DK155006B

DK155006B - Kondenserede imidazolderivater og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse

Info

Publication number: DK155006B
Application number: DK499486A
Authority: DK
Inventors: Frank Waetjen; Mogens Engelstoft
Original assignee: Ferrosan As
Priority date: 1985-10-17
Filing date: 1986-10-17
Publication date: 1989-01-23
Also published as: DK499486A; DK155006C; DK499486D0

Description

1 DK 155006 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte terapeutisk aktive kondenserede imidazolderi vater og farmaceutiske præparater indeholdende disse.

De hidtil ukendte forbindelser er anvendelige til 5 psykofarmaceutisk brug, f.eks. til behandling af centralnervesystemssygdomme, f.eks. som krampehæmmende midler eller angstdæmpende midler. De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er endvidere anvendelige som anthelmintika, ekto- og endoparasiti cider, insekticider og acaricider til behandling af mennesker og dyr.

Det er velkendt (M. Nielsen et al., Biochem. Pharmacol., Bind 34, 3633-42(1985)), at centralnervesystemsundertrykkende midler, såsom etomidat, etazolat (SQ 20.009) og carbazolat påvirker t-butylbicyclophosphorthionatbindingen til aniongatingmekanismen i GABA/benzodi azepi nreceptor chloridkanalkomplekset.

Herudover kendes fra EP patentpublikationerne 027214, 0059386, 0059391, 0109921 og 0150040 imidazodiazepinderivater, som udviser affinitet over for de centrale benzodiazepinreceptorer.

Endvidere er det velkendt, at ivermectins ormefordri vende 20 aktivitet formidles gennem dets binding til chloridionkanalen.

Det har vist sig, at en hidtil ukendt gruppe af kondenserede imidazolderi vater udviser en så stor affinitet overfor TBPS bindingsstedet, at de er i stand til at fortrænge radioaktivt mærket TBPS fra sådanne bindingssteder. Denne egenskab gør de hidtil ukendte forbindelser brugbare i psykofarmaceutiske præparater, såsom krampehæmmende midler, angstdæmpende midler, hypnotiske midler, beroligende midler, nootropiske midler og som anthelmintika, ekto- og endoparasiticider, insekticider og acaricider.

De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er 30

kondenserede imidazolderivater med den almene formel I

ry x ω 35 /V"/ @u

2 DK 155006 B

hvor o-- Ν'- _/ N -4 ? X betegner v —R« —R* eller COgR1 5 hvor R1 betegner C-|_g-alkyl, C^.y-cycloalkyl eller C-j^-alkoxymethyl og - A - betegner 10 hvor n og m hver betegner 0 eller 1 og -Y- betegner -0-, -S-, -CHg-, eller -NR"-, hvor R" betegner hydrogen eller C-j_g-alkyl.

De omhandlede forbindelser fremstilles ved:

jg a) omsætning af en forbindelse med den almene formel II

@ΓΎ* 20 (11) hvor -A- har den ovenfor anførte betydning og Z betegner en 25 fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med den almene formel m under basiske betingelser, til dannelse af en forbindelse med den 3q almene formel I, hvor X og -A- har de ovenfor anførte betydninger eller

b) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse med den almene formel III

/ \ (III)

isCT

DK 155006 B

hvor -A- har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel IV

-NOH

R'-C^ 5 R C\ NH2 hvor R' har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor -A- har den ovenfor anførte jq betydning og hvor X betegner 25 hvor R' har den ovenfor angivne betydning.

Egnede fraspaltelige grupper (Z) er omtalt i US

patentskrifterne nr. 4.031.079 eller 4.359.420. Eksempler på sådanne fraspaltelige grupper er halogen, alkylthio, f.eks. methylthio, 2o aralkylthio, N-nitrosoal kyl amino, alkoxy, mercapto, -OP-iOMOR^» hvor R betegner lavere al kyl og fortrinsvis ethyl, -OP(0)(NR'R" ), hvor R'og R" hver repræsenterer lavere alkyl eller phenyl eller sammen med det nitrogenatom, som de er bundet til, danner en heterocyklisk gruppe såsom morpholin, pyrrol i din, piperidin eller 25 methyl piperazin.

Omsætningen udføres fortrinsvis under tilstedeværelse af en base og foretrukne baser er alkalimetal- f.eks. kalium- eller natrium-, alkoxider eller hydrider. Omsætningen som beskrevet under a) udføres fortrinsvis under tilstedeværelse af et organisk 30 opløsningsmiddel, som ikke reagerer med reaktanterne og reaktionsprodukterne under reaktionsbetingelserne. Opløsningsmidlet er fortrinsvis vandfrit og særligt foretrukket er brugen af et vandfrit aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid (DMF) eller lignende. Reaktionstemperaturen bør være tilstrækkelig høj til, 35 at omsætningen kan forløbe i et rimeligt tempo og uden unødvendigt ophold eller dekomponering, og et interval, der ligger fra -40°C til ca. stuetemperatur, er normalt særligt egnet.

Udgangsmaterialerne kan fremstilles ved velkendte

4 DK 155006 B

fremgangsmåder og ud fra kommercielt tilgængelige forbindelser.

En forbindelse ifølge opfindelsen kan sammen med et sædvanligt hjælpestof, bærer eller fortyndingsmiddel, og om ønsket i g form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, formuleres til et farmaceutisk præparat eller en enhedsdosis deraf og i sådan form bruges i fast form, såsom tabletter eller fyldte kapsler, eller i flydende form, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer eller kapsler fyldt med samme, alle til oral jq anvendelse; i form af suppositorier til rektal indgivelse; eller i form af sterile injicerbare opløsninger til parenteral (ink!. subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer heraf kan omfatte sædvanlige bestanddele i sædvanlige mængder, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller bestanddele og j5 sådanne enhedsdosisformer bør indeholde en til lindring af en lidelse i centralnervesystemet effektiv mængde af den aktive bestanddel, der står i rimeligt forhold til det beregnede daglige dosisområde, som skal anvendes. Tabletter, som indeholder ca. ti (10) mg aktiv bestanddel eller mere generelt fra ca. ti (10) til tredive (30) mg 2Q per tablet, er passende repræsentative enhedsdosisformer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således bruges til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral indgivelse hos pattedyr herunder mennesker i overensstemmelse med sædvanlige galeniske farmaceutiske metoder.

25 Sædvanlige tilsætningsstoffer er sådanne farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, som er egnede til parenteral eller enteral brug, og som ikke på skadelig vis reagerer med de aktive forbindelser.

Eksempler på sådanne bærere er vand, saltopløsninger, 3Q alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxy-ethoxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider og fedtsyrediglycerider, pentaerythritolfedt-syreestere, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.

De farmaceutiske præparater kan steriliseres og om ønsket 35 blandes med sådanne hjælpemidler, såsom emulgeringsmidler, salt til påvirkning af osmotisk tryk, puffere og/eller farvestoffer og lignende, som ikke på skadelig vis reagerer med de aktive forbindelser.

5 DK 155006 B

Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, er særligt egnede til parenteral g anvendelse.

Ampuller er hensigtsmæssige enhedsdoser.

Til oral anvendelse er tabletter, drageer eller kapsler, der indeholder talkum og/eller en kulhydratbærer eller binder eller lignende, specielt egnede, idet bæreren fortrinsvis er lactose 10 og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes, når en sødet bærer kan bruges.

I almindelighed dispenseres forbindelserne ifølge opfindelsen i enhedsdosisform, hvor en enhedsdosis omfatter fra 0,05-100 mg aktiv forbindelse i en farmaceutisk acceptabel bærer.

Dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen er 0,1-300 mg/dag, når de indgives i patienter, f.eks. mennesker, i form af et medikament.

En typisk tablet, som kan fremstilles efter sædvanlige tabletteri ngsmetoder, i ndeholder: 2Q Aktiv forbindelse 1,0 mg

Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.

Avicef^ 31,4 mg

Amberi itJ^ IRP 88 1,0 mg

Magnesiumstearas 0,25 mg Ph.Eur.

2g På grund af deres store affinitet overfor TBPS bindingsstedet er forbindelserne ifølge opfindelsen meget anvendelige til behandling af centralnervesystemssygdomme eller -forstyrrelser, når de indgives i en mængde, der er effektiv til lindring, mildning eller fjernelse af sådanne sygdomme eller forstyrrelser. Den vigtige CNS-aktivitet 30 for forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både krampehæmmende og angstdæmpende aktiviteter sammen med lav toksicitet, og frembyder derved et meget gunstigt terapeutisk indeks. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan følgelig indgives i individer, f.eks. et menneske, som har behov for samme til behandling, lindring, mildning eller 35 fjernelse af en indikation, som er forbundet med centralnervesystemet og det såkaldte TBPS-bindingssted, og som kræver sådan psykofarmaceutisk behandling , f.eks. personer, som befinder sig i krampe eller angsttilstande. Om ønsket kan forbindelsen ifølge

6 DK 155006 B

opfindelsen bruges i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt (såsom hydrobromid, hydrochlorid eller sulfat), f.eks. fremstillet ved inddampning til tørhed af en opløsning af den frie base og syren.

5

De farmakologiske egenskaber hos forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at

OC

fortrænge (S)-TBPS fra aniongatingbindingsstedet.

Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen kan måles ved at bestemme ICcn-værdi en.

10 50 ICgQ-værdien repræsenterer den koncentration (ng/ml), som forårsager fortrængning af 50% af den specifikke binding af 35(S)TBPS.

Cerebral cortex (0,1-1 g) fra hanrotter af typen Wistar ( der vejer 200-300 g) homogeniseres i 5-10 sek. med et Ultra-Turrax 15 homogeniseringsapparat i 10 ml Triscitrat (50 mM), pH 7,1. Homogenisatet skylles med 10 ml puffer og de forenede suspensioner centrifugeres i 10 minutter ved 27.000 X 6. Den derved fremkomne pellet homogeniseres som før i 2 X 10 ml puffer og centrifugeres i 10 minutter ved 27.000 X G. Pel leten nedfryses derefter natten over (ved 20 -70°C), optøs og vaskes to gange. Ved hver vask homogeniseres pel leten i 2 X 10 ml af 50 mM Triscitrat og centrifugeres ved 27.000 X G i 10 minutter. Pelleten nedfryses igen natten over (ved -70°C) optøs og vaskes to gange. Ved hver vask homogeniseres pelleten igen i 2 X 10 ml af 50 mM Triscitrat og centifugeres ved 27.000 X G i 10 minutter. Den endelige pellet homogeniseres i Triscitrat (50 mM),

NaCl (1 M) (100 ml per g oprindelig væv) og bruges til bindingsanalyser.

25 μΐ af prøveopløsningen og 25 μΐ af 35S-TBPS (1 nM, slutkoncentration) tilsættes 2 portioner af 0,5 ml vævssuspension og 30 blandingen omrøres og inkuberes derefter i 60 minutter ved 25°C. Ikke-specifik binding bestemmes ved dobbeltbestemmelse ved brug af picrotoxinin (10 pg/ml, slutkoncentation) som prøveforbindelse. Efter inkubation tilsættes 10 ml iskold puffer (Triscitrat (50 mM), NaCl (1 M)) og blandingen hældes direkte på Whatman GF/C glasfiberfiltre under sug og vaskes straks igen med 10 ml iskold puffer. Mængden af radioaktivitet på filtrene måles ved sædvanlig væskescinti 11ationstælling. Den specifikke binding er den samlede binding minus den

7 DK 155006 B

ikke-specifikke binding.

Prøveforbindelserne opløses i 10 ml vand (om nødvendigt syrnet med 25 pi 1 N HC1 og opvarmet i et dampbad i mindre end 5 5 minutter) ved en koncentration på 0,22 mg/ml. Fortyndingerne laves i vand.

Prøver med koncentrationer på 10, 100, 1000 ng/ml (slutkoncentration) tilsættes duplikatprøver. 25-75% inhibering af specifik binding skal opnås før beregning af IC^q.

1q Prøveværdien angives som IC^q (den koncentration (ng/ml) af prøveforbindelsen, som inhiberer 50% af den specifikke binding af 3 H-flunitrazepam).

___ ng/ml ICgg = (Koncentration af anvendt prøveforbindelse) x i Cq λ 15 l c~ / v x hvor C betegner specifik binding ved kontrol analyser og C betegner

O X

den specifikke binding ved prøveanalysen.

2o De resultater, som opnåedes ved undersøgelse af visse forbindelser ifølge opfindelsen, vil fremgå af den efterfølgende tabel.

25 30 35 8

DK 155006 B

TABEL

@CT

Fortrængnings-aktivitet, 10 in vitro - A - x IC,_q -ch2-s-ch2- -ζ\νί 350

15 Q-N

-ch2ch2ch2- -4 360

o_N

-CH0CH0CH-- / \\ / 110 20 2 2 2

CL-N

-CH2CH2CH2- 590

N

25 -CH2CH2CH2- -C02C2H5 350 -CH2-0-CH2- -C02C2H5 850 30 -S-CH2- -C02C2H5 2704 35 -0-CH2- -C02C2H5 8519

Etazolat 3500

9 DK 155006 B

Opfindelsen vil nu blive nærmere beskrevet under henvisning til de følgende eksempler: 5 EKSEMPEL 1 A. l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin a. Methyl (o-nitrobenzylthi o)-acetat jq En blanding af o-nitrobenzylchlorid (17,2 g), methyl mercaptoacetat og kaliumkarbonat (27,6 g) tilbagesvales under omrøring i acetone (200 ml) i 6 timer. Reaktionsblandingen filtreres og inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie.

15 b. Methyl (o-aminobenzylthi o)-acetat

Methyl (o-nitrobenzylthio)-acetat (24,4 g) opløses i ethanol (500 ml). Raney nikkel tilsættes og blandingen hydrogeneres ved stuetemperatur og ved 1 atmosfæres tryk. Ovennævnte forbindelse opnås 2Q i form af en olie efter filtrering og inddampning af reaktionsblandingen.

c^ 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzothiazepin

Methyl (o-aminobenzylthio)-acetat opvarmes over et dampbad i 2jj 40 ml 4N NaOH i 30 minutter til dannelse af en klar opløsning. Efter afkøling af opløsningen til stuetemperatur neutraliseres den (4N HC1) og ekstraheres to gange med ethyl acetat. Den kombinerede organiske fase tørres over MgSO^ og inddampes. Den olieagtige inddampningsrest opløses derefter i polyphosphorsyre (100 g) og opløsningen opvarmes 20 til 150°C i 6 timer, hvorefter den hældes ned i isvand (500 ml).

Ovennævnte udfældede forbindelse opsamles ved filtrering. Smp. 213-217°C.

B. 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin 20 g o-nitrobenzylal kohol og 21,7 ml ethyl bromacetat opløses i 250 ml tør DMF. Portioner af 55-60¾ natriumhydrid tilsættes denne opløsning under omrøring gennem 1 time indtil en samlet mængde på 8,5 g er blevet tilsat. Blandingen henstilles natten over ved

10 DK 155006 B

stuetemperatur og opvarmes derefter til 150°C under omrøring i 2 timer. Blandingen inddampes derefter og inddampningsresten deles mellem diethyl ether og vand. Den organiske fase inddampes til _ dannelse af 14 g ethyl (o-nitrobenzyloxy)-acetat i form af en olie.

14 g ethyl (o-nitrobenzyloxy)acetat opløses i 300 ml 96% ethanol og 1,5 g Pd på kulstof tilsættes. Blandingen hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur. Efter afslutningen af reaktionen filtreres blandingen og filtratet sættes til 50 ml 4N NaOH og den jQ derved fremkomne opløsning henstilles i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter 50 ml 4N HC1 tilsættes. Blandingen inddampes og inddampningsresten omrøres med 200 ml acetone. Blandingen filtreres. Filtratet inddampes til dannelse af o-aminobenzyloxyeddikesyre i form af en olie.

1 g o-aminobenzyloxyeddikesyre og 1,1 g dicyclohexylcarbodi-15 imid omrøres i 15 ml til bagesval ende methanol i 8 timer. Blandingen inddampes og inddampningsresten omrøres med 50 ml acetone og filtreres, hvorefter filtratet inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse. Smp. 160-165°C: 20 C. 2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-2-oxo-1H-l,4-benzodiazepin

En blanding af 8,6 g o-nitrobenzylchlorid, 7,6 g sarcosinethylesterhydrochlorid og 13,8 g I^COg tilbagesvales i 300 ml acetone i 16 timer, hvorefter blandingen filtreres og inddampes. Den 25 olieagtige inddampningsrest deles mellem ether og IN HC1. Den vandholdige fase fraskilles og pH justeres til 10 med fortyndet NaOH opløsning, hvorefter den ekstraheres med dichlormethan. Den organiske fase tørres over Na^SO^ og inddampes. Den derved fremkomne olie hydrogeneres ved hjælp af en standard procedure og 5% Pd/C til 2Q dannelse af N-(o-aminobenzyl)sarcosinethyl ester i form af en olie.

2,0 g N-(o-aminobenzyl)sarcosinethylester opløses i 40 g polyphosphorsyre og blandingen opvarmes til 150°C i 2 timer, hvorefter den afkøles og tilsættes 300 ml isvand. pH justeres til 8 med 50% NaOH og blandingen ekstraheres med dichlormethan. Den 25 organiske fase tørres over NagSO^ og inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse. Smp. 113-114°C.

11 DK 155006 B

D. 3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin

En opløsning af bromacetyl bromid i toluen (20 ml) tilsættes dråbevis en iskold omrørt opløsning af o-mercaptoanilin (10 mmol, 2,5 g) i en blanding af pyridin og toluen (50 ml, 30 ml). Blandingen får 5 lov til at opvarme til stuetemperatur og omrøring fortsættes i 2 timer efterfulgt af tilbagesvaling i 30 minutter, hvorefter vand (100 ml) tilsættes. Den organiske fase fraskilles, tørres (MgSO^) og inddampes til dannelse af 3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzothiazepin.

Smp. 170-171°C.

På samme måde syntetiseres den følgende forbindelse ud fra det passende anilin: 3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin. Smp. 150,5°C.

j5 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin

En blanding af 4,0 g 1-tetralonoxim og 50 g polyphosphorsyre omrøres i 3 timer ved 120°C. Blandingen afkøles derefter og tilsættes 200 ml isvand. Ved filtrering opnås ovennævnte forbindelse. Smp. 135-6°C.

20 F. 3-cyclopropyl-5-isocyanomethy1-l,2,4-oxadiazol a. 3-cyclopropy1-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol 25 En opløsning af ethyl formyl ami nomethyl carboxyl at (150 mmol) og cyclopropylcarboxamidoxim (100 mmol) i 100% EtOH (100 ml) tilsættes Na (200 mg) og knust molekylsi (4Å) (10 g). Den omrørte reaktionsblanding opvarmes til tilbagesvaling i 8 timer. Blandingen afkøles til stuetemperatur, filtreres gennem et filterhjælpemiddel og 30 filtratet inddampes i vakuum. Den olieagtige inddampningsrest deles i en CHC12 fase, tørres med ^SO^ og inddampes.

b^_ 3“Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol

En omrørt opløsning af 3-cyclopropyl-5-formylaminomethyl-l,2, 35 4-oxadiazol (50 mmol) og triethylamin (176 mmol) i CH^l^ (100 ml) tilsættes dråbevis P0C1^ (60 mmol) ved 0°C. Blandingen henstilles derefter i 30 minutter under omrøring ved 0°C, hvorefter en opløsning

12 DK 155006 B

af NaC03 (60 mmol) i H20 (50 ml) tilsættes. Blandingen opvarmes til stuetemperatur, hvorefter den organiske fase fraskilles, tørres og inddampes i vakuum. Inddampningsresten behandles med ether, 5 dekanteres og opløsningen inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie. Olien anvendes uden yderligere behandling. Forbindelsen karakteriseres ved dens IR absorption ved 2160 cm-1.

3-ethyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol fremstilles ud fra 10 3-ethyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol på lignende måde. IR: 2170 cm-1.

5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol 15 a^_ Formyl ami nomethyl -carboxami doxi m 0,55 m nylig frigjort hydroxylamin opløst i 370 ml methanol sættes til 53,6 g (0,638 mol) N-formylamino-acetonitril. Et isbad anvendes til at holde temperaturen under 20°C under tilsætningen. Opløsningen får lov til at stå natten over ved stuetemperatur, 20 hvorefter den inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af blege krystaller. Dekomponering 104-110°C.

b. 3-formylaminomethyl-5-ethyl-l,2,4-oxadiazol

En blanding af 70 ml ethylpropionat, 20 g formyl ami nomethyl -25 carboxamidoxim, 1 g natrium og 30 g knust molekyl sier (4Å) tilbagesvales i 300 ml abs. EtOH i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreres og filtratet inddampes. Den olieagtige inddampningsrest suspenderes i 300 ml CHClg, filtreres og filtratet inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie.

30 H-NMR (60 HMz, CDC13) (ppm): 1,4 (3H, t, J=8 Hz), 2,9 (2H, q, J=8 Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (IH, bred-NH), 8,25 (IH, s).

De følgende forbindelser syntetiseres ud fra de passende ethyl estere: 3-formylaminomethyl-5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol. H-NMR (60 35 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (4H, m), 2,8 (IH, m), 4,5 (2H, d, J=6 Hz), 7,8 (IH, bred-NH), 8,2 (IH, s).

3-formylaminomethyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J=3 Hz), 7,4 (IH, bred-NH),

13 DK 155006 B

8,25 (IH, s).

3-formylaminomethyl-5-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol. H-NMR (60 MHz, CDCT3) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J=6 Hz), 7,8 (IH, 5 bred=NH), 8,25 (IH, s).

c- 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol

En omrørt opløsning af 5-cyclopropyl-3-formylaminomethyl- 1.2.4- oxadiazol (60 mmol) og tri ethylamin (176 mmol) i CH^Clg (100 10 ml) tilsættes dråbevis P0C13 (60 mmol) ved 0°C. Blandingen får lov til at stå i 30 minutter under omrøring ved 0°C, hvorefter en opløsning af ^COg (60 mmol) i HgO (50 ml) tilsættes. Blandingen opvarmes til stuetemperatur, hvorefter den organiske fase fraskilles, tørres og inddampes i vakuum. Inddampningsresten behandles med ether, 15 dekanteres og opløsningen inddampes til dannelse of ovennævnte forbindelse i form af en olie. Olien anvendes uden yderligere rensning. Forbindelsen karakteriseres ved dens IR strækbånd ved 2160 cm 5-ethyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol, 5-methyl-3-20 isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol og 5-methoxymethyl-3-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol fremstilles på lignende måde. Alle forbindelserne er olier og karakteriseres ved deres IR strækbånd ved 2160 cnf\ ϋ· 3-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo(l,5-a)(1) 25 benzazepin 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin (10 mmol) opløses i tør DMF (15 ml) og tilsættes natriumhydrid (13 mmol). Den derved fremkomne opløsning afkøles under ^ til -20°C, hvorefter chlordiethylphosphat (13 mmol) tilsættes. Reaktionsblandingen holdes 30 under ^ under omrøring ved -20°C og tilsættes en -30°C kold opløsning af 5-ethyl-3-isocyano-methyl-l,2,4-oxadiazol (13 mmol) og K-t-butylat (13 mmol) i tør DMF (10 ml). Den derved fremkomne reaktionsblanding får lov til at opvarme til stuetemperatur, hvorefter 5 ml iseddikesyre tilsættes. Den derved fremkomne blanding 35 filtreres, hvilket giver 0,36 g af ovennævnte forbindelse. Smp.

150,7-150,8°C.

På analog vis syntetiseres de følgende forbindelser:

Ethyl 4H-imidazo(5,l-c)(1,4)benzothiazin-3-carboxylat (smp.

14 DK 155006 B

135,0°C) ved omsætning af ethyl isocyanoacetat med 3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin.

Ethyl 4H-imidazo(5,l-c)(1,4)benzoxazin-3-carboxylat (smp.

5 138,0°C) ved omsætning af ethyl isocyanoacetat med 3,4-dihydro-3-oxo- 2H-l,4-benzoxazin.

Ethyl 5,6-dihydro-4H-imidazo(1,5-a)(1)benzazepi n-3-carboxy1 at (smp. 157,4-159,6°C) ved omsætning af ethyl isocyanoacetat med 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin.

20 Ethyl 5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)benzodiaze- pin-3-carboxylat (smp. 114,3-116,7°C) ved omsætning af ethyl isocyanoacetat med 2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-2-oxo-lH-l,4 -benzodiazepin.

Ethyl 4H,6H-imidazo(5,l-c)(4,l)-benzoxazepin-3-carboxylat 25 (smp. 142,0-142,6°C) ved omsætning af ethyl isocyanoacetat med 1.2.3.4- tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepi n.

Ethyl 4H,6H-imidazo(5,l-c)(4,l)benzthiazepin-3-carboxylat (smp. 17194-171,7°C) ved omsætning af ethyl isocyanoacetat med 1.2.3.4- tetrahydro-2-oxo-4,1-benzthi azepi n.

20 EKSEMPEL 2 A. Methoxyacetamidoxim 2,3 g natrium i 30 ml tør methanol blandes med 6,55 g 25 hydroxylaminhydrochlorid i 66 ml tør methanol. Blandingen filtreres og 7,8 g methoxyacetonitril sættes dråbevis til filtratet. Blandingen henstilles i 48 timer ved stuetemperatur. Blandingen afkøles derefter til 4°C. Filtrering og inddampning giver ovennævnte forbindelse.

På analog måde syntetiseres følgende forbindelser ud fra 20 passende nitri ler:

Propionamidoxim, cyclopropylcarboxami doxim, i sopropylcarboxami doxi m, acetamidoxim, 25 benzamidoxim.

15 DK 155006 B

B. 3-(3-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo (1,5-a)(1)benzazepin 50 mg natrium opløses i 20 ml tør ethanol, der indeholder 3 g 5 molekylsier (4Å), og 0,5 g methoxyacetamidoxim tilsættes denne blanding og dernæst tilsættes 0,5 g ethyl 5,6-dihydro-4H-imidazo(l,5- a)(1)benzazepin-3-carboxylat. Den derved fremkomne blanding tilbagesvales i 12 timer, hvorefter den afkøles og molekylsierne fjernes ved filtrering. Ovennævnte forbindelse isoleres ved 10 inddampning af opløsningsmidlet i vakuum efterfulgt af en tilsætning af isvand og filtrering. Smp. 115,6-115,8°C.

På samme måde fremstilles de følgende forbindelser: 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H, 6H-imidazo(5,l-c) (4,1Ibenzthiazepin (smp. 165,5-162,0°C) ved omsætning af cyclopropyl-15 carboxamidoxim med ethyl 4H, 6H-imidazo(5,l-c)(4,1)benzthiazepin-3-carboxylat.

3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo-(l,5-a)(l)benzazepin (smp. 166,1°G) ved omsætning af propionamidoxim med ethyl 5,6-di hydro-4H-imi dazo(1,5-a)(1)benzazepi n-3-carboxylat.

20 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-4H-i mi dazo(5,1-c)(1,4)- benzoxazin (smp. 133,7°C) ved omsætning af propionamidoxim med ethyl 4H-i mi dazo(5,1-c)(1,4)benzoxazi n-3-carboxy1 at.

3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-imidazo(5,l-c)(1,4)-benzothiazin (smp. 144,0°C) ved omsætning af propionamidoxim med 25 ethyl 4H-imidazo(5,l-c)(l,4)benzothiazin-3-carboxylat.

3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-di hydro-4H-imidazo (1,5-a)(1)benzazepin (smp. 169-171°C) ved omsætning af benzamidoxim med ethyl 5,6-dihydro-4H-imidazo(1,5-a)(1)benzazepi n-3-carboxylat.

3-(3-methy1-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-5,6-di hydro-4H-imi dazo 30 (l,5-a)(l)benzazepin (smp. 173,5-174,2°C) ved omsætning af acetamidoxim med ethyl 5,6-dihydro-4H-imidazo(l,5-a)(l)benzazepin-3-carboxylat.

3-(3-cyclopropy1-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-5,6-di hydro-4H-i mi dazo (l,5-a)(l)benzazepin (smp. 147,2-147,3°C) ved omsætning af 35 cyclopropylcarboxamidoxim med ethyl 5,6-dihydro-4H-imidazo(l,5-a)(l) benzazepi n-3-carboxylat.

Claims

16 DK 155006B

1. Kondenserede imidazolderivater kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 ry* 10 hvor o^N /N"~o X betegner H JUR. ' R* eller C02R·

15 N hvor R1 betegner C-j_g-alkyl, C^-cycloalkyl eller C-j^-alkoxymethyl og - A - betegner "(C^n _^2^nf ’ 20 hvor n og m er 0 eller 1 og -Y- betegner -0-, -S-, -Ch^-, eller -NR"-, hvor R" betegner hydrogen eller C^g-alkyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-4H- i mi dazoO ,5-a) (1 Jbenzazepin.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbi ndel sen er 3-(5-ethyl-1,2,4-oxadi azol-3-y1)-5,6-di hydro-4H-i mi dazo(1,5-a)(1)benzazepi n.

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er ethyl 4H, 6H-imidazo(5,l-c)(4,1)benzoxazepin-3- 30 carboxyl at.

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol)-4H,6H-imidazo (5,1-c)(4,1)benzthiazepin.

6. Farmaceutisk præparat, som er egnet til brug ved 35 behandling af en central nervesystemsli del se, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5 og en farmaceutisk acceptabel bærer eller DK 155006 B fortyndingsmiddel.

7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det foreligger i form af en oral enhedsdosis, som indholder 1-100 mg af den aktive forbindelse. 5 10 15 20 25 30 35