JPS6045516A - １α―ヒドロキシビタミンＤ３類を含有することを特徴とする抗炎症解熱鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１α−ヒドロ４シビタミンＤ　類を含有ηる
生理活性剤に関する。

近年、デル力（Ｄｅ　１．ｕｃａ　）等及びコブイック
（Ｋｏｄｉｅｋ　）等の一連の研究の結果、ビタミンＤ
３の生体自活＋１物質が１α、２５−ジヒドロキシビタ
ミン１つ３（ＬＸ　Ｆ　７α、　２５−　（０１−１＞
　−Ｄ　と略称する）３ であり、また１ａ位の水酸基の存在がその生物活性の発
現には必須であることが明らかにされた。

以後この活ｆｌ　型の１ａ、　２５−　（Ｏｆ−１）２
−Ｄ３（Ｄｍ似休体例えば１α−ヒドロ−１ニジビタミ
ンＤ３（以下１α−（０１−１）−Ｄ　と略称づる）、
１α、２４−ジヒドロキシビタミンＤ３（以下１α、　
２４−　（ＯＮ　＞２−Ｄ３　と略称する）など多くの
１α−ヒト−４ニジビタミン０３　類が合成され、１　
ａ　、　２５　（ＯＮ　）２−Ｄ　どともにそのビタミ
ンＤ様生物活性が＞１目されており、１α−（０１−１
＞−０３は慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、ビタミン
Ｄ抵抗性タル病・骨軟下症にお（〕るビタミンＤ代謝異
常を伴う諸症状（低カルシウム血症、ケタニー。骨痛、
骨病変等）の改善に適応されている。

本発明者等は、その後鋭意研究を続（）た結果、１α−
ヒドロキシビタミンＤ３　類に後述の生理活性作用のあ
ることを見出し、本発明を完成した。

即ち本発明は、１α−ヒドロキシビタミンＤ３類の生理
活性剤に関づる。

本願、でいう　１α−ヒドロキシビタミンＩ〕３　類の
生理活性作用とは、血圧調節作用、血中脂質調節作用、
抗血小板凝集作用、抗血栓作用、抗炎症作用、解熱鎮痛
作用等を示づ。従って、血圧調節剤。

血中脂質調節剤、抗高脂血症剤、抗動脈硬化症剤。

机面小板凝集剤、抗血栓症剤、抗炎症剤、解熱鎮痛剤等
に石川である。

本発明において用いられる１α−ヒドロキシビタミンＤ
　類とは １α−（０１−１）−Ｄ３゜ １α、　２５−（ＯＨ）　−Ｄ　。

３ １　α　、２／ｌｓ、−（Ｏト１）２−Ｄ　３　。

１α、　２４Ｒ−（ＯＨ）　−Ｄ　、　’３ １　α　、２４Ｓ　、　２５　（ＯＦ＋　＞３　Ｄ３　
。

１α、　２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　−’Ｄ　。

３ １α、　２５Ｓ、　２６−　（ＯＨ）−Ｄ３　３’ １α、　２！ｉＲ，２６−（ＯＨ）　−Ｄ　。

３ １ｃｚ　、　２！＋　（ＯＨ）２　２３　０　Ｘ　Ｏ０
３。

１α、２；）−（０１］）２−２４−ＯＸＯ−１〕３゜
１ｒｘ、　２５８．　２６−　（ＯＮ）−２３−ＯＸＯ
−１つ　。

３ １　ａ　、２５Ｒ，２Ｇ−（Ｏｌ（）３−２３０　Ｘ　
Ｏ−］〕３　。

１α、２５８７　（ＯＨ）２−１）３−２６，２３８−
１ａｃｔｏｎｃ。

１α、２５Ｒ−（Ｏｔｉ）　−Ｄ−２６，２３３−３ １ａＣｔＯｎｅ。

１σ−（０１−ｌ　）　−２４，２，’＋、２［ｉ、２
７−　ｔｅｌｌ’ａｌｌｃｒ−２３−ＣＯＯＨ川つ。

などが含まれる。

これらの本物質は例えばＵ、　Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ３６
９７５５９、特開昭り１−７６２５２．特開Ｉ＋）イ！
１ｌ−７６２５４゜ｔＪ　、　Ｓ　、　Ｐａｔｅｎｔ　
３７４＋９９６　、特開昭５５−２２６５５゜特開昭５
５−２２６５６．特開１１Ｈ５６−６１３５１，Ａ　ｒ
ｃｌ＋。

Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、、２０４．３８
７　（＋９８１）　、ｌ−１、Ｆ　。

□ｅ　１ｕｃａ、ビタミンＤ−［その新しい流れｌ　ｌ
　Ｍ１４談社、サイエンｉイフィク（１９８２）などに
開示されている。

本発明においては光学異性体のいずれを用いてもよく、
又、二種以上を混合して用いてもよい。

本発明の生理活性剤は活性成分として上記本物質を含有
して７、下記に示１種々の製剤形態にて用いられる。本
発明の生理活性剤は、経口的、非経口的に投与される。

投与形態としては例えば、圧縮錠剤、被覆錠剤。

硬又は軟弾性ゼラチンカプセル、エチルアルコール溶液
、油性または水性溶液または懸濁液などが用いられる。

油性溶液の溶媒としては、植物油例えばヤシ油。

トウモロコシ油、棉実油、ココナツツ油、落花生油、魚
肝油、油状エステル例えばポリソルベート８０などを使
用でることができる。

直腸内投与の場合には坐剤ベース例えば力ヵＡ脂または
ぞのトリグリセライドなどを含む薬用組成物とすること
ができる。

本物質は単位投与形態中、２×１０　乃至１×１０％、
好ましくは２×１０　乃至１％を含有づる、。

又、投与量は０．１乃至ｉｏ　ｐＨ７日／人、好ましく
は０．５乃至１０鱈／日／人とすることが′ｒ″きる。

そして、上記量的関係が保持されるにうに、１０１〜３
回の投与回数となるように調製される。

以下、実施例により本発明を詳述（る。

実施例１ 血圧調節作用 ヒトの本態性高血圧に最も近似し、高面１Ｆ）　’Ｅ　
５’ル動物として優れている自然発症高血圧ラット（Ｓ
　Ｉ−Ｉ　Ｒ）に対して、中級脂肪酸のトリグリレライ
ドエステル（以下、ＭＣＴという）に溶解した本物質を
１埒／ｋ（ｌどなるよう経口投与した。また、対照群に
はＭＣＴのみを経口投与した。投与前、投与後６時間及
び１２時間目に面圧測定器（つ１ダ製作所製、Ｕ　Ｓ　
Ｍ−１０５Ｒ型）を用いて血圧として原動脈圧を非観血
的に測定した。

結果を下記表−１に示す。

結果は、各市２０乃至２５週齢のラット５匹の平均値で
示した。

表−１ なｄり、１α−（０１−１＞−Ｄ　、　１α、２４Ｒ−
（Ｏｉｌ）２−Ｄ３．１α、　２５−（Ｏｌ−（）２−
　［）３　の経口投りによる魚竹毒牲値（ＬＤ　’）は
それぞれ６８０゜０ ２５００＜　、　２０００埒／１（ｑであったので、　
１α−ヒドロキシビタミンＤ　類は血圧調節剤として有
用であることが示された。

実施例２ 血中脂質降下作用 日本内色種雄性ウサギ（体重２．５ｋ（］）に：］レス
デロール１％含有固形飼料（ＣＲ−１）を経「ゴ自由摂
取さけ、約３ケ月後血清脂質成分の上Ｈを確認して、こ
れを実験的動脈硬化モデル動物として使用した。

これら高脂血症を示覆ウナギは同時に粥状動脈硬化を発
症することがよく知られており、動脈硬化モデル動物と
し゛Ｃ従来より抗動脈硬化症剤の効力検定に汎用されて
いる。これらの動脈硬化上デル動物に、Ｍ　ＣＨに溶解
した本物質を１Ｎ／ｋ（！ＩｔＹ］コ投与した。投与後
経時的に■］静脈Ｊ、り採血して血清脂質分析を実施し
、血液中の総」レスデ［」−ルの変化を酵素法により、
又β−リポタンパクは比濁法にＪ：り測定した。

結果を下記表−２に示づ。尚、結果は各群５匹の平均値
Ｃある。

上述した本物質の毒物学的特性おＪ：び薬理学的特性か
らみて、本物質は抗動脈硬化症剤として実用に供ぼられ
ることが理解される。

実施例３ 抗炎症作用 １）カラゲニン浮腫抑制作用 Ｖａｎ　Ａｒｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、（１９６３）の方法
に従い、１群１０匹の６週齢の呑竜系雌ラットく東京実
験動物■より購入）に、ＭＣＴに溶解した本物質１層／
ｋＣＪを強制経口投与し、投与６時間後に右後肢足蹴に
　１％カラゲニン生食懸濁液を０．１ｄ注射し、経時的
に足踵容積を測定し、次式により抑制率をめた。

（１−１−／Ｃ）　ｘ　１００＝　Ｉ　、　Ｒ，（％〉
■＝　投与群平均足駄容積 Ｃ：　対照群平均足踵容積 結果を下記表−３に示す。

２）肉芽腫抑制作用 Ｗｉｎｔｅｒ　ｅｔ　ａｔ、　（１９６３）の方法に従
い、１８Ｙ６匹の６週齢の呑昂系雌ラット（東京実験す
Ｊ物ｉｌｌ　Ｊ、り購入）の背部皮下に正中線を左右対
称とじ３０±１ｍ（ｌのＣ０ｔｔＯｎ　ｗｏｏｌ　ｐｅ
ｌｌｅｔを２ｇ植込み、ＭＣＴに溶解した本物質０．１
＃／ｋｇを７日間連続経口投与し、８１目に肉芽腫を摘
出し、乾燥型Ｗを測定し、上記１）と同様に抑制率をめ
た。

結果を下記表−３に示づ。

３）抗滲出作用 ３ａｒｉｓ　ｅｔ　ａｌ、（１９６５）らの方法に従い
、ＩＩ！Ｙ６匪の６週齢の呑耐系雌うッ１〜（東京実験
動物■より購入）の背部皮下に空気を注入してポーチを
作成し、ポーチ中に　１％Ｃｒｏｔｏｎ　ｏｉｌ　（ゴ
マ曲中）０．５ｄを注入、ＭＣＨに溶解した本物質を０
．１屑／ｋｇ５日間連続経口投与し、６１目にボーヂ内
の滲出液ｍを測定し、上記１）と同様に抑制率をめｌこ
。

結果を下記表−３に示す。

表−３ 以上の結果より　１α−ヒドロキシビタミンＤ３類は抗
炎症剤としＣ有用であることが示された。

実施例４ 解熱鎮痛作用 １）鎮痛作用 機械的刺部法（圧刺激法） 高木、亀山らの庄刺激装置（夏目製作新製）を用いた。

被検動物は６週齢のＩＣＲ系雌系中マウス本フレア（４
木より購入）を用い、マウスの尾根部に圧を加え、疼痛
閾値が５０〜８０ｍｍＨＱを示づものを選び１群１０匹
とした。

ＭＣＴに溶解した本物質１埒／ｋｐを経口役！Ｆ３後、
経時的に測定を行ない、被検動物が仮性逃避反応を示し
た時点までの圧と所要時間より鎮痛効果を判定した。

結果を下記表−４に示す。

化学的刺部法 ＩＣＲ系雌系中マウス〜６週齢（日本クレアη木より購
入）マウスを１１ｉ１１０匹とし、Ｋ　ｏｓｔｅｒ員ａ
１．　（１９５９）の方法に準拠し−Ｕ、ＭＣＴに溶＠
　Ｌ。

た本物質１＃／ｋｇを経口投与後３０分後に０．６層酢
ＭｍＨを０．１ｍ／［１（１ンウス体東当り腹１ｒ１１
内ｔｌ　６４し、さらに１０分後より１０分間マウスに
Ｊ５さるＷｒｉｔｌｔｉｎＯ数をｈ１数し、次式にＪ、
り対照群に対りる抑制率（％）をめた。

（１−Ｔ／Ｃ）　ｘ　１０ｏ＝　ｌ　、　ｌで、（％）
Ｔ：　投与群の平均Ｗｒｉｔｈｉｎｇ数Ｃ：　対照群の
平均Ｗｒｉｔｌｌｉｌ１ｇ数結果を下記表−４に示す。

表−４ ２）解熱作用 Ｗｉｎｔｅｒ　ａｔ　ａｌ　（１９６１）の方法に準じ
、　１群６四の６週齢の呑竜系雌ラット（東京実験動物
■よ　・り購入）に２０％ビール酵母懸濁液を皮下投与
し、１９時間絶食後、ＭＣＴに溶解した　ＩＢ／ｋｇ試
料を経口投与し直腸温を測定し、試料の作用最大時にお
ｔプる対照発熱クツ１〜体温に対する発熱抑制率を次式
よりめた。

Ｔ：　投与群の平均体温 Ｃ：　対照発熱ラツ１〜の平均体温（３８，７°に）Ｃ
２：　対照無処罷うツ１〜の平均体温（３７，４℃）発
熱抑制率は １α−（０１−１＞−Ｄ３・・・・・・３２．７％。

１α、２５−（Ｏ旧、　−１）３・・・・・・３４．６
％。

１α、　２４Ｒ−（Ｏｌ−１＞２−　Ｄ３・・・・・・
３２．８％Ｃあった。

以上の結果から本物質は解熱鎮癌剤としＣイラ用である
ことがわかった。

実施例５ ｂ’ｊ血小板凝集作用 ２０週齢正律ウつスター系雄ラうｌ−、Ｊ、リチ１ヘラ
ート採血（チトラートは全血液の４／　４０１　）を行
ない、これを１．５０Ｏｒｐｍで　６分間遠心分前し、
その上澄から多血小板血漿（ｐ　１ａｔｅｌｅｔ　Ｒｉ
ｃｈ　Ｐ　ｌａｓｍａ　；以下、ＰＰＰと略す）を得た
。これを用いて１０ｖｉｔｒｏでＡ　ｄｅｎｏｓｉｎｅ
　［）　１ｐｂｏｓｐｈａｔｅ　（以下、ＡＤ１〕と略
１）惹起血小板凝集に対づる１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ　類の効果を検討した。

１α−ヒドロキシビタミンＤ　類のエタノール溶液を１
．５屑とり、ＰＰＰ２５０ｍ中に添加し、２分間３７℃
に−Ｃインキュベート後、Ａ、ＤＰを３０μＭ入れ、血
小板凝集測定に供した。このときの１α−ヒト【」キシ
ビタミンＤ３類の最終濃度は０．１２ｐ９／ｄ　（０，
６％エタノールＰＰＰ）となる。対照には、１．５４の
エタノールを用いた。尚、血小板凝集測定には、ＰａＶ
ＩＯｎ　Ｌｕｍ＋ａＯｇｒｅＯａｔ；ｏｎＭｏｄｕｌｅ
　Ｍｏｄｅｌ　１０００を用いた。

対照に対づる血小板凝集阻害率を下記式よりめ　ｌこ　
。

血小板凝集阻害率は、 １α−（○Ｈ）　−Ｄ３・・・・・・１３％。

１α、　２５−　（Ｏｆ−１＞　Ｄ−−１５％。

３ １α、　２４Ｒ−（０’ｌ−１）２−　Ｄ３・・・・・
・１３％であった。

実施例６ 抗血栓作用 １０週齢ウつスター系雄ラう１〜に１α−ヒドロキシビ
タミンＤ　類を各々１００刃／ｋｏ、又溶媒（ＭＣＴ）
を強制経口投与した。投与後６時間開にＡＤＰを静注し
た。溶媒投与群のラッ１−は全数死亡したが、１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ３投！−Ｊｌ！Ｙのラットの死亡率
は、 １α−（Ｏｌ−１）　−Ｄ・・・・・・５２％１α、２
４Ｒ−（０１−１＞−Ｄ・・・・・・５１％３ １α　、２５−　（Ｏト１　）２−　ｒ）３・・・　・
・・　５６％であった。

実施例７ １α−（０１−１）−Ｄ　をパブ−セード８００（日本
油脂製、中級脂肪酸のトリグリセライド）に１ｏｐ９！
／ｄの濃Ｉ褒に溶解し、１カブＬ？Ｊし中に１α−（Ｏ
Ｎ）−Ｄ３を１埒含右づるように下記剤皮成分を加温溶
解し、軟カプレル！ｌ１ｊＩ造機を用いて常法にＪ、り
軟カブ１了ル剤を作成した。

剤皮処プ）例 Ｕラヂン　１０　千ｆＩｉ部 グリセリン　２　重１部 防腐剤（エヂルパラベン）　０．０５重量部チタンホワ
イｌ−０，２重量部 水　０．２　重石部 （最終形態に於りる重量部） 実施例８ 実施例７の１α−（Ｏｌ−１）〜Ｄ　に代えて１α。

２５−’（Ｏｌ−１＞　−ｏ　を用い、以下同様にして
　１α。

３ ２５（ＯＨ）２　Ｄ　３を１カブレル当り　１１Ｉ９を
含有する軟カプセル剤を得た。

実施例９ 実施例７の１α−（０１−１）　−Ｄ　に代えて　１（
Ｘ。

２４Ｒ−（０’ｌ−１＞２−　Ｄ３を用い、−以下同様
にしＣ１α、　２４Ｒ−（０１−１＞　−Ｄ　を１カプ
レル当り　１１Ｊｇ３ を含有づる軟カプセル剤を１９１．、：。

代理人弁理士佇　Ｔ”Ｊ　ノし

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１ン７α−ヒドロキシビタミンＤ　類を含有すること
   を特徴とりる生理活性剤。