DK165410B

DK165410B - Fremgangsmaade til fremstilling af delta 5,7-steroider

Info

Publication number: DK165410B
Application number: DK009083A
Authority: DK
Inventors: Menso Pieter Rappoldt; Louis Ferdinand Pauli; Jan Hoogendoorn
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1982-01-14
Filing date: 1983-01-11
Publication date: 1992-11-23
Also published as: DK9083D0; DK165410C; ES8400753A1; EP0084199A1; US4464298A; ES518921A0; DK9083A; EP0084199B1; IL67658A0; ATE26840T1; DE3276168D1; JPS58124800A; CA1192184A; JPH037678B2

Description

DK 165410 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstil-5 7 ling af Δ ' -steroider, navnlig 7-dehydrocholesterolfor-bindelser, med den almene formel vbp hvori R betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe, der 10 eventuelt er forethret med en C-j-C^-alkancl.eller forestret med en C^-C^-alkancarboxylsyre, en C^-C^-alkanoylgruppe, der eventuelt er ketaliseret med en C^-C4~alkanol, eller en forgrenet eller ikke-forgrenet, mættet eller umættet -Cj Q-al i fat i sk-hydrocarbylgruppe, der eventuelt er 15 substitueret med ét eller flere fluoratomer eller én eller flere hydroxygrupper, hvilken hydroxygruppe eller -grupper eventuelt er forethret med C^-C^-alkanoKer) eller forestret.med C.-C.-alkancarboxylsyreir), og R , R og R er ens eller forskellige og betegner hydro-20 genatomer eller hydroxygrupper, der eventuelt er forethret med C-,-C,-alkanoler eller forestret med C-- 1 ** 12 C^-alkancarboxylsyrer, eller hvori R og R tilsammen danner en C2-C4-alkylendioxygruppe, ved dehydrobromering af tilsvarende 7-brom-A^-steroider under ind-25 virkning af en base i et organisk opløsningsmiddel- Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at basen er et fluorid.

Det er almindelig kendt, at mange steroider og forbindelser afledt af steroider har en biologisk virkning af interesse. F.eks. kan vitamin-D-forbindelser, 30 f.eks. vitamin D3 eller hydroxyleret vitamin D3, anvendes i alle de tilfælde, hvor problemer med calciummetabolismen spiller en rolle. En god mulighed for syntetisering af disse biologisk aktive forbindelser ud fra naturligt forekommende materiale er derfor af stor betyd-35 ning og har været genstand for forskeres interesse i mere end 30 år.

Vigtige mellemprodukter til fremstilling af disse biologisk aktive steroider eller forbindelser afledt af 5 7 disse steroider er Δ ' -steroider. Disse 5,7-dien-steroider

DK 165410 B

2 syntetiseres sædvanligvis ud fra forbindelser med en 5 Δ -steroidstruktur, hvilken struktur er til stede i mange naturligt forekommende steroider. Et eksempel på et

C

sådant i rigelig mængde naturligt forekommende Δ -stero-5 id er cholesterol. Selektiv indføring af en dobbeltbin- 5 ding i 7-stillingen i et Δ -steroid har imidlertid frembudt problemer for mange forskere på dette område. Ved denne reaktion er det første reaktionstrin indføringen af et bromatom på det allyliske sted i Δ -steroidmoleky-10 let, f.eks. med N-bromsuccinimid eller dibrom-dimethyl- 5 hydantoin, og det ønskede 7-brom-Δ -steroid dannes i et højt udbytte. Ved den efterfølgende dehydrobromering dannes der imidlertid sædvanligvis to isomere, nemlig den 5 7 isomere 4,6-dien foruden det ønskede Δ ' -steroid. Des-15 uden findes der ofte triener i reaktionsblandingen som urenheder. Hunziker og Mullner (Helv. Chim. Act.

(1958), 70) har f.eks. ved anvendelse af trimethylphos-phit som dehydrobromeringsmiddel opnået et produkt i et udbytte på 93%, hvori den ønskede 5,7-dien var til ste-20 de i en mængde på 55,8%. Andre hyppigt anvendte dehydro-bromeringsmidler er organiske baser, f.eks. s-collidin.

Ifølge ungarsk patent nr. 141.005 opnåedes der under indvirkning af s-collidin et dehydrobromeringsprodukt i et udbytte på 36%, som indeholdt 51% af den ønskede 5,7-25 dien.

I tysk patentskrift nr. 1.154.466 er der beskrevet 1,3,2-dioxaphospholan som dehydrobromeringsmiddel. I dette tilfælde opnåedes der et produkt i et udbytte på 53-60%, som for 80-100%'s vedkommende bestod af den øn-30 skede 5,7-dien. I en nyere publikation af Confalone et al. i J. Org. Chem. 1981, 46, 1030-1032 er der beskrevet en ny syntese for 7-dehydrocholesteroler, ved hvilke man fuldstændig undgår dannelsen af 4,6-dien-isomeren. Ifølge denne fremgangsmåde omdannes 7-bromcholesterolesteren, 35 efter ækvilibrering, med benzenthiol til det tilsvarende phenyl sulfid, hvilken forbindelse, efter oxidation med en peroxysyre til sulfoxidet, under indvirkning af triethyl-amin som base giver den ønskede 7-dehydrocholesterolester

DK 165410 B

3 uden forurening med 4,6-dien-isomeren i et udbytte på 53%. Selv om den sidstnævnte dehydrobromering selektivt fører til den ønskede 5,7-dien, er udbyttet stadig utilfredsstillende, og omvejen over sulfidet og sulfoxidet 5 (to ekstra reaktionstrin) udgør en ufordelagtig omstændighed.

Ifølge en anden, i tysk patentansøgning nr.

2.547.199 beskrevet fremgangsmåde omdannes 7-bromforbin- delsen først til 7-selenidet, som oxideres til selen- 5 7 10 oxidet, hvorefter det ønskede Δ ' -steroid dannes under fraspaltning af selenoxidet. Denne fremgangsmåde har de samme ulemper som den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, hvor man går over sulfoxidet. En anden syntese som beskrevet for nylig af Barner et al. i Helvetica Chimica 15 Acta 64^ 915 (1981) går over en tosyl hydrazon ved car-bonatom 7. Hydrazonen fremstilles ud fra 7-ketoforbin-delsen, hvilken sidste forbindelse opnås ved oxidation af et Δ"’-steroid med et chromsyrekompleks. Ved behandling af den således fremstillede tosyl-hydrazon med en 20 passende base, f.eks. lithiumhydrid, opnås den ønskede 5 7 Δ ' -dien i ren tilstand. Selv om der heller ikke dannes 4 6 Δ ' -dien ved denne fremstillingsmåde, udgør det store antal reaktionstrin og syntesens indviklethed en alvorlig ulempe.

25 Det har nu overraskende vist sig, at der ved dehydrobromering af 7-brom-Δ**-steroider under indvirkning af en base kan 5 7 opnås Δ ' -steroider i meget ren tilstand og i et overraskende højt udbytte, når der anvendes et fluorid som base. Egnede fluorider til dette formål er alkalimetal-30 fluorider eller jordalkalimetalfluorider og navnlig te-tra(hydrocarbyl)ammoniumfluorider, hvis hydrocarbylgrup-per hver har fra 1 til 15 carbonatoraer. Eksempler på egnede hydrocarbylgrupper er alkylgrupper med fra 1 til 12 carbonatomer og benzylgrupper. Om ønsket kan der være 35 en organisk base, f.eks. en amin, såsom s-collidin, til stede i reaktionsblandingen som syrebinder.

Det er kendt at anvende tetraalkylammoniumfluori-der til elimineringsreaktioner. I en artikel af Feit et

DK 165410 B

4 al. i J. Am. Chem. Soc. ST7, 30. april, 1975, 2477-2481, er der f.eks. beskrevet elimineringsreaktioner for sekundære alkylbromider, ved hvilke tetraalkylammoniumfluori-der, tetraalkylammoniumbromider og kaliumalkoxider er 5 blevet undersøgt som baser. Der kan imidlertid ikke findes nogen angivelser i litteraturen, ud fra hvilke man kan forklare det overraskende høje udbytte og selektivitet, der opnås, når der anvendes tetraalkylammoniumfluo- 5 7 rider til fremstillingen af Δ ' -steroider. Ud fra den 10 ovennævnte undersøgelse foretaget af Feit et al. ser det tvært imod ud til, at et tetraalkylammoniumfluorid og et tetraalkylammoniumbromid kun adskiller sig i ringe grad fra hinanden med hensyn til selektivitet, og begge giver f.eks., ud fra 4-methyl-2-pentylbromid, et højt udbytte 15 af 4-methyl-2-penten og kun en ringe mængde af det isomere 4-methyl-1-penten. Dette står i fuldstændig modsætning 5 til hvad man fandt ved dehydrobromeringen af 7 -brom-Δ - steroider. F.eks. opnåedes den isomere 4,6-dien ud fra 7a-bromcholesterolacetat under indvirkning af tetrabu- 20 tylammoniumbromid i tetrahydrofuran i et udbytte på 93%, medens det samme bromid i nærværelse af tetrabutylammo- 5 7 niumfluorid omdannedes kvantitativt til det ønskede Δ ' -steroid.

Som base anvendes fortrinsvis et tetraalkylammoni-25 umfluorid, hvis alkylgrupper hver har fra 1 til 6 car-bonatomer, da der hermed opnås de bedste resultater. Af disse forbindelser har tetrabutylammoniumfluorid vist sig at være fortrinlig egnet.

Det har vist sig, at dehydrobromeringsreaktionen 30 til den ønskede 5,7-dien-isomer forløber særlig let, når det anvendte fluorid er i det væsentlige fuldstændig vandfrit, dvs. fortrinsvis indeholder mindre end 2 grammolekyler vand pr. grammolekyle fluorid. Ved anvendelse af et tetra(hydrocarbyl)ammoniumfluorid kan vandindhol-35 det deraf bedst nedsættes ved frysetørring til den ønsker de værdi, og det har vist sig, at tetra(hydrocarbyl)ammoniumfluorid efter frysetørring giver de bedste resultater. Fluoridet kan anvendes som sådant eller f.eks.

DK 165410 B

5 bundet til en ionbytterharpiks eller til silicagel, eller i form af et kompleks med en kroneether eller et cryptat. I det førstnævnte tilfælde, dvs. når fluoridet anvendes som sådant, opnås der de bedste resultater.

5 Dehydrobromeringsreaktionen udføres fortrinsvis under indvirkning af et fluorid i et aprotisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et opløsningsmiddel valgt blandt te-trahydrofuran, toluen, dimethylformamid, acetone, en blanding af to af disse opløsningsmidler og en blanding 10 af ét af disse opløsningsmidler med en alkan med fra 6 til 8 carbonatomer. De bedste resultater opnås, når der anvendes tetrahydrofuran eller en blanding af tetrahydro-furan og hexan eller heptan som opløsningsmiddel.

Den temperatur, ved hvilken dehydrobromeringsre-15 aktionen udføres, er ikke særlig kritisk og ligger sædvanligvis mellem -10°C og 120°C afhængigt af kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. Når dehydrobromeringsreaktionen udføres i tetrahydrofuran eller i en blanding af tetrahydrofuran og hexan eller heptan som opløsnings-20 middel, vælges der fortrinsvis en reaktionstemperatur mellem 20°C og 70°C, og mest gunstig er en temperatur på ca. 25°C.

Det har vist sig, at den stereokemiske renhed af udgangsmaterialet, dvs. 7-brom-A5-steroidet, er af betyd-25 ning ved den selektive dehydrobromering. Rent krystal- 5 linsk 7<x-brom-A -steroid giver det bedste udbytte af ren Δ ' -dien-isomer, og i dette tilfælde kan der opnås et udbytte på 100% med en kvantitativ omdannelse. Ved den 5 ovennævnte allyliske bromering af Δ -steroider opnås 5 30 der tekniske 7-brom-Δ -steroider, der for en betydelig dels vedkommende, f.eks. for 40 til 50%'s vedkommende, består af β-epimere. I denne blanding kan C7-epimerene skelnes fra hinanden ved NMR-spektroskopi eller ved hjælp af deres respektive 7a- og 7£-phenylsulfider som beskre-35 vet i den ovennævnte artikel af Confalone et al. Det er kendt fra den samme artikel af Confalone et al., at indholdet af 7a-epimer i C7-epimer-blandingen kan forøges ved at bringe blandingen til at ækvilibrere under til

DK 165410 B

6 dette formål egnede betingelser, f.eks. ved hjælp af et · overskud af lithiumbromid. Det har imidlertid nu vist sig, at den ønskede epimerisering også finder sted allerede i nærværelse af en betydelig mindre mængde af bro-5 mid-ioner, f.eks. i form af et alkalimetalbromid, jord-alkalimetalbromid eller ammoniumbromid, fortrinsvis et.tetraalkylammoniumbromid. Under til dette formål egnede omstændigheder, nemlig en reaktionstemperatur på fortrinsvis ca. 0-30°C og i et aprotisk opløsningsmid-10 del, fortrinsvis det samme opløsningsmiddel, i hvilket dehydrobromeringen udføres, opnås der en blanding, hvori α-epimeren er til stede i en mængde på mindst 85%, inden for nogle få timer ud fra en teknisk blanding af 7a- og 73-epimere i nærværelse af 0,1 til 5 mol-%, fortrinsvis 15 ca. 1 mol-% bromid, beregnet på blandingen af epimere.

Når denne blanding anvendes som udgangsmaterialet ved 5 7 dehydrobromeringsreaktionen, dannes det ønskede Δ ' -steroid med god selektivitet. Om ønsket kan 7a-epimeren isoleres ren og i krystallinsk tilstand ved krystallisa-20 tion af et passende organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis af acetone. Ved opbevaring i et opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, begynder den således opnåede rene 7a-epimer at epimerisere, hvorved der under ligevægtsbetingelserne er ca. 8% β-epimer til stede.

25 Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efter følgende eksempler.

Eksempel 1 (a) Fremstilling af rent 7a-bromcholesterol-acetat.

16,3 g dibromdimethylhydantoin sattes til en op-30 løsning af 42,8 g cholesterol-acetat i 300 ml petroleums-ether (40-60°C). Reaktionsblandingen tilbagesvaledes i en time under grundig omrøring. Efter afkøling frafiltrere-des det faste stof (dimethylhydantoin), og opløsningsmidlet afdestilleredes fra filtratet under formindsket 35 tryk. Til fjernelse af de sidste spor af opløsningsmiddel tilsattes der 100 ml acetone, hvorefter opløsningen igen inddampedes under formindsket tryk. Remanensen om-

DK 165410B

7 krystalliseredes fra 50 ml acetone, og α-epimeren udkrystalliserede ved 0°C. Efter tre omkrystallisationer med acetone opnåedes der 12,6 g rent 7a-bromcholesterol-ace-tat med et smeltepunkt på 113,9-115,6°C. Ifølge bromind-5 holdet og NMR-spektret var stoffet 100% rent.

(b) Fremstilling af 7-dehydro-cholesterol-acetat.

507,6 mg af det under (a) opnåede rene 7a-brom-cholesterol-acetat opløstes i 5 ml vandfrit tetrahydro-furan. Til denne opløsning sattes der ved 25°C en opløs-10 ning af 1,0 g tetrabutylammoniumchlorid, som pr. mol indeholdt 1 mol krystalvand, i 5 ml vandfrit tetrahydro-furan og derpå, efter omrøring ved 20-25°C i 60 minutter, 10 ml petroleumsether (40-60°C). Det 1 mol krystalvand indeholdende tetrabutylammoniumfluorid opnåedes ved fry-15 setørring af en 10%'s opløsning i vand. Efter vaskning af reaktionsblandingen tre gange med 10 ml vand inddampedes det organiske lag til tørhed. Der opnåedes 426 mg (100%) tørt stof med et indhold af 7-dehydrocholesterol-acetat på 100% (UV). Slutproduktet kunne omkrystallise-20 res fra ethanol, hvori der opnåedes 400 mg hvidt krystallinsk materiale med et smeltepunkt på 128-129°C. Det kry- 5 7 stallinske slutprodukt var 100% rent Δ ' -cholestadienol-acetat både ifølge UV-absorptionsspektret og ifølge NMR-spektret.

25 På en tilsvarende måde, hvor der om ønsket tilsat tes 250 mg s-collidin som syrebinder, udførtes de i nedenstående tabel skematisk anførte forsøg til opnåelse af 7-dehydrocholesterol-acetat. Det anvendte fluorid tørredes imidlertid i vakuum, med mindre andet er angivet 30 i tabellen. I denne tabel betyder Bu^NF, Et^NF, THF og DMF henholdsvis tetrabutylammoniumfluorid, tetraethylam-moniumfluorid, tetrahydrofuran og dimethylformamid.

i

DK 165410 B

8

Ai U X

H CD XX K

m tn κ κ x *: κ *; x 6 C! CD -H o3 a ιο •fc ^ KD ro

< Η Η Η I I 1 I 1 CM I ICMVO

(!) Λ° +> 4J---- >1 Λ o-Ό -

Dm o^forooo^or'VOCNjr^ooro < cocor^r-'Coocnaoujcocor^Ln ΰΡ r—i I ··

£ CD H

td W

Ό H VOOOOOOOOOOOOOl 0(¾¾ g CD cnocnooooooooocn fa O 01 i—1 1-I Γ—I 1—I 1—] i—i i—i I—i t—i I—I 03

___ tJ I

v—·. i—l rf] 0° 3© — 5-1 4->

ΟΟΟΟΟΟΙΛΙΛΙΠΙΠΟΟΟ OtQ

Η · Γ^Γ'Γ-Γ'Ι^Γ'£Ν£ΝΓν101Γ'Γ^Γ' m >i CD G a G r-4 Λ O g 0) u cd -h cd 6 0)

Bi -P -P nd £ Λ X -HH g

id!------- p O <Q

0) — O >

Bi P 03 }-)

CD H -P CD

g to Π ΙΠ LO m 0) •H *·».*.·. £ +J o3VDOcoooo3Hcou3mHo -P -h cd w Γ" Η θ'» H i—1 'S· CD 03

U G X

Ό ·· p id -H

•H P i& X Λ

+1 CD -P CD P

S' CD il id -- £ 03 \ £i

•H >1 fa I

G P iS I

1 Μ Ή μ h m p tn £ £ fl) G Cd id g å Χλ

-ri CD X X CD X X

£ H £ £ CD <D PQ X X X

03 CD fafafafafafafa(DO-£r£fafa -&03 a a a a a a s £ -p \ \ a a

H tJ BBBBBBQHCDfafaBB

fa-H O O ffi EC

Og -P (d B B

r—1

CD

tn cd

O

O O O O -Η tn 03 03 O O O O 03 Μ Η ϋ

W ® 03 03 ΟΙ CM K ® -ri -H

Td ΟΙ03®ΚΜ®03ΜωΟ(

•H M

H hfrihfelxihliiliifnBj

o fafafassassssas-B

£ ^ di -Η -ϋΐΜΐ<ίιί>ί\ρ^^^ι H Oi-3-P££££P£££l fa_HmcQcQgiMgimcafa

DK 165410B

9

Eksempel 2

Fremstilling af 7-dehydrocholesterol-acetat ud fra cho-lesterol-acetat af teknisk kvalitet.

En blanding af 2,14 g cholesterol-acetat, teknisk 5 kvalitet, med et indhold af 96,2% og 0,81 g dibrom-di-methylhydantoin i 75 ml petroleumsether (40-60°C) tilba-gesvaledes i en nitrogenatmosfære i 1 time tinder omrøring. Efter afkøling og filtrering af reaktionsblandingei afdestilleredes opløsningsmidlet fra det opnåede filtrat 10 under formindsket tryk ved en temperatur under 25°C, og remanensen opløstes derefter i 20 ml tetrahydrofuran.

Der sattes en mængde på 13 mg tetrabutylammoniumbromid til denne opløsning, hvorefter reaktionsblandingen omrør-tes ved 20°C i 50 minutter.

15 Derpå tilsattes der en mængde på 4,9 g frysetør ret tetrabutylammoniumfluorid, som pr. mol indeholdt 1 mol krystalvand, opløst i 25 ml tetrahydrofuran. Den opnåede reaktionsblanding omrørtes ved 10-25°C i 60 minutter og blev derefter taget op i 50 ml petroleumsether 20 (40-60°C). Den opnåede opløsning vaskedes tre gange med 50 ml vand. Efter inddampning af den organiske fase til tørhed chromatograferedes remanensen over 150 g silica-gel med dichlormethan som eluent. De fraktioner, der indeholdt hovedkomponenterne, hældtes sammen og inddampe-25 des til tørhed. Der opnåedes 1,5 g råt 7-dehydrocholeste-rol-acetat. Ved én krystallisation fra ethanol opnåedes der 1,26 g af et hvidt krystallinsk slutprodukt med et indhold på 100% (UV og NMR) og et smeltepunkt på 128- 129°C, hvilket udgør et udbytte på 61%.

5 7 30 På tilsvarende måde opnåedes Δ ' -cholestadienol- benzoat ud fra cholesterol-benzoat, teknisk kvalitet, i en renhed på 90% og i et udbytte på 67%.

Eksempel 3

Fremstilling af 25-hydroxy-7-dehydrocholesterol-acetat.

35 En blanding af 4,44 g 25-hydroxycholesterol-ace- tat med en renhed på 97% og 3,56 g dibrom-dimethylhydan-toin i 45 ml cyclohexan tilbagesvaledes i 45 minutter i

DK 165410 B

10 en nitrogenatmosfære. Efter afkøling og filtrering af reaktionsblandingen afdestilleredes opløsningsmidlet fra det opnåede filtrat under formindsket tryk ved en temperatur under 25°C, og remanensen opløstes derefter i 45 5 ml tetrahydrofuran. Der sattes 32,2 mg tetrabutylammoni-umbromid til denne opløsning, hvorefter reaktionsblandingen omrørtes ved 20°C i 50 minutter. Derpå tilsattes der en opløsning af 9,8 g frysetørret tetrabutylammonium-fluorid, der pr. mol indeholdt 1 mol krystalvand, i 41 10 ml tetrahydrofuran.

Reaktionsblandingen omrørtes ved 20-25°C i 60 minutter og blev derefter taget op i 70 ml af en opløsningsmiddelblanding af dichlormethan og hexan i et .volumenforhold på 2:3. Den opnåede opløsning vaskedes tre 15 gange med 50 ml vand. Efter inddampning af den organiske fase til tørhed opløstes remanensen i 40 ml ethylacetat.

Under omhyggelig omrøring ved -25°C i 3 timer udkrystalliserede det ønskede produkt som et hvidt krystallinsk stof med et smeltepunkt på 137-139,5°C, udbytte 2,78 g 20 (63,5%). Ifølge UV-spektret var renheden 98,3%.

Eksempel 4

Fremstilling af pregna-5,7-dien-3,20-dion-diethylenketal.

En blanding af 4,02 g progesterondiketal, 5,75 ml dichlormethan, 0,3 ml s-collidin og 65 ml n-hexan opvar-25 medes til kogning under omrøring. Til denne blanding sattes derefter 1,61 g dibrom-dimethylhydantoin i 2,9 ml dichlormethan i løbet af 10 minutter, hvorefter reaktionsblandingen omrørtes i endnu 2 minutter. Efter hurtig afkøling til 25°C sattes der 23 ml dichlormethan til re-30 aktionsblandingen. Efter filtrering afdestilleredes opløsningsmidlet fra det opnåede filtrat under formindsket tryk. Remanensen opløstes derpå i 50 ml tetrahydrofuran.

Til denne opløsning sattes 40 mg lithiumbromid, hvorefter reaktionsblandingen omrørtes ved 20°C i 75 mi-35 nutter. Derpå tilsattes der en opløsning af 9,8 g frysetørret tetrabutylammoniumfluorid, som pr. mol indeholdt 1 mol krystalvand, i 40 ml tetrahydrofuran. Reaktionsbian-

DK 165410 B

11 dingen omrørtes ved 20-25°C i 120 minutter og hældtes derefter ud i 50 ml dichlormethan. Den opnåede opløsning vaskedes to gange med 50 ml vand. Efter inddampning af den organiske fase til tørhed behandledes remanensen med 10 5 ml kogende acetone. Den ønskede pregna-5,7-dien-3,20-di~ on-diethylenketal opnåedes som et lysegult krystallinsk, stof i et udbytte på 3,02 g. Ifølge UV-spektret var renheden 90%, således at udbyttet var 67,5%. Stoffet kunne opnås rent (UV) ved en omkrystallisation af 9 ml toluen, 10 smp. 185-187°C.

Eksempel 5

Fremstilling af cholesta-5,7-dien-33,24R,25-triol-3-ben-zoat,24-acetat.

3,2 g dibromdimethylhydantoin sattes til en op-15 løsning af 10,4 g cholest-5-en-3f3,24R,25-triol-3-benzo-at,24-acetat i 20 ml methylenchlorid og 85 ml cyclohexan. Blandingen tilbagesvaledes derefter i 1 time (50°C) i en nitrogenatmosfære. Efter afkøling af reaktionsblandingen til 0°C tilsattes der 28 ml 0,5 N NaOH-opløsning under 20 omrøring. Efter adskillelse af lagene vaskedes det organiske lag med vand til neutralitet og tørredes over Na2S04 .

Efter afdampning af opløsningsmidlet blev remanensen taget op i 90 ml vandfrit tetrahydrofuran. Efter til-25 sætning af 67 mg tetrabutylammoniumbromid omrørtes blandingen i en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur i 1 time. Til denne reaktionsblanding sattes en opløsning af 20 g frysetørret tetrabutylammoniumfluorid i 85 ml tørt - ... tetrahydrofuran. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 30 time hældtes blandingen ud i vand/is/ether. Lagene adskiltes, og det organiske lag vaskedes med vand, indtil det var neutralt. De samlede vandige lag reekstraheredes én gang med ether. De samlede organiske lag tørredes ova: Na2S04. Efter afdampning af opløsningsmidlet chromatogra-35 feredes remanensen (11,9 g) over 320 g silicagel og elu-eredes med methylenchlorid-acetone-blandinger stigende fra 0 til 5%.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af Δ ' -s ter ΟΙ o ider, navnlig 7-dehydrocholesterolforbindelser, med den almene formel iÅ?7 hvori R betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe, der eventuelt er forethret med en C-^-C4-alkanol eller forestret med en C-^-C^-alkancarboxylsyre, en C2“C5-20 alkanoylgruppe, der eventuelt er ketaliseret med en C^- -alkanol, eller en forgrenet eller ikke-forgrenet, mættet eller umættet C^-C^-alifatisk hydrocarbylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere fluoratomer eller én eller flere hydroxygrupper, hvilken hydroxygruppe eller 25 -grupper eventuelt er forethret med C-j-C^-alkanoHer') < eller forestret med C.-C.-alkancarboxylsyreir), og 12 3 ’ R , R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogenatomer eller hydroxygrupper, der eventuelt er forethret med C.-C.-alkanoler eller forestret med C.- x q 12 30 C^-alkancarboxylsyrer, eller hvori R og R tilsammen danner en C^-C.-alkylendioxygruppe, ^ 4 5 ved dehydrobromering af tilsvarende 7-brom-A -steroider under indvirkning af en base i et organisk opløsningsmiddel, kendetegnet ved, at der som base anvendes et 35 fluorid. DK 165410 B

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som base anvendes et alkalimetalfluo-rid, et jordalkalimetalfluorid eller et tetra(hydrocar-byl)ammoniumfluorid, hvis hydrocarbylgrupper hver omfat- 5 ter fra 1 til 15 carbonatomer.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der som base anvendes et tetraalkylammo-niumfluorid, hvis alkylgrupper hver omfatter fra 1 til 6 carbonatomer, fortrinsvis tetrabutylammoniumfluorid.

4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de fore gående krav, kendetegnet ved, at der som base anvendes et fluorid, der indeholder mindre end 2 grannole-kyler vand pr. grammolekyle fluorid.

5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 15 2-4, kendetegnet ved, at der som base anven des et frysetørret tetra(hydrocarbyl)ammoniumfluorid, som indeholder mindre end 2 grammolekyler vand pr. grammolekyle fluorid.

6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de fore-20 gående krav, kendetegnet ved, at dehydrobro- meringsreaktionen udføres i et aprotisk opløsningsmiddel ved en reaktionstemperatur på mellem -10°C og 120°C.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at dehydrobromeringsreaktionen udføres i et 25 opløsningsmiddel valgt blandt tetrahydrofuran, toluen, dimethylformamid, acetone, en blanding af to af disse opløsningsmidler og en blanding af ét af disse opløsningsmidler med en alkan med fra 6 til 8 carbonatomer.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendete g-30 net ved, at dehydrobromeringsreaktionen udføres i tetrahydrofuran eller i en blanding af tetrahydrofuran og hexan eller heptan som opløsningsmiddel.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at dehydrobromeringsreaktionen udføres i te- 35 trahydrofuran eller i en blanding af tetrahydrofuran og hexan eller heptan som opløsningsmiddel ved en reaktionstemperatur på mellem 20°C og 70°C, fortrinsvis ved ca. 25°C. DK 165410 B

10. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at det til de-hydrobromeringsreaktionen anvendte udgangsmateriale er 5 et rent 7a-brom-A -steroid eller en blanding af 7a- og 5 5 73-brom-A -steroid, hvori a-epimeren er til stede i en mængde på mindst 85%.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det til dehydrobromeringsreaktionen anvendte udgangsmateriale er en blanding af 7a- og 78-brom- 5 10 Δ -steroider, som på forhånd er ækvilibreret under indvirkning af en lille mængde bromid-ioner, indtil a-epimeren er til stede i blandingen i en mængde på mindst 85%.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendeteg- 15 net ved, at ækvilibreringen udføres ved, at man lader blandingen af epimere henstå i et aprotisk opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem ca. 0 og 30°C i mindst 30 minutter i nærværelse af 0,1 til 5 mol-%, fortrinsvis ca. 1 mol-% bromid, beregnet på blandingen af epimere.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendeteg net ved, at ækvilibreringen udføres ved, at man lader blandingen af epimere henstå ved en temperatur på mellem ca. 0 og 30°C i nærværelse af en lille mængde af et alkar limetalbromid, et jordalkalimetalbromid eller et ammoni- 25 umbromid, fortrinsvis et tetraalkylammoniumbromid, i et opløsningsmiddel valgt blandt tetrahydrofuran, toluen, dimethylformamid, acetone, en blanding af to af disse opløsningsmidler og en blanding af ét af disse opløsningsmidler med en alkan med fra 6 til 8 carbonatomer. 30 35