DK154538B - Farmaceutisk, til transdermal applikation af aktive stoffer egnet praeparat i form af en film af et copolymerisat af methyl- og/eller ethylestre af acryl- og methacrylsyre, og fremgangsmaade til praeparatets fremstilling - Google Patents
Farmaceutisk, til transdermal applikation af aktive stoffer egnet praeparat i form af en film af et copolymerisat af methyl- og/eller ethylestre af acryl- og methacrylsyre, og fremgangsmaade til praeparatets fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK154538B DK154538B DK175680AA DK175680A DK154538B DK 154538 B DK154538 B DK 154538B DK 175680A A DK175680A A DK 175680AA DK 175680 A DK175680 A DK 175680A DK 154538 B DK154538 B DK 154538B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- film
- active substance
- polyacrylate
- preparation
- release
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 claims description 7
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 2
- 229940070721 polyacrylate Drugs 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 5
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 5
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 3
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 3
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- PFNXDLYOYLRRNH-UHFFFAOYSA-N [C].FCl Chemical class [C].FCl PFNXDLYOYLRRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229950006159 etersalate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S602/00—Surgery: splint, brace, or bandage
- Y10S602/90—Method of making bandage structure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
DK 154538 B
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk, til transdermal applikation af aktive stoffer egnet præparat i form af en film af et copolymerisat af methyl- og/eller ethylestre af acryl- og methacryl-5 syre, hvilket præparat er ejendommeligt ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til præparatets fremstilling.
Mange lægemidler er egnet til at gennemtrænge huden og trænge ind i det almene kredsløb, hvor de virker sy-10 stemisk. Lægemidler, der kan gives i lille dosis, og hvis indtrængningsevne er så stor, at invasionshastigheden til det almene kredsløb kan styres over hastigheden for det aktive stofs frigørelse fra præparatet, kan ved hjælp af den beskrevne leveringsform gives sikrere og mere nøj-15 agtigt over længere tid end for eksempel per os. Fordelene ved lægemiddeltransporten ind i det almene kredsløb gennem huden beror frem for alt på udelukkelsen af ikke påvirkelige faktorer ved den gastrointestinale resorption, metabolismeformindskelse som følge af, at den første 20 leverpassage undgås, og på de effekter, der ganske alment tilstræbes ved retarderede former, såsom undgåelse af høje indledende blodspejlskoncentrationer og opnåelse af konstant blodspejl over længere tid.
Der kendes forskellige transdermale frigørelsessy-25 stemer med systemisk aktive lægemidler. US-patent- skrifterne nr. 3.598.122, nr. 3.598.123, nr. 3.742.951, nr. 3.797.494, nr. 3.996.934, nr. 3.995.632, nr.4.060.084, nr. 3.731.683 og nr. 4.031.894 beskriver sandwichagtige eller laminart opbyggede bandager og hæfteplastre, der 30 består af en støttestruktur, der danner den ene overflade af bandagen, et reservoir, der indeholder et systemide aktivt stof i fast suspenderet form, en på overfladen af reservoiret anbragt anordning til regulering af frigørelseshastigheden samt midler til fastgøring af ban-35 dagen eller plastret på huden. Endvidere kendes fra de tyske offentliggørelsesskrifter DE-OS nr. 24 32 925, nr. 22 18 200 og nr. 22 07 635 lægemiddelbærere i folieform med inkorporerede aktive stoffer, bestående af
DK 154538 B
2 blandt andet hydroxyalkylcellulose eller polyaminosyrer.
Flerlagssystemerne er på grund af deres komplicerede opbygning svære at fremstille og kræver høje investerings- og fremstillingsomkostninger. Endvidere bliver 5 det i flerlagssystemerne i suspenderet form indeholdte virksomme stof kun udnyttet i begrænset omfang, hvilket giver en ringe biotilgængelighed. De øvrige polymere bærere for virksomme stoffer består af stoffer, der er opløselige i vand og derfor ikke er egnede for en dermal 10 langtidsanvendelse.
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 20 06 696 kendes et plaster eller.' en hæfteforbinding, der består af en bæredel i form af en formstoffilm og et klæbelag.
Det aktive stof er enten indarbejdet i klæbemiddel-15 laget eller anbragt i et hulrum i plasteret i form af f.eks. en tablet, en salve eller et pulver. Som klæbemiddel er foreslået forskellige stoffer, såsom polyvinylbutylether og acrylat- eller methacrylatpoly-merisater. Med dette kendte præparat kan opnås, at 20 tilstrækkelige mængder af det aktive stof optages systemisk gennem huden. Derimod har præparatet ikke til formål at sikre en konstant, reproducerbar frigivelse af det aktive stof.
I britisk patentskrift nr. 1.108.837 er beskre-25 vet en vandopløselig film til applikation af lokalanæ-stetica på slimhinder. De i patentskriftet beskrevne film er enten vandopløselige, eller de skal i det mindste danne vandopløselige kompleksforbindelser med lægemidlet. En anvendelse af disse film til kontinuerlig, 30 styret frigørelse af aktivt stof gennem den intakte hud, og ikke blot gennem slimhinder, er ikke omtalt og kan heller ikke anses for mulig.
Et farmaceutisk, til transdermal applikation af aktive stoffer egnet præparat ifølge den foreliggende 35 opfindelse har, som indledningsvis anført, form af en film af et copolymerisat af methyl- og/eller ethyl-estre af acryl- og methacrylsyre, og præparatat er ejendommeligt ved, at det aktive stof foreligger i po-
DK 154538 B
3 lymerfilmen i amorf form eller som fast opløsning i stigende koncentration med stigende afstand fra frigørelsesfladen.
En "fast-opløsning" af det aktive stof i polymeren har form af en fast kolloidal krystallit-5 opløsning.
Præparatet ifølge opfindelsen, der kan fremstilles let og billigt, sikrer i modsætning til de kendte præparater en godt reducerbar, styret frigørelse med ringe temperaturafhængighed og kon-10 stant hastighed både ved afgivning af lavere og højere mængder aktivt stof pr. tidsenhed og muliggør en variation af frigørelseshastigheden inden for de vide grænser.
Opfindelsen beskrives mere detaljeret i 15 det følgende under henvisning til tegningerne, på hvilke
Fig. 1 viser fire eksempler på koncentrationsprofiler for aktivt stof i polymerfilmen i præparater ifølge opfindelsen, 20 Fig. 2 er et kurvediagram, der viser fri gørelse in vitro af det aktive stof clonidin fra polyacrylatfilm for fem forskellige præparater fremstillet ifølge nedenstående eksempel 1,
Fig. 3 er et kurvediagram, der viser fri-25 gørelse in vitro af det aktive stof nitroglycerin fra polyacrylatfilm i et præparat fremstillet ifølge nedenstående eksempel 2,
Fig. 4 er et kurvediagram, der viser frigørelse in vitro af det aktive stof dihydroergotamin 30 fra polyacrylatfilm i et præparat fremstillet ifølge nedenstående eksempel 3, og
Fig. 5 er et kurvediagram, der viser frigørelse in vitro af det aktive stof haloperidol fra polyacrylatfilm i et præparat fremstillet ifølge 35 nedenstående eksempel 4 .
4
DK 154538 B
Den tidsmæssige aftagen af frigørelseshastigheden, der normalt er betinget af den med tiden tiltagende diffusionslagtykkelse, er tidligere sædvanligvis forsøgt undgået ved hjælp af et depot af fast lægemiddel og en mættet opløsning i filmmatricen. Ved 5 præparatet ifølge opfindelsen bliver derimod den med tiden tiltagende diffusionslagtykkelse kompenseret ved hjælp af en passende koncentrationsprofil for det aktive stof, således at frigørelseshastigheden forbliver næsten konstant op til relativt høje frigørelsesmæng-10 der. Profilen, på hvilken der i Fig. 1 på tegningerne er vist fire eksempler I-IV, er i det væsentlige karakteristisk ved, at koncentrationen af det aktive stof i polymerfilmen stiger med tiltagende fjernelse fra frigørelsesfladen.
15 Et til filmens fremstilling særligt egnet ud gangsmateriale er en vandig dispersion af polyacrylat.
(PA), såsom det i handelen værende produkt "Eudragit® E 30 D" (en vandig dispersion af en acrylharpiks af et copolymerisat med neutral karakter på basis af poly(meth)-20 acrylsyreestre) eller "Ple2^ 4791 D" (vandig dispersion af en termoplastisk acrylharpiks) , fra Fa. Rohm, Darmstadt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af det omhandlede farmaceutiske præparat er ejendommelig ved, at en vandig polyacrylat-dispersion 25 udhældes på en plan begrænset flade og får lov at tørre til en film, hvorefter en organisk opløsning eller -suspension af lægemidlet påføres på den tørre polyacrylatfilm, og opløsningsmidlet fordampes.
30 35
DK 154538 B
5
Undersøgelser foretaget på præparater fremstillet ved ovennævnte fremgangsmåde har vist, at det aktive stof foreligger i polymerfilmen i amorf form eller som fast opløsning, hvilket giver sig til kende ved, at der i præparaterne ikke, 5 som det ville være tilfældet ved en molekulardispers fordeling af det aktive stof, sker en hurtig diffusion af det aktive stof med deraf følgende koncentrationsudligning for dette i polymerfilmen. Ved de omhandlede præparater har det således været muligt også i lang tid efter deres fremstilling, ved mikrotom-frysesnitsundersøgelse at påvise den ved fremstillingen tilvejebragte koncentrationsprofil for det aktive stof.
Sådanne undersøgelser har vist koncentrations-15 profiler, som de i Fig. 1 viste. Endvidere har undersøgelser vedrørende frigørelsen in vitro af det aktive stof fra polymerfilmen som funktion af tiden vist opnåelse af eller af en meget høj grad af tilnærmelse til den for nævnte afhængighed til-20 stræbte rette linie, dvs. afgivelse af samme mængde aktivt stof pr. tidsenhed.
På grundlag af sådanne undersøgelser er derefter konstatering af et frigørelsesforløb med på det nærmeste lineær tidsafhængighed for det 25 aktive stof i et ved den omhandlede fremgangsmåde fremstillet præparat taget som indicium for, at det aktive stof deri foreligger i amorf form eller som fast opløsning og med en koncentrationsprofil af den i Fig. 1 viste type (jvf. nedenstående 30 eksempler).
Som organisk opløsningsmiddel ved den omhandlede fremgangsmåde kan for eksempel anvendes ethanol, ethanol/vand eller methylenchlorid, og til suspensionsdannelse kan eksempelvis anvendes 35 "Frigen"R (carbonchlorfluorider, såsom CCl^F).
DK 154538 B
6
Til regulering af frigørelseshastighed for det aktive stof kan der til den vandige polyacrylat-dis-persion sættes hydrofile hjælpestoffer, såsom poly-ethylenglycol, glycerol eller sorbit, og/eller lægemidler, der er letopløselige i vand.
5 Til tørringen af dispersionen til en film kan der eventuelt anvendes forhøjet temperatur.
Det er, om ønsket, muligt på den med aktivt stof belastede film, til variation af koncentrationsprofilen for det aktive stof over filmtværsnittet, TO PånYf eller flere gange, at påføre polyacrylat-dis-persion, der tørres og eventuelt påføres yderligere aktivt stof. I alle tilfælde forbinder det bagefter påførte polyacrylat sig således med bunden, at der bortset fra koncentrationsgradienten for det aktive stof 15 fremkommer en fuldstændigt homogen film.
Som eksempler på særligt vigtige faktorer, der påvirker frigørelseshastigheden, kan foruden arten af filmdanneren nævnes: (a) de betingelser, hvorunder polyacrylatfilmen forsy- 2o nes med aktivt stof (såsom art og mængde af opløs ningsmiddel eller temperatur), (b) filmstykkélsen og (c) art og mængde af de vandbindende hjælpestoffer, der sættes til polyacrylat-dispersionen.
25 Den for frigørelseshastighedens størrelse og konstans afgørende koncentrationsprofil for det aktive stof (se Fig.1) påvirkes på forskellig måde af nævnte faktorer. Således bliver f.eks. ved forhøjet tørringstemperatur og med aftagende filmstyk-3q kelse Profil I forskudt mod Profil II. Vandbindende hjælpestoffer, såsom polyethylenglycol 400, fører på den ene side til en forøgelse af filmens vandoptagning på huden, og på den anden side til en betydelig formindskelse af stoffrigørelsens 25 temperaturafhængighed.
»
DK 154538 B
7
Som aktive stoffer, til det omhandlede farmaceutiske præparat kommer f.eks. følgende i betragtning:
Antihypertonica (f.eks. clonidin), psychofarmaca (f.eks. haloperidol), coronarmidler (f.eks. nitroglycerin) , migrænemidler (f.eks. dihydroergotamin), corticoi- _ der, antikonceptionsmidler, analgetica, antirheumatica o og anticholinergica.
Polyacrylatfilmene indeholdende aktivt stof kan med eller uden et specielt klæbelag anbringes på huden, da de af naturen allerede har visse vedhæftningsegenska-^ q ber. Frigørelsesfladen er den. filmside, på hvilken opløéningen af aktivt stof blev påført. Uden Specielt klæbelag kan fikseringen enten ske ved hjælp af egnet hæfteplaster eller til ekstremiteterne f.eks. med elastisk bånd. Filmens vedhæftning forøges stærkt, når det .jj. pågældende hudparti forud er befugtet med ethanol. Et klæbelag kan anbringes på samme måde som et PA-lag, og der kan f.eks. anvendes en dertil egnet acrylharpiksdis- (o) persion (f.eks. "ΡΙεχ^δΞΙ D", Fa. Rohm).
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende 2Q eksempler.
Eksempel 1
Clonidinholdigt præparat.
En vandig 30-40%'s polyacrylatdispersion (ovennævnte 25 dispersion "Eudragit®E 30 D"), blev under støvfri betingelser udhældt på en glat, meget nøje udloddet, begrænset flade (plade af polypropylen). Tørringen af dispersionen foregik ved ,22°C og 35% relativ luftfugtighed. Efter at dispersionen var tørret til en klar, 30 transparent, blærefri film, blev opløsningen af aktivt stof (jvf. nedenstående tabel I) påført (påsprøjtet eller udhældt), og opløsningsmidlet blev fjernet fuldstændigt igen ved tørring under de ovennævnte klimabetingelser. Derefter blev der igen påført dispersion og henstillet til tørring. Efter fuld-35 stændig tørring fremkom en klar, gennemsigtig poly-acrylatfilm med en i hele filmens udstrækning ensartet profil vinkelret på frigørelsesfladen og med t 8
DK 154538 B
en koncentrationsprofil af den i Fig. 1 viste type.
Eventuelle hjælpestoffer blev forud sat til poly-acrylatdispersionen. Sammensætningen af forskellige film med indlejret clonidin er beskrevet i Tabel I.
5
Tabel I
Sammensætning af forskellige clonidin-polyacrylat-film.
Påført aktivt stof Fladevægt af
Prøve Opløsnings- %'s 2 polyacrylatfiin i nr. middel opløsning ml/cm ng/an 124 Methylenchlorid 1,65 0,127 51,0 137 " 1,65 0,127 51,0 c) 138 " 1,65 0,127 51,0 f) 139 " 1,65 0,127 51,0 d) 15 158 Ethanol 3,3 0,0637 35,7 a) 159 " 3,3 0,0637 35,7 b) 161 " 3,3 0,0637 25,5 162 Ethanol + 1^0 (2+1) 3,3 0,0637 35,7 b) 168 Ethanol 3,3 0,0637 15,3 20 a) heraf 10,2 mg polyacrylat + 10% polyethylenglycol 400 2 /cm påført bagefter, 2 b) heraf 10,2 mg polyacrylat/cm påført bagefter, c) heraf 25,5 mg polyacrylat/cm påført bagefter, 25 d) heraf 2,5 mg polyacrylat + 10%"Karion F/cm påført bagefter, e) heraf 25,5 mg polyacrylat + 25% polyethylenglycol 400 2 /cm påført bagefter, 2 f) heraf 25,5 mg polyacrylat + 10% glycerol/cm påført 30 bagefter.
k) "Karion F" er handelsnavn for en som farmaceutisk hjælpestof anvendt glycerollignende, sorbitholdig, praktisk taget neutral væske.
35 9
DK 154538 B
Til bestemmelse af frigørelsen in vitro o 2 af aktivt stof blev filmstykker pa ca. 5 cm , der var tildækket på bagsiden, lagt i 10 ml demineraliseret vand ved 33°C, der blev let gennemblandet og dagligt udskiftet og analyseret.
5 Fig. 2 viser clonidin-frigørelsen fra poly- acrylatfilmen som funktion af tiden. Sammenligning af prøverne 159 og 161 anskueliggør., hvorledes påføringen af et ekstra PA-filmlag påvirker frigørelsesforløbet, og sammenligning af prøverne 161 og 168 anskueliggør, hvorledes polymerfilmtykkelsen påvirker frigørelsesforløbet. Sammenligning af prøverne 159 og 162 anskueliggør, hvorledes anvendelsen af vandfrit contra vandholdigt organisk opløsningsmiddel påvirker frigørelsesforløbet, og 15 sammenligning af prøverne 158 og 159 anskueliggør indvirkningen af brug af vandbindende hjælpestoffer, såsom polyethylenglycol 400, i polyacrylatdisper-sionen.
Eksempel 2
Nitroglycerinholdigt præparat.
2
Pr. cm blev 25,5 mg polyacrylat, som omtalt i Eksempel 1, i form af en 30%'s vandig dispersion forarbejdet til en film, som beskrevet i Eksempel 1, idet der derefter ved behandling med methanol blev foretaget 25 en glatning af filmen. Belastningen af filmen med ni-troglycerin (2,6 mg/cm ) foregik ved 2 ganges påføring af en 1%'s ethanolisk opløsning og hver gang 24 timers tørring. Til indstilling af den optimale profil for aktivt stof blev der derefter på den beskrevne måde jU 2 yderligere påført 15,3 mg polyacrylat/cm .
Fig. 3 viser frigørelseskarakteristika for det aktive stof i det således fremstillede præparat bestemt på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
35 »
DK 154538 B
10
Eksempel 3
Dihydroergotaminmethansulfonholdigt præparat.
På samme måde, som beskrevet i Eksempel 1, blev po- 2 lyacrylatfilmen (15,4 mg/cm ) belastet med 2,4 mg ak-ti vt stof/cm i fom af en 2%'s methanol-chloroform-op-løsning (a) eller methanolopløsning (b) .
Frigørelseskarakteristika for det aktive stof i det således fremstillede præparat, bestemt på samme måde som beskrevet i eksempel 1,er vist i Fig.4.
10 •Eksempel 4
Haloperidolmethansulfonatholdigt præparat.
Der blev fremstillet en polyacrylatfilm som beskrevet i Eksempel 1 (19,8 mg/cm2), og denne blev be-15 lastet med 6,15 mg aktivt stof/cm i form af en 2%'s metha-nol-chloroform-opløsning. Efter tørring foregik en yderligere påføring af 8,1 mg PA/cm .
Frigørelseskarakteristika for det aktive -stof i det således fremstillede præparat, bestemt på samme 20 måde som i eksempel 1, er vist i Fig. 5.
Temperaturafhængigheden for frigørelsen af det aktive stof er af stor betydning for en konstant dosering. Tabel II indeholder data, der viser, at polyacrylatfilm, såsom Prøve 158, inden for 25 o o området 25-35 C kun er lidt temperaturfølsomme hvad angår frigørelsesforholdene. _______ ______________
Polyacrylatfilmenes ad- og desorptionsforhold er en vigtig faktor for stabiliteten og den biofarmaceutiske kvalitet. Filmens vandoptagning ved 99%’s relativ luft- 30 fugtighed forøges for eksempel stærkt af polyethylengly- col 400, glycerol og sorbit, hvilket er illustreret i Tabel III.
35
Claims (4)
1. Farmaceutisk, til transdermal applikation af 30 aktive stoffer egnet præparat i form af en film af et copolymerisat af methyl- og/eller ethylestre af acryl-og methacrylsyre, kendetegnet ved, at det aktive stof foreligger i polymerfilmen i amorf form DK 154538 B eller som fast opløsning i stigende koncentration med stigende afstand fra frigørelsesfladen.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en 5 vandig polyacrylat-dispersion udhældes på en plan begrænset flade og får lov åt .tørre til en film, hvorefter en organisk opløsning eller suspension af lægemidlet påføres på den tørre polyacrylatfilm, og opløsningsmidlet fordampes .
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg ne t ved, at der til den vandige polyacrylat-dispersion sættes hydrofile hjælpestoffer og/eller -lægemidler, der er letopløsélige i vand.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, k e n -15 detegnet ved, at der på den med aktivt stof belastede film påny, én eller flere gange, påføres polyacrylat-dispersion, der tørres og eventuelt påføres yderligere aktivt stof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792920500 DE2920500A1 (de) | 1979-05-21 | 1979-05-21 | Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes |
| DE2920500 | 1979-05-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK175680A DK175680A (da) | 1980-11-22 |
| DK154538B true DK154538B (da) | 1988-11-28 |
| DK154538C DK154538C (da) | 1989-04-17 |
Family
ID=6071291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK175680A DK154538C (da) | 1979-05-21 | 1980-04-24 | Farmaceutisk, til transdermal applikation af aktive stoffer egnet praeparat i form af en film af et copolymerisat af methyl- og/eller ethylestre af acryl- og methacrylsyre, og fremgangsmaade til praeparatets fremstilling |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4409206A (da) |
| EP (1) | EP0020905B1 (da) |
| JP (1) | JPS5636413A (da) |
| AT (1) | ATE8459T1 (da) |
| AU (1) | AU537874B2 (da) |
| CA (1) | CA1136045A (da) |
| DD (1) | DD150849A5 (da) |
| DE (2) | DE2920500A1 (da) |
| DK (1) | DK154538C (da) |
| ES (1) | ES491621A0 (da) |
| FI (1) | FI73884C (da) |
| IL (1) | IL60114A (da) |
| MX (1) | MX5879E (da) |
| NO (1) | NO153637C (da) |
| PL (1) | PL125847B1 (da) |
| YU (1) | YU135980A (da) |
| ZA (1) | ZA803009B (da) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4286592A (en) * | 1980-02-04 | 1981-09-01 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering drugs to the skin |
| CA1163195A (en) * | 1980-06-26 | 1984-03-06 | Alec D. Keith | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
| JPS5758615A (en) * | 1980-09-26 | 1982-04-08 | Nippon Soda Co Ltd | Film agnent and its preparation |
| JPS57116011A (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-19 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation |
| JPS6059207B2 (ja) * | 1981-03-13 | 1985-12-24 | 日東電工株式会社 | 複合製剤の製法 |
| JPS57150503U (da) * | 1981-03-17 | 1982-09-21 | ||
| JPS5838213A (ja) * | 1981-08-31 | 1983-03-05 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 医薬製剤 |
| DE3204551A1 (de) * | 1982-02-10 | 1983-08-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung in form eines polyacrylat-films |
| US4608249A (en) * | 1982-11-02 | 1986-08-26 | Nitto Electric Industrial Co., Ltd. | Hydrophilic therapeutic material |
| JPS6045522B2 (ja) * | 1982-12-08 | 1985-10-09 | 憲司 中村 | 化粧用具 |
| CA1239318A (en) * | 1983-04-27 | 1988-07-19 | Hans R. Hoffmann | Pharmaceutical product preferably in medical bandage form and process for producing them |
| JPS60502087A (ja) * | 1983-08-31 | 1985-12-05 | キングストン・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 注入可能な、生理学的に受容できるポリマ−組成物 |
| GR80494B (en) * | 1983-10-07 | 1985-02-04 | Forsyth Dental Infirmary | Intra-pocket drug delivery devices for treatment of periodontal diseases |
| DE3344618C2 (de) * | 1983-12-09 | 1985-12-05 | EGWA Apothekergenossenschaft eG, 7144 Asperg | Verbandsstoff und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US5364628A (en) * | 1985-05-31 | 1994-11-15 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions |
| EP0169364B1 (de) * | 1984-06-23 | 1988-08-03 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Selbstklebendes Pflaster |
| US4649075A (en) * | 1984-08-09 | 1987-03-10 | Leonora Jost | Transdermal and transmucosal vortexed foam devices and the method of making |
| US5008111A (en) * | 1984-10-11 | 1991-04-16 | Schering Corporation | Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs |
| US4824676A (en) * | 1984-10-11 | 1989-04-25 | Schering Corporation | Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs |
| US4685455A (en) * | 1984-10-16 | 1987-08-11 | Akzo Nv | Watervapor-permeable, pressure sensitive, antiseptic wound covering material |
| US4751087A (en) * | 1985-04-19 | 1988-06-14 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermal nitroglycerin delivery system |
| CA1288698C (en) * | 1985-08-30 | 1991-09-10 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal anti-anginal pharmaceutical dosage |
| JPS62123112A (ja) * | 1985-11-22 | 1987-06-04 | Sunstar Inc | 軟膏基剤 |
| US4765974A (en) * | 1985-12-24 | 1988-08-23 | Nitto Electric Industrial Co., Ltd. | Preparation for percutaneous administration |
| DE3775830D1 (de) * | 1986-06-13 | 1992-02-20 | Alza Corp | Aktivierung eines transdermalen drogenabgabesystems durch feuchtigkeit. |
| CH672888A5 (da) * | 1986-11-07 | 1990-01-15 | Mepha Ag | |
| US4917688A (en) * | 1987-01-14 | 1990-04-17 | Nelson Research & Development Co. | Bandage for transdermal delivery of systemically-active drug |
| US5071656A (en) * | 1987-03-05 | 1991-12-10 | Alza Corporation | Delayed onset transdermal delivery device |
| US4857313A (en) * | 1987-05-28 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Transdermal drug delivery device comprising copolymers of N-morpholinoethyl methacrylate and 2-hydroxylmethacrylate |
| DE3728563A1 (de) * | 1987-08-27 | 1989-03-09 | Pohl Boskamp Gmbh Chem Pharma | N-alkylscopolaminiumsalz und nitroglycerin enthaltendes arzneimittel, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung |
| US5059189A (en) * | 1987-09-08 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing adhesive dressings containing a pharmaceutically active ingredient |
| JPH07116035B2 (ja) * | 1987-12-08 | 1995-12-13 | 塩野義製薬株式会社 | 被膜形成性抗真菌剤組成物 |
| US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
| US5008110A (en) * | 1988-11-10 | 1991-04-16 | The Procter & Gamble Company | Storage-stable transdermal patch |
| US5262165A (en) * | 1992-02-04 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| US6559186B1 (en) | 1990-02-26 | 2003-05-06 | Arc 1, Inc. | Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain |
| JPH0453907U (da) * | 1990-09-14 | 1992-05-08 | ||
| US5173302A (en) * | 1990-09-28 | 1992-12-22 | Medtronic, Inc. | Hydrophilic pressure sensitive adhesive for topical administration of hydrophobic drugs |
| DE4032096C2 (de) * | 1990-10-10 | 1995-03-30 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung emulgatorfreier Emulsionspolymere in pharmazeutischen Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe |
| JPH08501529A (ja) * | 1992-06-11 | 1996-02-20 | セラテック・インコーポレイテッド | 皮膚透過薬剤投与緩和のグリセリン使用 |
| US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
| AU667161B2 (en) * | 1993-04-28 | 1996-03-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Butyrophenone transdermal compositions |
| US5388588A (en) * | 1993-05-04 | 1995-02-14 | Nabai; Hossein | Biopsy wound closure device and method |
| US5325857A (en) * | 1993-07-09 | 1994-07-05 | Hossein Nabai | Skin biopsy device and method |
| US5394886A (en) * | 1993-09-20 | 1995-03-07 | Nabai; Hossein | Skin biopsy plug and method |
| DE4336299A1 (de) * | 1993-10-25 | 1995-05-11 | Arbo Robotron Medizin Technolo | Gelkörper zur percutanen Verabreichung, insbesondere von Medikamenten |
| US5466465A (en) * | 1993-12-30 | 1995-11-14 | Harrogate Holdings, Limited | Transdermal drug delivery system |
| US5635204A (en) * | 1994-03-04 | 1997-06-03 | Montefiore Medical Center | Method for transdermal induction of anesthesia, analgesia or sedation |
| DE4429663C2 (de) * | 1994-08-20 | 1997-09-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Hydrolyseschutz |
| US5562653A (en) * | 1994-11-16 | 1996-10-08 | Hercules Incorporated | Medical devices composed of low ceiling temperature polymers |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| US6365178B1 (en) * | 1996-09-06 | 2002-04-02 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Method of making pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal drug delivery using hydrophilic salts of drugs and hydrophobic pressure sensitive adhesive dispersions |
| US5985317A (en) * | 1996-09-06 | 1999-11-16 | Theratech, Inc. | Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents |
| WO1999055396A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating |
| DE19906152B4 (de) * | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| GB0015617D0 (en) * | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Vectura Ltd | Improved preparations for dermal delivery of active substances |
| DE10114247A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-10 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Antibiotikum-/Antibiotika-Polymer-Kombination |
| WO2003034961A1 (en) * | 2001-10-23 | 2003-05-01 | Euro-Celtique, S.A. | Terazosin transdermal device and methods |
| US7097850B2 (en) | 2002-06-18 | 2006-08-29 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating and controlled humidity method |
| KR20050045946A (ko) | 2002-06-25 | 2005-05-17 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어 |
| US20040111144A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Lawin Laurie R. | Barriers for polymeric coatings |
| US20050220841A1 (en) | 2004-04-06 | 2005-10-06 | Dewitt David M | Coating compositions for bioactive agents |
| US8252320B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-08-28 | Durect Corporation | Transdermal delivery system for sufentanil |
| US8246977B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-08-21 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems |
| US8026266B2 (en) | 2005-11-08 | 2011-09-27 | Arcion Therapeutics, Inc. | Treatment of length dependent neuropathy |
| US20080097380A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-04-24 | Li Kasey K | Method and apparatus for creating variable stiffness and/or reduction of soft tissue |
| EP1920768A1 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Abbott GmbH & Co. KG | Solid dosage form with a film containing an active substance, as well as its method of production |
| US20080226698A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Mylan Technologies, Inc. | Amorphous drug transdermal systems, manufacturing methods, and stabilization |
| WO2009158120A2 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Mylan Laboratories Inc. | Stabilized transdermal drug delivery system |
| EP2349230A2 (en) | 2008-10-06 | 2011-08-03 | Mylan Technologies, Inc. | Amorphous rotigotine transdermal system |
| CA2911613A1 (en) | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Cgrp receptor agonist for hiv treatment or prevention |
| NZ722669A (en) | 2014-01-20 | 2018-01-26 | Merial Inc | Topical antiparasitic delivery systems for animals |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1108837A (en) * | 1965-11-30 | 1968-04-03 | Astra Pharma Prod | Improvements in material for causing local anaesthesia |
| DE2006696A1 (de) * | 1969-02-13 | 1970-09-17 | N.V. Organon, Oss (Niederlande) | Pflaster oder Haftverband |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1017747B (de) * | 1953-06-10 | 1957-10-17 | Bofors Ab | Fluessiges Verbandmaterial |
| US3579628A (en) * | 1967-07-03 | 1971-05-18 | Johnson & Johnson | Dressing film |
| US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3699963A (en) * | 1969-10-31 | 1972-10-24 | Alza Corp | Therapeutic adhesive patch |
| GB1394990A (en) * | 1971-08-12 | 1975-05-21 | Hydrophilics Int Inc | Copolymers and compositions containing copolymers |
| DE2214306A1 (de) * | 1972-03-24 | 1973-09-27 | Dynamit Nobel Ag | Wundfilm-spray |
| SE369276B (da) * | 1972-12-27 | 1974-08-19 | U Sweger | |
| US4076798A (en) * | 1975-05-29 | 1978-02-28 | American Cyanamid Company | High molecular weight polyester resin, the method of making the same and the use thereof as a pharmaceutical composition |
| US4013112A (en) * | 1975-09-02 | 1977-03-22 | International Harvester Company | Anchor plate tire having a sub-lug equipped anchor plate |
| IT1085524B (it) * | 1977-03-22 | 1985-05-28 | Snam Progetti | Materiali e fibre porose biocompatibili in grado di inglobare sostanze di interesse biologico e metodi per il loro ottenimento |
| DE2725261C2 (de) * | 1977-06-03 | 1986-10-09 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Transparentes Flüssigkeitsverbandmaterial, seine Herstellung und Verwendung |
| US4201211A (en) * | 1977-07-12 | 1980-05-06 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering clonidine transdermally |
-
1979
- 1979-05-21 DE DE19792920500 patent/DE2920500A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-04-15 DE DE8080102015T patent/DE3068570D1/de not_active Expired
- 1980-04-15 EP EP80102015A patent/EP0020905B1/de not_active Expired
- 1980-04-15 AT AT80102015T patent/ATE8459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 DK DK175680A patent/DK154538C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-19 IL IL60114A patent/IL60114A/xx unknown
- 1980-05-19 FI FI801614A patent/FI73884C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-20 MX MX808826U patent/MX5879E/es unknown
- 1980-05-20 DD DD80221244A patent/DD150849A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-20 ZA ZA00803009A patent/ZA803009B/xx unknown
- 1980-05-20 AU AU58583/80A patent/AU537874B2/en not_active Ceased
- 1980-05-20 YU YU01359/80A patent/YU135980A/xx unknown
- 1980-05-20 ES ES491621A patent/ES491621A0/es active Granted
- 1980-05-20 JP JP6704180A patent/JPS5636413A/ja active Granted
- 1980-05-20 NO NO801490A patent/NO153637C/no unknown
- 1980-05-20 PL PL1980224368A patent/PL125847B1/pl unknown
- 1980-05-21 CA CA000352391A patent/CA1136045A/en not_active Expired
-
1981
- 1981-08-14 US US06/292,882 patent/US4409206A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1108837A (en) * | 1965-11-30 | 1968-04-03 | Astra Pharma Prod | Improvements in material for causing local anaesthesia |
| DE2006696A1 (de) * | 1969-02-13 | 1970-09-17 | N.V. Organon, Oss (Niederlande) | Pflaster oder Haftverband |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1136045A (en) | 1982-11-23 |
| FI73884B (fi) | 1987-08-31 |
| IL60114A (en) | 1983-09-30 |
| FI73884C (fi) | 1987-12-10 |
| NO801490L (no) | 1980-11-24 |
| MX5879E (es) | 1984-08-16 |
| ES8200558A1 (es) | 1981-11-01 |
| JPS5636413A (en) | 1981-04-09 |
| DE2920500A1 (de) | 1980-11-27 |
| EP0020905A1 (de) | 1981-01-07 |
| ATE8459T1 (de) | 1984-08-15 |
| FI801614A7 (fi) | 1980-11-22 |
| PL224368A1 (da) | 1981-07-10 |
| ZA803009B (en) | 1982-01-27 |
| EP0020905B1 (de) | 1984-07-18 |
| AU537874B2 (en) | 1984-07-19 |
| DD150849A5 (de) | 1981-09-23 |
| NO153637B (no) | 1986-01-20 |
| AU5858380A (en) | 1980-11-27 |
| DK175680A (da) | 1980-11-22 |
| IL60114A0 (en) | 1980-07-31 |
| ES491621A0 (es) | 1981-11-01 |
| YU135980A (en) | 1983-12-31 |
| JPH0220606B2 (da) | 1990-05-10 |
| DK154538C (da) | 1989-04-17 |
| PL125847B1 (en) | 1983-06-30 |
| NO153637C (no) | 1986-05-21 |
| US4409206A (en) | 1983-10-11 |
| DE3068570D1 (en) | 1984-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154538B (da) | Farmaceutisk, til transdermal applikation af aktive stoffer egnet praeparat i form af en film af et copolymerisat af methyl- og/eller ethylestre af acryl- og methacrylsyre, og fremgangsmaade til praeparatets fremstilling | |
| US5298258A (en) | Acrylic oily gel bioadhesive material and acrylic oily gel preparation | |
| FI82602C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av verksamma plaoster. | |
| US4789547A (en) | Transdermal matrix system | |
| US5462744A (en) | Transdermal system for the administration of pharmacological compounds under pH-controlled conditions | |
| CA2162208C (en) | Percutaneous absorption preparation | |
| CN101370487B (zh) | 含有疏水性非甾体抗炎药的经皮制剂 | |
| JPH03220120A (ja) | アクリル系ゲル材およびアクリル系ゲル製剤 | |
| DK159956B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat i form af en polyacrylatfilm | |
| JPS60185713A (ja) | 経皮吸収性製剤及びその製法 | |
| CA2033109C (en) | Acrylic gel material and acrylic gel preparation | |
| SK33897A3 (en) | Transdermal therapeutic system in the plaster form | |
| US5077055A (en) | Topical therapeutic system comprising 5-fluorouracil | |
| US5204109A (en) | Percutaneous gel preparation | |
| KR20000000640A (ko) | 비-스테로이드성 소염 진통제의 경피흡수투여용조성물 및 이를포함하는 경피흡수투여용 제형 | |
| EP0436203B1 (en) | Percutaneous gel preparation | |
| JPS6342602B2 (da) | ||
| JPH05238953A (ja) | 経皮吸収剤 | |
| JPS5835112A (ja) | 複合製剤 | |
| US5869089A (en) | Manufacturing method of programmable transdermal therapeutic system | |
| FI107707B (fi) | Puskurikäyttö tehoainetta sisältävässä transdermaalisessa järjestelmässä | |
| KR100439659B1 (ko) | 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제 | |
| KR20040077803A (ko) | 가교폴리머를 주성분으로 한 점착성 성형체의 제조방법 | |
| JPS59172418A (ja) | 複合製剤の製法 | |
| JPH034524B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |