DK154644B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cholecalciferolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af cholecalciferolderivater Download PDF

Info

Publication number
DK154644B
DK154644B DK386082A DK386082A DK154644B DK 154644 B DK154644 B DK 154644B DK 386082 A DK386082 A DK 386082A DK 386082 A DK386082 A DK 386082A DK 154644 B DK154644 B DK 154644B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
general formula
fluoro
ethoxyethoxy
tetrahydro
Prior art date
Application number
DK386082A
Other languages
English (en)
Other versions
DK386082A (da
DK154644C (da
Inventor
John Joseph Partridge
Shian-Jan Shiuey
Milan Radoje Uskokovic
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK386082A publication Critical patent/DK386082A/da
Publication of DK154644B publication Critical patent/DK154644B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154644C publication Critical patent/DK154644C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/34—Halogenated alcohols
    • C07C31/42—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

DK 154644 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cholecalciferolderivater med den almene formel I
F
H3
CH3 ..h \^0H
/nJ/V ch3
_ I
I ^ ^ y HO" hvor F-atomet er o- eller β-sti I let.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at der foretages termisk isomerisering af et præcholecalciferolderivat med den almene formel Il-A
F
H3
CH~ ..H OH
y\J/\ ch3
ho I I IIA
^ch3LJ_ 2
DK 154644 B
I formlerne betegner en bølgelinje mellem et C-atom og en substituent, at C-atomets absolutte konfiguration er R eller S, eller at den tilsvarende forbindelse foreligger i form af en R,S-blanding.
Den termiske isomerisering af en forbindelse med den almene formel 5 11A kan udføres ved opvarmning i et inert opløsningsmiddel såsom en ether, fx dioxan, tetrahyd rof uran eller dimethoxyethan; et aromatisk carbonhydrid, fx benzen eller toluen; under inert atmosfære, såsom argon eller helium; eller på i og for sig kendt måde, fx som beskrevet i J.A.C.S. 98 (1973) 2748.
10 I den foreliggende beskrivelse betegner udtrykket "lavere" radikaler med 1-8 carbonatomer. Eksempler på lavere alkylgrupper er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert.butyl, hexyl, heptyl eller octyl.
Eksempler på lavere alkylengrupper er methylen, ethylen og propy-len. Eksempler på lavere alkoxygrupper er methoxy, ethoxy, isopro-15 poxy og tert.butoxy. Eksempler på lavere alkanoyloxygrupper er formyloxy, acetoxy, butyryloxy og hexanoyloxy. Udtrykket "substitueret" i forbindelse med "phenyl" betegner phenylgrupper, der er substitueret med én eller flere grupper såsom lavere alkyl, fluor, chlor, brom, iod, nitro, cyano eller trifluormethyl.
20 Forbindelserne med den almene formel Il-A kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel III
F
III
Y^OY
ch3 i hvilken X er iod, brom, chlor, lavere alkylsulfonyloxy, phenylsulfo-nyloxy eller substitueret phenylsulfonyloxy, og Y er en gruppe med den almene formel R1 R3 - O - c - il· 3
DK 154644 B
i hvilken R1 er hydrogen eller lavere alkyl, R2 og R3 er lavere alkyl, eller R2 og R3 tilsammen udgør C^g^Ikylen,
omsættes med en metalliseret pregn-5-en-21-carbonsyreester med den almene formel IV-A
M^/C02R4 YO Γ
I CHq H
5 Jn. s'*·- IV-A
^ h^'h i hvilken M er lithium, natrium, kalium, magnesium/2 eller zink/2, R4 er lavere alkyl, phenyl eller substitueret phenyl, og Y er som ovenfor defineret, og hvor omsætningen sker ifølge den i J. Chem. Soc., Perkin Trans.
10 I, 1282 (1978) beskrevne metode. Herved fås en alkyleret forbindelse med den almene formel V-A
F
r4 °2C h3 ch3 : η γου
CH3 V-A
YO
ch3 h ^_ 4
DK 154644 B
i hvilken R4 og Y er som ovenfor defineret.
Denne reaktion kan foretages i et inert aprot opløsningsmiddel, såsom en ether, fx tetrahyd rof uran, eller et amid, fx hexamethylphosphor-amid, og hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem -78 og 60°C.
5 Produktet med den almene formel V-A kan isoleres med den ønskede absolutte 20R-konfiguration ved sædvanlige kemiske og fysiske metoder.
Forbindelsen med den almene formel V-A reduceres derefter til en alkohol med den almene formel V-B
F
HOH2C%<
CH3 ..η \OY
10 YQ f ] V-B
I CH3 I H _
Él H
i hvilken Y har den ovenfor anførte betydning. Eksempler på com-plexe metalhydrider, der kan anvendes ved denne reduktion, er alkalimetalaluminiumhydrider, fx lithiumaluminiumhydrid; mono-, dieller tri(lavere alkoxy)alkalimetalaluminiumhydrider, fx lithium tris-15 (tert.butoxy)aluminiumhydrid; et mono-, di- eller tri(lavere alk- oxy-lavere alkoxy)alkalimetalaluminiumhydrid, fx natrium bis(2-meth-oxyethoxy)aluminiumhydrid; eller et di-lavere alkylaluminiumhydrid, fx diisobutylaluminiumhydrid. Som opløsningsmiddel ved reduktionen kan anvendes en ether såsom diethylether. Reduktionen udføres 20 hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem ca. 0 og 100°C.
Alkoholen med den almene formel V-B omdannes derefter på i og for sig kendt måde til et halogenid eller sulfonat med den almene formel V-C
5
DK 154644 B
F
X H2C H3
Ch3 Γ..Η \ 0Y· CH3
YO I
i CH, H
i. 3^1 \- V-C
^ ^ H
i hvilken X og Y har den ovenfor anførte betydning.
Til fremstilling af et sulfonat med den almene formel V-C omsættes forbindelsen med den almene formel V-B med et sulfonylhalogenid i 5 nærværelse af en base. Fremstilling af et halogenid med den almene formel V-C kan udføres ved, at enten en alkohol med den almene formel V-B omsættes med et halogeneringsmiddel såsom phosphortri-bromid, eller at en sulfonatester med den almene formel V-C, fx et tosylat, omsættes med en halogenionholdig forbindelse såsom et alka-10 limetalbromid eller -iodid, fx kaliumbromid.
Forbindelsen med den almene formel V-C reduceres derefter til en forbindelse med den almene formel V-D
F
H3C.,, H3
CHo ..H \ 0Y V-D
ch3 YO j j ch3 h _
Id 6
DK 154644 B
i hvilken Y har den ovenfor anførte betydning, ved hjælp af et et complext metalhydrid.
Reduktionen udføres hensigtsmæssigt med et af de reduktionsmidler og i et af de opløsningsmidler, der er beskrevet ovenfor i forbindelse 5 med reduktionen af en forbindelse med den almene formel V-A til en forbindelse med den almene formel V-B. Reaktionstemperaturen ligger mellem ca. stuetemperatur og 100°C. Andre reduktionsmidler, der er anvendelige ved reduktionen, især når X betegner iod eller brom, er alkalimetalcyanoborhydrider, såsom natriumcyanoborhydrid (natrium-10 cyanotrihydroborat); tri(lavere alkyl)tinhydrider, såsom tri-n-butyl-tinhydrid; og tri(aryl)tinhydrider, såsom triphenyltinhydrid. Reduktionen udføres hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem ca. -20 og 80° C.
Forbindelsen med den almene formel V-D omdannes derefter til en 15 forbindelse med den almene formel V-E P
H3V'\/'NC'CH3
cH3Lh V'OH
C Hq
HO I ' I
! CH3 I H J__ V"E
ld^ H
ved, at beskyttelsesgrupperne Y fraspaltes ved hjælp af en stærk syre i et prot opløsningsmiddel. Som den stærke syre kan anvendes mineralsyrer, såsom saltsyre, og organiske sulfonsyrer, såsom p-to-20 luensulfonsyre. Som opløsningsmiddel kan anvendes alkoholer, såsom methanol, og vand med en blandbar cosolvent til solubilisering af de organiske reaktanter, såsom en ether, fx tetrahydrofuran; eller en keton, såsom acetone. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem ca. -10 og 80°C.
7
DK 154644 B
Cholesterinen med den almene formel V-E alkanoyleres derefter på i og for sig kendt måde til et 1a,3f$-dialkanoat med den almene formel Vl-A
F
h3 CH3 I .η \^ΟΗ r50 ΛτΝ CHs ! CH3 I H J_ //S^ ή 'ή 5 i hvilken R5 betegner lavere alkanoyl.
Forbindelsen med den almene formel Vl-A underkastes en allylisk halogenering. Derved fås en blanding af 7a- og 7f$-halogenchlolesteri-nerne med den almene formel Vl-B
F
H3 CHg .....Η \·°Η 5 / C Hq
Rbo r N ά i ch3 h _
^ h Vl B
8
DK 154644 B
i hvilken R5 har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner iod, brom eller chlor.
Reaktionen udføres ved hjælp af et halogeneringsmiddel, såsom N-chlor- eller N-bromsuccinimid, der er opløst i et mættet aiiphatisk 5 carbonhydrid eller halogencarbonhydrid, såsom hexan, i nærværelse af et neutraliseringsmiddel, såsom natriumbicarbonat, ved reaktionsblandingens kogepunktstemperatur.
Uden adskillelse af 73-halogenisomeren fra 7a-isomeren dehydrohalo-generes forbindelsen med den almene formel Vl-B til en steroid-5,7-10 dien med den almene formel VI-C
F
H3V^X_Ch3
CH3 L-H \"OH
r5o CHs I vi-c I ^ jj ή i hvilken R5 har den ovenfor anførte betydning, ved hjælp af en heteroaromatisk tertiær amin, såsom en pyridin, fx en picolin, lutidin eller collidin; eller en aiiphatisk tertiær amin, fx triethylamin, tri-15 propylamin, l,5-diazabicyclo(4.3.0)non-5-en eller 1,4-diazabicyclo-(2.2.2)octan. Trialkylphosphitter kan også anvendes ved dehydro-halogeneringstrinnet. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom et aromatisk eller aiiphatisk opløsningsmiddel, fx xylen, ved en temperatur mellem ca. 50°C og tilba-20 gesvalingstemperaturen af reaktionsblandingen. Steroid-5,7-dienen med den almene formel VI-C kan derefter isoleres på i og for sig kendt måde ved hjælp af kemiske eller fysiske metoder, såsom chro-matografi, og på denne måde adskilles fra uønskede urenheder, såsom den tilsvarende 4,6-dien.
9
DK 154644 B
Steroid-5,7-dienen med den almene formel VI-C omlejres derefter til et præcholecalciferol-^a,3β-diall<anoat med den almene formel ll-B
F
H3CY^Å^CH3 cH3jLh ΓΟΗ r50 CH3
I CHq ll-B
jAj —1 i hvilken R5 har den ovenfor anførte betydning, ved bestråling i en 5 inert atmosfære, såsom nitrogen, ved en temperatur mellem ca. -40 og +25°C. Som strålingskilder kan hensigtsmæssigt anvendes høj- eller lavtrykskviksølvlamper. Ved bestrålingen anvendes hensigtsmæssigt inerte organiske opløsningsmidler, såsom blandinger af mættede alipha-tiske carbonhydrider og etheropløsningsmidler, fx blandinger af hexan 10 og tetrahydrofuran.
Efter bestrålingen fjernes opløsningsmidlet ved afdampning, og remanensen adskilles i rent præcholecaIciferol-1a,3(S-dialkanoat med den almene formel ll-B og rent uomsat steroid-5,7-dien med den almene formel Vl-C ved hjælp af væskechromatografi under anvendelse af et 15 fast absorptionsmiddel, såsom porasil, og under anvendelse af et inert organisk elueringsmiddel. Som elueringsmiddel kan hensigtsmæssigt anvendes blandinger af carbonhydrider og estere, såsom en blanding af n-hexan og ethylacetat.
Uomsat 5,7-dien med den almene formel Vl-C underkastes bestråling 20 på ny, hvorved fås yderligere mængder rent præcholecalciferol-1a,3f5-dialkanoat med den almene formel ll-B.
10
DK 154644 B
Forbindelsen med den almene formel ll-B forsæbes derefter til en forbindelse med den almene formel Il-A ved hjælp af en stærk base i et prot opløsningsmiddel. Som base kan hensigtsmæssigt anvendes alkali- eller jordalkalimetalhydroxider eller -alkoxider, såsom kalium-5 hydroxid. Som opløsningsmiddel anvendes hensigtsmæssigt alkoholer, såsom methanol, og vand med en blandbar cosolvent til solubilisering af de organiske reaktanter, såsom en ether, fx tetrahyd rof uran. Fraspaltningen af alkanoylgrupperne R5 udføres fortrinsvis ved en temperatur mellem ca. -20 og 60°C og under en inert atmosfære såsom 10 nitrogen.
Forbindelser med den almene formel III kan fremstilles som vist i det følgende skema, hvori R5 og Y har de ovenfor anførte betydninger, samt som beskrevet i eksemplerne.
c£ - i -'"'V - III A HIB lllc Ϊ F £ b50/\A^H3 R50-^A^H3 H^sA^i CH3 —* CH3 CH3 * 111 11
DK 154644 B
De metalliserede forbindelser med den almene formel IV-A kan fremstilles ved behandling af en forbindelse med den almene formel IV-B
sZ 02 R4*
..0¾ .....H
YO I
I CH3 I H J_I IV-B
^ H
i hvilken R4 og Y har den ovenfor anførte betydning, med et egnet 5 metalorganisk reagens, som fx lithiumdiisopropylamid, natriumhexa-methyldisilasan eller kaliumhydrid.
Forbindelserne med den almene formel IV-B kan fremstilles som vist i det følgende skema, i hvilket Y og R4 har den ovenfor anførte betydning, og som beskrevet i eksemplerne.
IVC <4 IVD C„fi
H _I ! CHoJ H
IV E ^ ,co2r4
YO I Y
: i -Hql H I
I A H
12
DK 154644 B
Forbindelserne med de almene formler Il-A og 11-B, dvs, med den almene formel II
F
CH3 [ ..η \OH
6 CH3
RO
1 I __ II
i hvilken Rs betegner hydrogen eller lavere alkanoyl,
5 med de almene formel Vl-A, Vl-B og Vl-C, dvs. med den almene formel VI
F
CHo V'OH
5 CHg
R ? 1 VI
: CH3 I Q J_
^ H
R 0 Z* i hvilken Q betegner hydrogen, og Zr betegner hydrogen, iod, brom eller chlor, eller Q og T tilsammen betegner endnu en 7,8-binding, 10 og R5 har den ovenfor anførte betydning,
med de almene formler V-A, V-B, V-C, V-D og V-E, dvs. med den almene formel V
13
DK 154644 B
F
X H3 _ CH3l..-H Γ°Υ/ ,χχχχ ch3
Y'O \ N J
i ch3 h v
F1 H
i hvilken Y' er hydrogen eller en gruppe Y, og X' er methyl, eller Y' er en gruppe Y, og X’ er en gruppe -CH2X, -CH2OH eller -COOR\ og Y, X og Rft har den ovenfor anførte betydning,
5 med de almene formler IV-A og IV-B, dvs. med den almene formel IV
M^.CCpR4 .. CH3 ......
Yo I
i ch3 I h
HH iV
i hvilken M' er hydrogen eller en gruppe M, og M, R** og Y har den ovenfor anførte betydning, såvel som forbindelserne med de almene formler 2, 3, lll-A, 111 - B, 10 111-C og III er hidtil ukendte.
Forbindelserne med den almene formel I er nyttige til forøgelse af den intestinale calciumtransport, calcium- og phosphatniveauet i serum 14
DK 154644 B
såvel som aflejringen af disse mineraler i knoglerne. Disse forbindelser kan derfor finde anvendelse som erstatning for 1a,25-dihydroxy-cholecalciferol til behandling af sygdomme kendetegnet ved metabolisk calcium- og phosphatmangeltilstande. Eksempler på sådanne sygdomme 5 er osteomalaci, osteoporosis, rachitis, osteitis fibrosa cystica, renal osteodystrofi, osteosclerose, konvulsioner, osteopeni, fibrogenesis Imperfecta ossium, sekundær hyperparathyroidi, hypoparathyroidi, hyperparathyroidi, cirrhosis, obstruktiv gulsot, farmakainduceret metabolisme, medullært carcinom, kroniske renale sygdomme, hypo-10 phosphatæmisk vitamin D-resistent rachitis, vitamin D-afhængig rachitis, sarcoidose, glucocorticoidantagonisme, misabsorptionssyndrom, steatorrhea, tropisk sprue, idiopatisk hypercalcæmi og mælkefeber.
la,25-Dihydroxy-24R-fluorcholecalciferol er blevet påvist som værende aktiv ved anti-rachitogene forsøg med kyllinger. Endvidere blev der 15 ved en oral engangsindgivelse af 100 ng 1a,25-dihydroxy-24R-fluor-cholecalciferol påvist en stimulering af den intestinale calciumabsorption, der varede i 24 timer, og som var sammenlignelig med den med la,25-dihydroxycholecalciferol opnåede stimulering.
Hvide leghorn-kyllinger blev under UV-fri belysning givet en vitamin 20 D-fattig diæt indeholdende 1% calcium og 0,7% phosphor. Testforbindelserne, der var opløst i propylenglycol, blev indgivet over 21 dage til de ved forsøgets begyndelse 1 eller 2 dage gamle kyllinger. Kontroldyr blev behandlet med vehikel. Dagen efter den sidste behandlingsdag blev kyllingerne dissekeret, og askevægten af tibia blev 25 bestemt. Der anvendtes 9 eller 10 kyllinger i hver behandlingsgruppe og i kontrolgruppen. Resultaterne af de antirachitogene aktivitetsforsøg for la,25-dihydroxy-24R-fluorcholecalciferol (forbindelse X) og for den i Chemical Abstracts, 93, 1980, 186685a beskrevne forbindelse 24,24-difluor-la,25-dihydroxycholecalciferol (forbindelse A) er vist i 30 tabel 1. Resultaterne viser, at la,25-dihydroxy-24R-fluorcholecal- ciferol udviser en betragtelig og i forhold til forbindelse A overlegen antirachitogen virkning.
I et andet forsøg blev kyllingerne over en periode på 21 dage og under UV-fri bestråling givet en vitamin D-fattig diæt. Til bestemmel-35 se af indflydelsen af forbindelse X på den intestinale calciumabsorpti- 15
DK 154644 B
on blev der indgivet en oral enkeldosis opløst i propylenglycol.. Derefter blev der på forskellige tidspunkter oralt indgivet 2 yCi^Ca (chlorid), hvorefter radioaktiviteten i serum måltes 45 minutter efter indgivelse af isotopen. I hver forsøgsperiode anvendtes kontroldyr, 5 der kun var blevet indgivet vehikel. I hver behandlingsgruppe og i hver kontrolgruppe anvendtes 10 kyllinger. Resultaterne er vist i tabel 2. Resultaterne viser, at 1a,25-dihydroxy-24R-fluorcholecalci-ferol medfører intestinal calciumabsorption i ca. 24 timer.
Tabel 1 10 __
Dosis Gennemsnitlig tibiaaskevægt (mg) forbindelse
ng/kylling/dag A X
15 0 120,9 ± 8,3 3 192,2 ± 6,2 293,3 ± 4,8 10 258,6 ± 10,0 330,4 ± 7,7 30 229,8 ± 14,2 337,9 ± 10,6 20 Tabel 2 —
Behandling Tid Serum Ca (timer) cpm/0,2 ml 25 0,2 ml vehikel 24 408 ± 30
Forbindelse X 793 ± 731 0,2 ml vehikel 48 439 ± 30
Forbindelse X 520 ± 38 NS
0,2 ml vehikel 72 398 ± 31
30 Forbindelse X 372 ± 39 NS
= Statistisk signifikant resultat.
NS = Statistisk ikke-signifikant resultat.
16
DK 154644 B
1a,25-Dihydroxy-24R-fIuorcholecalciferoI kan, ved sygdomme, hvor koncentrationen af endogent produceret la,25-dihydroxycholeca!ciferol ligger under normalværdien, indgives i dagsdoser på ca. 0,10-3,0 mikrogram, fortrinsvis 0,25-2,0 mikrogram. Sådanne sygdomme er 5 osteodystrofi, osteopeni induceret af steroider, hypoparathyroidi, hypophosphatæmisk rachitis og hypophosphatæmisk osteomalaci. la,25-Dihydroxy-24R-fluorcholecalciferol kan administreres oralt, subcutant, intramuskulært, intravenøst, intraperitonealt eller topisk. Eksempler på farmaceutiske præparater er tabletter, kapsler eller 10 eliksirer til oral indgivelse, eller sterile opløsninger eller suspensioner til parenteral indgivelse. Disse farmaceutiske præparater kan indeholde følgende hjælpestoffer: et bindemiddel, såsom tragantgummi, akacie, majsstivelse eller gelatine; en excipiens såsom calciumphos-phat; et fyldmiddel, såsom majs, kartoffelstivelse eller alginsyre; et 15 glittemiddel, såsom magnesiumstearat; et sødemiddel, såsom saccharose, lactose eller saccharin; et smagsstof, såsom pebermynte, vintergrønt eller sherryolie. Der kan anvendes andre materialer, såsom overtræk til modificering af præparatets aspekter. Tabletter kan fx overtrækkes med shellaksukker eller "Weide". En sirup eller eliksir 20 kan indeholde det aktive middel, saccharose som sødemiddel, methyl-og propylparaben som konserveringsmiddel, et farvestof og et smagsstof, såsom kirsebær- eller orangearoma.
1o,25-Dihydroxy-24R-fluorcholecalciferol kan anvendes i doser på 100-1500 mikrogram/dag i sædvanlige doseringsformer til behandling af 25 mælkefeber hos drægtige drøvtyggere.
Sterile præparater til injicering og/eller til topisk administration kan fremstilles på sædvanlig måde ved, at 1a,25-dihydroxy-24R-fluorchole-calciferol opløses eller suspenderes i en vehikel, såsom en 10-20%'s etha.nol-vandblanding, en 10-20%'s propylenglycol-vandblanding, en 30 naturligt forekommende planteolie, såsom sesamolie, jordnøddeolie, bomuldsolie; eller et syntetisk fedt bindemiddel, såsom ethyloleat.
Således indeholder et præparat egnet til intravenøs injektion 2-3 ml af en 10-20%'s ethanol-vandblanding eller en 10-20%'s propylenglycol-vandblanding og 200-1000 mikrogram 1a,25-dihydroxy-24R-fluorchole-35 calciferol. Et præparat egnet til topisk administration består fx af en 17
DK 154644 B
opløsning eller suspension af 200-1000 mikrogram 1a,25-dihydroxy-24R-fluorchoIecalciferoi i en planteolie. Til oral indgivelse kan også la,25-dihydroxy-24R-fluorcholecalciferol anvendes i mængder på 100-1500 mikrogram i fedtsyrepiller.
5 Til intramuskulær injektion kan også la,25-dihydroxy-24R-fluorchole-calciferol anvendes i mængder på 100-1500 mikrogram suspenderet i en vehikel såsom en planteolie., en ethanol-vandopløsning eller en prop-ylenglycol-vandopløsning indeholdende 80-95% ethanol eller propylen-glycol.
10 EKSEMPEL 1 A. En blanding af 0,104 g (0,00024 mol) [1a,3p,6Z,24R]-24-fluor- 9,10-secocholesta-5(10),6,8-trien-1,3,25-triol og 80 mg p-dioxan opvarmes under tilbagesvaling (100°C) i 1 time og afkøles derefter.
Blandingen inddampes til tørhed. Remanensen oprenses på silicagel 15 med 3:1 ethylacetat-hexan som elueringsmiddel. Herved fås [1α,3β,-5Z,7E,24R]-24-fluor-9,l0-secocholesta-5,7,10(l9)-trien-1,3,25-triol (1a,25-dihydroxy-24R-fluorcholecalciferol).
[a] p3 = +68° (c = 0,5 i MeOH).
B. Udgangssecocholestanen kan fremstilles på følgende måde: 20 a) En opløsning af 1,2 ml diisopropylamin i 4 ml tetrahyd rof uran tilsættes 4,5 ml (0,0072 mol) 1,6M butyllithium i hexan ved -3Q°C.
Efter omrøring i 1/2 time tilsættes dråbevis en opløsning af 3/57 g (0,0065 mol) [1α,3β] -1, 3-bis-[ (tetrahyd ro-2H-py ran-2-y I )oxy] pregn - 5-en-21-carboxylsyreethylester i 36 ml tetrahydrofuran. Blandingen 25 omrøres 1 time ved -30°C og afkøles derefter til -70°C. Der tilsættes derefter dråbevis en opløsning af 3,40 g (0,011 mol) 4-(1-ethoxyeth-oxy)-3R-fluor-1-iod-4-methylpentan i 6 ml hexamethylphosphoramid.
Blandingen omrøres 1 time ved -70°C, opvarmes til 25°C og omrøres . derefter 1 time. Blandingen fortyndes med 9:1 hexan-ether. Opløsnin-30 gen vaskes med vand og mættet kogsaltopløsning. Den organiske fase 18
DK 154644 B
tørres, filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen oprenses ved søjlechromatografi på silicagel. Herved fås [1a,3i$,24R]-1,3-bis[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-25-(1-ethoxyethoxy)-24-fluor-cholest-5-en-21 -carboxylsyreethylester.
? Ω 5 Mp = +18° Co = 1,0 i CHCy.
b) En blanding af 0,34 g (0,0090 mol) lithiumaluminiumhydrid og 17 ml tetrahyd rof uran tilsættes ved 0°C 4,26 g [1a,3£,24R]-1,3-bis[(tetra-hydro-2H-pyran-2-y!)oxy] -25- (1 -ethoxyethoxy) -24-fluorcholest-5-en-21-carboxylsyreethylester i 60 ml tetrahydrofuran. Blandingen opvar- 10 mes til 50°C i 1 1/2 time, afkøles til 0°C og fortyndes med 200 ml ether. Blandingen tilsættes 0,68 ml vand og 0,55 ml 10% vandig natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres 1/2 time ved 25°C og filtre res. Det faste stof rives med ether og filtreres. Efter inddampning af opløsningsmidlet fås [1o,33,24R]-1, 3-bis [ (tetrahyd ro-2H-py ran-2-yl)-15 oxy]-25-(1-ethoxyethoxy)-24-f I uorcholest-5-en-21-ol.
[et]^5 = +7° (c = 1,1 i CHCI3).
c) En blanding af 3,99 g (0,0058 mol) [1a,3fJ,24R]-1,3-bis[(tetrahy-dro-2H-pyran-2-yl)oxy]-25-(l-ethoxyethoxy)-24-fluorcholest-5-en-21-ol, 15 ml pyridin og 2,20 g (0,0115 mol) p-toluensulfonylchlorid 20 omrøres i 18 timer ved 0°C. Blandingen afkøles ved tilsætning af is. Blandingen hældes derefter ud i vand og ekstraheres med methylen-chlorid. Den organiske fase vaskes med 10% vandig svovlsyre og mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes til tørhed. Herved fås (1a,3|S,24R]-1,3-bis[(te-25 trahydro-2H-py ran-2-yl)oxy]-25-(1-ethoxyethoxy)-24-f Iuorcholest-5- en-21-ol-21-(4-methylbenzensulfonat).
[a]p° = +8° (c = 1,0 i CHCI3).
d) En blanding af 0,223 g (0,00026 mol) [1a,3f5,24R]-1,3-bis [(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -25- (1 -ethoxyethoxy) -24-f luorcholest-5-en- 30 21-ol-21-(4-methylbenzensulfonat) og 0,105 g (0,0010 mol) natrium-iodid i 2 ml acetone opvarmes til 50°C i 18 timer og afkøles derefter.
19
DK 154644 B
Blandingen hældes ud i vand, og produktet ekstraheres med methy-lenchlorid. De organiske faser vaskes med vandig natriumsulfitopløs-ning og mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. De organiske faser tørres, filtreres og inddampes til tørhed. Herved fås [la,33/24R]-5 1,3-bis [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -25-(1 -ethoxyethoxy) -24- fluor-21 -iodcholest-5-en.
e) 1) En blanding af 0,710 g (0,0187 mol) Mthiumaluminiumhydrid, 80 ml tetrahyd rof uran og 4,85 g (0,0057 mol) [1a,33,24R]-1,3-bis[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -25-(1 -ethoxyethoxy) -24-fluorcholest-5-en-10 21-ol-21-(4-methylbenzensulfonat) opvarmes under tilbagesvaling (60°C) i 1 time og afkøles derefter til 0°C. Blandingen fortyndes med 200 ml ether, og der tilsættes 1,4 ml vand og 1,1 ml af en 10%'s natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres 1 time og filtreres. Det faste stof rives med ether og filtreres. De kombinerede filtrater 15 inddampes til tørhed og chromatograferes på silicagel. Herved fås [1a,3f5,24R]-1,3-bis [ (tetrahyd ro-2H-py ran-2-yl)oxy] -25-(1-ethoxyethoxy) -24-fluorcholest-5-en.
[a]p° = +7° (c = 1,0 i CHCI3).
e) 2) I en reaktionsvariant omrøres en blanding af 0,206 g (0,00025 20 mol) [ 1 α,3β,24R]-1,3-bis [(tetrahydro-2H-pyran-2-yI)oxy]-25-(T-eth- oxyethoxy)-24-fluor-21~iodcholest-5-en, 0,087 g (0,00030 mol) tri-n-butyltinhydrid og 3 ml tetrahydrofuran i 18 timer under argon ved 25°C. Blandingen inddampes til tørhed, og remanensen oprenses chromatografisk på silicagel. Herved fås [1a,33,24Rj-1,3-bis-[(tetra-25 hydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -25-(1 -ethoxyethoxy) -24-fluorcholest-t>-en.
[o]*1 = +7° (c = 1,0 i CHCI3).
f) En blanding af 3,56 g (0,0053 mol) [1a,33,24R]-1,3-bis[(tetrahy-dro-2H-pyran-2-yl)oxy] -25-(1-ethoxyethoxy)-24-f I uorcholest-5-en, 140 ml methanol og 0,58 g p-toluensulfonsyremonohydrat omrøres i 3 timer 30 ved 25°C. Blandingen tilsættes 1 g natriumbicarbonat. Efter omrøring, i 1/2 time inddampes blandingen til tørhed. Remanensen rives med ethylacetat, filtreres og inddampes til tørhed. Det rå faste stof om- 20
DK 154644 B
krystalliseres af ethylacetat. Herved fås [1a,3p,24R]-24-fluorcholest- 5-en-1,3,25-triol, smeltepunkt 156-158°C.
[ο]ρΊ = +4° (c = 0,5 i MeOH).
g) En blanding af 1,53 g (0,0035 mol) [1a,3p,24R]-24-fluorcholest- 5 5-en-l,3,25-triol, 13 ml pyridin og 6 ml eddikesyreanhydrid omrøres i 1 time ved 0°C og 17 timer ved 25°C. Blandingen fortyndes med 20 ml methanol ved 0°C og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i methylenchlorid. Opløsningen vaskes med 10% vandig svovlsyre og mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tørres, filtre-10 res og inddampes til tørhed. Herved fås [1a,33,24R]-24-fluorcholest- 5-en-l ,3,25-triol-l ,3-diacetat.
[a] p3 = -7° (c = 1,0 i CHCI3).
h) En blanding af 0,520 g (0,0010 mol) [1a,3f5,24R]-24-fluorcholest- 5-en-1,3,25-triol-l ,3-diacetat, 0,45 g natriumbicarbonat, 0,192 g 15 (0,00066 mol) 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin og 25 ml hexan op varmes til tilbagesvaling (80°C) i 1 time og afkøles derefter. Blandingen filtreres, og det faste stof rives med hexan og filtreres.
Filtraterne inddampes til tørhed, og der fås [1a,3(5,7,24R]-7-brom- 24-fluorcholest-5-en-l ,3,25-triol-l ,3-diacetat.
20 i) En blanding af 0,605 g (0,001 mol) [1a,33,7,24R]-7-brom-24-fluor-cholest-5-en-l ,3,25-triol-l ,3-diacetat, 0,6 ml s-collidin og 18 ml xylen opvarmes til tilbagesvaling (140°C) i 1/2 time og afkøles derefter.
Blandingen fortyndes med 30 ml toluen. Opløsningen vaskes med 10% svovlsyre og mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase 25 tørres, filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen oprenses ved søjlechromatografi på silicagel, hvorved fås [1e,3p,24R]-24-fluorcho-lesta-5,7-dien-l ,3,25-triol-l ,3-diacetat.
[ot]p3 = -21° (c = 0,5 i CHCIg).
j) En blanding af 0,258 g (0,0005 mol) [1a,3[5,24R]-24-fluorcholesta-30 5,7-dien-l,3,25-triol-1,3-diacetat i 40 ml hexan og 10 ml tetrahydrofu-
DK 154644B
21 ran bestråles under argon og ved -5°C med en 450 W Hanovia-høj-trykskviksølvslampe med Vycorglas-kølefinger. Opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen oprenses ved væskechromatografi på silica-gel med en 4:1 n-hexan/ethylacetatblanding som elueringsmiddel.
5 Herved fås [1a,30,6Z,24R]-24-fluor-9,10-secocholesta-5(10),6,8-trien- 1,3,25-triol-l ,3-diacetat.
k) En opløsning af 0,125 g (0,00024 mol) [1a,3i5,6Z,24R]-24-fluor- 9,10-secocholesta-5(l0),6,8-trien-1,3,25-triol-1,3-diacetat og 15 ml 1% kaliumhydroxid i methanol omrøres i 4 timer ved 0°C. Blandingen 10 neutraliseres til en pH-værdi på 7,5 med iseddike i methanol. Opløsningen inddampes til tørhed ved 0°C. Remanensen deles mellem ethyl-acetat og vand. Den organiske fase vaskes med mættet kogsaltopløsning og tørres. Blandingen filtreres og inddampes til tørhed. Herved fås [1a,3|5,6Z,24R]-24-fluor-9,10-secocholesta-5(10) ,6,8-trien-1,3,25-15 triol.
C. Mellemproduktet 4-(l-ethoxyethoxy)-3R-fluor-1-iod-4-methylpentan kan fremstilles på følgende måde: a) En opløsning af 16,5 g (0,102 mol) diethylaminosvovitrifluorid i 20 ml methylenchlorid tilsættes dråbevis 3,5 g (0,034 mol) (-)-2S-hydr- 20 oxy-4-butyrolacton i 30 ml methylenchlorid ved -70°C. Blandingen om røres 1 time ved -70°C og opvarmes til 25°C over en periode på 1 time under omrøring. Blandingen hældes ud i en mættet natriumbi-carbonatopløsning ved 0°C. Produktet ekstraheres med methylen-ehlorid. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes til tørhed.
25 Remanensen oprenses ved søjlechromatografi på silicagel, hvorved fås 2R-fluor-4-butyrolacton.
[a]22 = +50° (c = 1,0 i CHCI3).
b) En opløsning af 16,8 ml 1,5M ætherisk methyllithium (0,025 mol) tildryppes ved 0°C 1,05 g (0,010 mol) 2R-fluor-4-butyrolacton i 35 ml 30 ether. Remanensen omrøres 1 time ved 0°C og 1 time ved 25°C.
Blandingen tilsættes 2 ml mættet kogsaltopløsning ved 0°C. Blandingen hældes ud i mættet kogsaltopløsning, og produktet ekstraheres med 22
DK 154644 B
ether. Etherfasen tørres, filtreres og inddampes til tørhed. Herved fås 4-methyl-3R-fluor-1,4-pentandiol.
[a]22 = +39° (c = 1,0 i CHCI3).
c) En blanding af 0,540 g (0,0040 mol) 4-methyl-3R-fiuor-l,4-pentan-5 diol og 3 ml pyridin tilsættes ved 0°C 2 ml eddikesyreanhydrid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0°C og 1 time ved 25°C. Blandingen tilsættes 10 ml methanol, og opløsningen inddampes til tørhed. Herved fås 4-methyl-3R-fluor-l,4-pentandiol-1 -acetat.
[a]22 = +49° (c = 0,5 i CHCI3).
10 d) En blanding af 2,48 g (0,014 mol) 4-methyl-3R-fluor-1,4-pentandi-ol-1-acetat, 65 ml ethylvinylether og 0,25 g p-toluensulfonsyremono-hydrat omrøres 1 time ved -70°C. Blandingen tilsættes 8 ml triethyl-amin og inddampes derefter til tørhed. Remanensen tages op i ether. Opløsningen vaskes successivt med mættet natriumbicarbonatopløsning 15 og mættet kogsaltopløsning. Etherfasen tørres, filtreres og inddampes til tørhed. Herved fås en olie, der indeholder 4-(1-ethoxyethoxy)-3R-fluor-4-methyl-1 -pentanol-1 -acetat.
e) En blanding af 0,79 g (0,021 mol) lithiumaluminiumhydrid i 40 ml ether tilsættes dråbevis ved 0°C 3,48 g (0,014 mol) 4-(1-ethoxyeth- 20 oxy)-3R-fluor-4-methyl-1-pentanol-1-acetat i 100 ml ether. Blandingen opvarmes 3 timer under tilbagesvaling og afkøles derefter til 0°C.
Blandingen tilsættes dråbevis først 1,5 ml vand og derefter 1,2 ml 10% natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres 1/2 time ved 25°C og filtreres. Det faste stof rives med ether og filtreres. Efter afdamp-25 ning af opløsningsmidlet og søjlechromatografi af remanensen på sili-cagel fås 4-(1-ethoxyethoxy)-3R-fluor-4-methyl-1-pentanol.
[o]24 = +18° (c = 1,0 i CHCIg).
f) En blanding af 3,34 g (0,016 mol) 4-(1-ethoxyethoxy)-3R-fluor- 4-methyl-1-pentanol, 12 ml pyridin og 4,67 g (0,024 mol) p-toluensul- 30 fonylchlorid omrøres i 18 timer ved 0°C. Blandingen tilsættes is.
23
DK 154644 B
Blandingen hældes derefter ud i vand og ekstraheres med methylen-chlorid. Den organiske fase vaskes successivt med 10% svovlsyre og mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes til tørhed. Herved fås 4-(l-ethoxyethoxy)-3R-flu-5 or-4-methyl-l-pentanol-l-(4-methylbenzensulfonat) i form af en olie.
g) En blanding af 5,42 g (0,015 mol) 4-(l-ethoxyethoxy)-3R-fluor- 4-methyl-1-pentanol-l-(4-methylbenzensulfonat), 70 ml acetone, 1 ml diisopropylethylamin og 30,3 g (0,202 mol) natriumiodid omrøres i 18 timer ved 25°C. Blandingen inddampes til tørhed. Remanensen deles 10 mellem en 5% natriumsulfitopløsning og methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med mættet natriumbicarbonatopløsning, tørres, filtreres og inddampes til tørhed. Herved fås 4-(l-ethoxyethoxy)-3R-fluor-1-iod-4-methylpentan.
[a]p4 = +43° (c = 1,0 i CHCI3).
15 D. Mellemproduktet, [1a^j-l,3-bis[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-pregn-5-en-21-carboxylsyreethylester kan fremstilles på følgende måde: a) En blanding af 0,91 g (0,0030 mol) la,3p-dihydroxyandrost-^5-en- 17-on, 15 ml tetrahyd rof uran, 1,26 g (0,015 mol) 3,4-dihydro-2H-py- 20 ran og 0,028 g p-tol u en sulfon sy remonohy drat omrøres i 18 timer ved 25°C. Blandingen fortyndes med methylenchlorid. Opløsningen vaskes derefter med mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes til tørhed. Herved fås [1α,3β]-1,3-bis-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]androst-5-en-17-on.
25 [a]^° = +34,3° (c = 1,0 i CHCI3).
b) En blanding af 1,00 g (0,0021 mol) [1a,3f5]-1,3-bis-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]androst-5-en-17-on, 1,94 g (0,0087 mol) triethyl-phosphonacetat og 14 ml ethanol tilsættes 0',68 g (0,010 mol) natri-umethoxid i 7 ml ethanol. Blandingen omrøres under tilbagesvaling i .
30 18 timer og afkøles derefter. Blandingen koncentreres under reduce ret tryk og deles derefter mellem vand og ether. Den organiske fase 24
DK 154644 B
vaskes med mættet kogsaltopløsning. Den organiske fase tørres, .filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen chromatograferes på silicagel. Herved fås [1α,3β,17(20)Ε]-1,3-bis[(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy] pregna-5,17 (20)dien-21 -carboxylsyreethylester.
5 [o]p° = -8° (c = 1,0 i CHCIg).
c) En blanding af 0,32 g (0,00059 mol) [1a,3(S,17(20)E]-1,3-bis[(te-trahydro-2H-py ran-2-yl)oxy] pregna-5,17(20)dien-21-carboxylsyreethylester, 0,10 g plantinoxid og 20 ml ethanol omrøres i 2 timer under hydrogen ved 1 atmosfære. Blandingen filtreres gennem diatoméjord.
10 Det faste stof vaskes med methanol. De kombinerede filtrater inddampes til tørhed. Herved fås [1o,3B]-l,3-bis[(tetrahydro-2H-pyran-2-y I) oxy ] p reg n -5-en -21 -ca rboxy I sy reethy lester.
[o]33 = -13° (c = 1,0 i CHCI3).
EKSEMPEL 2 15 A. På en måde analog med den i eksempel 1 A beskrevne omdannes [1a,3(5,6Z,24S]-24-fluor-9,10-secocholesta-5(10),6,8-trien-1,3,25-triol til [1a,3(5,5Z,7E,24S]-24-fluor-9,10-secocholesta-5,7,10(l9)trien-1,3,25-triol (1a,25-dihydroxy-24S-fluorcholecalciferol).
20 [o]33 = +45° (c * 1,0 i CHgOH).
B. Udgangssecocholestanforbindelsen kan analogt med eksempel IB fremstilles ud fra [1 o,33]-1,3-bis [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]pregn-5-en-21-carboxylsyreethylester via de følgende mellemprodukter: 25 [1a,3(5,24S]-l,3-bis[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-25-(1-ethoxyeth-oxy)-24-fluorcholest-5-en-21-carboxylsyreethylester og [1 o, 3B,24S]-1,3-bis[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -25-(1 -ethoxyeth-oxy) -24-f I uorcholest-5-en -21 -ol,
DK 154644 B
25 [1 o,33,24S]-1,3-bis [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -25-(1-ethoxyeth-oxy)-24-fluorcholest-5-en-21-ol-21-(4-methylbenzensulfonat), [1a, 33,24S]-1,3-bis [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -25-(1 -ethoxyethoxy) -24-f I uor-21 - iodcholest-5-en, 5 [lo,33,24S]-1,3-bis[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-25-(1-ethoxyeth-oxy) -24-f luorcholest-5-en, [1a,33,24S]-24-fIuorcholest-5-en-1,3,25-triol, [la,33,24S]-24-fluorcholest-5-en-1,3,25-triol-1,3-diacetat, [1a,33,7,24S]-7-brom-24~fluorcholest-5-en-1,3,25-trioM,3-diacetat, 10 [1a,33,24S]-24-fluorcholesta-5,7-dien-1,3,25-trioM ,3-diacetat og [1a,33,6Z,24S]-24-fluor-9,10-secocholesta-5(10),6,8-trien-1,3,25-tri- ol-l,3-diacetat.
C. Mellemproduktet 4-(1-ethoxyethoxy)-3S-fluor-1-iod-4-methylpentan [o]22 = -38° (c = 1,0 i CHCI3) 15 kan analogt med eksempel TC fremstilles ud fra (+)-2R-hydroxy-4-bu-tyrolacton via de følgende mellemprodukter: 2S-fluor-4-butyrolacton, [a]p2 = -51° (c = 0,9 i CHCIg).
4-methyl-3S-fluor-1,4-pentandiol [a]p2 = -40° (c - 1,0 i CHCI^) 4-methyl-3S-fluor-1,4-penta:ndiol-1-acetat, [a]p2 = -49° (c = 0,5 i 20 CHCIg) 4- (1 -ethoxyethoxy) -3S-fluor-4-methyl-l -pentanol-1 -acetat 9 2 4-(1-ethoxyethoxy)-3S-fluor-4-methyl-1-pentanol, [«]p = “16° (c = 1,0 i CHCI3) og 4-(1-ethoxyethoxy)-3S-fluor-4-methyl-1-pentanol-1-(4-methylbenzen-25 sulfonat).
EKSEMPEL 3
Der fremstilles kapsler ved opløsning af bestanddelene 1, 3 og 4 i bestanddel 2 under kvælstof og påfyldning i kapsler.
26
DK 154644 B
. Bestanddele mg/kapsel 1. 1a,25-Dihydroxy-24R- fluorcholecalciferol 0,00010 0,00025 0,00050 0,00100 5 2. Polyethylenglycol 200,00 200,00 200,00 200,00 3. Butyleret hydroxy- anisol 0,100 0,100 0,100 0,100 4. Ascorbylpalmitat 1,00 1,00 1,00 1,00 10 EKSEMPEL 4
Der fremstilles en opløsning til intramuskulaer injektion ved opløsning af bestanddelene 1 og 2 under kvælstof.
1. 1a,25-Dihydroxy-24R- fluorcholecalciferol 0,10 mg 0,50 mg 1,00 mg 15 2. 95% Ethanol - 5% vand 2,00 ml 3,00 ml 3,00 ml

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et cholecalciferolderivat med den almene formel 1 F h3 CH3 ...Η Γ0Η CH3 I ^ / I ho--\/>oh 5 hvor F-atomet er o- eller β-stillet, kendetegnet ved, at der foretages termisk isomerisering af et præcholecalciferolderivat med den almene formel Il-A F H3C,,’f/Nv/TC'C H3 CH3 I -H \^OH ch3 HO 1 j ch3 I _ n"A DK 154644 B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles la,25-dihydroxy-(24R eller 24S)fluorcholecalciferol.
DK386082A 1981-08-28 1982-08-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cholecalciferolderivater DK154644C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29744681A 1981-08-28 1981-08-28
US29744681 1981-08-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK386082A DK386082A (da) 1983-03-01
DK154644B true DK154644B (da) 1988-12-05
DK154644C DK154644C (da) 1989-05-01

Family

ID=23146345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK386082A DK154644C (da) 1981-08-28 1982-08-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cholecalciferolderivater

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0073465B1 (da)
JP (1) JPS5852268A (da)
AT (1) ATE17848T1 (da)
AU (1) AU559509B2 (da)
CA (1) CA1189537A (da)
DE (1) DE3268960D1 (da)
DK (1) DK154644C (da)
IE (1) IE53831B1 (da)
IL (1) IL66651A (da)
NZ (1) NZ201702A (da)
PH (1) PH21625A (da)
ZA (1) ZA826210B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2126234B (en) * 1982-07-26 1986-05-21 Wisconsin Alumni Res Found Novel vitamin d analogs
US4428946A (en) * 1982-07-26 1984-01-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of preventing milk fever in dairy cattle
JPS6045516A (ja) * 1983-08-02 1985-03-12 Kureha Chem Ind Co Ltd １α―ヒドロキシビタミンＤ３類を含有することを特徴とする抗炎症解熱鎮痛剤
KR100756823B1 (ko) * 2001-10-23 2007-09-07 주식회사 엘지생활건강 신규한 폴리에톡실화 콜레칼시페롤 유도체 및 그의 제조방법
GB202016614D0 (en) 2020-10-20 2020-12-02 King S College London Compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51100056A (en) * 1975-02-28 1976-09-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 1 arufua 255 jihidorokishikorekarushifuerooruno seiho
JPS5576858A (en) * 1978-12-04 1980-06-10 Teijin Ltd 24-fluoro-25-hydroxyvitamin d3 or its oh-protected derivative, and their preparation
JPS55111460A (en) * 1979-02-16 1980-08-28 Sachiko Yamada Novel vitamin d3 derivative and its preparation
US4284577A (en) * 1979-02-16 1981-08-18 Sachiko Yamada Novel vitamin D3 derivative and process for preparing the same
JPS55111462A (en) * 1979-02-19 1980-08-28 Sachiko Yamada Novel vitamin d3 derivative and its preparation
US4201881A (en) * 1979-03-28 1980-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol

Also Published As

Publication number Publication date
AU559509B2 (en) 1987-03-12
IE822083L (en) 1983-02-28
IL66651A (en) 1986-03-31
ATE17848T1 (de) 1986-02-15
CA1189537A (en) 1985-06-25
EP0073465B1 (de) 1986-02-05
EP0073465A3 (en) 1983-06-08
JPS5852268A (ja) 1983-03-28
IE53831B1 (en) 1989-03-15
DK386082A (da) 1983-03-01
ZA826210B (en) 1983-07-27
IL66651A0 (en) 1982-12-31
NZ201702A (en) 1985-08-16
PH21625A (en) 1987-12-11
EP0073465A2 (de) 1983-03-09
AU8779682A (en) 1983-03-03
DE3268960D1 (en) 1986-03-20
DK154644C (da) 1989-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR940002981B1 (ko) 1α-히드록시 비타민 D₃유도체의 제조방법
US5414098A (en) Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
Solladie et al. Reduction of. beta.-keto sulfoxides: a highly efficient asymmetric synthesis of both enantiomers of allylic alcohols
US4670190A (en) 1-α-hydroxy vitamin D compounds and process for preparing same
US3822254A (en) Synthesis of 25-hydroxycholesterol
JPS6121216B2 (da)
DK158786B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1alfa-hydroxyvitamin d3 eller diacetatet deraf
SU416939A3 (ru) Способ получения оптически активныхили рацемических кислот или их эфиров15-алкил-простагландинов f
EP0078705B1 (en) Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds
KR100247214B1 (ko) 22 - 옥사콜레칼시페롤 유도체 및 그의 제조방법
EP0468042B1 (en) HOMOLOGATED VITAMIN D2 COMPOUNDS AND THE CORRESPONDING 1alpha-HYDROXYLATED DERIVATIVES
DK147178B (da) Fremgangsmaade til 1-hydroxylering af 5,6-trans-vitamin d-forbindelser
Yamada et al. Stereoselective synthesis of (5E)-and (5Z)-vitamin D3 19-alkanoic acids via vitamin D3-sulfur dioxide adducts
DE2607322A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1 alpha, 25-dihydroxycholecalciferol
DK154644B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cholecalciferolderivater
DK146856B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner
US4634692A (en) Synthesis of 1α,25-dihydroxy-24R-fluorocholecalciferol and 1α,25-dihydroxy-24S-fluorocholecalciferol
EP0045524B1 (en) 22-arylsulfonyl-24,25-dihydroxycholestanes and process for preparing the same
Floyd et al. Prostaglandins and congeners. 21. Synthesis of some cyclohexyl analogs (11. alpha.-homoprostaglandins)
DK165410B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af delta 5,7-steroider
US4199518A (en) 1α,3β-Dihydroxy-steroid-5-enes from 1α,2α-epoxy-steroid-4,6-dien-3-ones
EP0044105B1 (en) New 8-alpha-oestra-1,3,5(10)-triene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
EP0278732B1 (en) Fluorine-containing vitamin d2 derivatives
JP2750170B2 (ja) ステロイド誘導体の製造法
Kulcitki et al. Superacid cyclization of (2 E, 6 E, 10 E, 14 E)-8-phenylsulfonylgeranylfarnesol tetrahydropyranyl ether

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed