DK155737B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phenylethanolaminoalkyl-substituerede nitrogenholdige heterocycliske forbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phenylethanolaminoalkyl-substituerede nitrogenholdige heterocycliske forbindelser eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK155737B
DK155737B DK317679AA DK317679A DK155737B DK 155737 B DK155737 B DK 155737B DK 317679A A DK317679A A DK 317679AA DK 317679 A DK317679 A DK 317679A DK 155737 B DK155737 B DK 155737B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
het
acid addition
hydrogenolytically
compounds
general formula
Prior art date
Application number
DK317679AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK317679A (da
DK155737C (da
Inventor
Kurt Schromm
Anton Mentrup
Ernst-Otto Renth
Armin Fuegner
Ilse Streller
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6045612&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK155737(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of DK317679A publication Critical patent/DK317679A/da
Publication of DK155737B publication Critical patent/DK155737B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155737C publication Critical patent/DK155737C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 155737B
t
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-phenyl-ethanolaminoalkyl-substituerede nitrogenholdige hetero-cycliske forbindelser med den almene formel (I):
5 /—λ R
Cl·) V— CH-CH-NH-C -(CHj)n-Het (X) R3 10 hvor symbolerne er som defineret i krav 1, i form af racemater, enantiomere eller diastereomere antipodepar, eller syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
15
De ved den omhandlede fremgangsmåde fremstillede forbindelser har navnlig broncholytisk, spasmolytisk og antiallergisk aktivitet, som nedenfor nærmere omtalt.
I tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.643.224 er beskrevet broncholytisk aktive 1-phenyl-2-aminoethanolderi-vater, blandt hvilke kan fremhæves den til handelsprodukt udviklede forbindelse salbutamol (2-(tert.-butyl-amino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) ethanol).
De ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser udmærker sig sammenlignet med nævnte kendte forbindelser blandt andet ved et bedre resorptionsforhold mellem intravenøs og oral aktivitet, således som det fremgår af nedenstående forsøgsdata med salbutamol som sammenligningsforbindelse. Et særligt gunstigt resorptionsforhold udvises af den ifølge nedenstående eksempel 5 fremstillede forbindelse 1-(2-fluor- 4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol eller syreadditionssalte deraf.
Ved fremgangsmåden a) til fremstilling af de om-handlede forbindelser anvendes opløsningsmidler,
DK 155737B
2 der under reaktionsbetingelserne er tilstrækkeligt indifferente, f.eks. alkoholer, såsom methanol eller ethanol, og sædvanlige hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. palladium, platin eller Raney-nikkel. Som reduktionsmiddel anvendelige hydrider er natriumborhydrid og andre komplek-
C
se hydrider eller boran. Reaktionstemperaturen ligger mellem ca. 0°C og kogetemperaturen for reaktionsblandingen. Hvis den centrale (i sidekæden) indeholdte amino- 2 gruppe eller phenylgruppe-substituenterne OH og/eller R i udgang s forbindelsen udviser en hydrogenolytisk fraspaltelig be-10 skyttelsesgruppe, f.eks. en eventuelt substitueret ben-zylgruppe, bliver denne fjernet under eller om nødvendigt efter reduktionen af CO-gruppen.
Udgangsforbindelserne II vindes for eksempel ved omsætning af aminer iv med bromketoner III i opløsnings-15 midler, såsom acetonitril eller ethylacetat, i nærværelse af et syrebindende middel, såsom natriumcarbonat eller aminoverskud.
1' 5
R 0^,-v R* R
20 ™ f " (CH2>n-Het R3 (III) (IV) 25 hvor R^' er H eller en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, såsom benzyl, R' er H eller en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, såsom benzyl, mens de øvrige symboler er som ovenfor defineret.
Ved fremgangsmåde b) kan VI også benyttes i form af 30 en halvacetal, dvs. i form af forbindelser med formlen VII: 35
. I
3
DK 155737 B
CO - C - OH (VII) R2-^N_p/ OAlkyl R3 5 12 3 hvor R , R og R har ovennævnte betydninger, og Alkyl står for eventuelt substituerede, fortrinsvis (C^-Cg)alkyl-grupper.
De eventuelt som mellemproduktforbindelser optræ-igdende Schiff'ske baser VIII: H0 *5 (T )V-CO-CH=N-C - (CH„) -Het (VIII) r2 ^ψΓ l6 15 r3 hvori de enkelte symboler er som ovenfor defineret, kan også isoleres og derefter underkastes reduktion.
Som reduktionsmiddel anvendes komplekse hydrider, fortrinsvis natriumborhydrid, eller hydrogen i nærværelse 20 af hydrogeneringskatalysatorer, såsom platin, palladium eller Raney-nikkel.
Hvis phenoliske OH-grupper foreligger beskyttet af en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, såsom benzyl, bliver disse grupper om nødvendigt efter reduktionen fjernet på 2 5 sædvandlig made.
Aminerne IV kan for eksempel vindes ved, at de hete-rocycliske forbindelser Het-H ved aminogruppen alkyleres med forbindelser med formlen X: 30 e5 1 I 1 B C - (CH2)n - X1 (X) R6 hvor: 35X er chlor, brom, en methyl- eller tolylsulfonylsyregruppe,
- DK 155737B
4 B er en funktionel gruppe, såsom NC^, dibenzylamino eller benzalamino, der ved katalytisk hydrogenering eller hydrolyse kan omdannes til aminogruppen, i nærværelse af natriumhydrid i opløsningsmidler, såsom 5 hexamethylphosphorsyretriamid, hvorefter den funktionel-1 le gruppe B overføres i aminogruppen.
De som udgangsforbindelser anvendte phenylglyoxa-ler VI eller de tilsvarende halvacetaler VII kan for eksempel vindes ved oxidation af acetophenoner IX: 10 c°-ch3 <ix) R3 15 2 3 hvor R og R er som ovenfor defineret, med selendi-oxid i vandig dioxan og krystallisation af vand eller alkoholer.
Ved fremgangsmåde c) kan fraspaltningen af beskyttelsesgrupperne foregå med hydrogen og hydrogeneringskata-
Μ V
lysatorer, såsom palladium, platin eller Raney-nikkel, ved temperaturer mellem 0°C og kogetemperaturen for reaktionsblandingen. Som opløsningsmiddel tjener fortrinsvis lavere alkoholer, navnlig methanol.
22 Udgangsforbindelserne XI kan fremstilles svarende til fremgangsmåde a) eller b). En anden mulighed består i, at man i forbindelser XII: R' ·°~—?' ®5 30 f-CH2-N - y <CH2>n-H- (XH1 R3 1' 3 6 hvor n, Het, R', R og R -R har ovennævnte betydningen og R3 står for forstadier til R3 lig NH-CONH^, DK 155737 Β . ϊ; 5 NHCO(C1-C4)alkyl, NHS02(C.,-C4)alkyl, (f.eks. NH2) eller lig CH2OH, CONH2 (f.eks. COOC2H,-), ved sædvanlige metoder omdanner forstadierne til de tilsvarende grupper 2' R .
o 211 Således kan der ud fra forbindelser XII og R lig 5 2'
NH2, med kaliumcyanat vindes forbindelser XI med R
lig NHCONH2, eller med ((-C^)alkylCO)2 vindes forbindelserne med R2 lig NH-CO (C^ -C^) alkyl. Forbindelser med R2 lig COOC^ giver ved reduktion med lithiumaluminiumhydrid forbindelser XI med 21
R lig CH2OH, og ved omsætning med NHg forbindelser XI
med R2' lig CONH2·
De ved den her omhandlede fremgangsmåde fremstillede forbindelser er anvendelige som lægemidler. De har navnlig broncholytisk, spasmolytisk og antiallergisk aktivitet og kan derfor anvendes ved bronchitis og 15 astma, ved urticaria, conjunktivitis, høfeber og forkølelsessygdomme, endvidere som relaxationsmidler for uterusmuskulaturen, f.eks. ved vanskeligheder forud for fødsel. Endvidere egner de omhandlede forbindelser sig til behandling af cardiovaskulære sygdomme, såsom forhøjet blodtryk, perifere karsygdomme og hjertearytmi-er.
Endvidere skal nævnes den hæmmende aktivitet på mavesekretionen og den, navnlig antidepressive, aktivitet ^ på centralnervesystemet.
Der skal fremhæves den stærke og langvarige bron-cholytiske aktivitet, der er forbundet med kun ringe bivirkning på hjerte og skeletmuskulatur.
2
De forbindelser med formlen I, hvor R er CONH2, ^ virker endvidere blodtrykssænkende, mens de øvrige forbindelser udviser de andre anførte aktiviteter.
Den terapeutiske dosis afhænger af den anvendte forbindelse, arten af sygdomstilstanden, anvendelsesmåden og legemsvægt, såfremt der ikke er tale om lokal an- vendelse.
35
DK 155737B
6
Til en voksen person kommer følgende doseringer pr.dag i betragtning:
Til broncholyse: oralt 2-20 mg, inhalativt 0,1-1,5 mg, subcutant 0,2-1,5 mg. Til uterusspasmolyse: oralt 5 10-50 mg, som infusionsopløsning 0,1-1 mg i ampuller med 10 ml opløsning. Til karudvidelse kan der oralt gives 20-100 mg, og i fom af opløsninger til intramuskulær injektion 20-40 mg, og til blodtryksænkning oralt 200-1800 mg.
.jQ Med henblik på anvendelse bliver der ud fra de om handlede forbindelser fremstillet de sædvanlige galeni-ske kompositioner, f.eks. kapsler, tabletter, dragée, opløsninger, suspensioner, pulvere, cremer, salver, emulsioner og sprayprodukter. Ved pulmonal anvendelse bliver 15 fortrinsvis pulver med en partikeldiameter på 0,5-7 um indført i bronchialområdet som aerosol sammen med åndingsluften, eventuelt også med yderligere drivgasser.
Den parenterale anvendelse foregår fortrinsvis i fom af sterile isotoniske vandige opløsninger, mens der 2Q til lokal anvendelse navnlig anvendes lotioner, cremer, salver, emulsioner og sprayprodukter.
De gunstige aktiviteter af de omhandlede forbindelser fremgår af nedenstående data.
1. Bronchospasmolyse.
25 Aktiviteten blev undersøgt på marsvineunger i ure- than-narkose. Ved legemsplethysmografi bestemtes indvirkningen på acetylcholin-bronchospasmus efter intravenøs og oral anvendelse. Endvidere blev hjertefrekvensen kontrolleret. Som sammenligningsforbindelse anvendtes salbutamol.
7
DK 155737 B
Broncholyse Resorptions- ED50 pg/kg forhold
Forbindelse . , ,, ,, .
Tabel/Nr. intra7 oralt ?ralt/ venøst intravenøst 5 1/(iii) 0,7 31 44 II/(xiii) 1,8 66 37 II/(xvii) 1,0 33 33 II/(xviii) 7,6 190 25 II/{xxiv) 3,2 84 26 III/(xiii) 0,9 14 16 III/(xiv) 1,2 7,6 6,3 10 III(xx) 0,09 5,5 60
Eks. 4 2,9 18 6,2
Eks.5 3,6 7 1,9
Eks. 6 0,20 11 55
Eks. 7 0,27 16 59
Salbutamol 9,2 1000 109 15
De omhandlede forbindelser udviser et udmærket forhold mellem intravenøs og oral aktivitet. Indvirkningen på hjertefrekvensen er samtidigt ringe. Endvidere er to-xiciteten så lav, at der foreligger en betydelig terapeu-20 tisk bredde. For eksempel er for forbindelsen ifølge Eksempel 5 LD50 på mus i.v. 29 mg/kg, p.o. 330 mg/kg.
2. Uterus relaxation (Tokolyse).
Uterusrelaxationen blev undersøgt på narkotiserede rotter. Der bestemtes den intravenøse ED^ for uterusre-25 laxation i pg/kg (50% af de undersøgte dyr reagerede), samt den (uønskede) forøgelse af hjertefrekvensen ved ED s o-værdien. Som sammenligningsforbindelse anvendtes fenoterol (1-(3,5-dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-[(4-hydroxyphenyl)isopropylamino]ethan).
DK 155737B
8
Uterus- Forøgelse Forøgelse af
Forbindelse relaxation af hjerte- hjertefrekven-
Tahpl Air ^50 [y9Ag] frekvensen sen sammenlignet _/ _i«v.__(slag/minut) med Fenoterol =1 I/(vii) 0,7 30 0,63 5 II/(vii) 0,4 24 0,67
Il(viii) 0,76 18 0,50
II/(xi) 0,64 21 0,6B
II/(xii) .0,44 23 0,64 II/(xx) 0,5 18 0,50 10 II/(xxii) 0,6 26 0,72 III/(v) 0,72 27 0,75 III/(ix) 0,82 19 0,53 III (x) 0,16 34 0,94 15 III/(xiii) 0,23 33 0,92
Eks. 3 0,51 28 0,78
Eks. 2 0,80 24 0,67 20 Fenoterol 0,45 36 1,00
De omhandlede forbindelser bevirker således ved anvendelse af ED^0 for uterusrelaxation en betydeligt mindre forøgelse af hjertefrekvensen end handelsproduk-25 tet Fenoterol.
. DK 155737 B
9
Kompositionseksempler
Tabletter
Sammensætning af én tablet:
Omhandlet virksomt stof 20 mg 5 Kolloidal kiselsyre 10 mg Mælkesukker 118 mg
Kartoffelstivelse 60 mg
Polyvinylpyrrolidon 6 mg
Na-Celluloseglycolat 4 mg 10 Magnesiumstearat 2 mg 220 mg
Ampuller
Sammensætning af opløsningen pr.ampul:
Omhandlet aktivt ' stof 10 mg 15 Sorbit 40 mg
Destil. vand til 10 ml
Suppositorier
Sammensætning pr. suppositorium
Omhandlet aktivt stof 100 mg 20 Suppositoriemasse (kakaosmør) 1600 mg 1700 mg
Inhalationspulver.
Pr.hårdgelatine-stikkapsel indfyldtes 0,5 mg omhandlet aktivt stof og 19,5 mg lactose med en partikel-25 diameter mellem 0,5 og 7 ym.
De omhandlede aktive stoffer kan også kombineres med kendte aktive stoffer. Til broncholytisk anvendelse f.eks. med theophylliner, parasympatolytica (f. eks. ipratropiumbromid), sekretolytica (f.eks. bromhex-30 in), muskulotrope spasmolytica (f.eks. papaverin), cor-ticosteroider og/eller antiallergica. Ved uterusrelaxa-tionsmidler er blandt andet kombinationer me d corticoi-der mulig.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er beskrevet nær*
. DK 155737 B
10 mere i følgende eksempler. Udbytteangivelserne i tabels lerne er % af det teoretiske.
Til fremgangsmåde a:’
Eksempel 1 5 HO—/ CH-CH2-NH-CH2-CH2-CH2- / 2HC1 30.5 g 2-Brom-p-benzyloxyacetophenon og 35 g 1-aminopropylbenzimidazol blev i 150 ml acetonitril omrørt 1 time ved 30-40°C. Efter fraskillelse af hydrobromidet 10 blev moderluden syrnet med 12 g maleinsyre, og det udfældede a-[3-(1-benzimidazolyl)-propyl-amino]-4-benzyloxy-acetophenon-maleinat (smp. 145-148°C) blev frasuget. Med vandig ammoniak blev der derudfra fremstillet basen, der i 200 ml alkohol blev reduceret med natriumborhydrid til 15 1-(4-benzyloxyphenyl)-2-[3-(1-benzimidazolyl)-propylami- no]-ethanol (smp. 83-85°C).
Ved katalytisk hydrogenering af 7 g af denne forbindelse i 100 ml methanol med 1 g palladiumkul som katalysator vandtes 4,5 g 1-(4-hydroxyphenyl)-2-[3-(l-benz-20 imidazolyl)-propylamino]-ethanol (smp. 146-148°C, udbytte 83% af det teoretiske), hvis dihydrochlorid havde smp. 184-185°C.
Eksempel 2 25 C-NH2 H0 —-CH-CH9-NH-CH?-CH?-CH9-N^ 1 , Q—yi
\J
17.5 g 2-Benzyloxy-5-bromacetyl-salicylamin, 17,6 g 1-(3-aminorpopyl)-lH-benztriazol, 6 g natriumcarbonat 30 og 150 ml ethylacetat blev tilbagesvalet i 1,5 timer.
DK 155737 B
11
Efter fraskillelse af de uorganiske bestanddele blev moderluden inddampet, inddampningsresten blev opløst i 100 ml acetonitril og syrnet med 5 g oxalsyre. Det udfældede 1-[3-(3-carbamoyl-4-benzyloxy-3-oxo-phenethylamino)-pro-5 pyl]-lH-benztriazol-oxalat blev frasuget, med vandig ammoniak overført i basen (smp. 186-188°C) og i 100 ml ethanol reduceret med natriumborhydrid til l-[3-(3-car-bamoyl-4-benzyloxy-3-hydroxyphenethylamino)-propyl]-1-H-benztriazol.
10 Ved hydrogenering af 6 g af denne forbindelse i 100 ml methanol ved et tryk på 6 bar og 40°C under tilsætning af palladiumkul vandtes 3 g 1-[3-(3-carbamoyl-4,3-dihydroxyphenethylamino)-propyl]-1-H-benztriazol (smp. 154-155°C, udbytte 77,5% af det teoretiske), hvis 15 cyclamat havde smp. 165°C.
Eksempel 3 / f)
C-NH2 W
H0 CH-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-N Y= o
20 w OH
0 ch3 12,9 g 5-Bromacetylsalicylamid, 15,45 g l-(3-benz-ylaminopropyl)-3-methyl-quinazolin-2,4-dion, 6 g natri-umcarbonat og 300 ml acetonitril blev kogt 1,5 timer un-25 der tilbagesvaling. Efter frasugning af de uorganiske bestanddele blev moderluden inddampet, inddampningsresten blev opløst i 500 ml methanol og efter tilsætning af 12 ml benzylchlorid hydrogeneret ved 6 bar og 60°C med palladiumkul som katalysator. Efter optagning af 2 30 mol hydrogen blev hydrogeneringsproduktet oparbejdet, og det dannede 1- [3- (3-carbamoyl-|3-oxo-hydroxyphenethylami-no)-propyl]-3-methyl-quinazolin-2,4-dion-hydrochlorid (smp. 253°C (dek.)) blev isoleret.
Ved katalytisk hydrogenering af 13 g af denne for-35 bindelse i 250 ml methanol/vand-blanding 1:1 ved 6 bar, 50°C med palladium som katalysator vandtes 8 g l-[3-car-
DK 155737 B
12 bamoyl-4-(3-dihydroxyphenethylamino)-propyl]-3-methyl-quinazolin-2,4-dion-hydrochlorid, smp. 220-221°C. Udbytte: 61,5% af det teoretiske.
På tilsvarende måde som i ovenstående eksempler 5 blev følgende forbindelser syntetiseret:
DK 155737 B
13 no cm ιο <— o o o CO o E— (U vo in
H CM H tø Η H
. I I I (ti I I
Qi co σι >3< co ,Q oo ^ g r> σι r^iD'-'in m
01 Η —I Η Η Η H
(7-J c* ·. *· I 0) (D -H (D Q) > g tød) 5-1 5-1 tø tø >i R H 5-1 >i >i * ^ « 4J tC>i tø tø O >1
r_l, g tø I—I I-) CM tø X
nS R > O > P <D
οι X 0 (N Om 5-i m > P > * >1 *· CM 01 CM 01 O s Ή φ. .
4J
00 H m o o
00 lo o CO lO
Λ >" n3
P
tø 0) -μ
•P
z « T tø —· Ή Ή ' ' jj Η ·Η Ή ·Η ·Ή !> ^ ρ ί] ί) ρ ρ
" j ' ' Λ J
g η cm Ρ-Ρ Ρ—*
S \ Κ ΚΙ I
0 cm Ο U cm cm
ρ Κ I I P P
U cm CM O O
1 P P I ,
CM O O CM CM
K 5 I P p n cm cm nuromOco ΫΝ B 8 8-0-8 8-0-8 s é É É É 1 p P P s
pi III
2 CM CM CM CM
I p P P p
cm U OOP
o I I I 1 PP PP co K K PP S3 0—0 0—0 P o—o 0-0 .0—0 10 o o o o o k p p p p
DK 155737 B
14 0 O O vo
o 'i CO VO ΓΗ H HH
• II II
O, oo co ^ g co r-» co r-
cq H H H H
(D
1 I H
Ό c! 1 Q >i Q) -Η H cd w g (U 0) 2 (1) «C! HH DHI u CU-rj
-P Cd>i £ Η >ι Λ E
H gen cd>i tn 0 cd (d Λ t n (!) η Ή
CO X +) fi U OH
<u o >i hd cm S IH S o tn
(D
-μ +j —. ro o o lo
>1 o\° 00 CD CO CO
Λ ^
D
·Η *«-l •ιΗ ·ιΗ ·*Η ^
> > > -H
o ., ft 1 j Λ j oi i λ —λ s
1¾ CM CM S v U
s s i o i
0 U CM CM
ii s s
CM CM U U
e æ ii ro o ro U cm cm
S I tt! I E S
0—0—tj cm co o co co o ro
1 E EIS S 1 S
E O U-U-U O — 0-0
S 1 II
I E E S
cm S SS
El II
O CM CM CM
I E SS
E E O O O
0-0 I I I
Φοο E S EE co E E
E 0-0 0—0 E U—O
siO O i# o o o o
ES ES
15
DK 155737 B
Til fremgangsmåde b;·
Eksempel 4 „ NHSO-CH., >-\ Ϊ3 /°
H0 \ / CH “ CH2-NH-C-CH2-CH2-N--,EC
OH CH3 ^OH
14,4 g 2' -Benzyloxy-5 '- (l-oxo-2-hydroxy-2-ethoxy- 10 ethyl)-methansulfonanilid, 7 g 1-(3-amino-3-methyl-bu-ty 1) -benzimidazol og 150 ml alkohol blev opvarmet 3 timer ved 50°C, og der blev portionsvis tilsat 9,2 g na-triumborhydrid. Opløsningen blev holdt 12 timer ved stuetemperatur, hvorefter alkoholen blev fjernet ved redu-15 ceret tryk på rotationsfordamper, og inddampningsresten blev opløst med 200 ml vand og 500 ml ethylacetat. Efter dekomponering af natriumborhydridet under omrøring med koncentreret saltsyre under isafkøling blev der indstillet alkalisk med vandig ammoniak, ethylacetatfasen blev 20 fraskilt, tørret med natriumsulfat og inddampet på rotationsfordamper. Inddampningsresten blev opløst i 200 ml alkohol, syrnet med 6,3 g oxalsyre, og det udfældede 2'-benzyloxy-5'-[l-hydroxy-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl- 2-butylamino]-ethyl]-methansulfonanilid-dioxalat (smp.
25 o 185-187 C) blev frasuget. Med vandig ammoniak blev der ud fra denne forbindelse fremstillet basen (smp. 65-70°C).
Ved katalytisk hydrogenering af denne forbindelse (smp.
65-70°C) i 250 ml methanol under normalbetingelser med palladiumkul som katalysator vandtes 8 g 2'-hydroxy-5'- 30 [l-hydroxy-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylami-no]-ethyl]-methansulfonanilid (smp. 170-173°C, udbytte: 81% af det teoretiske), hvis formiat havde smp. 161-164° C.
DK 155737 B
16
Eksempel 5 F CH3
HO - CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N-j|^] , HCOOH
5 OH CH3 ---
Til 15,2 g 1-(2-Fluor-4-benzyloxyphenyl)-l-oxo-2-hydroxy-2-ethoxy-ethan, opløst i 200 ml alkohol, blev der sat 8,2 g 1-(3-amino-3-methyl-butyl)-benzimidazol og om-10 rørt 3 timer ved 50°C. Derefter blev opløsningen afkølet, der blev tilsat 4 g natriumbordydrid og omrørt 6 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev oparbejdet, som beskrevet i Eksempel 3. Inddampningsresten blev opløst i 200 ml alkohol og syrnet med 7,2 g oxalsyre, og 15 det udfældede 1-(2-fluor-4-benzyloxyphenyl)-2-[4-(l-benz-imidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol-dioxalat (smp. 184-188°C) blev frasuget. Ud fra dioxalatet blev der med vandig ammoniak fremstillet basen (smp. 85-88°C).
Ved katalytisk hydrogenering af denne forbindelse 20 i 250 ml methanol ved 6 bar og med palladiumkul som ka-• talysator ved ~ 30°C vandtes 1-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)- 2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol (smp. 151-153°C), hvis formiat havde smp. 157-159°C.
Ved tilsætning af den beregnede mængde methansul-25 fonsyre til opløsningen af basen i ethanol vandtes me-thansulfonatet, smp. 178-179°C. På tilsvarende måde blev der fremstillet hydrochloridet, smp. 205°C.
Ud fra basen i vandig acetonitril og den beregnede mængde koncentreret saltsyre vandtes dihydrochlorid-te-30 trahydratet, smp. 177°C.
Analogt vandtes i vandig ethanol sulfat-hydratet, smp. 207-208°C.
På tilsvarende måde som i de ovenstående eksempler vandtes følgende forbindelser: 35 17
DK 155737B
Q) O 2¾ VOVDd) imo (0 0 n S U3 CTi W Γ' Γ' Cfl ^ Λ Η Η (0 Η H (ti • 1 H i i n i i n ϋ oo oo ^ CO roro ro ^ g 2 [7® SS rJ?
W HH HH HH HH
Ό 1 Φ a: qj h y Λ1 o g ES >1 g £ in <U ω £ > +j β u 0) >· “ H *0 >i U « ·£ n (ti Λ W £iO g £ ° CO -PC! s N p 9 J* (DO W >? ®
g IH CM H a CO H
<u
P
>i 0\0 LD CTI H
^ v— 00 Γ"~ 00 00
Ό D
•Η ·Η H >>
^ Η Η H
H
H
H
t o 8 f~S fS
Λ! o £-L ri h oC\ \ jr ** g N o M «
m ni 1 9 V
o O CM I I
£ 1 ffl hh" hT*
(NJ CJ HM W
a i ro U ro ro u <**) 0 cm a i a a i a 1 K O — U-U U —0-0
CM ro O co I I
a a i a a g 0 o-o-o a s 1 II· a a μ jn s s a a I Too
CM CM
a a i i ro i ro i a a a δ a a a a a a o-o o-o o o-o o o-o .
¢¢) * cc ο o 2 a a a I < 18
DK 155737B
0 nnd) 2 — 2 "7 H
0 ??S H «3 7¾ 7
1 ss S SS gs S
Μ Η Η H ™ M W
(D I U
>d φ ζ >ι ο φ b1 S S <d n S m 5 ^ >· Φ ω 2 "d >1 ω ^ +> 5 -¾ jjj M 4-1 >) Η -Η o « Η H to nJ Φ 7j ^ > cd 4-1 ω η ο *d ο ω h Λ !>< 2 > cd S o ffl jq fvj w Φ 4-1 in 4-> -» >10\0 H ° 00 00 <Ti
Ja *—- h in -m* ιο _ Π3 2 & w_______ 4-1 u 0 Ή —
— H
""Η ·Η ^ Η Ή Ή ·Η Μ Η > > > > ·Η Η 0) Λ (Ο &Η
Ο no Q
ϊ> χ ΐ> ρ ro 1 « V > 7 f o V aT v ? m"
fe ΓΊ O CM CM U
W i æ æ i
H O H Η o O- M
k i ffi k i i m
o- Ο-u o 'es, CM O
I | pH pH I
S 00 O H 00 O H CM
s W I ffi K I M w
'cm 'cm 0-0-0 0-0-0 O
ffi te tu κ ffi 0 o I g 3
, I I I
1 I CM CM CM
KW ffl W S o O
0-0 0-0 III
JP K K K w w æ w w , en 0-0 0-0 0-0 X5 o S o o o Μ K M ffi
DK 155737 B
T9 0 ocm(D <d< —»r- φ 0 <yi O το co ω o ω oo υη Η Η r1(0 CM ,Μ Ή Φ Ρ-| γ—)
• I I Λ I ®ΙΛ I I I
ft οο στ ro Ό ιλ r·' «d1 m g in cm O'-το r- in Η CO HH CM Η η Η Η Φ I Μ Φ >0 β >ι Μ Φ Φ ω >1 g Φ φ XI β η Φ Μ Η φ ·Η > Μ Ρ >ί >τ jd g Φ >ι Η CD W 0 Φ Ρί ω φ Φ -i-1 Η Ή Φ Ο
C0 Μ Η OH LO Μ CM
S W Ο tø Ή S
φ +> in 4-> ^ *.
>1 ο\° ΤΟ CM f- ο Ο £1 ·— co στ ιη το π3
D
Φ •Ρ Μ — 0 — -Η ~ <W -- -Η -Η > ** — "Φ -r-l -W ·ιΗ x x X! χ; χ Η Η φ Λ (0 & ν-β ij-iø rQ ft ft 1 \Ρ \Ρ ^ ^
MS s I I I
ΟΙ I CM CM CM
h ™ ™ κ k cd cd cd o o u
0 O I II
II CM CM CM
CM CM Cd Cd M
Cd B co o co co o co co o ro οϋ η n u n a i Cd Cd iwcd icd g-i-g 6-i-S υ-υ-υ o-o-o o-o-o 1 I S3 cd g £ S s as
S S I II
Il CM CM CM
CM CM a S3 S3
ffi S3 U O O
0 O I II
1 w I „ KCd Cd s Cd ffi es cd d S3 u—o o-o u-o
φ ίΦ # 4? P
o o o o o
Cd Cd m Cd td
, I
DK 155737B
20 s ^
Μ 0 no m σχ J fl) io ¢1 CO CO Q) 1DCM(D
0U 5SS £ ω δ ω cm cn ær-m Η H (ti H-Scti S7 g Wn Wo £ jij,·0 ^d,·0 ϋΛ ϋΛ t RS S3 «η »r~ »»
<§ Hrl H CM
<D <L> •0 > £. 8 ϊό·Η I jjj « £ S' n®£ s · · Λ .5 .SS'd 3 3 1 8 Λ Λ« CO S S ►> (0 (ti\
CN <M W S SH
<U
+> LO
P ·—* >10\0 [" CM f\] o in X) °0 CO 00 CO P' _ T3
. O
w_______ +> u 0 _
‘W - -H
W ^ ."h -H Λ
H ·> > T1 X
l_l δ K>1 t5* *—l
M w. X X X
H
CD
ja (0
Q
r, r\ 9. P
ΓΛ Pa I / / a"
1 U U ' V
g S S CM CM CM
pi i , ni a a
O cm CM 0 U U
h ffi a i i i
O U . CM CM CM
1 I us ® tEj ™ ™ rouco co U co ro O co a a a I 8 a I a a I -a ™ V V hT0 u—0-0 0-0-0 0—0—0
a i a a i a I I I
o-o-o o-o-o sis a us I ' a s a a 5 i 11
a a CM CM CM
• i a a a JN CM g o o a a i i i ο o aw a a a a I is 0-0 U-O 0-0 0-0 0-0 0.01 <> A Ψ Ψ o 2 · Ο o a a a a 21
DK 155737B
rj φ OO O CO dl CO^VO Φ oU >co a SS S r-oow h · oo w ° h 2 (ti 22 2 HH id CM * H (ti i i Λ m i i i Λ ' 0) i Λ fil <M cø LO LD CO IX) 222 W sco S2 2 22 ™ 2
C/l HH Η Η H 1-1 1-1 01 M
Φ I u φ d >ι Φ P m
Φ (ti ω d *· £ S
g X β I» Φ >1 b, Φ -Η ω u ω >( +> Λ g d >1 2 2
H o ro Η Μ Η H
(ϋ ΗΉ Φ Φ O (ti £ ω OH H i-) CM C/l o &g I ^3 « s
•jfΛ .. Ή 00 >~ ON
>1 o\o CM CO [" oo Λ"" f" Ό » ~ d - ti 5 d d .¾ ,0 ^ ><! X χ χ
JJj X X ^Χ jxi X
Η "" Η
I (Λ Q
|> ΐ> ft ft R
_-/ I ψ g S
? « J J co J co : af V f f^g ’P'g '
H O CM CM cN CM
Φ 1 ffi Id a a i i ™ o O u u £ B I 1 I I ; O O CM CM CM CM 1 . w w a a c^1 η ϋ η ro U co ro O co co U co > „ ® „ a i ca cd i s a i a aitn* bT ¥ &Γ ° — ° _u u — u—w o - o -o u —u-u . o- u-u i a i a s S s 3
S i i i I
f CM CM CM CM ; * a cd a a a V V S o
►Η I II I
9 aid id a aid aca i a O-o 0-0 ϋ-Ο 0-0 φ Φ /:A Ψ §Φ SI Λ o o o i §/ g w w a
DK 155737B
Til fremgangsmåde g: 22
Eksempel 6 O
ΝΛΝΗ2 CH3 HO —$ V- CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N-a ,H2S04 OH CH.
5 J
15 g 2'-Benzyloxy-5'-[ l-hydroxy-2-[ 4-(1-imidazoly 3) -2-methyl-2-butylamino]-ethyl]-acetanilid (smp. af dioxa-lat 160-163°C), 18,5 g KOH, 80 ml alkohol og 15 ml vand blev kogt 24 timer under tilbagesvaling, og derefter blev 1Q det dannede 1-(3-amino-4-benzyloxyphenyl)-2-[4-(1-imida-zolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol isoleret som trio-xalat (smp. 95-100°C). Med vandig ammoniak blev der herudfra fremstillet basen, der med kaliumcyanat blev omsat til l-{2'-benzyloxy-5[l-hydroxy-2-[4-(1-imidazolyl)-2-15 methyl-2-butylamino]-ethyl]-phenyl}-urinstof (smp. 142-143°C). Ved katalytisk hydrogenering af 5,1 g af denne forbindelse i 100 ml methanol med palladiumkul som katalysator vandtes 3,5 g 1-{2'-hydroxy-5'-[l-hydroxy-2-[4-(1-imidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethyl]-phenyl}-u-20 rinstof, hvis sulfat havde smp. 243-244°C. Udbytte: 70% af det teoretiske.
Eksempel 7 oc- CH0OH CH, i H0~O“ ^H"CH2"NH“<|"CH2"CH2"NL_~jl »C6H5C00h OH CH3 13,5 g 2'-Benzyloxy-5'-[l-hydroxy-2-[4-(1-imidazol·· 30 yl)-2-methyl-4-butylamino]-ethyl]-benzoesyremethylester (smp. af dioxalat 156-158°C) blev i 200 ml tetrahydrofu-ran reduceret med 6 g lithiumaluminiumhydrid til l-(3-hydroxymethyl-4-benzyloxyphenyl)-2-[4-(1-imidazolyl)-2-
DK 155737 B
23 methyl-2-butylamino]-ethanol, hvis dioxalat havde smp. 144-146°C. Med vandig ammoniak blev der ud fra 10 g dioxalat fremstillet basen, og denne blev med palladium som katalysator hydrogeneret i 100 ml methanol. Der vandtes 5 4,5 g 1-(3-hydroxymethyl-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-imida- zolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol (smp. 135-137°C), hvis benzoat havde smp. 150-152°C. Udbytte: 83% af det teoretiske.
På analog måde vandtes:
DK 155737 B
24 <o oU _ S ° c* . Ln (d ~ S Η νΛ & ro φ cb ^ ££ g oo Ό in cm 2
CO H'- H H H HH
0) 0) 1 M m φ ** ^ ^ m Sj
o) 0) >1 ns ω g H
g u ω X fl bL £ >i Μ 0) -Η h ™ 4J m fd i £ ® ±1 Η H g O cd T d (d > O 3 Hm > 5
CO O CM fe OH 9 W
> K !>i 3 £ ^ CO H CM OM w w
(D
-p LD
>ldP CM ° M “ S
VD ^ IT) ^ 00 Ό
D
— Η -Η > T
Η Η -H ^ 1 fi S « r p 3 J] £ J/ ψ ψ
Bf v f es,
o CM CM CM W K
En a Μ Μ 9 9 V v v V, 'cm sT to1 βΓ « U οι n 5 n ro U ro roUcocoocoW1® Mnn Κ I W K I 8 ffi I S U-CJ-U O —0-0 o-o-o 0-0-0 0 — 0-0 ^ h{h a a a f f f f f 'cm 'cm CM CM CM W ® a a a V τ V V V a a a a a a a a a a „ o-o o-o
A A Φ » A
o . ο o 2 M
a a a K
25
DK 155737B
(Τι l£> φ CO U) LfUD (1) ,9 ΙΟ Ί1 Μ η Ό 00 CM 00 Φ ® ι—I Η Φ Η Η Η CM ι—I Φ . 1 I Λ I I I I I Λ * r^· ^ LD cn non Β* νο st< η ό οο cn οο ^ Η Η Η Η, Η η Η — Φ φ Ή Μ ί-1 . Φ Φ S Φ >1 >1 . H Ρ « ί-ι tn οι - , >ι >ι ,. >ι Φ Φ ω ω jj Μ Μ Ο Φ -Ρ 'd φ >ι Ν U Η r« Ρ Si β >1 <ϋ m >1 φ g 10
S η CQ
Φ η lo κΓ *> * : . ">f σι C" Η Γ- 00 Γ"· [0 00 θ' 00 D _ Μ Ρ — Ρ -Η Ο ^ ·Η ·Η <— ^ ·Η ·Η ·Η X —
w > > > ·Μ X
Η "" "" "" "" "" Η Η Η Φ
υ° [> ΐρ ρ A
i :« aT* οΓ ^ \-^ο π ο ο ο ι ι
η I I ι CM CM
5 CM CM CM ffi K
^ a am 9 9 Ο Ο Ο ι ι
III CM CM
CM CM CM W ® a k a j 9^^9 J° o rj u ω i tc in ι m ι ι I o-o-U 0-0-0
ixi X K II
? ? f § §
cm CM CM II
a tc ta ™ ^ V V V § s a a a a a a ι ι
0-0 0-0 0-0 K W W M
ro ro 0—0 0—0 Φ » » Φ ΪΦ ο ο o 2 2 a tc k a a
DK 155737 B
26 ncom r- oo o cm r- ø
O oo cd H oo m « M
r_)h CM Η H HHm T i I I I I Λ η,νοΓ'' co co co o m g oo cm h oo cm enen
CQrHrH ni H ι-l i-)rH
0 I u I 0 fi >ι ®
rrt η M (0 co U
m3 ® >, X! G >i a to <D Η ω øh in K G H >1 d Æg 0
jj rt >i to -ri o 3 O
ZjÆtn +> <d i—i m o n
ti +J g d i—I OH OO G
M®,0 ® ti >i 3 B (1) S Ή W g O W H ff) 0
-P
P N
>1 o\o in ro in <n 2 Æ —' σι oo 'tf 1/1 00 _ Ό O » w--------- +i
G
0
H
H ^ H — H ~ H .__. ·Η i?* ’ ‘ . .,_i Η H > Η X XJ ^ ϋ ^5 φ _ — 0
EH
en A )?X) ft ft Q.
j \ / ° f ji j Li g f^° af ? ? ? o CM O no ™ ™ 1¾ a I S η n
n cm O O O
i jxj III
H" V a n m en o co cm m O en m O en en o t n o— o-o u o - o-o o - o-o o — o-o n m b w g s s s s s il i i i
CM CM CM CM CM
B B B B B
O O O O O
BB BB B B W g SS
q^O en 0—0 U—O O— O 0—0 -ϊΦ sX> ^ o o o o o
Hi M B W B
27
DK 155737B
co lo Φ ^ ro O ro ^ W ^ (N H ftf ™ 7* ft LO OI Λ m ° ^ S ro sr ^ 2 '3 CO tMH M Η Ή
0) I
rrt λ\ Q} M ^ φ S u >* g ® g sL tx M it) w οι φ 3 >ι η o h o h ω
H S > NO
Φ η O β N m m k > o Cd to w «H ° Φ
-P
>idP o S d S
^ Λw ^ i- ^ co
' S
03 13 4J______
M
O
iw »w» B ^ u -Η "H ^ M 77 -H -H X!
_j > > -H
φ £ !X X X
Λ c - - - (0 E-i
O O
r r [> i> » I / J g" g
g g.-' S U O
Si i 1 1
o (Ni CNJ CM CM
h w W ffi W
0 U u V
1 I I I
L, CM CM CM
hT1 k a a
co o co ^ V V M00 oT V aT
μΥτ· BBIBB KIW KIK
g_rj_u U-U-U O - 0-0 U-U-U
i jxj κ a g s s s fill a01 a™ a'1 a™
v V V V
g.g 0-g 8-S g-g 4Φ 4Φ 4Φ “ίΦ 2 I s o * o o . S a a a , 1 28
DK 155737B
U CO
O vo
tH
• I
a '-o g ΚΩ
CO H
h*
CU
2 g w
+» O
P rH CM
h cd w
cd co CM
CO
CM
<D
+3 -P~
>iO\0 CO
• s n &
P
M--- o
IH
H
H
H · H >4
0) X
Λ — (0 ft ® i g ?
O CM
PH ffi
U
CM
« ro U co κ i a u - u-u S3
S
CM
E
U
i a a u-o /:Λ ο a

Claims (2)

29 DK 155737B
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-phenylethanolaminoalkyl-substituerede nitrogenholdige heterocycliske forbindelser med den almene formel (I): 5 ί (Γ ) )- CH-CH-NH-C - (CH0) -Het (I) , JkY/ i 2 iB R2 ^N--' OH R6 R3 1q hvor: Het er: 0 KkkfQ) ' Λ. J9 15 h - x? 20 1 hvor X er CH, N eller CCH^, n er 2 eller 3, R2 er H, OH, NHSO^C^-C^) alkyl, NHCOiC-j-C^) alkyl,
25 NHCONH2, CH2OH, CONH2, halogen eller CN, R3 er H eller (C1-C.)alkyl, eller 2 3 . 4 R og R er tilsammen: / \ HN O 3° yv o c g R og R er ens eller forskellige og er H eller CH^, i form af racemater, enantiomere eller diastereomere ^ antipodepar, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 30 DK 155737B a) en aminoketon med den almene formel (II): H0 ,-> E5 "~7]OV- C-CH-NH-C - (CH,) - Het (II)
5 I 2 ·, 2n R3 o O C £ hvor R , r , R , R , Het og n har ovennævnte betydninger, og hvori det centrale nitrogenatom og/eller eventuelt tiΙ-ΤΟ stedeværende phenoliske OH-grupper kan være beskyttet med hydrogenolytisk fraspaltelige beskyttelsesgrupper, reduceres i et egnet opløsningsmiddel med hydrogen og hydrogeneringskatalysatorer eller med reducerende virkenr de hydrider, og at eventuelt efter reduktionen endnu fore-15 liggende beskyttelsesgrupper fjernes hydrogenolytisk, eller b) en amin med den almene formel (V): R5
20 H2N - C - (CH2)n - Het (V) R6 5 6 hvor R , R , Het og n har ovennævnte betydninger, under betingelser for reduktiv aminering omsættes med en phe-25 nylglyoxal med den almene formel (VI): r2 - C0~CH0 (V1!
30 R3 eventuelt i form af en halvacetal, 2 3 hvor R og R-3 har ovennævnte betydninger, og hvori tilstedeværende phenoliske OH-grupper kan være be-35 skyttet med hydrogenolytisk fraspaltelige beskyttelsesgrupper, og at eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper fraspaltes hydrogenolytisk, eller DK 155737B 31 c) fra en forbindelse med den almene formel (XI): 5 rv N" S«"<CH2>n'Het R3 3 5 6 hvor R f R (R , n og Het har ovennævnte betydninger, R1 er H eller en hydrogenolytisk fraspaltelig beskyttel- 10 sesgruppe, R er H eller en hydrogenolytisk fraspalte- 21 2 lig beskyttelsesgruppe, R er R , i hvis definition i- midlertid OH skal erstattes med OR , og hvori mindst én 1 ' 2' af grupperne R', R og R er en gruppe, der skal fjernes, beskyttelsesgruppen eller -grupperne fjernes hydrogeno-15 lytisk, og at ved fremgangsmåderne a) til c) vundne forbindelser, om ønsket, opdeles i de enantiomere, eventuelt også i de diastereomere antipodepar, og at, om ønsket, vundne baser overføres i syreadditionssalte, eller vundne syre-20 additionssalte overføres i de frie baser eller i salte med andre syrer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelsen 1-(2-fluor- 4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-bu-25 tylamino]-ethanol eller et syreadditionssalt deraf. 30 35
DK317679A 1978-07-28 1979-07-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phenylethanolaminoalkyl-substituerede nitrogenholdige heterocycliske forbindelser eller syreadditionssalte deraf DK155737C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2833140 1978-07-28
DE19782833140 DE2833140A1 (de) 1978-07-28 1978-07-28 Neue n-substituierte heterocyclen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK317679A DK317679A (da) 1980-01-29
DK155737B true DK155737B (da) 1989-05-08
DK155737C DK155737C (da) 1989-10-30

Family

ID=6045612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK317679A DK155737C (da) 1978-07-28 1979-07-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phenylethanolaminoalkyl-substituerede nitrogenholdige heterocycliske forbindelser eller syreadditionssalte deraf

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4378361A (da)
EP (1) EP0008653B2 (da)
JP (1) JPS5520783A (da)
AT (1) ATE1193T1 (da)
AU (1) AU528003B2 (da)
CA (1) CA1132550A (da)
DE (2) DE2833140A1 (da)
DK (1) DK155737C (da)
ES (3) ES482898A1 (da)
FI (1) FI75562C (da)
GR (1) GR69973B (da)
IE (1) IE48603B1 (da)
IL (1) IL57916A (da)
MX (1) MX5654E (da)
NO (1) NO151364C (da)
NZ (1) NZ191149A (da)
PH (1) PH20085A (da)
PT (1) PT69991A (da)
YU (1) YU42309B (da)
ZA (1) ZA793861B (da)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3026534A1 (de) * 1980-07-12 1982-03-18 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung
US4517310A (en) * 1981-07-28 1985-05-14 Berlex Laboratories, Inc. N-[2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-1H-benzimidazole-1-butanamine and use thereof as a cardiotonic agent
FR2523965B1 (fr) * 1982-03-24 1985-09-27 Bellon Labor Sa Roger (benzimidazolyl-1)-1, n-((hydroxy-4 methoxy-3 phenyl)-2 hydroxy-2 ethyl) amino-3 butane et ses sels a activite b-adrenergique, leurs applications therapeutiques, et procede pour les preparer
US4460581A (en) * 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
DE3325875A1 (de) * 1983-07-18 1985-01-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue 1-phenylimidazolidin-2-on-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
US4617311A (en) * 1985-05-17 1986-10-14 Eli Lilly And Company Antiasthmatic method
US4626368A (en) * 1985-12-10 1986-12-02 Mobil Oil Corporation Benzotriazole derivatives and organic compositions containing same
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
US4956382A (en) * 1987-02-07 1990-09-11 Pfizer Inc. Sulfonamide anti-arrhythmic agents
US5003076A (en) * 1988-10-12 1991-03-26 Shionogi & Co., Ltd. Benzotriazole derivatives and chiral derivatization reagents for carboxylic acids thereof
US5104892A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 American Home Products Corporation Substituted benzimidazole derivatives possessing Class III antiarrhythmic activity
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6031109A (en) * 1993-06-22 2000-02-29 Knoll Aktiengesellschaft Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
EP1447400B1 (en) * 2001-10-25 2008-09-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Bicyclic compound
CA2488699A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Indole, indazole, and benzazole derivative
DE10251170A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20040127733A1 (en) 2002-10-31 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004001413A1 (de) * 2004-01-09 2005-08-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
US7405232B2 (en) 2004-02-14 2008-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting beta-2 agonists and their use as medicaments
ES2349470T3 (es) * 2004-02-14 2011-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevos beta-2-agonistas de acción de larga duración y su utilización como medicamentos.
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004045648A1 (de) * 2004-09-21 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102005052102A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052101A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052127A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1986644A1 (de) * 2006-02-16 2008-11-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen
JPWO2010041569A1 (ja) 2008-10-09 2012-03-08 旭化成ファーマ株式会社 インダゾール化合物
EP2351742A4 (en) 2008-10-09 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corp indazole
US20100222404A1 (en) * 2008-11-04 2010-09-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative dihydrochloride
US11573016B2 (en) 2017-03-16 2023-02-07 Therma-Stor LLC Water cooled dehumidification system
US12339034B2 (en) 2017-03-16 2025-06-24 Therma-Stor LLC Parallel evaporator coils for superheat control for a dehumidification system
US10845069B2 (en) 2017-03-16 2020-11-24 Therma-Stor LLC Dehumidifier with multi-circuited evaporator and secondary condenser coils
US11573015B2 (en) 2017-03-16 2023-02-07 Therma-Stor LLC Split dehumidification system with secondary evaporator and condenser coils
US11668476B2 (en) 2017-03-16 2023-06-06 Therma-Stor LLC Heat modulation dehumidification system
US12320545B2 (en) 2017-03-16 2025-06-03 Therma-Stor LLC Serial superheat control for a dehumidification system
US10168058B2 (en) * 2017-03-16 2019-01-01 Therma-Stor LLC Dehumidifier with secondary evaporator and condenser coils
US10955148B2 (en) 2017-03-16 2021-03-23 Therma-Stor, Llc Split dehumidification system with secondary evaporator and condenser coils
US10921002B2 (en) 2017-03-16 2021-02-16 Therma-Stor LLC Dehumidifier with secondary evaporator and condenser coils in a single coil pack

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1643224A1 (de) * 1966-09-23 1972-03-02 Allen & Hanburys Ltd 1-Phenyl-2-aminoaethanolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE643224C (de) * 1933-12-23 1937-04-05 Siemens Schuckertwerke Akt Ges Einrichtung zum Loeschen von Wechselstromunterbrechungslichtboegen
US3274194A (en) * 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
DE1934037A1 (de) * 1969-07-04 1971-01-07 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Basisch substituierte Derivate des 2,4-(1H,3H)-Chinazolindions
GB1301134A (en) * 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
BE787103A (fr) * 1971-08-04 1973-02-02 Pfizer Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant
DE2609645A1 (de) * 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen
DE2644833A1 (de) * 1976-10-05 1978-04-20 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1643224A1 (de) * 1966-09-23 1972-03-02 Allen & Hanburys Ltd 1-Phenyl-2-aminoaethanolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
YU42309B (en) 1988-08-31
JPS5520783A (en) 1980-02-14
DE2963105D1 (en) 1982-08-05
DE2833140A1 (de) 1980-02-07
EP0008653A1 (de) 1980-03-19
DE2833140C2 (da) 1991-06-27
ES482897A1 (es) 1980-04-16
ZA793861B (en) 1981-03-25
NO151364B (no) 1984-12-17
EP0008653B2 (de) 1988-05-04
PT69991A (de) 1979-08-01
US4378361A (en) 1983-03-29
ES482898A1 (es) 1980-04-16
MX5654E (es) 1983-12-01
FI75562C (fi) 1988-07-11
ES482888A1 (es) 1980-04-16
YU183179A (en) 1983-12-31
PH20085A (en) 1986-09-24
NO792485L (no) 1980-01-29
US4647563A (en) 1987-03-03
IL57916A0 (en) 1979-11-30
AU4930379A (en) 1980-01-31
NZ191149A (en) 1982-08-17
NO151364C (no) 1985-03-27
JPH0144704B2 (da) 1989-09-29
IE791424L (en) 1980-01-28
ATE1193T1 (de) 1982-07-15
IE48603B1 (en) 1985-03-20
GR69973B (da) 1982-07-22
FI75562B (fi) 1988-03-31
IL57916A (en) 1983-10-31
AU528003B2 (en) 1983-03-31
EP0008653B1 (de) 1982-06-16
US4581367A (en) 1986-04-08
FI792356A7 (fi) 1980-01-29
DK317679A (da) 1980-01-29
CA1132550A (en) 1982-09-28
DK155737C (da) 1989-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1132550A (en) N-substituted nitrogen-containing heterocyclic compounds
US4460581A (en) (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
US4212877A (en) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-[(benzimidazolin-one-substituted alkyl)-amino]-propanes and salts thereof
JPH0143747B2 (da)
JPH06293753A (ja) ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２、６−ピペリジン ジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン含有組成物
JPS5912113B2 (ja) エタノ−ルアミン誘導体又はその酸付加塩の製法
US4843072A (en) Antihypertensive pyridazinone aminoisopropanol derivatives
JPH07503015A (ja) （２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン誘導体の使用方法
HUT70038A (en) 2-oxoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and the process for preparing thereof
JPS596868B2 (ja) 新規イソキノリン誘導体の製造方法
NL8002568A (nl) Benzimidazoolderivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten, die de benzimida- zoolderivaten bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding van farmaceutische preparaten.
JPS59144763A (ja) １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタン化合物、該化合物を含有する医薬、及び該化合物の製
US4254124A (en) Antidepressant agent
JPS6345667B2 (da)
JP2931635B2 (ja) ピリダジノン化合物
IE51832B1 (en) 1-(acylamino-aryloxy)-3-alkylamino-propan-2-ols,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4442120A (en) 1-Aryloxy-3-alkylamino-propan-2-ols
IE43402B1 (en) 1-aryloxy-4-amino-2-butanols and pharamaceutical compositions containing them
KR840000676B1 (ko) N-치환된 헤테로사이클렌의 제조방법
US4442121A (en) 1-Aryloxy-3-alkinylamino-propan-2-ols
JPS63119479A (ja) 新規アリールオキシアミノアルカン類、それらの製法及び用途
KR820000384B1 (ko) 1-아릴옥시-2-하이드록시-3-알킬렌아미노프로판의 제조방법
IE60263B1 (en) &#34;Use of 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones as antidepressants&#34;
JPS6239551A (ja) アセチレン系フエノキシプロパノ−ル誘導体類および高血圧症の治療用の製薬学的組成物類
JPH035465A (ja) 光学活性ピリダジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed