DK154837B - Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme - Google Patents
Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme Download PDFInfo
- Publication number
- DK154837B DK154837B DK231586A DK231586A DK154837B DK 154837 B DK154837 B DK 154837B DK 231586 A DK231586 A DK 231586A DK 231586 A DK231586 A DK 231586A DK 154837 B DK154837 B DK 154837B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- methyl
- benzodiazepine
- mice
- Prior art date
Links
- -1 OXADIAZOLYLIMIDAZOBENZODIAZEPINE COMPOUND Chemical class 0.000 title description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical group CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 7
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [C-]#[N+]CC1=NOC(C2CC2)=N1 BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical class CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- SADOJDRAQISFAK-UHFFFAOYSA-N 4-(1H-1,2-benzodiazepin-3-yl)oxadiazole Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C1=CON=N1 SADOJDRAQISFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXAXGHCUXZNILI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)NC2=CC=CC(Br)=C21 FXAXGHCUXZNILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000861718 Chloris <Aves> Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- OYPIXUZKTODLAC-UHFFFAOYSA-N n-[(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]formamide Chemical compound O=CNCC1=NOC(C2CC2)=N1 OYPIXUZKTODLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUWIBRDPKHFZDI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound ClC1=NC=C2N1C1=C(C=NC2)C=CC=C1 MUWIBRDPKHFZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYDGETQCEAHTFB-UHFFFAOYSA-N 3,8-diazatricyclo[7.4.0.03,6]trideca-1,4,6,8,10,12-hexaene Chemical class C1=C2C=CC=CC2=NC=C2C=CN21 PYDGETQCEAHTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJUKDUHDOMINL-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-1,2-benzodiazepin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=1N=CON=1 ZSJUKDUHDOMINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZHSUMYEZOQBV-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-(trifluoromethyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(C(F)(F)F)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(N=1)=NOC=1C1CC1 FOZHSUMYEZOQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCARCLMQEYKUQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluoro-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(F)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(N=1)=NOC=1C1CC1 QCARCLMQEYKUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVUFAZUKYKNCJ-UHFFFAOYSA-N 4-imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepin-3-yloxadiazole Chemical class N=1N=C2C3=NC=NC3=CC=C2C=CC=1C1=CON=N1 OUVUFAZUKYKNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQNPAZPDWIUHZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-6-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)NC2=CC=CC(C#N)=C21 BAQNPAZPDWIUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLZFBSRXZEKNR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)NC2=CC=CC(F)=C21 NJLZFBSRXZEKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTCZMNIUUYVHG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(N=1)=NOC=1C1CC1 ORTCZMNIUUYVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150079116 MT-CO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KSLNREMDKZNONY-UHFFFAOYSA-N N-[C-(aminomethyl)-N-hydroxycarbonimidoyl]formamide Chemical compound NCC(NC=O)=NO KSLNREMDKZNONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- BEGOWLXWPNPRSK-UHFFFAOYSA-N O1N=NC(=C1)C1=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12 Chemical class O1N=NC(=C1)C1=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12 BEGOWLXWPNPRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 154837 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte oxadiazolylimidazo-benzodi azepi nforbindel ser.
De hidtil ukendte forbindelser er anvendelige i psykofamaceu-tiske præparater, f.eks. til behandling af centralnerve-5 systemssygdomme, såsom krampehæmmende midler og angstdæmpende midler.
Det er kendt (Squires, R.F. og Bræstrup, C., Nature (London) 266, (1977) 732), at specifikke steder i centralnervesystemet hos hvirveldyr udviser en stor specifik affinitet for binding af 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse steder kaldes benzodiazepinreceptorer.
10 Europæisk patentansøgning nr. 109.921 omtaler forbindelser
med den almene formel I
,5 '
jøQ
R
20 hvor R'betegner hydrogen, chlor, fluor eller nitro i 7- eller 8-stilling, R1 betegner hydrogen eller C-j ^-alkyl, R^ betegner en oxadiazolylgruppe med formlen
25 °-H N
sner hvor 30 R" betegner C-j_g-alkyl, A.....B betegner en gruppe med formlen \ / ON \ /
//\ eller C=N
35 O Rb A____R"‘ Θ hvor
DK 1 54837 B
2 R betegner hydrogen eller methyl og R'" betegner hydrogen eller chlor.
Europæisk patentansøgning nr. 109.921 omtaler yderligere, at visse oxadiazolylbenzodiazepiner og oxadiazolylbetacarboliner udviser 5 større bindingsaffinitet overfor benzodiazepinreceptorerne end al kyl estere af de tilsvarende syrer.
Europæisk patentansøgning nr. 150.040 omtaler 1,2,4-oxadiazolylbenzodiazepinforbindelser med formlerne II og III
10 °»·* Λ°Λ > 00 ,5 *s ;TVNv hvor R^ betegner al kyl, cycloalkyl, methoxymethyl, R^ betegner H, CHo og 4 5 6 20 R og R hver betegner H eller halogen, Λ-.
/γ’Λ (»o [o] 4K.
25 2*« "s ί ί hvor 30 X betegner ^JL*1 ~\X_ „« 35 hvor R^ betegner al kyl, cycloalkyl, CF^ eller methoxymethyl, 3
DK 154837 B
4. 5 R og R hver betegner H, halogen, CF^ og n betegner 2 eller 3.
Forbindelserne, som omtales i eksemplerne 2, 3, 16, 29, 32, 43, 44, 45, 49, 50, 51, 53 og 56 i Europæisk patentansøgning nr. 150.040, er 5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)benzodiaze-5 pi nforbindelser (med ovennævnte formel II), hvorimod de forbindelser, som omtales i eksemplerne 1, 8, 9, 17, 18, 23 og 30, er 10,11,12,12a-tetrahydro-9-oxo-9H-i midazo-(1,5-a)azeto(2,1-c)(1,4)-benzodiazepinforbindelser (med ovennævnte formel III) og forbindelserne, som omtales i eksemplerne 4, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 10 14, 15, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 46, 48, 54, 55, 57, 58 og 59, er II, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo-(l,5-a)pyrrol(2,1-c)(1,4)ben-zodiazepinforbindelser (også med formlen III).
Endelig er den forbindelse, som omtales i eksempel 47 i 15 Europæisk patentansøgning nr. 150.040, en 11,13a-dihydro-9-oxo--9H-imidazo(l,5-a)pyrrol(2,1-c)(1,4)benzodiazepinforbindelse.
De forbindelser, som omtales i eksemplerne 11, 15, 26 og 40 i Europæisk patentansøgning nr. 150.040, er forbindelser af formlen , III, hvor X betegner en l,2,4-oxadiazol-3-yl gruppe og i 20 forbindelsen, som omtales i eksempel 40, betegner X en 5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl gruppe.
Europæisk patentansøgning nr. 150.040 omtaler også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlerne II og III, hvilken fremgangsmåde omfatter en omsætning af en forbindelse 25 med henholdsvis formlen V og VI:
4 O k O
R
4 5 hvor R , R og n har de ovenfor anførte betydninger og Y betegner en 35 fraspaltelig gruppe (leaving group), med en forbindelse med formlen CN-CHg-C^R, til dannelse af en forbindelse med formlen II eller III, der omfatter en -(^R substituent i 3-stillingen og omdannelse i 4
DK 154837 B
flere trin af denne forbindelse til det ønskede oxadiazolderi vat.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes en hidtil ukendt gruppe af oxadiazolylbenzodiazepinforbindelser med den almene formel VII
5 U : ^—O
(ΟΙ > (v,,) 10 X l ^ch3 hvor X betegner Cl, Br, F, CF3, CH3 eller CN samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. De hidtil ukendte forbindelser er anvendelige til behandling af centralnervesystemsforstyrrelser 15 eller -sygdomme og specielt som krampehæmmende midler og angstdæmpende midler.
Smeltepunkterne for nogle af grundforbindelserne ifølge opfindelsen er følgende: 20 X Smp.
Cl 165,1 - 169,2°C
Br 212 - 213°C
F 188,2 - 189,0°C
25 CF3 200,1°C
CH3 175,0 - 175,5°C
CN 237 - 239°C
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan fremstilles ved a) 30 følgende omsætning: ru (of) ϋϋΗ 35 if (VIII) X * * O 3 5
DK 154837 B
N°a „ r v/ ry-i 2 i ψ£,
A o O
(IX) (VII) 10 hvor X har den ovenfor anførte betydning eller b) ved følgende omsætning: X 0 3 x !, a3 (X) (XI) hvor Y betegner en fraspaltelig gruppe og X har den ovenfor anførte 25 betydning.
Eksempler på egnede fraspaltelige grupper er halogen, al kylthi o, f.eks. methylthio, aral kylthio, N-nitrosoal kyl amino, alkoxy, mercapto, -0P-(0)(0R)2> hvor R betegner lavere alkyl, eller -OP(0) (NR'R"), hvor R'og R" hver repræsenterer lavere alkyl eller 30 phenyl eller sammen med det tilstødende nitrogenatom danner en heterocyklisk gruppe såsom morpholin, pyrrol i din, piperidin eller methyl piperazin.
Omsætningen som beskrevet under b) sker fortrinsvis under basiske betingelser d.v.s. under tilstedeværelse af en base.
35 Foretrukne baser er alkalimetal- f.eks. kalium- eller natrium al koxi der eller -hydrider. Omsætningen sker fortrinsvis under tilstedeværelse af et organisk opløsningsmiddel, som ikke reagerer 6
DK 154837 B
med reaktanterne og reaktionsprodukterne under de herskende reaktionsbetingelser. Egnede opløsningsmidler er vandfrie opløsningsmidler og fortrinsvis vandfrie aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid (DMF) eller lignende. Reaktionstemperaturen bør være 5 tilstrækkelig høj til, at omsætningen kan forløbe i et rimeligt tempo og uden unødvendigt ophold eller dekomposition, og et almindeligvis passende interval ligger på -40°C til ca. 30°C.
Forbindelserne ifølge formel X kan fremstilles som beskrevet i US patentskrifterne nr. 4,352,817 og 4,316,839.
10 Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, der omfatter en effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen eller et farmaceutisk accetabelt syreadditionssalt deraf. Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen er egnet til behandling af centralnervesystemssygdomme,.såsom kramper og angsttilstande.
15 Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen kan omfatte et sædvanligt hjælpestof, bærer eller fortyndingsmiddel eller kan bruges i enhedsdosisform. Forbindelsen ifølge opfindelsen kan indgives i fast form, f.eks. i form af tabletter eller fyldte kapsler, i flydende form f.eks. i form af opløsninger, suspensioner, emulsioner, 20 eliksir eller kapsler fyldt med samme, alle til oral anvendelse; i form af suppositorier til rektal indgivelse; eller i form af sterile injicerbare opløsninger til parenteral (inkl. subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer heraf kan omfatte sædvanlige bestanddele i sædvanlige mængder, med eller uden 25 yderligere aktive forbindelser eller principper.,Enhedsdosisformerne bør indeholde en til lindring af en lidelse i centralnervesystemet effektiv mængde af den aktive bestanddel, der står i rimeligt forhold til det beregnede daglige dosisområde, som skal anvendes. Tabletter, som indeholder ca. 10 mg aktivt bestanddel eller mere generelt fra 30 ca. 10 til 30 mg per tablet, er passende enhedsdosisformer.
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan formuleres til oral og parenteral indgivelse hos pattedyr, herunder mennesker i overensstemmelse med sædvanlige- galeniske farmaceutiske metoder.
Sædvanlige tilsætningsstoffer er sådanne farmaceutisk 35 acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, som er egnede til parenteral eller oral brug, og som ikke på skadelig vis reagerer med den aktive forbindelse.
7
DK 154837 B
Eksempler på sådanne bærere er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxy-ethoxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider og fedtsyrediglycerider, pentaerythritol-5 fedtsyreestere, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan steriliseres og om ønsket blandes med sådanne hjælpemidler som smøremidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, salte til påvirkning af osmotiske tryk, puffere og/eller farvestoffer 10 og lignende, som ikke på skadelig vis reagerer med den aktive forbindelse.
Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, er særligt egnede til parenteral 15 anvendelse.
Ampuller er hensigtsmæssige enhedsdoser.
Til oral anvendelse er tabletter, drageer eller kapsler, der indeholder talkum og/eller en kulhydratbærer eller binder eller lignende, specielt egnede, idet bæreren fortrinsvis er lactose 20 og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes, når en sødet bærer kan bruges. I almindelighed anvendes forbindelsen ifølge opfindelsen i enhedsdosisform, hvor en enhedsdosis omfatter fra 0.05-100 mg i en farmaceutisk acceptabel bærer.
25 På grund af den store affinitet overfor benzodiazepin- receptorerne er forbindelserne ifølge opfindelsen meget anvendelige ved behandling af centralnervesystemssygdomme eller -forstyrrelser, når de indgives i en mængde, der er effektiv til lindring, mildning eller fjernelse af sådanne sygdomme eller forstyrrelser. Den vigtige 30 CNS-aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både krampehæmmende og angstdæmpende aktiviteter sammen med en lav toksicitet, som sammen giver et meget gunstigt terapeutisk indeks. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan følgelig indgives i pattedyr, såsom mennesker, der har behov for samme til behandling, lindring, 35 mildning eller fjernelse af en indikation, som er forbundet med centralnervesystemet og bezodiazepinreceptorer og som gør sådan psykofarmaceutisk behandling påkrævet, f.eks. mennesker som lider af 8
DK 154837 B
kramper eller som befinder sig i en angsttilstand. Forbindelsen ifølge opfindelsen indgives fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat som ovenfor beskrevet og fortrinsvis i en daglig dosis på 1-200 mg, fortrinsvis 10-100 mg og mest foretrukket 30-70 mg afhængig 5 af den eksakte indgivelsesmåde, indgivelsesformen, indikationen, som indgivelsen er rettet mod, patienten, der er involveret, og den involverede patients kropsvægt, og den ansvarlige læge eller dyrlæges præference eller erfaring. Bredere dosisintervaller for forbindelsen ifølge opfindelsen ligger på 0,1-300 mg/dag, når den ingives i 10 patienter f.eks. mennesker i form af et medikament.
Opfindelsen vil nu blive beskrevet nærmere under henvisning til de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 15 a. 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-7-chlor-4H-imidaxo(l,5-a)(1,4)benzo- di azepi n-3-carboxanridoxim_
En blanding af 1,2 g 3-cyano-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-7-20 chlor-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin (fremstillet som beskrevet i US patentskrift nr. 4.316.839), 0,45 g hydroxylaminhydrochlorid, 20 ml 99% ethanol, 2 ml vand og 1,2 g kaliumcarbonat tilbagesvales i 1,5 time. Reaktionsblandingen filtreres og filtratet koncentreres. Resten behandles med 50 ml vand og det krystallinske stof fraf i Ureres og 25 vaskes med vand.
Smp. 227,6-228,4°C.
b. 3-(5-cyclopropy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-5,6-dihydro-5-methy1-6- oxo-7-ch1or-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)benzodiazepin_ 30
En blanding af 580 mg 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-chlor-4H-imidazo(1,5-a)(1,4)benzodi azepi n-3-carboxamidoxim fremsti1 let som ovenfor beskrevet og 0,3 ml cyclopropylcarboxylsyrechlorid omrøres i 15 ml THF i to timer ved 20°C og inddampes. Efter inddampning 35 tilsættes 20 ml eddikesyre og blandingen tilbagesvales i 2,5 time og inddampes derefter. Reaktionsblandingen får lov til at henstå natten over ved stuetemperatur, hvorefter blandingen afkøles, filtreres og
, DK 154837 B
9 inddampes derefter. Reaktionsblandingen får lov til at henstå natten over ved stuetemperatur, hvorefter blandingen afkøles, filtreres og filtratet inddampes til dannelse af en inddampningsrest i form af olieagtige krystaller.
5 Inddampningsresten behandles med ether til dannelse af ovenstående forbindelse i form af blege krystaller, som opsamles ved filtrering.
Smp. 165-169°C.
10 EKSEMPEL 2 a. Formylaminomethyl-carboxamidoxim 0,55 mol nylig frigjort hydroxylamin opløst i 370 ml methanol 15 sættes til 53,6 g (0,638 mol) N-formylamino-acetonitril fremstillet som beskrevet i Synthesis, bind K), s. 681-82. Et isbad bruges til at holde temperaturen under 20°C under tilsætningen. Opløsningen får lov til at henstå natten over ved stuetemperatur, hvorefter den inddampes , til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af blege krystaller.
20 Dekomposition 104-110°C.
b. 3-Formylaminomethyl-5-cyc1opropyl-l,2,4-oxadiazol
En blanding af 35 ml ethyl cyclopropyl carboxyl at, 30 g 25 formyl ami nomethylcarboxamidoxim, 1 g natrium og 30 g knust molekylsi (4Å) tilbagesvales i 300 ml abs. EtOH i 8 timer, i hvilket tidsrum yderligere 1 g natrium tilsættes. Reaktionsblandingen filtreres og filtratet inddampes. Den mørke olieagtige inddampningsrest opslæmmes i 300 ml CHClg, filtreres og filtratet inddampes til dannelse af 30 ovennævnte forbindelse i form af en olie.
H-NMR (60 MHz, CDCL3) o (ppm): 1,2 (4 H, m), 2,8 (1 H, m), 4,5 (2 H, d, J=6 Hz), 7,8 (1 H, bred-NH), 8,2 (1 H, s).
c. 5-Cyc1opropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol 35
En omrørt opløsning af 5-cyclopropyl-3-formylamino-methyl-1,2,4-oxadiazol (60 mmol) og triethylamin (176 mmol) i CHgClg (100 10
DK 154837 B
ml) tilsættes dråbevis POClg (60 mmol) ved 0°C, hvorefter en opløsning af ^COg (60 mmol) i HgO (50 ml) tilsættes. Blandingen opvarmes til stuetemperatur, hvorefter den organiske fase fraskilles, tørres og inddampes i vakuum. Inddampningsresten behandles med ether, 5 dekanteres og opløsningen inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie.
Olien bruges uden yderligere rensning.
IR, cm'1: 2160.
10 d. 3,4-Dl hydro-4-methyl-6-cyano-2H-l,4-benzodi azepi n-2,5(1H)di on 2,3 g 3,4-dihydro-4-methyl-6-brom-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion og 1,26 g cuprocyanid opløses i 5 ml dimethylformamid.
Den derved fremkomne blanding opvarmes til 110°C i 30 minutter og 15 afkøles derefter til.50°C, hvorefter 2,4g natriumcyanid i 6 ml vand tilsættes. Den derved fremkomne blanding omrøres derefter i 10 minutter, hvorefter 30 ml vand tilsættes. Blandingen ekstrakteres to gange med 25 ml ethyl acetat. Den organiske fase tørres med calciumchlorid. Efter filtrering inddampes den organiske opløsning i 20 vakuum til dannelse af 0,78 g af ovennævnte forbindelse.
Smp. 261-69°C.
e. 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-6- oxo-7-ch1or-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)benzodiazepin_ 25 3,4-dihydro-4-methyl -6-chlor-2H-l,4-benzodi azepi n-2,5(1H) di on (9,17 mmol) opløses i tør DMF (20 ml) og tilsættes natriumhydrid (10 mmol). Den derved fremkomne opløsning afkøles under Ng til -20°C, hvorefter chlordiethylphosphat (11 mmol) tilsættes.
30 Reaktionsblandingen holdes under Ng under omrøring ved -20°C
og tilsættes en -30°C kold opløsning af 5-cyclopropyl-3-isocyano-methyl-1,2,4-oxadiazol (11 mmol) og K-t-butylat (11 mmol) i tør DMF (15 mmol).
Den derved fremkomne reaktionsblanding får lov til at opvarme 35 til stuetemperatur, hvorefter den inddampes til tørhed i vakuum. Den olieagtige inddampningsrest, som indeholder råproduktet, renses på Si Og med ethyl acetat som elueringsmiddel. Dette giver ovennævnte
DK 154837 B
n forbindelse i form af hvide krystaller.
Smp. 165-168,5°C.
EKSEMPEL 3 5 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-5,6-di hydro-5-methy1-6-oxo 7-brom-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)benzodiazepin_ 2,5 g 3,4-dihydro-4-methyl-6-brom-2H-l,4-benzodiazepin-2,5 10 (lH)-dion (8,5 mmol) opløses i tør DMF (30 ml) og tilsættes 480 mg natriumhydrid. Den derved fremkomne opløsning afkøles under en atmosfære af til -20°C, hvorefter chlordiethylphosphat (1,6 ml) tilsættes.
Reaktionsblandingen holdes under Ng under omrøring ved -20°C 15 og tilsættes en -30°C kold opløsning af 5-cyclopropyl-3-isocyano-methyl-1,2,4-oxadiazol (1,64 g) og K-t-butylat (1,23 g) i tør DMF (15 ml).
Den derved fremkomne reaktionsblanding får lov til at opvarme , til stuetemperatur og omrøres i 30 minutter. Et råprodukt dannes ved 20 udfældning ved tilsætning af 150 ml vand. Råproduktet deles mellem 50 ml ethylacetat/diethylether (1/1) og 100 ml 4M saltsyre. Den organiske fase fjernes og produktet udfældes ved neutralisering af den vandige fase med 2M natriumhydroxid. Udfældningsproduktet omkrystalliseres fra ethyl acetat. Dette giver ovennævnte forbindelse 25 i form af hvide krystaller.
Smp. 212-13°C.
EKSEMPEL 4 30 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo 7-methyl-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin_ 3,4-dihydro-4-methy1-6-methy1-2H-1,4-benzodi azepi n-2,5( IH) dion (4,0 mmol) opløses i tør DMF (20 ml) og tilsættes natriumhydrid 35 (5 mmol). Den derved fremkomne opløsning afkøles under ^ til -20°C, hvorefter chlordiethylphosphat (11 mmol) tilsættes.
Reaktionsblandingen holdes under Ng under omrøring ved -20°C
DK 154837 B
12 og tilsættes en -30°C kold opløsning af 5-cyclopropyl-3-isocyano-methyl-1,2,4-oxadiazol (5 mmol) og K-t-butylat (5 mmol) i tør DMF (15 mmol).
Den derved fremkomne reaktionsblanding får lov til at opvarme 5 til stuetemperatur, hvorefter den inddampes til tørhed i vakuum. En olieagtig inddampningsrest indeholdende råproduktet omkrystalli seres fra ethanol, hvorved der dannes 0,45 g af ovennævnte forbindelse.
Smp. 175-175,5°C.
På analog måde syntetiseres følgende forbindelser.
10 7-f 1 uor-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-5,6-di hydro-5- methyl-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin ud fra 3,4-dihydro-4 -methyl-6-f1uor-2H-l,4-benzodi azepi n-2,5(IH)-di on.
Smp. 188,2-189,0°C.
H-NMR (60 mHz, DMSO-Dg): o = 8,2 (s, IH), 7,2-8,0 (m,3H 15 aromatisk), 5,1-4,2 (degenereret kobling, 2H), 3,1 (s,3H, NME), 2,3 (m,IH) 1,1-1,5 (m,4H).
7-cyano-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-di hydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)benzodiazepin ud fra 3,4-dihydro-4 -methyl-6-cyano-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion.
20 Smp. 237-9°C.
IR: 0,3% KBr plade viser det karakteristiske C=N bånd ved 2230 cm-1 NMR (60 mHz, CDC13 + DMSO-Dg): o = 8,2 (s,IH), 7,2-8,0 (m,3H,aromati sk), 5,2-4,3 (2m, degenereret kobling, 2H), 3,1 (s,3H,N-ME), 2,3 (m,lH), 1,1-1,5 (m,4H).
25 7-trif1uormethy1-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)-5,6- dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin ud fra 3,4 -di hydro-4-methy1-6-tri f1uormethy1-2H-1,4-benzodi azepi n-2,5(1H)di on.
Smp. 200,1°C.
H]-NMR (60 mHz, DMSO-Dg + CDC13) = (s,IH), 8,0-7,5 (m,3H 30 aromatisk), 5,3-4,4 (m, degenereret kobling, 2H), 3,1 (s,3H,N-ME), 2,3 (m,1H) 1,1-1,5(4H).
35 13
DK 154837 B
EKSEMPEL 5
Repræsentative farmaceutiske præparater.
a) Tabletter 5
En typisk tablet, som er egnet til behandling af angsttilstande, og som kan fremstilles efter sædvanlige tabletteringsmetode indeholder: 10
Forbindelse ifølge opfindelsen 1,0 mg
Lactose 67,4 mg Ph.Eur.
tå)
Avicel (mikrocel lulose) 31,4 mg
Amberi ite® (IRP 88) 15 (ionbytterharpiks) 1,0 mg
Magnesiumstearat 0,25 mg Ph.Eur.
Den samme tablet kan bruges til behandling af kramper.
20 b) Suppositorier
Ved inkorporering af den aktive bestanddel under anvendelse af en kendt fremgangsmåde kan der anvendes en hvilken som helst sædvanlig suppositoriebase, såsom en polyethylenglycol, som er i fast 25 form ved stuetemperatur og som smelter ved eller omkring kropstemperatur.
c) Sterile opløsninger til parenteral (herunder subkutan) indgivelse 30 Den aktive bestanddel sammen med sædvanlige bestanddele, såsom natriumchlorid, natriumdihydrogenphosphat, di natriumedetat (dinatriumsaltet af ethylendiamintetraeddikesyre, benzyl al kohol, natriumhydroxid til regulering af pH og dobbelt di sti lieret vand q.s., behandles på sædvanlig vis f.eks. ved filtrering, aseptisk 35 påfyldning i ampuller, og autoklaving til sterilitet.
Det viser sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en forbløffende gunstig og meget fordelagtig aktivitetsgrad i en 14
DK 154837 B
klassisk standardprøve til bestemmelse af in vivo affiniteten for benzodiazepinreceptorer samt ved en standardprøve, som anses for at være en indikator for farmaceutisk aktivitet mod kramper og angsttilstande, som formidles gennem benzodiazepinreceptorerne.
5 Den følgende prøve blev udført på nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen samt på repræsentative eksempler på kendte forbindelser.
3 I. In vivo i nhi bering af H-flunitrazepambinding til musefor-10 hjernemembraner ved intraperitonealt indgivne prøvestoffer
Princip. 20 minutter efter indgivelse af en dosis af 3 3 H-flunitrazepam (H-FNM) (200 pCi/kg i.v.) når omfanget af specifik 3 H-FNM binding til hjernebenzodiazepinreceptorer den maximale værdi.
15 H-FNMs specifikke binding kan delvist eller helt forhindres ved en samtidig eller forudgående indgivelse af farmakologisk aktive benzodiazepiner eller med benzodiazepinlignende midler (Chang og Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)).
Bestemmelsesprocedure. Suspensioner af prøvestoffer (2 mg/ml) 20 fremstilles i 5% "Duphasol-X" (ricinusolie-ethylenoxidderivat til emulgering og opløsning af olie og andre vanduopløselige stoffer) ved lydbehandling i 10 minutter ved brug af et Branson Bl5 microtip ultralydsapparat (indstilling 7). Grupper på 3 mus (hunmus af NMR-typen, der vejer 18-22 g) injiceres intraperitonealt med 25 prøvestoffet i en mængde på 100 mg/kg. 15 minutter efter prøvestoffets indgivelse påvirkes musene intravenøst med 4 pCi i form af ^H-FNM (70-90 Ci/mol) i 200 pi fysiologisk saltopløsning. 20 3 minutter efter indgivelsen af H-FNM aflives musene ved halshugning og forhjernerne fjernes hurtigt (indenfor 30 sek.) og homogeniseres i 30 12 ml iskold 25 mM KHgPO^, pH 7,1 ved hjælp af et Ultra-Turrax
homogeniseringsapparat, som er forsynet med en N 10 aksel. To portioner på 1 ml filtreres straks gennem Whatman GF/C
glasfibrefiltre og vaskes med 2 x 5 ml af ovennævnte puffer. Mængderne af radioaktivitet på filtrene måles ved traditionel 35 scinti 1 lati onstælling. En gruppe af ubehandlede mus tjener som kontrolgruppe. 1-3 mus injiceres med 25 mg/kg clonazepam i.p. 30 minutter før indgivelsen af H-FNM til bestemmelse af mængden af 15
DK 154837 B
o ikke-specifik H-FNM binding, som bør ligge på mellem 8-15¾ af den totale binding.
Når doser på 100 mg/kg inhiberer mere end 50% specifik 3 H-flunitrazepam binding, indgives prøvestofferne i doser, som er en 5 faktor på 3,16 gange mindre end den dosis, som inhiberer mere end 50¾ binding.
EDgg-værdien for prøvestoffet defineres som den dosis, der inhiberer 50¾ specifik ^H-FNM binding. Specifik binding defineres som omfanget af binding i kontrolmusene minus omfanget af binding hos 10 clonazepambehandlede mus.
Resultater. ED^-værdien bestemmes ud fra dosisresponskurver.
Hvis der kun indgives en dosis af prøvestoffet, beregnes EDgQ-værdien som følgende (forudsat at inhiberingen af specifik binding ligger indenfor et interval på 25-75¾): 15 ED™ = indgivet dosis x ^ pg/kg _o _ 1
Cx .
20 hvor C betegner specifik binding hos kontrolmusene og C betegner
O X
binding hos mus, som er behandlet med prøvestoffet.
II. Mus med pentazol-inducerede kloniske kramper(i.p.) 25
Princip. Pentylentetrazol fremkalder kloniske og toniske kramper i mus ved doser på 60-120 mg/kg s.c. Mekanismen er ukendt, men synes at skyldes visse påvirkninger gennem GABA
receptor/benzodi azepi nreceptor/chlori di onosfære komplekset. Antago-30 nisme af kramper, som induceres med maksimale doser af pentylenetetrazol, anses for at være en indikator for, at lægemidler er effektive mod petit mal epilepsia og angst.
Fremgangsmåde. 150 mg/kg pentylentetrazol opløst i 0,9¾ NaCl opløsning indgives subkutant i mængder på 15 ml/kg til han- eller 35 hunmus af NMRI typen, der vejer 20-25 g, 30 minutter efter intraperitoneal injektion af en prøveforbindelse. Antallet af mus, der udviser kloniske kramper indenfor de næste 30 minutter,
DK 154837 B
16 registreres. Mindst 3 doser af hver prøveforbindelse bruges på 4 eller 8 mus pr. dosis og med doser både over og under ED^q-værdien.
Resultater. ED^g-værdien beregnes som den dosis, hvor kramper inhiberes hos 50% af dyrene ved anvendelse af et EDB-program baseret 5 på en metode udviklet af Litchfield og Wilcoxon (1949).
III. Mus med pentazol-inducerede toniske kramper(i.p)
Princip. Pentylentetrazol fremkalder kloniske og toniske 10 kramper i mus ved doser på 60-120 mg/kg s.c. Mekanismen er ukendt, men synes at skyldes visse påvirkninger gennem GABA receptor/benzodi azepi nreceptor/chlori di onosfære komplekset. Antagonisme af kramper, som induceres med maksimale doser af pentylentetrazol, anses for at være en indikator for, at lægemidler 15 er effektive mod petit mal epilepsia og angst.
Fremgangsmåde. 150 mg/kg pentylentetrazol opløst i 0,9% NaCl opløsning indgives subkutant i mængder på 15 mg/kg til han- eller hunmus af NMRI typen, der vejer 20-25 g, 30 minutter efter , intraperitoneal injektion af en prøveforbindelse. Antallet af mus, 20 der udviser toniske kramper indenfor de næste 30 minutter, registreres. Mindst 3 doser af hver prøveforbindelse bruges på 4 eller 8 mus pr. dosis og med doser både over og under EDg0-værdien.
Resultater. EDgQ-værdien beregnes som den dosis, hvor kramper inhiberes hos 50% af dyrene ved anvendelse af et EDB-program baseret 25 på en metode udviklet af Litchfield og Wilcoxon (1949).
De opnåede resultater ved undersøgelse af forbindelsen ifølge opfindelsen og de mest relevante kendte forbindelser vil fremgå af den efterfølgende tabel.
30 35
DK 154837 B
17 ; X? K o K Aktivitet mod • pentazol-inducerede In vivo kramper,
Lgj binding, ED50’ 10 / R4 R^ X ED , pg/kg klonisk tonisk A 50
RA
A1 (O^H CH3 27 40 3
Cl 15 A2 ^XH CH3 15 2 0,2
Br ·,, A3 (oXH CH3 jfa 90 20 5 20 y
F
% (oJh ch3 10 8 3 CF3 25 B (0Xh CH3 1/800 27«000 1«300 C (oj^ H CH3 y 200 600 200
Cl 30 o_x O (oj h CH3 y 60 90 30
Cl E (O^ -CH2CH2CH2- ' %0 13'000 1,000 35 Cl f (oj^ -ch2ch2ch2- 230 ^600 80
Cl
DK 154837 B
18 A^A^ Forbindelser ifølge opfindelsen B Forbindelse omtalt i EP 109.921, eksempel 3 £ Forbindelse omtalt i EP 109.921, side 3, linie 5 D Forbindelse omtalt i EP 150,040, eksempel 29 5 £ Forbindelse omtalt i EP 150.040, eksempel 40 IF Forbindelse omtalt i EP 150.040, eksempel 31 6 Forbindelse omtalt i EP 109.921, eksempel 1.
Som det fremgår af ovennævnte tabel er de farmakologiske 10 egenskaber af forbindelse A-j klart bedre end den tilsvarende kendte forbindelses (D). Således er affiniteten for binding af benzodiazepinreceptoren ca. 2 gange større og aktiviteten mod pentazol-inducerede kloniske og toniske kramper henholdsvis 2,25 og 10 gange større end for den omtalte kendte forbindelse.
15 Ligeledes fremgår det af tabellen, at de ovenfor omtalte egenskaber af forbindelse A-j er henholdsvis 35, 325 og 330 gange større end for en kendt forbindelse (E) med den samme X-substituent.
Generelt fremgår det, at forbindelserne ifølge opfindelsen (forbindelserne A-j-A^) udviser forbløffende forbedrede farmakologiske 20 egenskaber sammenlignet med de nært beslægtede kendte forbindelser (forbindelserne B-G).
25 30 35
Claims (3)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor X betegner Br.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1 hvor X betegner CF^.
- 4. Farmaceutisk præparat omfattende en effektiv mængde af en 20 forbindelse ifølge krav 1 og en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel. • 25 30 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK231586A DK154837C (da) | 1985-05-17 | 1986-05-16 | Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme |
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK220485 | 1985-05-17 | ||
| DK220485A DK220485D0 (da) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade tilfremstilling heraf |
| DK365985 | 1985-08-12 | ||
| DK365985A DK365985D0 (da) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade tilfremstilling heraf |
| DK476985 | 1985-10-17 | ||
| DK476985A DK476985D0 (da) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| DK599485A DK599485D0 (da) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| DK599485 | 1985-12-20 | ||
| US81673286 | 1986-01-06 | ||
| US06/816,732 US4622320A (en) | 1985-05-17 | 1986-01-06 | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
| DK231586A DK154837C (da) | 1985-05-17 | 1986-05-16 | Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme |
| DK231586 | 1986-05-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK231586D0 DK231586D0 (da) | 1986-05-16 |
| DK231586A DK231586A (da) | 1986-11-18 |
| DK154837B true DK154837B (da) | 1988-12-27 |
| DK154837C DK154837C (da) | 1989-05-16 |
Family
ID=27512886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK231586A DK154837C (da) | 1985-05-17 | 1986-05-16 | Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0202441B1 (da) |
| AT (1) | ATE38671T1 (da) |
| DE (2) | DE202441T1 (da) |
| DK (1) | DK154837C (da) |
| FI (1) | FI83325C (da) |
| GR (1) | GR861261B (da) |
| IE (1) | IE59495B1 (da) |
| IL (1) | IL78791A (da) |
| NO (1) | NO162859C (da) |
| NZ (1) | NZ216203A (da) |
| PT (1) | PT82593B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| FI880814A7 (fi) * | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepin-derivat. |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| FI101305B1 (fi) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Map Medical Technologies Oy | Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatsepiini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK151808C (da) * | 1982-11-16 | 1988-06-20 | Ferrosan As | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
| CS249146B2 (en) * | 1984-01-19 | 1987-03-12 | Hoffmann La Roche | Method of new imidazodiazepine's derivatives production |
-
1986
- 1986-04-04 DE DE198686104605T patent/DE202441T1/de active Pending
- 1986-04-04 AT AT86104605T patent/ATE38671T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-04 EP EP86104605A patent/EP0202441B1/en not_active Expired
- 1986-04-04 DE DE8686104605T patent/DE3661197D1/de not_active Expired
- 1986-05-14 GR GR861261A patent/GR861261B/el unknown
- 1986-05-15 IL IL78791A patent/IL78791A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 IE IE130786A patent/IE59495B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 NO NO86861953A patent/NO162859C/no unknown
- 1986-05-16 PT PT82593A patent/PT82593B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 DK DK231586A patent/DK154837C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 NZ NZ216203A patent/NZ216203A/xx unknown
- 1986-05-16 FI FI862062A patent/FI83325C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO861953L (no) | 1986-11-18 |
| PT82593A (en) | 1986-06-01 |
| FI83325C (fi) | 1991-06-25 |
| FI862062A0 (fi) | 1986-05-16 |
| NZ216203A (en) | 1989-02-24 |
| FI83325B (fi) | 1991-03-15 |
| IE59495B1 (en) | 1994-02-23 |
| DK154837C (da) | 1989-05-16 |
| EP0202441A1 (en) | 1986-11-26 |
| EP0202441B1 (en) | 1988-11-17 |
| PT82593B (pt) | 1988-03-03 |
| DE3661197D1 (en) | 1988-12-22 |
| GR861261B (en) | 1986-09-10 |
| DK231586D0 (da) | 1986-05-16 |
| NO162859C (no) | 1990-02-28 |
| IL78791A (en) | 1991-01-31 |
| NO162859B (no) | 1989-11-20 |
| IE861307L (en) | 1986-11-17 |
| DK231586A (da) | 1986-11-18 |
| DE202441T1 (de) | 1987-03-19 |
| IL78791A0 (en) | 1986-08-31 |
| FI862062L (fi) | 1986-11-18 |
| ATE38671T1 (de) | 1988-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4795749A (en) | Imidazopyrroloquinoxaline compounds | |
| EP0241682B1 (en) | Novel benzodiazepine derivatives and their preparation and use | |
| DK155524B (da) | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| US4968682A (en) | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use | |
| DK160097B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)benzodiazepin samt 3-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| DK155007B (da) | Imidazo(1,5-a)quinazolinforbindelse, praeparat indeholdende samme samt isocyanomethyl-oxadiazol til brug som udgangsmateriale ved fremstillingen af forbindelsen | |
| DK159150B (da) | Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat | |
| DK161148B (da) | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne | |
| US5100895A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| EP0202441B1 (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| CA1256865A (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method iii | |
| AU594676B2 (en) | Oxadiazolyl imidazobenaodiazepine compound, pharmaceutical composition containing said compound, method of preparing said compound and method of treating a central nervous system ailment | |
| JPS61263979A (ja) | オキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン、並びに抗けいれん及び抗不安剤 | |
| DK154142B (da) | Imidazo(1,5-a)quinoxalinforbindelse samt praeparat indeholdende samme | |
| DK155006B (da) | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| DK159685B (da) | Imidazothienopyrimidiner, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, en anvendelse af forbindelserne og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| DK155941B (da) | Benzodiazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |