DK155521B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af taurinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af taurinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK155521B DK155521B DK030082A DK30082A DK155521B DK 155521 B DK155521 B DK 155521B DK 030082 A DK030082 A DK 030082A DK 30082 A DK30082 A DK 30082A DK 155521 B DK155521 B DK 155521B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- taurine
- effect
- phthalimidoethanesulfone
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- RSDQBPGKMDFRHH-MJVIGCOGSA-N (3s,3as,5ar,9bs)-3,5a,9-trimethyl-3a,4,5,7,8,9b-hexahydro-3h-benzo[g][1]benzofuran-2,6-dione Chemical class O=C([C@]1(C)CC2)CCC(C)=C1[C@@H]1[C@@H]2[C@H](C)C(=O)O1 RSDQBPGKMDFRHH-MJVIGCOGSA-N 0.000 title description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical class NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- -1 phthalimido ethanesulfonyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 14
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 8
- XHVSGSRXJIQTLS-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethanesulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS(=O)(=O)N)C(=O)C2=C1 XHVSGSRXJIQTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 6
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 6
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCPVYBCAYPMANM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethanesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS(=O)(=O)Cl)C(=O)C2=C1 HCPVYBCAYPMANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- PWRXOIFSDSWTQB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethylsulfonyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS(=O)(=O)CC(=O)N)C(=O)C2=C1 PWRXOIFSDSWTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBZYDVRLQSWGG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloct-7-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCCCC=C ZYBZYDVRLQSWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVAVHCQONHMEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropanoylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NCCS(O)(=O)=O LEVAVHCQONHMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- RSDQBPGKMDFRHH-UHFFFAOYSA-N Taurin Natural products C1CC2(C)C(=O)CCC(C)=C2C2C1C(C)C(=O)O2 RSDQBPGKMDFRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJAAWRLVGAKDV-UHFFFAOYSA-N acetyltaurine Chemical compound CC(=O)NCCS(O)(=O)=O CXJAAWRLVGAKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 155521 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte taurinderi- vater med den i patentkravets indledning viste almene for-12 12 2 mel I, hvor R , R og NR R har de sammesteds angivne be tydninger. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del anførte.
De syntetiserede hidtil ukendte forbindelser er: 2-ftalimidoætansulfonmetylamid 2-ftalimidoætansulfon-ætylamid 10 2-ftalimidoætansulfon-n-propylamid 2-ftalimidoætansulfonisopropylamid 2-ftalimidoætansulfon~n-butylamid 2-ftalimidoætansulfonpyrrolidid I forvejen kendes følgende beslægtede forbindelser: 2-ftalimidoætansulfonamid, 2-ftalimidoætansulfondimetyl-amid, 2-ftalimidoætansulfon-t-butylamid og 2-ftalimidoætan-sulfonylacetamid; de har ved farmakologiske undersøgelser vist sig at have de samme gode lægemiddelkvaliteter som de her omhandlede forbindelser.
20
Taurin, 2-aminoætansulfonsyre, forekommer i rige mængder i humane væv. Særligt høje koncentrationer findes i milt, muskler og hjerne (J.C. Jacobsen & L.J. Smith, Jr. Physiol.
Rev. 48, 424-511, 1968). Der er god grund til at antage, at taurin virker som en inhiberende neurotransmitter i centra1- 25 nervesystemet. Taurins rolle er endnu ikke fuldstændigt afklaret. Formindskede taurinkoncentrationer er blevet iagttaget i nogle tilfælde af epilepsi. Taurin har vist sig at have en direkte central antikonvulsivisk virkning ved forskellige typer „ af eksperimentelt fremkaldt epilepsi. A. Barbeau & Donaldson 30 (Arch.Neurol. 11, 261-269, 1974) og R. Takahaski & Y. Nakane (Taurine and Neurological Disorders, 375-385, 1978) har demonstreret en antiepileptisk virkning af taurin ved behandling af epileptiske patienter.
^ Da taurin er en yderst hydrofil forbindelse, synes det usandsynligt at eksternt indgivet taurin skulle kunne trænge ind i hjernen i mængder store nok til at fremkalde direkte anti-konvulsivisk virkning hos epileptiske patienter med intakt blod-
DK 155521B
2 hjernebarriere. For således at nå hjernen i tilstrækkelig mængder må taurin indgives intracerebralt.
De her omhandlede taurinderivater er væsentligt mere lipofile end taurin, men de har stadig de samme antikonvulsiviske 5 egenskaber. De syntetiserede forbindelser har ved farmakologiske prøver vist sig at have en god antikonvulsivisk virkning. Det ses således teoretisk at de kunne være værdifulde ved antiepi-leptisk terapi. Forbindelserne har også vist sig at være anti-arrhytmisk aktive.
10 Taurinderivaters farmakologiske virkninger er kun spar somt beskrevet i litteraturen. J.F. Mead & J.B. Koepfli (J.Org. Chem. 13, 295-297, 1947) har syntetiseret pantoyltaurinamid og 2-ftalimido-N-bimetylætan-sulfonamid og undersøgt deres virkning på malaria. R. Winterbottom et al (J.A.C.S. 69, 15 1393-1401, 1947) syntetiserede 2-ftalimidoætansulfonamid og 2-ftalimidoætansulfondimetylamid og undersøgte deres antibak-terielle egenskaber, som ikke levede op til forventningerne.
J.W. Griffen & D.H. Hey (J. Chem.Soc. 3334-3340, 1952) beskriver syntesen af 2-ftalimidoætansulfonylacetamid.
20 Nogle nyere publikationer kan nævnes: offentliggjort euro pæisk patentansøgning nr. 0.002.675 (P.H. Chakrabarti, GAF Corporation, 1979) angår fremstilling af saltfrie N-acyltau-riner, der anvendes som overfladeaktive midler. Fransk patentskrift nr. 2.412.523 (P. Reynard, 1979) angår injicerbare for-25 mer af N-acetyltaurin, som ved farmakologiske prøver viste sig at trænge gennem blod-hjernebarrieren. Hvilken praktisk betydning det har haft, vides ikke; som nævnt ved man heller ikke nøje, hvilke virkninger taurin udøver i hjernen.
Gamma-L-glutamyltaurin. er blevet afprøvet af blandt 30 andre L. Feuer (Comp. Biochem. Physiol, 62 A, 995-997, 1979). Liisa Ahtee et al (Proc. B.P.S., Brit. J. Pharmacol. 480P, 1979) har undersøgt virkningerne af forskellige taurinderivater på centralnervesystemet hos mus efter intraperitoneal indgift. De fandt, at N-pivaloyltaurin trængte gennem blod-hjerne-35 barrieren.
DK 155521 B
3 I den i kravet Λη~· * , , . . „ , angivne reaktion a) kan reaktionsforløbet være 5 | \nCH2CH2S02C1
+ RNH2 V
10
f^X/CO
>nch~ch,so,nhr
XX
hvor R er metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl eller n-butyl; ^ ^ eller det kan være
Xv/CO
^ I NCH2CH2S02C1 20 0
i + -O
XX /-1 \nch,ch.,so,n 25 X^\co7 _____ Følgende eksempler illustrerer opfindelsen mere detaljeret .
30 Forbindelsernes renhed afprøvedes ved tyndlagskromato grafi. Der blev udført grundstofanalyse for alle de hidtil ukendte forbindelser og deres infrarøde, ultraviolette og kernemagnetiske resonansspektre registreredes.
35
Eksempel 1
DK 155521 B
4 2-Flfalimidoætansulfonmetylamid 13f70 g ftalimidoætansulfonylklorid opløses i 200 ml metylenklorid. Under omrøring og køling til 15-20°C ledes 5 en strøm af gasformig metylamin gennem opløsningen i en halv time. Opløsningsmidlet afdampes, der sættes vand til op løsningen og det dannede bundfald filtreres fra, vaskes med vand og tørres. Omkrystallisation fra ætanol giver 10,91 g sulfonamid med smp. 142-144°C.
10
Udbyttet er 81% af det teoretiske.
Beregnet for C11H12N2°4S : C 49,2 H 4,5 N 10,4 S 12,0 Fundet: C 49,3 H 4,4 N 10,4 S 12,0%.
Eksempel 2 15 ---------- 2-Ftalimidoætansulfonmetylamid
En anden metode til fremstilling af 2-ftalimidoætan- sulfonmetylamid er ved en to-fasereaktion på følgende måde:
Til en blanding af 2,74 g ftalimidoætansulfonylklorid 20 og 1,36 g metylamm-hydroklorid i 30 ml metylenklorid sættes der 7 ml mættet kaliumkarbonatopløsning og blandingen omrøres grundigt i 10 minutter hvorefter den organiske fase skilles fra, vaskes med vand og tørres og den klare opløsning inddampes. Udbytte: 2,14 g = 80% af det teoretiske, smp. 142-25 144°C.
Eksempel 3 2-Ftalimidoætansulfonætylamid 30 8,21 g 2-ftalimidoætansulfonylklorid opløses i 70 ml metylenklorid og 3,0Og ætylamin opløses i 10 ml metylenklorid. Opløsningerne afkøles til 4°C, forenes og omrøres i 30 minutter; temperaturen stiger til ca. 27°C. Efter inddamp-ning af reaktionsblandingen tilsættes der vand og det dan-35 nede bundfald filtreres fra og vaskes. Omkrystallisation fra ætanol giver 6,31 g sulfonamid med smp. 111-114°C, 79% af det teoretiske udbytte.
DK 155521 B
5
Beregnet for C]_2Hi4N2^4^: ^ ^1/2 H 5,0 N 9,9 S 11,4 Fundet: C 51,2 H 5,0 ΝΙΟ,Ο S 11,4%.
Eksempel 4 5 2-Ftalimidoætansulfonætylamid
Til en blanding af 2,74 g ftalimidoætansulfonylklorid og 1,23 g ætylamin-hydroklorid i 30 ml metylenklorid sættes der 7 ml mættet natriumkarbonatopløsning og blandingen om-røres grundigt i 10 minutter hvorefter den organiske fase skilles fra, vaskes med vand, tørres og inddampes. Omkrystallisation giver 2,15 g af et produkt med smp. 111-114°C. Udbyttet er 76% af det teoretiske.
^ Eksempel 5 2-Ftalimidoætansulfon-n-propylamid 8,22 g 2-ftalimidoætansulfonylklorid, 4,02 g n-propyl-amin-hydroklorid, 120 ml metylenklorid og 21 ml mættet ka-liumkarbonatopløsning behandles som beskrevet i eksempel 2.
o π
Omkrystallisation fra 90%s ætanol og ætylacetat giver 4,87 g sulfonamid med smp. 112-114°C.
Udbytte 55% af det teoretiske.
Beregnet for cy3HigN2^4^: c 52,7 H 5,4 N 9,5 S 10,8
Fundet: C 52,9 H5,4 N9,5 S 10,8%.
25
Eksempel 6 2-Ftalimidoætansulfonisopropylamid
Til 21 ml mættet kaliumkarbonatopløsning sættes der 45 30 ml metylenklorid og 2,48 g isopropylamin. 8,22 g 2-ftalimido-ætansulfonylklorid opløses i 45 ml metylenklorid og sættes til reaktionsblandingen. Omkrystallisation fra ætanol giver 8,01 g sulfonamid med smp. 137-139°C; 90% af teoretisk udbytte. Beregnet for C-^H^g^O^S: C 52,7 H 5,4 N9,5 S 10,8 35 Fundet: C 53,0 H 5,5 N 9,5 S 10,9%.
DK 155521 B
6
Eksempel 7 2-Ftalimidoætansulfon-n-butylamid
Til en blanding af 2,40 g ftalimidoætansulfonylklorid 5 og 25 ml metylenklorid sættes der 1,00 g n-butylamin og umiddelbart derefter under omrøring 20 ml 2,8 N natriumkarbonatopløsning. Efter omrøring af denne blanding i 10 minutter skilles den organiske fase fra, vaskes med vand, tørres og inddampes. Omkrystallisation fra cyklohexan giver 1,85 g, 10 smp. 71-73°C, udbytte 68% af det teoretiske.
Beregnet for €14Η18Ν2043: C 54,2 H 5,8 N9,0 S 10,3 Fundet: C 53,3 H 5,8 N 9,1 S 10,3%.
Eksempel 8 15 ---------- 2-Ftalimidoætansulfonpyrrolidid
Af 6,48 g 2-ftalimidoætansulfonylklorid sættes ca. den halve mængde til en blanding af 40 ml acetonitril og 2,1 ml pyrrolidin; temperaturen stiger til 42°C. Der tilsæt-20 tes yderligere 2,1 ml pyrrolidin og temperaturen stiger til 48°C. Den resterende mængde 2-ftalimidoætansulfonylklorid tilsættes. Når reaktionen begynder at gå langsomt opvarmes blandingen under tilbagesvaling i 2 1/2 time hvorefter den afkøles og filtreres. Der tilsættes vand og det dannede bund-25 fald filtreres fra. Omkrystallisation fra ætylacetat giver 2,97 g amid med smp. 176-178°C. Udbytte 39% af det teoretiske.
Beregnet for c^4H]_gN2°4S: c 5^,5 H 5,2 N 9,1 S 10,4 Fundet: C 54,4 H 5,2 N9,l S 10,4 30
Eksempel 9 2-Ftalimidoætansulfonpyrrolidid
En blanding af 1,27 g 2-ftalimidoætansulfonamid, 0,6 35 ml 1,4-dibrombutan, 1,38 g kaliumkarbonat, 10 ml acetonitril og ca. 0,05 g kaliumjodid opvarmes i 37 timer under tilbagesvaling og omrøring, hvorefter der til reaktionsblandingen
DK 155521 B
7 sættes 25 ml vand, 5 ml 3N saltsyre og 15 ml metylenklorid.
Den organiske fase skilles fra og behandles først med 15 ml 3N natriumkarbonat og derpå med vand, tørres og inddampes.
Efter vask med ætanol og omkrystallisation vindes 0,74 g 5 pyrrolidid med smp, 177-179°C. Udbytte 51% af det teoretiske.
Eksempel 10 2-Ftalimidoætansulfonmetylamid 1Q En blanding af 1,27 g 2-ftalimidoætansulfonamid, 0,30 ml dimetylsulfat, 0,35 g kaliumkarbonat og 10 ml acetonitril opvarmes under omrøring og tilbagesvaling. Efter en halv time tilsættes der 0,18 ml dimetylsulfat. Blandingen får lov til at reagere i yderligere 1 time hvorefter der tilsættes 20 ml vand, 5 ml 3N saltsyre og 15 ml metylenklorid. Den organiske fase behandles med natriumkarbonatopløsning og vand, tørres og inddampes. Omkrystallisation fra ætanol giver 0,39 g sulfonamid med smp. 139-141°C. Udbytte 31% af det teoretiske .
20
Forbindelsernes antikonvulsive virkning undersøgtes på tre typer af eksperimentelt fremkaldt epilepsi. Konvul-25 sioner fremkaldtes hos mus ved subkutan indgift af pentylen-tetrazol eller stryknin eller ved en elektrisk stimulering med en strøm på 50 mA (E. A. Swinyard, Assay of antiepilep-tic drug activity in experimental animals: Standard tests in International Enocyclopedica of Pharmacology and 30 Therapeutics, sektion 19, bind 1: Anticonvulsant Drugs, 1972). Flere forbindelser beskyttedemod konvulsioner ved alle tre prøver efter oral såvel som intraperitoneal indgift. ED,.q (den dosis der er effektiv hos 50% af de behandlede dyr) lå fra 103 mg/kg til >300 mg/kg (tabel 1). Der 35 kunne ikke iagttages nogen sedativ virkning.
I tabellerne i det følgende er kendte forbindelser markeret med en asterisk (*).
8 DK 1555218
Tabel I viser resultater af tre standardforsøg til påvisning af antikonvulsivisk virkning (se ovenfor). Resultaterne viser at alle de afprøvede forbindelser havde antikonvulsivisk virkning, men at de ved fremgangsmåden ifølge 5 opfindelsen gennemgående var mere aktive end de kendte nær-beslægtede forbindelser. De tre kolonner i tabellen refererer til hver sin af de tre testmetoder.
Tabel II viser de afprøvede forbindelsers virkning mod af mangel på kaliumioner fremkaldt arrhytmi. Kolonnen 10 n angiver antallet af forsøg med de enkelte forbindelser, næste kolonne koncentration af testforbindelsen og sidste kolonne hvor meget testforbindelsen i den givne koncentration forlænger (eller forkorter) varigheden af arrhytmien i sammenligning med en test (kontrol) ved hvilken der ikke 15 er anvendt nogen testforbindelse.
Tabel III viser testforbindelsernes evne til at beskytte mod akonitins fremkaldelse af arrhytmi. Første og anden kolonne angiver henholdsvis antallet af forsøg for de enkelte forbindelser/prøver og koncentrationen af vedkommende 20 testforbindelse. Tredje kolonne angiver den tid i sekunder, det tog at udvikle arrhytmi, og fjerde kolonne standardfejlen på antallet af sekunder. Sidste kolonne viser ændringen, dvs. den virkning som vedkommende forbindelse i angiven koncentration giver i forhold til kontrollen.
25 Tabel IV viser den profylaktiske virkning af forbin delserne med formel I mod arrhytmi fremkaldt af ouabain.
Af resultaterne kan man drage den slutning at marsvin som er behandlet intravenøst med forbindelser med formel I i de i tabel IV angivne koncentrationer (mg/kg) behøver en 30 større dosis ouabain end ubehandlede dyr til kunstig fremkaldelse af arrhytmi.
I tabel IV angiver første og anden kolonne henholdsvis antallet af forsøg med angiven forbindelse og angiven koncentration (udtrykt i mg/kg), tredje kolonne hjertefunk-35 tionen (nulværdi) før indgift af testforbindelsen, udtrykt som hjerteraten (HR) i slag pr. minut og efterfulgt af oplysning om standardfejlen. Den derefter følgende dobbeltkolonne
DK 155521 B
9 angiver hjerteraten + standardfejl fem minutter efter indgift af testforbindelsen. Næstsidste dobbeltkolonne angiver den dosis ouabain der behøves til fremkaldelse af arrhytmi (beregnet som den tillægsdosis ud over de ved prøvens indled-5 ning indgivne 20 yg), og sidste dobbeltkolonne den dosis ouabain der behøves til at fremkalde asystoli (hjertestop), i begge tilfælde + standardfejl.
Tabel I Antiepileptisk sorteringsprøve 10
Forbindelse Antikonvulsivisk virkning ED50' m9/k9' i-P1 :mes met str *2-ftalimidoætansulfonamid 122 >300 93 15 12-ftalimidoætansulfon-t-butylamid >300 >300 2-ftalimidoætansulfonpyrrolidid >300 >300 *2-ftalimidoætansulfonylacetamid 1300 >300 2-ftalimidoætansulfonmetylamid 112 170 189 *2-ftalimidoætansulfondimetylamid 113 231 234 20 2-ftalimidoætansulfon-n-butylamid 2Ί9 >300 2-ftalimidoætansulfonætylamid 103 138 126 2-ftalimidoætansulfonisopropylamid 130 >300 227 2-ftalimidoætansulfon-n-propylamid '252 >300 >300 25 MES = maksimal elektrochockprøve MET = metrazol-(=pentylentetrazol)—konvulsionsfremkaldende tærskelprøve STR = stryknin-konvulsionsfremkaldende tærskelprøve 2 3 4 5 6 7 2
Isoleret perfunderet rottehjerte præpareret efter 3
Langendorf f s metode, og isoleret, spontant slående rotteatrium 4 (W. C. Holland & J. H. Burn, J. Brit. Med., bind 1, 1031, 5 1958) benyttedes til undersøgelse af forbindelsernes anti- 6 arrhytmiske virkning. Arrhytmi fremkaldtes ved K+ mangel 7 og med akonitin.
DK 155521B
10
Der demonstreredes en tydelig antiarrhytmisk virkning (tabel II og III). Nogle af forbindelserne havde en bedre virkning end referenceforbindelserne lidokain, kinidin og propranolol.
5 Foruden de ovenfor beskrevne in vitro prøver anvend tes en in vivo metode: forbindelsernes antiarrhytmiske virkning undersøgtes hos marsvin med ouabain-fremkaldt arrhytmi.
Når marsvinene var blevet behandlet med forbindelserne med formel I krævedes der større doser af ouabain til at fremkal- 10 de arrhytmi (tabel IV) end ellers. Propranolol, som benyttedes som en referenceforbindelse ved prøven, fremkaldte brady-kardi, hvilket testforbindelserne ikke gjorde.
15 Tabel II Virkning af de undersøgte forbindelser på arrhytmi fremkaldt ved K+ mangel i perfunderet Langendorff's rottehjerte
Forbindelse n Kone. Udvikling M af arrhytmi, 20 % ændring 1 35 lidokain 5 10 4 +30,9 *2-ftalimidoætansulfonamid 3 " +23,6 *2-ftalimidoætansulfon-t-butylamid 3 " +8,5 2-ftalimidoætansulfonpyrrolidid 3 " +0,2 *2-ftalimidoætansulfonylacetamid 3 " +26,3 2-ftalimidoætansulfonmetylamid 3 " +22,7 *2-ftalimidoætansulfondimetylamid 2 " 5,1 2-ftalimidoætansulfon-n-butylamid 4 " +4,9 ^ 2-ftalimidoætansulfonætylamid 2 " 4,7 2-ftalimidoætansulfonisopropylamid 2 " - 10,1 2-ftalimidoætansulfon-n-propylamid 3 " +10,3
DK 155521B
11
Tabel III Testforbindelsernes evne til at beskytte mod udvikling af arrhytmi i spontant slående isolerede rotte- —5 atria efter tilsætning af 2,5 x 10 M akonitin 5 Forbindelse n Konc’ udviklin9 af arrhytmi M Tid, sek.+SE A sek.
kontrol 8 - 207 + 8 *kinidin 3 5x10 "4 267 + 71 + 60 " 7 IxlO1"4 450 + 59 +243 10 2 5xl0~5 225 + 20 + 18 *propranolol 2 5x10 4 105 + 50 -102 " 3 lxl0_4 325 + 16 +118 " 3 5x10_5 301 + 80 + 94 " 2 IxlO-5 245 + 50 + 38 15 1lidokain 2 5xl0-4 95 + 45 -112 " 2 IxlO-4 295 + 75 + 88 *lidokain 2 5x10 5 335 + 5 +128 " 2 IxlO"5 200 +35 - 7 *2-ftalimidoætansulfonamid 3 5x10 4 397 + 86 +190 20 _4 " 3 1x10 222 + 76 + 15 -3 2-ftalimidoætansulfonmetylamid 2 1x10 >900 >+693 " 3 5xl0-4 420 + 53 +213 " 3 IxlO-4 445 + 85 +238 3 5xl0"5 290 +52 +83 ^ ^ —4 *2-ftalimidcætansulfondimetylamid 2 5x10 222+ 50 + 15 " 3 IxlO-4 143 + 38 - 64 " 2 5xl0"5 217 +50 +10 -4 2-ftalimidcætansulfonsetylainid 3 1x10 751 + 49 +544 3Q '3 7,5xU)"5 326 + 171 +119 " 3 5x10“5 160 +55 - 47 -4 2-ftalimidoætansulfon-n-propylamid 3 5x10 441 + 59 +234 " 4 1x10 ~4 488 + 45 +281 " 5xl0”5 278 +94 +71 -4 2-ftalimidoætansulfonisopropy lamid 4 1x10 >900 >+693 3 5xl0“5 676 + 27 +469 " IxlO-5 225 + 17 + 18 -3
DK 155521 B
12
Tabel III (fortsat) 2-ftalimidoætansulfon-n-butylainid 3 1x10 >900 >+693 " 3 5xl0"4 508 + 120 +301 5 " 3 IxlO-4 258 + 114 + 51 *2-ftalimidcætansulfonylacetamid 4 5x10 4 246 + 74 + 39 ” 3 1x10 ~4 192 + 36 - 15 10 15 20 25 30 35
DK 155521 B
13 C ^ o o ™ r- CM r- £ N S *3 h .. h·—iHCNm n m cn n « n (n cmcnh M ^ -8 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 + + +1
+i >icrinmooommooocMCNr^oocNr^in^jO
(tf T , ffoovonHc'j'vi'UDHVDt^cMcncn-^oooin^vD
S (tf » t% s a1 H n 'w -H ^oi r- in m SS''1 οιΓι^)ηη •M 0 g OOCOHrH γΗγ-ΗΓΟ fNIrnr—1 £ 10 >1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +* + + 1 +l + 1 + ’ li -H 'MinomooooininoLnor'-tntnotninojg
b S Cjr^'vt'criiDr'OOcrir'inioiochinr^oogHHH
Π3 fOi—Ι(Ν(Μ(ΝιΗγΗιΗιΗιΗιΗΗΗιΗιΗΙΝΗ(ΝΓ\](Ν m §
(tf "O
G
U
v (1)¾ r^'vfio hojio co in m 2 9 2 d 2 q -P (ti · r-ι tnCMH Η 'ί Cl > H ^ "§ +1 +1 + 1 +' +l +l + 1 +l +l + 1 +l +l +1 +l 'H W. ΰ ..H M-J 1 CT\C0l0Oin01(NOr'‘>H,(NiH('Q'n'001H<0,\ ” Hnonmoiror^'vfcriHcriHLnHinoo^ ^ »· E *^1 (tf csjCNiC'iocNforocMCNCMcoc'icMC'jnmioro O [H in -H +] S o t-~ r·^ o inonj m m σι H cn in g HHHH^ncN nmn H hh ^ ,H +i +i +i +i +i +i +i +1 +* +1 +1 +1 + 1 +l +l +> . 13,1(¾ ioonHnHon)inaiioHrog iooa goioj ISdS cMoocJiOfoioiOfooomoocMOrHLnoio^^ ^ pj £5 (^(ΝίΝηΟΟΜΙΟΟίΝίΜΓΊίΟΓΟηίίΝΙΝΓΊίΟΟΟ
CD -H
(D E Λ ^ tP
Jj -¾ (tf \ &) < H ^ «S' .
•G o $5*$^ I HmiocMiorMmOCNmroionoHroiorvj o) Q S ·η rH H ^
<D
G G ~ rtdt'llO^Mr'INrlNNMrlrlNi'lfl'ilO
> -H G H
o; I W 1 (do ’ϋ ’ϋ _ g -d -d g ^ id i i i -o (D « ro rH Η I -d
rH G § -η Oj (tf > I
(D 0 S § O p -P -P ° rrt -Η - Η (tf P P 3 $ “ 2 £ Ϊ g $ 8 -S 8 % v mg g s g g g c g o.
° ’H iS iS iS iS 1§ 1§ g X
H Jj ^^^GGGG S
w $ m w w m m m m g Ϊ S g g S § S § « Η ίί ί 8 8 8 8
H q T3 Γζ3 ry rj3 rO Ό (Q LO
> <y h -¾ *d -d ~lå C ’id ^
H C rH § 3 5 -S -§ -5 -S -S O
rH -Η o 3 η h »h »h *h η h v
H G G lø itf (tf :G (tf (tf G
£! G 38- ti ti ti ti £ ti ti & ^ ^ ^ o, = = N w = 0V1= cljs CM = (NJ = 5° = = = * " ¥ * *
DK 155521B
14
Forbindelsernes virkning på centralnervesystemet undersøgtes hos mus. Den roterende stangmetode (N. W. Dunham og T.S. Miya, J. Am. Pharm. Assoc. 54, 208, 1957) benyttedes til at studere den motoriske koordination. For alle de 5 undersøgte forbindelser var TD^iden dosis hvor 50% af dyrene faldt af stangen) altid højere end den antikonvulsive
EDc-værdi (den dosis som modvirker konvulsioner hos 50% af oU
dyrene).Selvom der ikke kunne iagttages nogen sedativ virkning ved disse prøver blev hexobarbiturat-fremkaldt søvn 10 forlænget hos mus efter indgift af de prøveforbindelser, som viste sig at have antikonvulsiv virkning. 2-Ftalimido-astansulfonylacetamid forlængede ikke søvntiden.
Varmplademetoden (P.A.J. Janssen & A. Jagenau, J.
Pharm. Pharmacol. 13, 513, 1957) viste ikke nogen anal-15 getisk virkning hos mus. Prøveforbindelserne havde ingen diuretisk virkning på ubedøvede rotter og heller ikke nogen virkning på blodcirkulationen hos normotensive uretan-bedøvede rotter. Forbindelserne viste sig at være ugiftige; LD5q hos mus efter oral indgift var over 2 g/kg.
20 25 1 35
Claims (2)
- DK 155521 B Analogifremgangsmåde til fremstilling af taurinde-rivater med den almene formel I 5 r^VC0\ | ')nch2ch2so2nr1r2 hvor R = H, 10
- 2 R = en metyl-, ætyl-, n-propyl-, isopropyl- eller n-butylgruppe eller hvor ___ 12 ' NR R = N V- kendetegnet ved at man a) omsætter ftalimidoætansulfonylklorid med en amin med formlen NHR^R2, hvor R1 og R2 og NR^R2 har de ovenfor angivne betydninger, eller 20 b) alkylerer ftalimidoætansulfonamid med et alkyle- ringsmiddel, fortrinsvis et alkylhalogenid eller et dial-kylsulfat, efter reaktionsskemaet ^NCH2CH2S02NH2 + XR / R2SO 30 <^rXY/C0\ I \nch2ch2so2nhr hvor X betegner et halogenatom og R en metyl-, ætyl-, n- propyl-, isopropyl- eller n-butylgruppe, eller alkylerer 35 ftalimidoætansulfonamid med et butylhalogenid eller dibu-tylsulfat under ringslutning.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8004261 | 1980-06-06 | ||
| SE8004261A SE434638B (sv) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning |
| FI8100037 | 1981-05-22 | ||
| PCT/FI1981/000037 WO1981003492A1 (en) | 1980-06-06 | 1981-05-22 | Chemical compounds,their production,and their use in drugs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK30082A DK30082A (da) | 1982-01-25 |
| DK155521B true DK155521B (da) | 1989-04-17 |
Family
ID=20341162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK030082A DK155521B (da) | 1980-06-06 | 1982-01-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af taurinderivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4556673A (da) |
| JP (1) | JPS57500877A (da) |
| AT (1) | AT376206B (da) |
| BE (1) | BE889100A (da) |
| CA (1) | CA1165322A (da) |
| CH (1) | CH647505A5 (da) |
| CS (2) | CS235088B2 (da) |
| DD (1) | DD159427A5 (da) |
| DE (1) | DE3152071C2 (da) |
| DK (1) | DK155521B (da) |
| ES (1) | ES502761A0 (da) |
| FI (1) | FI67214C (da) |
| FR (1) | FR2486077B1 (da) |
| GB (1) | GB2093457B (da) |
| HU (1) | HU184871B (da) |
| IE (1) | IE51264B1 (da) |
| IL (1) | IL62824A (da) |
| IT (1) | IT8122151A0 (da) |
| NL (1) | NL8120217A (da) |
| NO (1) | NO155840C (da) |
| PL (2) | PL128321B1 (da) |
| PT (1) | PT73061B (da) |
| SE (1) | SE434638B (da) |
| SU (1) | SU1097198A3 (da) |
| WO (1) | WO1981003492A1 (da) |
| ZA (1) | ZA813387B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE458606B (sv) * | 1987-04-10 | 1989-04-17 | Huhtamaeki Oy | 2-ftalimidoetansulfon-n-arylamider och foerfarande foer framstaellning av dessa |
| US5801195A (en) * | 1994-12-30 | 1998-09-01 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic aryl amides |
| AR016384A1 (es) * | 1997-07-30 | 2001-07-04 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de caspasas, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos inhibidores de caspasas y uso de los inhibidores de caspasas para prepararun medicamento util para el tratamiento de apoptosis y desordenes asociados con excesiva actividad de la convertosa il-1 beta. |
| US6020358A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| AU2006200033B8 (en) * | 1998-10-30 | 2008-09-11 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and methods of reducing TNF-alpha levels |
| US6667316B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-12-23 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US6699899B1 (en) | 1999-12-21 | 2004-03-02 | Celgene Corporation | Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels |
| US6326388B1 (en) | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| US8030343B2 (en) * | 2000-06-08 | 2011-10-04 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US7491634B2 (en) * | 2006-04-28 | 2009-02-17 | Asm International N.V. | Methods for forming roughened surfaces and applications thereof |
| WO2003000654A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Valproyltaurinamide derivatives as anticonvulsant and cns active agents |
| US7244759B2 (en) * | 2004-07-28 | 2007-07-17 | Celgene Corporation | Isoindoline compounds and methods of making and using the same |
| CN114539106B (zh) * | 2022-03-15 | 2023-05-02 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2184279A (en) * | 1937-11-27 | 1939-12-26 | Squibb & Sons Inc | Amino-aliphatic sulphonamides and process for preparing them |
| AT219039B (de) * | 1959-05-27 | 1962-01-10 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten |
| GB1254414A (en) * | 1969-05-08 | 1971-11-24 | Shun-Ichi Naito | Novel aminoethanesulfonylamino derivatives and their production |
| US4093723A (en) * | 1976-05-19 | 1978-06-06 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins |
| ZA76757B (en) * | 1975-03-18 | 1977-01-26 | Smithkline Corp | New cephalosporin compounds |
| US4048311A (en) * | 1976-01-08 | 1977-09-13 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins |
| US4066762A (en) * | 1976-07-12 | 1978-01-03 | Smithkline Corporation | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
-
1980
- 1980-06-06 SE SE8004261A patent/SE434638B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-05-08 IL IL62824A patent/IL62824A/xx unknown
- 1981-05-11 IE IE1037/81A patent/IE51264B1/en unknown
- 1981-05-20 ZA ZA00813387A patent/ZA813387B/xx unknown
- 1981-05-20 PT PT73061A patent/PT73061B/pt unknown
- 1981-05-22 GB GB8212499A patent/GB2093457B/en not_active Expired
- 1981-05-22 DE DE19813152071 patent/DE3152071C2/de not_active Expired
- 1981-05-22 JP JP56502071A patent/JPS57500877A/ja active Pending
- 1981-05-22 US US06/342,018 patent/US4556673A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-22 CH CH725/82A patent/CH647505A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-22 NL NL8120217A patent/NL8120217A/nl unknown
- 1981-05-22 WO PCT/FI1981/000037 patent/WO1981003492A1/en not_active Ceased
- 1981-05-22 AT AT0907681A patent/AT376206B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-22 HU HU812299A patent/HU184871B/hu unknown
- 1981-05-27 FR FR8110527A patent/FR2486077B1/fr not_active Expired
- 1981-05-28 CS CS813955A patent/CS235088B2/cs unknown
- 1981-06-04 DD DD81230575A patent/DD159427A5/de unknown
- 1981-06-04 BE BE0/205004A patent/BE889100A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-06-04 ES ES502761A patent/ES502761A0/es active Granted
- 1981-06-05 PL PL1981231531A patent/PL128321B1/pl unknown
- 1981-06-05 CA CA000379126A patent/CA1165322A/en not_active Expired
- 1981-06-05 IT IT8122151A patent/IT8122151A0/it unknown
- 1981-06-05 PL PL1981235510A patent/PL128574B1/pl unknown
-
1982
- 1982-01-25 DK DK030082A patent/DK155521B/da not_active Application Discontinuation
- 1982-01-25 NO NO82820213A patent/NO155840C/no unknown
- 1982-02-11 CS CS82940A patent/CS235091B2/cs unknown
- 1982-05-11 FI FI821650A patent/FI67214C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-05 SU SU823461553A patent/SU1097198A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU716122B2 (en) | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders | |
| DK155521B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af taurinderivater | |
| DE69408962T2 (de) | Naphthalen-Derivate mit Affinität für Melatonin-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JPH09501918A (ja) | 酸化窒素合成酵素活性を有するアミジン誘導体 | |
| BRPI0706365A2 (pt) | Cicloalquilaminas como inibidores da recaptação de monoamina | |
| US4491665A (en) | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds | |
| JP6321274B2 (ja) | トリプル再取込み阻害剤及びそれらの使用方法 | |
| LT3671B (en) | Substituted 1-(1h-imidazol-4-il)alkylbenzamides | |
| US6498196B1 (en) | Compounds useful in pain management | |
| DK150902B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-alkylaminopropyl)-n'-(disubstitueret)-phenylurinstoffer | |
| CZ287969B6 (cs) | Amidinový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití | |
| DK154216B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-(2-hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2-thienyl)-3-phenyl-1-propanoner eller syreadditionssalte deraf | |
| PL195667B1 (pl) | Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie | |
| HU178220B (en) | Process for producing quaternery ammonium-salts | |
| JPH03167184A (ja) | Ｎ―ベンジルトロパンアミド類 | |
| CN112851599B (zh) | 一种具有双阳离子季铵盐结构的化合物及其制备方法和用途 | |
| JPH0229669B2 (da) | ||
| JPH0442385B2 (da) | ||
| JPS58177971A (ja) | 置換フエニルアザシクロアルカン化合物およびド−パミンレセプタ−作働剤 | |
| RU2504539C1 (ru) | 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность | |
| KR830001683B1 (ko) | 4급 암모늄 부정맥 치료제의 제조방법 | |
| BRPI0416842B1 (pt) | Derivados de ciclopentila | |
| IE45731B1 (en) | Methylamine derivatives and process for preparing the same | |
| DE2227842A1 (de) | Diphenylcyclopentylderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPH02256695A (ja) | アデノシン化合物の新規ｒおよびｓジアステレオマーの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PHB | Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons |