori caroti- noidet eller retinoidet i det væsentlige har en partikelstørrelse på under 0,5/um, kendetegnet ved, at et carotinoid eller retinoid i et første trin opløses i et flygtigt, med vand blandbart, organisk opløsnings-10 middel ved temperaturer mellem 50 og 200 °C, eventuelt under forhøjet tryk, inden for et tidsrum på under 10 sekunder, hvorefter den fremkomne molekylår-disperse opløsning i et umiddelbart efterfølgende andet trin blandes intimt med en vandig opløsning -af en afpasset mængde 15 af et kvældbart kolloid, der om ønsket er tilsat et middel til forøgelse af den mekaniske stabilitet, ved temperaturer mellem 0 og 50 °C, hvorefter de udfældede kol-loiddisperse partikler på i og for sig kendt måde isoleres fra opløsningsmidlet til dannelse af det ønskede 20 præparat.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som med vand blandbart, flygtigt opløsningsmiddel anvender en alkohol, en keton, en ester, et ace- 25 tal eller en ether.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at man som med vand blandbart, flygtigt opløsningsmiddel anvender acetone, 1,2-butandiol-l-methylether, 30 1,2-propandiol-l-n-propylether, ethanol, n-propanol, isopropanol eller en blanding af disse.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de nævnte første og andet trin gennemføres kon- 35 DK 154395 B tinuerligt i to blandekamre, der er forbundet i serie.

5. Apparat til udøvelse af fremgangsmåden ifølge krav 1 til 4, kendetegnet ved, at det omfatter føl-5 gende elementer: al) en forrådsbeholder (1) til en carotinoid- eller re-tinoiddispersion og et dermed forbundet a2) doseringsorgan (3) til et første blandekammer (7), 10 bl) en forrådsbeholder (2) til det med vand blandbare opløsningsmiddel med b2) et doseringsorgan (4) og en opvarmelig tilledning (6) til det første blandekammer (7), c) det opvarmelige første blandekammer (7) i fortrins- 15 vis cylindrisk form, d) et dermed forbundet yderligere blandekammer (11), der muliggør en turbulent blanding af den fra det første blandekammer (7) indtrædende opløsning med den vandige opløsning, samt 20 e) kendte organer (ikke vist) til isolering af det fremstillede præparat, hvilke organer eventuelt er rumligt adskilt fra det øvrige apparat. 25 30 35