JPS596868B2 - 新規イソキノリン誘導体の製造方法 - Google Patents
新規イソキノリン誘導体の製造方法Info
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- JPS596868B2 JPS596868B2 JP49102862A JP10286274A JPS596868B2 JP S596868 B2 JPS596868 B2 JP S596868B2 JP 49102862 A JP49102862 A JP 49102862A JP 10286274 A JP10286274 A JP 10286274A JP S596868 B2 JPS596868 B2 JP S596868B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次式で示される新規イソキノリン誘導体および
それらの生理学的に許容されうる無機酸塩または有機酸
塩の製造方法に関する：式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲ
ン原子またはメトキシ基を表わし、Ｒ２は水素原子また
はメトキシ基を表わし、ｎは２または３であり、そして
Ａは基または基 を表わし、但しＲ３は水素原子またはメチル基を表わし
、Ｒ４はメチル基で置換されていてもよいピリジル基；
非置換のフエニル基；または塩素原子、１個または２個
のメチル、エチルまたはメトキシ基により置換されてい
るフエニル基を表わし、Ｒ５はメトキシを表わし、Ｒ６
は水素原子を表わし、そして−０ＣＨ３はフエニル環の
３−または４−位置に結合している。
それらの生理学的に許容されうる無機酸塩または有機酸
塩の製造方法に関する：式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲ
ン原子またはメトキシ基を表わし、Ｒ２は水素原子また
はメトキシ基を表わし、ｎは２または３であり、そして
Ａは基または基 を表わし、但しＲ３は水素原子またはメチル基を表わし
、Ｒ４はメチル基で置換されていてもよいピリジル基；
非置換のフエニル基；または塩素原子、１個または２個
のメチル、エチルまたはメトキシ基により置換されてい
るフエニル基を表わし、Ｒ５はメトキシを表わし、Ｒ６
は水素原子を表わし、そして−０ＣＨ３はフエニル環の
３−または４−位置に結合している。
Ｉ式で示される新規化合物は本発明に従い、次の方法に
よりつくることができる。
よりつくることができる。
（ａ）式
（式中、Ｒ１およびＲ２ぱ前記定義のとおりであり、Ｂ
は酸素原子または置換されていてもよいイミノ基を表わ
す）で示される化合物、あるいぱ式（式中、Ｒ１および
Ｒ２は前記定義のとおりである）で示されるジカルボン
酸と式（式中、 Ａは前記定義のとおりである）で示さ 応させる。
は酸素原子または置換されていてもよいイミノ基を表わ
す）で示される化合物、あるいぱ式（式中、Ｒ１および
Ｒ２は前記定義のとおりである）で示されるジカルボン
酸と式（式中、 Ａは前記定義のとおりである）で示さ 応させる。
この反応は溶媒、たとえばグリコールの存在下でまたは
５０乃至２５０℃の温度て溶融状態で行なうと好ましい
。
５０乃至２５０℃の温度て溶融状態で行なうと好ましい
。
塩基たとえばカリウム第三級ブトキシドの添加は有利で
あり、殊に式の化合物が酸付加塩として使用される場合
に有利である。））式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり、ｚ
は容易に求核的に置換することのできる基、好ましくは
塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、あるいはアルキ
ルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ
基、例えばトルエンスルホニルオキシ基を表わす）で示
されるＮ−アルキルイソキノリンジオンと式（式中、Ａ
は前記定義のとおりである）で示されるアミンとを反応
させる。
あり、殊に式の化合物が酸付加塩として使用される場合
に有利である。））式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり、ｚ
は容易に求核的に置換することのできる基、好ましくは
塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、あるいはアルキ
ルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ
基、例えばトルエンスルホニルオキシ基を表わす）で示
されるＮ−アルキルイソキノリンジオンと式（式中、Ａ
は前記定義のとおりである）で示されるアミンとを反応
させる。
この反応は溶媒、たとえばメタノール、エーテル、テト
ラヒドロフラン、メチルホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドまたはベンゼンの存在下
に、基ｚの反応性に依存して−５０乃至２５０゜Ｃの温
度で行なうと好ましい。
ラヒドロフラン、メチルホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドまたはベンゼンの存在下
に、基ｚの反応性に依存して−５０乃至２５０゜Ｃの温
度で行なうと好ましい。
酸結合剤、例えばアルコレートまたは金属水酸化物、金
属酸化物または金属炭酸塩を存在させると有利である。
ｃ）式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）で
示されるホモフタルイミドまたはそれらの金属塩、好ま
しくはアルカリ金属塩を式（式中、Ｎ，．ＡおよびＺは
前記定義のとおりである）で示される置換アミンと反応
させる。
属酸化物または金属炭酸塩を存在させると有利である。
ｃ）式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）で
示されるホモフタルイミドまたはそれらの金属塩、好ま
しくはアルカリ金属塩を式（式中、Ｎ，．ＡおよびＺは
前記定義のとおりである）で示される置換アミンと反応
させる。
この反応は酸結合剤、例えばアルコレート、金属酸化物
、金属水酸化物、金属炭酸塩の存在下に、場合により溶
媒、例えばメタノール、イソプロパノール、ジメチルホ
ルムアミドまたはジメチルスルホキシドの存在下、Ｏ℃
乃至使用される溶媒の沸点の温度で行なうと好ましい。
この反応はまた式のイミドのアルカリ金属塩を直接使用
する方法で行なつてもよい。
、金属水酸化物、金属炭酸塩の存在下に、場合により溶
媒、例えばメタノール、イソプロパノール、ジメチルホ
ルムアミドまたはジメチルスルホキシドの存在下、Ｏ℃
乃至使用される溶媒の沸点の温度で行なうと好ましい。
この反応はまた式のイミドのアルカリ金属塩を直接使用
する方法で行なつてもよい。
原料として使用される乃至式の化合物は、ほとんどが文
献から公知であるか、あるいは文献から既知の方法によ
り製造することができる。
献から公知であるか、あるいは文献から既知の方法によ
り製造することができる。
式の化合物は塩基であるから酸と付加塩を形成する。
塩を形成するための好適な酸としては鉱酸、例えば塩化
水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、沸化水素酸、硝酸
、硫酸、リン酸、あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、サルチル酸
、アセチルサルチル酸、フタール酸、テレフタール酸、
アスコルビン酸、メタンスルホン酸、エタンホスホン酸
がある。Ｉ式で示される新規化合物およびこれらの酸付
加塩は医療に有用な活性を有する。殊に血圧降下活性（
ＨｙｐＯｔｅｎｓｉｖｅ）さらに徐脈活性（Ｂｒａｄｙ
ｃａｒｄｉａｃ）、抗不整脈活性（Ａｎｔｉａｒｒｌｌ
ｙｔｈｍｉｃ）および鎮静活性（Ｓｅｄａｔｉｖｅ）を
有する。次に示す化合物の血圧降下効果について試験し
た。
水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、沸化水素酸、硝酸
、硫酸、リン酸、あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、サルチル酸
、アセチルサルチル酸、フタール酸、テレフタール酸、
アスコルビン酸、メタンスルホン酸、エタンホスホン酸
がある。Ｉ式で示される新規化合物およびこれらの酸付
加塩は医療に有用な活性を有する。殊に血圧降下活性（
ＨｙｐＯｔｅｎｓｉｖｅ）さらに徐脈活性（Ｂｒａｄｙ
ｃａｒｄｉａｃ）、抗不整脈活性（Ａｎｔｉａｒｒｌｌ
ｙｔｈｍｉｃ）および鎮静活性（Ｓｅｄａｔｉｖｅ）を
有する。次に示す化合物の血圧降下効果について試験し
た。
Ａ＝１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ
・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕２−〔４−（２−
メトキシフエニル）ピペラジン一１−イル〕エタンニ塩
酸塩Ｂ−１−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・
３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン２−イル〕
−３−〔２−３・４−ジメトキシフエニル）エチルアミ
ノ〕プロパン塩酸塩Ｃ−１−〔４・４−ジメチルーJメ
[フルオロ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソ
キノリン−２−イル〕−２−（４−フエニルーピペラジ
ン一１−イル）一エタン一塩酸塩Ｄ−１−〔４・４−ジ
メチル−６・７ージメトキシ一１・３−ジオキソ一（２
Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕−２−〔４−（
２−メトキシーフエニル）−ピペラジン一１−イル〕エ
タン−塩酸塩Ｅ−１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジ
オキソー（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕−
２−〔４−（ピリジル一（２））−ピペラジン一１−イ
ル〕−プロパンー[ラ鮪_塩Ｆ−１−〔４・４−ジメチル
−１・３−ジオキソー（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−
２−イル〕一２−〔４−（２−メトキシーフエニル）−
ピペラジン一１−イル〕一エタンー[ラ鮪_塩Ｇ−１−〔
４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）
−イソキノリン−２−イル〕一２−〔４−（２−クロル
ーフエニル）−ピペラジン一１−イル〕一エタン一塩酸
塩Ｈ＝１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（
２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕−２−〔４−
（２−メチルーフエニル）−ピペラジン一１−イル〕一
エタン一塩酸塩１−１−〔４・４−ジメチル−１・３−
ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕
一２−〔４−（２−エチルーフエニル）−ピペラジン一
１−イル〕一エタン一塩酸塩Ｊ−１−〔４・４−ジメチ
ルーJメ[メトキシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）
−イソキノリン２−イル〕−３−〔４−（６−メチル−
ピリジル−（２））−ピペラジン一１−イル］−プロパ
ンー[ラ鮪_塩Ｋ＝１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジ
オキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕一
３−〔４−（６−メチル−ピリジル−（２））ーピペラ
ジン一１−イル〕−プロパン−塩酸塩Ｌ−１−〔４・４
−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソ
キノリン−２−イル〕３−（４−フエニルーピペラジン
一１−イル）ープロパン−塩酸塩Ｍ＝１−〔４・４−ジ
メチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４
Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕−２−〔２−（３・４
−ジメトキシーフエニル）一エチルアミノ〕一エタン一
塩酸塩Ｎ−１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ
（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕−２−〔２
−（３・４−ジメトキシーフエニル）−エチルアミノ〕
一エタン一塩酸塩０−１−〔４・４−ジメチルーJメ[メ
トキシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノ
リン−２−イル〕−３−〔Ｎ−メチル−２−（３・４−
ジメトキシーフエニル）一エチルアミノ〕プロパン一塩
酸塩Ｐ−１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（
２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕一３−〔２−
（３・４−ジメトキシーフエニル）一エチルアミノ〕−
プロパン−塩酸塩および Ｑ−１−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・二３
−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリンー２−イソ
〕−３−〔２−（３・４−ジメトキシーフエニル）一エ
チルアミノ〕−プロパン−塩酸塩並びに比較化合物とし
て、 二Ｒ＝２′−（β−４−メチ
ル−１−ピペラジニルーエチル）−スピロ一（シクロペ
ンタン−１・４′−イソキノリン）−１′・３′−ジオ
ン。
・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕２−〔４−（２−
メトキシフエニル）ピペラジン一１−イル〕エタンニ塩
酸塩Ｂ−１−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・
３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン２−イル〕
−３−〔２−３・４−ジメトキシフエニル）エチルアミ
ノ〕プロパン塩酸塩Ｃ−１−〔４・４−ジメチルーJメ
[フルオロ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソ
キノリン−２−イル〕−２−（４−フエニルーピペラジ
ン一１−イル）一エタン一塩酸塩Ｄ−１−〔４・４−ジ
メチル−６・７ージメトキシ一１・３−ジオキソ一（２
Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕−２−〔４−（
２−メトキシーフエニル）−ピペラジン一１−イル〕エ
タン−塩酸塩Ｅ−１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジ
オキソー（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕−
２−〔４−（ピリジル一（２））−ピペラジン一１−イ
ル〕−プロパンー[ラ鮪_塩Ｆ−１−〔４・４−ジメチル
−１・３−ジオキソー（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−
２−イル〕一２−〔４−（２−メトキシーフエニル）−
ピペラジン一１−イル〕一エタンー[ラ鮪_塩Ｇ−１−〔
４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）
−イソキノリン−２−イル〕一２−〔４−（２−クロル
ーフエニル）−ピペラジン一１−イル〕一エタン一塩酸
塩Ｈ＝１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（
２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕−２−〔４−
（２−メチルーフエニル）−ピペラジン一１−イル〕一
エタン一塩酸塩１−１−〔４・４−ジメチル−１・３−
ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕
一２−〔４−（２−エチルーフエニル）−ピペラジン一
１−イル〕一エタン一塩酸塩Ｊ−１−〔４・４−ジメチ
ルーJメ[メトキシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）
−イソキノリン２−イル〕−３−〔４−（６−メチル−
ピリジル−（２））−ピペラジン一１−イル］−プロパ
ンー[ラ鮪_塩Ｋ＝１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジ
オキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕一
３−〔４−（６−メチル−ピリジル−（２））ーピペラ
ジン一１−イル〕−プロパン−塩酸塩Ｌ−１−〔４・４
−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソ
キノリン−２−イル〕３−（４−フエニルーピペラジン
一１−イル）ープロパン−塩酸塩Ｍ＝１−〔４・４−ジ
メチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４
Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕−２−〔２−（３・４
−ジメトキシーフエニル）一エチルアミノ〕一エタン一
塩酸塩Ｎ−１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ
（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕−２−〔２
−（３・４−ジメトキシーフエニル）−エチルアミノ〕
一エタン一塩酸塩０−１−〔４・４−ジメチルーJメ[メ
トキシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノ
リン−２−イル〕−３−〔Ｎ−メチル−２−（３・４−
ジメトキシーフエニル）一エチルアミノ〕プロパン一塩
酸塩Ｐ−１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（
２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕一３−〔２−
（３・４−ジメトキシーフエニル）一エチルアミノ〕−
プロパン−塩酸塩および Ｑ−１−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・二３
−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリンー２−イソ
〕−３−〔２−（３・４−ジメトキシーフエニル）一エ
チルアミノ〕−プロパン−塩酸塩並びに比較化合物とし
て、 二Ｒ＝２′−（β−４−メチ
ル−１−ピペラジニルーエチル）−スピロ一（シクロペ
ンタン−１・４′−イソキノリン）−１′・３′−ジオ
ン。
化合物の血圧降下効果は麻酔した犬で試験した。
各化合物について２〜４匹の犬を使用した。 ５実
験方法はＤｒｕｇＲｅｓ．３ｌ．ｌ５ｌ（１９８１年）
に記載の方法に従う。どちらかの性の雑種犬をクロラロ
ース、ウレタンおよびペントバルビタールナトリウムの
混合物（５４＋２７０＋１０Ｔ！１９／Ｋｇ）の静脈内
投与により麻酔した。気管を切 ５開し、気管カニユー
レをハーバード動物レスピレータ一（モデル６０７）に
よる人工呼吸用に挿入する。動脈血を自動血中ガス分析
器（ＲａｄｉＯｍｅｔｅｒ，．ＫＯｐｅｎｈａｇｅｎ）
により１時間毎に監視した。
験方法はＤｒｕｇＲｅｓ．３ｌ．ｌ５ｌ（１９８１年）
に記載の方法に従う。どちらかの性の雑種犬をクロラロ
ース、ウレタンおよびペントバルビタールナトリウムの
混合物（５４＋２７０＋１０Ｔ！１９／Ｋｇ）の静脈内
投与により麻酔した。気管を切 ５開し、気管カニユー
レをハーバード動物レスピレータ一（モデル６０７）に
よる人工呼吸用に挿入する。動脈血を自動血中ガス分析
器（ＲａｄｉＯｍｅｔｅｒ，．ＫＯｐｅｎｈａｇｅｎ）
により１時間毎に監視した。
大腿動脈を切開し、腹大動脈にポリ ４エチレン カテ
ーテルを挿入する。このカテーテルをＳｔａｔｈａｍＰ
２３Ｄｂ血圧変換器に接続して、動脈血圧を測定する。
測定装置はヘパリン含有塩類溶液で充たして凝血を防止
する。動脈血圧はＧｒａｓｓＰＯｌｙｇｒａｐｈに連続
的に記録する。被験化合物は伏在静脈に設置したポリエ
チレンカニユーレを経て静脈注入する。被験化合物はＮ
ａＣｌＯ，９％を含有する水溶液に溶解する。′（＋：
．入量は０．１〜０．３ｍ１／１０ｋ９である。記録さ
れた数値から次のパラメーターを算出した：（１）収縮
期血圧および拡張期血圧の最大変化（Ｍ７７！Ｈｇ）；
（４）活性の持続時間。
ーテルを挿入する。このカテーテルをＳｔａｔｈａｍＰ
２３Ｄｂ血圧変換器に接続して、動脈血圧を測定する。
測定装置はヘパリン含有塩類溶液で充たして凝血を防止
する。動脈血圧はＧｒａｓｓＰＯｌｙｇｒａｐｈに連続
的に記録する。被験化合物は伏在静脈に設置したポリエ
チレンカニユーレを経て静脈注入する。被験化合物はＮ
ａＣｌＯ，９％を含有する水溶液に溶解する。′（＋：
．入量は０．１〜０．３ｍ１／１０ｋ９である。記録さ
れた数値から次のパラメーターを算出した：（１）収縮
期血圧および拡張期血圧の最大変化（Ｍ７７！Ｈｇ）；
（４）活性の持続時間。
この値を算出するために、薬物投与前のレベルに再び達
するまで効果を監視する。この算出は５〜１０分間以内
に補正を行なつた。上記試験を２〜４回行なつた平均値
を次表に示す：供試化合物の急性毒性はマウスに経口投
与して試験した（観察期間は１４日間）。
するまで効果を監視する。この算出は５〜１０分間以内
に補正を行なつた。上記試験を２〜４回行なつた平均値
を次表に示す：供試化合物の急性毒性はマウスに経口投
与して試験した（観察期間は１４日間）。
投与量を種々に変えて投与した後、観察期間中に死亡し
た供試動物のパーセントからＬＤ５Ｏを算出した〔Ｊ．
ＰｈａｒｍａｃＯｌ．ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａト』』、
９９（１９４６）〕ｏ結果を次表に示す：Ｉ式の化合物
は医薬として使用するために、所望ならば他の活性成分
と組合わせて通常の医薬組成物、例えば、錠剤、被覆錠
剤、丸剤、懸濁液、溶液または座剤中に配合することが
できる。
た供試動物のパーセントからＬＤ５Ｏを算出した〔Ｊ．
ＰｈａｒｍａｃＯｌ．ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａト』』、
９９（１９４６）〕ｏ結果を次表に示す：Ｉ式の化合物
は医薬として使用するために、所望ならば他の活性成分
と組合わせて通常の医薬組成物、例えば、錠剤、被覆錠
剤、丸剤、懸濁液、溶液または座剤中に配合することが
できる。
単次投与量は２０乃至３００ｍ９、好ましくは２５乃至
２００即である。次例は本発明の方法を詳細に示すもの
であるが本発明方法を限定するものではない。
２００即である。次例は本発明の方法を詳細に示すもの
であるが本発明方法を限定するものではない。
例１
１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕一２−（４−フエニ
ルピペラジン一１−イル）一エタンニ塩酸塩１・２・３
・４−テトラヒトロー４・４−ジメチルイソクロマンジ
オン−（１・３）１９７および２−（４−フエニルピペ
ラジン一１−イル）エチルアミン２０．５７をキシレン
１５０ｍ１中で、水分離漏斗のついた装置を使用して１
２時間還流する。
４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕一２−（４−フエニ
ルピペラジン一１−イル）一エタンニ塩酸塩１・２・３
・４−テトラヒトロー４・４−ジメチルイソクロマンジ
オン−（１・３）１９７および２−（４−フエニルピペ
ラジン一１−イル）エチルアミン２０．５７をキシレン
１５０ｍ１中で、水分離漏斗のついた装置を使用して１
２時間還流する。
次に溶媒を除去し、残渣をエーテル中にとると、エーテ
ル塩酸と共に表題の二塩酸塩が沈澱する。エタノールか
ら再結晶すると、融点１９３乃至２０５℃（分解）であ
つた。例２ １−〔４・４−ジメチルーJメ[クロル一１・３−ジオキ
ソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕−２−
（４−フエニルピペラジン一１−イル）一エタン塩酸塩
例１と同様の方法により、１・２・３・４−テトラヒド
ローJメ[クロル一４・４−ジメチルイソクロマンジオン
−（１・３）および２−（４−フエニルビペラジン一１
−イル）エチルアミンから表題の化合物をつくる。
ル塩酸と共に表題の二塩酸塩が沈澱する。エタノールか
ら再結晶すると、融点１９３乃至２０５℃（分解）であ
つた。例２ １−〔４・４−ジメチルーJメ[クロル一１・３−ジオキ
ソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕−２−
（４−フエニルピペラジン一１−イル）一エタン塩酸塩
例１と同様の方法により、１・２・３・４−テトラヒド
ローJメ[クロル一４・４−ジメチルイソクロマンジオン
−（１・３）および２−（４−フエニルビペラジン一１
−イル）エチルアミンから表題の化合物をつくる。
イソプロパノールから再結晶すると、融点２３１乃至２
３２℃であつた。例３１−〔４・４−ジメチルーJメ[メ
トキシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノ
リン２−イル〕−２−（４−フエニルピペラジンー１−
イル）エタン塩酸塩例１と同様の方法により、１・２・
３・４−テトラヒドローJメ[メトキシ一４・４−ジメチ
ルイソクロマンジオン−（１・３）および２−（４ーフ
エニルピペラジン一１−イル）エチルアミンを使用する
が、溶媒はグリコールを使用して表題の化合物をつくる
。
３２℃であつた。例３１−〔４・４−ジメチルーJメ[メ
トキシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノ
リン２−イル〕−２−（４−フエニルピペラジンー１−
イル）エタン塩酸塩例１と同様の方法により、１・２・
３・４−テトラヒドローJメ[メトキシ一４・４−ジメチ
ルイソクロマンジオン−（１・３）および２−（４ーフ
エニルピペラジン一１−イル）エチルアミンを使用する
が、溶媒はグリコールを使用して表題の化合物をつくる
。
イソプロパノールから再結晶すると、融点は２１５乃至
２１８゜Ｃであつた。例４１−〔４・４−ジメチルーJ
メ[フルオロ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソ
キノリン一２−イル〕−２−（４−フエニルピペラジン
一１−イル）エタン塩酸塩例３と同様の方法により、１
・２・３・４−テトラヒドローJメ[フルオロ一４・４−
ジメチルイソクロマンジオン−（１・３）および２−（
４ーフエニルピペラジン一１−イル）エチルアミンから
表題の化合物をつくる。
２１８゜Ｃであつた。例４１−〔４・４−ジメチルーJ
メ[フルオロ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソ
キノリン一２−イル〕−２−（４−フエニルピペラジン
一１−イル）エタン塩酸塩例３と同様の方法により、１
・２・３・４−テトラヒドローJメ[フルオロ一４・４−
ジメチルイソクロマンジオン−（１・３）および２−（
４ーフエニルピペラジン一１−イル）エチルアミンから
表題の化合物をつくる。
イソプロパノールから再結晶すると、融点２００乃至２
０３℃であつた。例５１−〔４・４−ジメチル−６・７
ージメトキシ１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキ
ノリン−２−イル〕−２−〔４−（２−メトキシフエニ
ル）−ビペラジン一１−イル〕エタン塩酸塩例１と同様
の方法により、１・２・３・４−テトラヒトロー６・７
ージメトキシ一４・４−ジメチルイソクロマンジオン−
（１・３）および２−〔４−（２−メトキシフエニル）
−ピペラジン一１−イル〕エチルアミンから表題の化合
物をつくる。
０３℃であつた。例５１−〔４・４−ジメチル−６・７
ージメトキシ１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキ
ノリン−２−イル〕−２−〔４−（２−メトキシフエニ
ル）−ビペラジン一１−イル〕エタン塩酸塩例１と同様
の方法により、１・２・３・４−テトラヒトロー６・７
ージメトキシ一４・４−ジメチルイソクロマンジオン−
（１・３）および２−〔４−（２−メトキシフエニル）
−ピペラジン一１−イル〕エチルアミンから表題の化合
物をつくる。
エタノールから再結晶すると、融点２６４乃至２６５℃
であつた。例６ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ・４
Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕一３−｛４−（ピリジ
ル（２））｝ピペラジン１−イル〕プロパンニ塩酸塩例
１と同様の方法により、１・２・３・４−テトラヒトロ
ー４・４−ジメチルイソクロマンジオン−（１・３）お
よび３−〔４−（ピリジル一（２））−ピペラジン一１
−イル〕−プロピルアミンを原料として表題の化合物を
つくる。
であつた。例６ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ・４
Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕一３−｛４−（ピリジ
ル（２））｝ピペラジン１−イル〕プロパンニ塩酸塩例
１と同様の方法により、１・２・３・４−テトラヒトロ
ー４・４−ジメチルイソクロマンジオン−（１・３）お
よび３−〔４−（ピリジル一（２））−ピペラジン一１
−イル〕−プロピルアミンを原料として表題の化合物を
つくる。
トルエンからエタノール性塩酸により沈澱させ、アセト
ンから結晶させる。表題の二塩酸塩の融点１７６乃至１
７８℃。例７ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ・４
Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕２〔４−（２−メトキ
シフエニル）ビペラジン一１−イル〕一エタンニ塩酸塩
例１と同様の方法により、１・２・３・４−テトラヒト
ロー４・４−ジメチルイソクロマンジオン−（１・３）
および２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペラジン
一１−イル〕エチルアミンを原料としてつくる。
ンから結晶させる。表題の二塩酸塩の融点１７６乃至１
７８℃。例７ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ・４
Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕２〔４−（２−メトキ
シフエニル）ビペラジン一１−イル〕一エタンニ塩酸塩
例１と同様の方法により、１・２・３・４−テトラヒト
ロー４・４−ジメチルイソクロマンジオン−（１・３）
および２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペラジン
一１−イル〕エチルアミンを原料としてつくる。
標題の二塩酸塩はエタノール性塩酸によりトルエン溶液
から直接沈澱させる。融点２１５乃至２１７℃ｏ例８ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕２−〔４−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジン一１−イル〕一エタンニ塩
酸塩２−（２−クロルエチル）−４・４−ジメチル１・
２・３・４−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・
３）５７および１−（２−メトキシフエニル）ピペラジ
ンニ塩酸塩５．３７を第３級ブトキサイト功リウム６．
７５７を含有するグリコール５０ｍ１中で、１８０℃ま
での温度で４時間加熱する。
から直接沈澱させる。融点２１５乃至２１７℃ｏ例８ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕２−〔４−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジン一１−イル〕一エタンニ塩
酸塩２−（２−クロルエチル）−４・４−ジメチル１・
２・３・４−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・
３）５７および１−（２−メトキシフエニル）ピペラジ
ンニ塩酸塩５．３７を第３級ブトキサイト功リウム６．
７５７を含有するグリコール５０ｍ１中で、１８０℃ま
での温度で４時間加熱する。
次に混合物を冷却し、水で稀釈し、クロロホルムで抽出
し、クロロホルム層を水で洗い、乾燥させる。残渣をク
ロロホルム対メタノール、９５：５を使用しシリカゲル
上で、カラムクロマトグラフイにより精製する。主要な
分画を単離し、蒸発させ、残渣をイソプロパノールに溶
解し、エタノール性塩酸により表題の二塩酸塩を沈澱さ
せる。イソプロパノールから再結晶すると、融点２１５
乃至２１７゜Ｃであつた。例９ １−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオ
キソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン２−イル〕−２−〔
４−（２−メトキシフエニル）ピペラジン一１−イル〕
エタンニ塩酸塩例８の同様の方法により、２−（２−ク
ロルエチル）−４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・
２・３・４−テトラヒドロイソキノリンジオン（１・３
）および１−（２−メトキシフエニル）ピペラジンニ塩
酸塩から表題の化合物をつくる。
し、クロロホルム層を水で洗い、乾燥させる。残渣をク
ロロホルム対メタノール、９５：５を使用しシリカゲル
上で、カラムクロマトグラフイにより精製する。主要な
分画を単離し、蒸発させ、残渣をイソプロパノールに溶
解し、エタノール性塩酸により表題の二塩酸塩を沈澱さ
せる。イソプロパノールから再結晶すると、融点２１５
乃至２１７゜Ｃであつた。例９ １−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオ
キソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン２−イル〕−２−〔
４−（２−メトキシフエニル）ピペラジン一１−イル〕
エタンニ塩酸塩例８の同様の方法により、２−（２−ク
ロルエチル）−４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・
２・３・４−テトラヒドロイソキノリンジオン（１・３
）および１−（２−メトキシフエニル）ピペラジンニ塩
酸塩から表題の化合物をつくる。
イソプロパノールから再結晶させると融点２１１乃至２
１３℃であつた。例１０ １〜〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３〜ジオ
キソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン一２−イル〕−３−
〔４−（２−メトキシフエニル）ピペラジン一１−イル
〕プロパンニ塩酸塩例８と同様の方法により、２−（３
−クロルプロピル）−４・４−ジメチルーJメ[メトキシ
一１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリンジオン（
１・３）および１−（２−メトキシフエニル）ピペリジ
ンニ塩酸塩から表題の化合物をつくる。
１３℃であつた。例１０ １〜〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３〜ジオ
キソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン一２−イル〕−３−
〔４−（２−メトキシフエニル）ピペラジン一１−イル
〕プロパンニ塩酸塩例８と同様の方法により、２−（３
−クロルプロピル）−４・４−ジメチルーJメ[メトキシ
一１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリンジオン（
１・３）および１−（２−メトキシフエニル）ピペリジ
ンニ塩酸塩から表題の化合物をつくる。
エタノールから再結晶させると、融点１９５乃至２００
℃であつた。例１１ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２（４−フエニル一
３−メチルピペラジン一１イル）エタンニ塩酸塩例８と
同様の方法により、２−（２−クロルエチル）−４・４
−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリ
ンジオン−（１・３）および１−フエニル一２−メチル
ピペラジンからつくるが、カリウム第３級ブドキサイド
は使用しない。
℃であつた。例１１ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２（４−フエニル一
３−メチルピペラジン一１イル）エタンニ塩酸塩例８と
同様の方法により、２−（２−クロルエチル）−４・４
−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリ
ンジオン−（１・３）および１−フエニル一２−メチル
ピペラジンからつくるが、カリウム第３級ブドキサイド
は使用しない。
イソプロパノールから再結晶すると融点１９６゜Ｃ（分
解）であつた。例１２ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ・４
Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２一〔４−（４−メト
キシフエニル）ピペラジン１−イル〕一エタンニ塩酸塩
例８と同様の方法により、２−（２−クロルエチル）−
４・４−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソ
キノリンジオン一（１・３）および１−（４−メトキシ
フエニル）ピペラジンからつくるが、カリウム第３級ブ
トキサイドは使用しない。
解）であつた。例１２ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ・４
Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２一〔４−（４−メト
キシフエニル）ピペラジン１−イル〕一エタンニ塩酸塩
例８と同様の方法により、２−（２−クロルエチル）−
４・４−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソ
キノリンジオン一（１・３）および１−（４−メトキシ
フエニル）ピペラジンからつくるが、カリウム第３級ブ
トキサイドは使用しない。
イソプロパノールから再結晶すると、２２８℃以上で分
解した。例１３ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２〔４−（４−クロ
ルフエニル）ピペラジン１−イル］エタンニ塩酸塩 例８と同様の方法により、２−（２−クロルエチル）−
４・４−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソ
キノリンジオン−（１・３）および１−（４−クロルフ
エニル）−ビペラジンニ塩酸塩から表題の化合物をつく
る。
解した。例１３ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２〔４−（４−クロ
ルフエニル）ピペラジン１−イル］エタンニ塩酸塩 例８と同様の方法により、２−（２−クロルエチル）−
４・４−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソ
キノリンジオン−（１・３）および１−（４−クロルフ
エニル）−ビペラジンニ塩酸塩から表題の化合物をつく
る。
イソプロパノールから再結晶すると、１３５℃以上で分
解する。例１４１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオ
キソ（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２−〔
４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジン一
１−イル〕エタン塩酸塩例８と同様の方法により、２−
（２−クロルエチル）−４・４−ジメチル−１・２・３
・４−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・３）お
よび１−（３−トリフルオロメチル）ピペラジンと当モ
ル量のカリウム第３級ブトキサイドから表題の化合物を
つくる。
解する。例１４１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオ
キソ（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２−〔
４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジン一
１−イル〕エタン塩酸塩例８と同様の方法により、２−
（２−クロルエチル）−４・４−ジメチル−１・２・３
・４−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・３）お
よび１−（３−トリフルオロメチル）ピペラジンと当モ
ル量のカリウム第３級ブトキサイドから表題の化合物を
つくる。
イソプロパノールから再結晶すると、融点２３０℃であ
つた。例１５ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２〔４−（２・６−
ジメチルフエニル）ピペラジン一１−イル〕エタン塩酸
塩例８と同様の方法により、２−（２−クロルエチル）
−４・４−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイ
ソキノリンジオン−（１・３）および１−（２・６−ジ
メチルフエニル）ピペラジンと当モル量のカリウム第３
級ブトキサイドから表題の化合物をつくつた。
つた。例１５ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２〔４−（２・６−
ジメチルフエニル）ピペラジン一１−イル〕エタン塩酸
塩例８と同様の方法により、２−（２−クロルエチル）
−４・４−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイ
ソキノリンジオン−（１・３）および１−（２・６−ジ
メチルフエニル）ピペラジンと当モル量のカリウム第３
級ブトキサイドから表題の化合物をつくつた。
イソプロパノール／エーテルから再結晶すると、２３０
℃以上で分解した。例１６１−〔４・４−ジメチル−１
・３−ジオキソ（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル
〕−２一〔４−（２−クロルフエニル）ビペラジン一１
−イル〕エタン塩酸塩例８と同様の方法により、２−（
２−クロルエチル）−４・４−ジメチル−テトラヒドロ
イソキノリンジオン−（１・３）および１−（２−クロ
ルフエニル）ピペラジン塩酸塩水和物と当モル量のカリ
ウム第３級ブトキサイドから表題の化合物をつくる。
℃以上で分解した。例１６１−〔４・４−ジメチル−１
・３−ジオキソ（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル
〕−２一〔４−（２−クロルフエニル）ビペラジン一１
−イル〕エタン塩酸塩例８と同様の方法により、２−（
２−クロルエチル）−４・４−ジメチル−テトラヒドロ
イソキノリンジオン−（１・３）および１−（２−クロ
ルフエニル）ピペラジン塩酸塩水和物と当モル量のカリ
ウム第３級ブトキサイドから表題の化合物をつくる。
イソプロパノール／エーテルから再結晶すると、融点２
２８℃であつた。例１７ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕３−〔４−（３−ト
リフルオロメチルフエニル）ピペラジン一１−イル〕プ
ロパン塩酸塩例８と同様の方法により、２−（３−クロ
ルプロピル）−４・４−ジメチル−１・２・３・４テト
ラヒドロイソキノリンジオン一（１・３）および１−（
３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジンと当モル
量のカリウム第３級ブトキサイドから表題の化合物をつ
くる。
２８℃であつた。例１７ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）−イソキノリン−２−イル〕３−〔４−（３−ト
リフルオロメチルフエニル）ピペラジン一１−イル〕プ
ロパン塩酸塩例８と同様の方法により、２−（３−クロ
ルプロピル）−４・４−ジメチル−１・２・３・４テト
ラヒドロイソキノリンジオン一（１・３）および１−（
３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジンと当モル
量のカリウム第３級ブトキサイドから表題の化合物をつ
くる。
メタノール／エーテル性塩酸から結晶させると、融点２
１５乃至２２０℃であつた。例１８ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ・４
Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２一〔４−（３・４−
ジメトキシフエニル）ピペラジン一１−イル〕エタンニ
塩酸塩例８と同様の方法により、２−（２−クロルエチ
ル）−４・４−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒド
ロイソキノリンジオン−（１・３）および１−（３・４
−ジメトキシフエニル）ピペラジンと当モル量のカリウ
ム第３級ブトキサイドから表題の化合物をつくる。
１５乃至２２０℃であつた。例１８ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ・４
Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２一〔４−（３・４−
ジメトキシフエニル）ピペラジン一１−イル〕エタンニ
塩酸塩例８と同様の方法により、２−（２−クロルエチ
ル）−４・４−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒド
ロイソキノリンジオン−（１・３）および１−（３・４
−ジメトキシフエニル）ピペラジンと当モル量のカリウ
ム第３級ブトキサイドから表題の化合物をつくる。
エタノール／エーテル性塩酸から結晶させると、１５８
℃以上で分解した。例１９１−〔４・４−ジメチル−１
・３−ジオキソ（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル
〕−２一〔４−（２−メチルフエニル）ピペラジン１−
イル〕エタン塩酸塩例８と同様の方法により、２−（２
−クロルエチル）−４・４−ジメチル−１・２・３・４
−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・３）および
１−（２−メチルフエニル）ピペラジンニ塩酸塩から表
題の化合物をつくる。
℃以上で分解した。例１９１−〔４・４−ジメチル−１
・３−ジオキソ（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル
〕−２一〔４−（２−メチルフエニル）ピペラジン１−
イル〕エタン塩酸塩例８と同様の方法により、２−（２
−クロルエチル）−４・４−ジメチル−１・２・３・４
−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・３）および
１−（２−メチルフエニル）ピペラジンニ塩酸塩から表
題の化合物をつくる。
イソプロパノーノレ／エーテルから再結晶させると、２
４７℃以上で分解した。例２０ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ・４
Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２一〔４−（２−エチ
ルフエニル）ピペラジン１−イル〕エタンニ塩酸塩例８
と同様の方法により、２−（２−クロルエチル）−４・
４−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソキノ
リンジオン−（１・３）および１−（２−エチルフエニ
ル）ピペラジンと当モル量のカリウム第３級ブトキサイ
ドから表題の化合物をつくる。
４７℃以上で分解した。例２０ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ・４
Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−２一〔４−（２−エチ
ルフエニル）ピペラジン１−イル〕エタンニ塩酸塩例８
と同様の方法により、２−（２−クロルエチル）−４・
４−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソキノ
リンジオン−（１・３）および１−（２−エチルフエニ
ル）ピペラジンと当モル量のカリウム第３級ブトキサイ
ドから表題の化合物をつくる。
メタノール／エーテルから再結晶させると、融点１８８
乃至１９２℃であつた。例２１１−〔４・４−ジメチル
−６・７ージメトキシ１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ
）−イソキノリン−２−イル〕−３−〔４−（２−メト
キシフエニル）ピペラジン一１−イル〕プロパン塩酸塩
例８と同様の方法により、２−（３−クロルプロピル）
−４・４−ジメチル−６・７ージメトキシ一１・２・３
・４−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・３）お
よび１−（２−メトキシフエニル）ピペラジンニ塩酸塩
から表題の化合物をつくる。
乃至１９２℃であつた。例２１１−〔４・４−ジメチル
−６・７ージメトキシ１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ
）−イソキノリン−２−イル〕−３−〔４−（２−メト
キシフエニル）ピペラジン一１−イル〕プロパン塩酸塩
例８と同様の方法により、２−（３−クロルプロピル）
−４・４−ジメチル−６・７ージメトキシ一１・２・３
・４−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・３）お
よび１−（２−メトキシフエニル）ピペラジンニ塩酸塩
から表題の化合物をつくる。
メタノール／エーテルから再結晶させると、融点１９８
乃至２０２℃（分解）であつた。例２２１−〔４・４−
ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリ
ン２−イル〕−３一〔４−（２−メトキシフエニル）ピ
ペラジン一１−イル〕プロパン塩酸塩例８と同様の方法
により、２−（３−クロルプロピル）−４・４−ジメチ
ル−１・２・３・４ーテトラヒドロイソキノリンジオン
−（１・３）および１−（２−メトキシフエニル）ピペ
ラジンニ塩酸塩から表題の化合物をつくる。
乃至２０２℃（分解）であつた。例２２１−〔４・４−
ジメチル−１・３−ジオキソ（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリ
ン２−イル〕−３一〔４−（２−メトキシフエニル）ピ
ペラジン一１−イル〕プロパン塩酸塩例８と同様の方法
により、２−（３−クロルプロピル）−４・４−ジメチ
ル−１・２・３・４ーテトラヒドロイソキノリンジオン
−（１・３）および１−（２−メトキシフエニル）ピペ
ラジンニ塩酸塩から表題の化合物をつくる。
エタノールから再結晶すると、融点２３５乃至２３７℃
であつた。例２３ １−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオ
キソ（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２イル〕−３−〔４
−（ピリジル一（２））ピペラジン一１−イル〕プロパ
ンニ塩酸塩例８と同様の方法により、２−（３−クロル
プロピル）−４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・２
・３・４−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・３
）および１−〔ピリジル一（２）〕ピペラジンと当モル
量のカリウム第三級ブトキサイドから表題の化合物をつ
くる。
であつた。例２３ １−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオ
キソ（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２イル〕−３−〔４
−（ピリジル一（２））ピペラジン一１−イル〕プロパ
ンニ塩酸塩例８と同様の方法により、２−（３−クロル
プロピル）−４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・２
・３・４−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・３
）および１−〔ピリジル一（２）〕ピペラジンと当モル
量のカリウム第三級ブトキサイドから表題の化合物をつ
くる。
エーテル性塩酸で沈澱させると、融点１９３乃至１９６
℃であつた。例２４１−〔４・４−ジメチルーJメ[メト
キシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン
２−イル〕−３−〔４−（６−メチルピリジルー（２）
）ピペラジン一１−イル〕プロバンニ塩酸塩例８と同様
の方法により、２−（３−クロルプロピル）−４・４−
ジメチルーJメ[メトキシ一１・２・３・４−テトラヒド
ロイソキノリンジオン（１・３）および１−〔６−メチ
ルピリジル−（２）〕ピペラジンと当モル量のカリウム
第３級プトキサイドから表題の化合物をつくる。
℃であつた。例２４１−〔４・４−ジメチルーJメ[メト
キシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン
２−イル〕−３−〔４−（６−メチルピリジルー（２）
）ピペラジン一１−イル〕プロバンニ塩酸塩例８と同様
の方法により、２−（３−クロルプロピル）−４・４−
ジメチルーJメ[メトキシ一１・２・３・４−テトラヒド
ロイソキノリンジオン（１・３）および１−〔６−メチ
ルピリジル−（２）〕ピペラジンと当モル量のカリウム
第３級プトキサイドから表題の化合物をつくる。
エタノール／エーテルから再結晶させると、融点１７２
乃至１７６℃であつた。例２５ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）イソキノリン−２−イル）−３一〔４−（６−メ
チルピリジル−（２））ピペラジン一１−イル〕プロパ
ン塩酸塩例８と同様の方法により、２−（３−クロルプ
ロピル）−４・４−ジメチル−１・２・３・４テトラヒ
ドロイソキノリンジオン一（１・３）および１−〔６−
メチルピリジル−（２）〕ピペラジンと当モル量のカリ
ウム第３級ブトキサイドから表題の化合物をつくる。
乃至１７６℃であつた。例２５ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）イソキノリン−２−イル）−３一〔４−（６−メ
チルピリジル−（２））ピペラジン一１−イル〕プロパ
ン塩酸塩例８と同様の方法により、２−（３−クロルプ
ロピル）−４・４−ジメチル−１・２・３・４テトラヒ
ドロイソキノリンジオン一（１・３）および１−〔６−
メチルピリジル−（２）〕ピペラジンと当モル量のカリ
ウム第３級ブトキサイドから表題の化合物をつくる。
メタノール／エーテル性塩酸から結晶させると、８８℃
以上で分解した。例２６１−〔４・４−ジメチル−１・
３−ジオキソ（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕
−３一（４−フエニルピペラジン一１−イル）プロパン
塩酸塩３−（４−フエニルピペラジン一１−イル）プロ
ピルクロリド塩酸塩を可能な限り最小量の水に溶解し、
飽和炭酸カリウム溶液１００ｍ１とトルエン１００ｍ１
との混合物とはげしく振盪し、分離したトルエン層を硫
酸マグネシウム上で乾燥させる。
以上で分解した。例２６１−〔４・４−ジメチル−１・
３−ジオキソ（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕
−３一（４−フエニルピペラジン一１−イル）プロパン
塩酸塩３−（４−フエニルピペラジン一１−イル）プロ
ピルクロリド塩酸塩を可能な限り最小量の水に溶解し、
飽和炭酸カリウム溶液１００ｍ１とトルエン１００ｍ１
との混合物とはげしく振盪し、分離したトルエン層を硫
酸マグネシウム上で乾燥させる。
得られたトルエン溶液を濾過した後、ジメチルホルムア
ミド１００ｍ１中のカリウム第３級ブトキサイド２．６
７および１・２・３・４−テトラヒドロ４・４−ジメチ
ル−１・３−ジヒトロー（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン３
．８ｔの溶液中に滴下する。次に混合物をこの温度でさ
らに２時間攪拌する。溶媒を除去した後、得られた残渣
を水と混合し、エーテルで数回抽出し、無水塩化カルシ
ウムで乾燥させた後、濾液にエーテル性塩酸を加え、沈
澱をイソプロパノールから再結晶させる。融点２３５乃
至２３８℃（分解）。例２７ １−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオ
キソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン一２−イル〕−２−
〔２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ〕
エタン塩酸塩２−（２−クロルエチル）−４・４−ジメ
チルーJメ[メトキシ一１・２・３・４−テトラヒドロイ
ソキノリンジオン−（１・３）８．５７および３・４−
ジメトキシフエニルエチルアミン１３．６７を浴中１８
６℃の温度で４時間加熱する。
ミド１００ｍ１中のカリウム第３級ブトキサイド２．６
７および１・２・３・４−テトラヒドロ４・４−ジメチ
ル−１・３−ジヒトロー（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン３
．８ｔの溶液中に滴下する。次に混合物をこの温度でさ
らに２時間攪拌する。溶媒を除去した後、得られた残渣
を水と混合し、エーテルで数回抽出し、無水塩化カルシ
ウムで乾燥させた後、濾液にエーテル性塩酸を加え、沈
澱をイソプロパノールから再結晶させる。融点２３５乃
至２３８℃（分解）。例２７ １−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオ
キソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン一２−イル〕−２−
〔２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ〕
エタン塩酸塩２−（２−クロルエチル）−４・４−ジメ
チルーJメ[メトキシ一１・２・３・４−テトラヒドロイ
ソキノリンジオン−（１・３）８．５７および３・４−
ジメトキシフエニルエチルアミン１３．６７を浴中１８
６℃の温度で４時間加熱する。
次に水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム層を水で洗い、蒸発乾固させる。次に混合物をカ
ラムクロマトグラフイにより精製し（シリカゲルカラム
、クロロホルム対メタノール、１９：５）、主要分画を
単離し、エタノール性塩酸で表題の塩酸塩を沈澱させる
。エタノールから再結晶させると、融点２６３乃至２６
５℃であつた。例２８１−〔４・４−ジメチル−１・３
−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕
−２一〔２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルア
ミノ〕エタン塩酸塩例２７と同様の方法により、２−（
２−クロルエチル）−４・４−ジメチル−１・２・３・
４−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・３）およ
び３・４−ジメトキシフエニルエチルアミンを原料とし
てつくる。
ホルム層を水で洗い、蒸発乾固させる。次に混合物をカ
ラムクロマトグラフイにより精製し（シリカゲルカラム
、クロロホルム対メタノール、１９：５）、主要分画を
単離し、エタノール性塩酸で表題の塩酸塩を沈澱させる
。エタノールから再結晶させると、融点２６３乃至２６
５℃であつた。例２８１−〔４・４−ジメチル−１・３
−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕
−２一〔２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルア
ミノ〕エタン塩酸塩例２７と同様の方法により、２−（
２−クロルエチル）−４・４−ジメチル−１・２・３・
４−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・３）およ
び３・４−ジメトキシフエニルエチルアミンを原料とし
てつくる。
エタノールから再結晶させると、融点１４８乃至１５１
℃であつた。例２９ １−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオ
キソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン一２−イル〕−２−
〔メチル−｛２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチ
ル｝アミノ〕エタン塩酸塩例２７と同様の方法により、
Ｎ−メチル−２一（３・４−ジメトキシフエニル）エチ
ルアミンおよび２−（２−クロルエチル）−４・４−ジ
メチルーJメ[メトキシ一１・２・３・４−テトラヒドロ
イソキノリンジオン−（１・３）を原料としてつくる。
℃であつた。例２９ １−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオ
キソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン一２−イル〕−２−
〔メチル−｛２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチ
ル｝アミノ〕エタン塩酸塩例２７と同様の方法により、
Ｎ−メチル−２一（３・４−ジメトキシフエニル）エチ
ルアミンおよび２−（２−クロルエチル）−４・４−ジ
メチルーJメ[メトキシ一１・２・３・４−テトラヒドロ
イソキノリンジオン−（１・３）を原料としてつくる。
融点１３８乃至１４０℃。例３０
１−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−３一〔Ｎ−メチル−
Ｎ−｛２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチル｝−
アミノ〕プロパン例２７と同様の方法により、２−（３
−クロルプロピル）−４・４−ジメチル−１・２・３・
４テトラヒドロイソキノリンジオン一（１・３）および
Ｎ−メチル−２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチ
ルアミンを原料としてつくる。
４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−３一〔Ｎ−メチル−
Ｎ−｛２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチル｝−
アミノ〕プロパン例２７と同様の方法により、２−（３
−クロルプロピル）−４・４−ジメチル−１・２・３・
４テトラヒドロイソキノリンジオン一（１・３）および
Ｎ−メチル−２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチ
ルアミンを原料としてつくる。
遊離の塩基として単離、粘着性油状物。例３１
１−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオ
キソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン一２−イル〕−３−
〔メチル−｛２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチ
ル｝アミノ〕−プロパン例３０と同様の方法により、２
−（３−クロルプロピル）−４・４−ジメチルーJメ[メ
トキシ一１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリンジ
オン−（１・３）およびＮ−メチル−２−（３・４一ジ
メトキシフエニル）エチルアミンを原料としてつくる。
キソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン一２−イル〕−３−
〔メチル−｛２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチ
ル｝アミノ〕−プロパン例３０と同様の方法により、２
−（３−クロルプロピル）−４・４−ジメチルーJメ[メ
トキシ一１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリンジ
オン−（１・３）およびＮ−メチル−２−（３・４一ジ
メトキシフエニル）エチルアミンを原料としてつくる。
遊離の塩基として単離、粘着性油状物。例３２１−〔４
・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオキソ一（
２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン一２−イル〕−３−〔２−（
３・４・５−トリメトキシフエニル）エチルアミノ〕プ
ロパン塩酸塩例２７と同様の方法により、２−（３・４
・５トリメトキシフエニル）エチルアミンおよび２（３
−クロルプロピル）−４●４−ジメチルーJメ[メトキシ
一１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリンジオン−
（１・３）を原料としてつくる。
・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオキソ一（
２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン一２−イル〕−３−〔２−（
３・４・５−トリメトキシフエニル）エチルアミノ〕プ
ロパン塩酸塩例２７と同様の方法により、２−（３・４
・５トリメトキシフエニル）エチルアミンおよび２（３
−クロルプロピル）−４●４−ジメチルーJメ[メトキシ
一１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリンジオン−
（１・３）を原料としてつくる。
イソプロパノールから再結晶させると、融点１５７乃至
１５９℃であつた。例３３ １−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオ
キソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン２−イル〕−３−〔
２−（４−メトキシフエニル）エチルアミノ〕プロパン
塩酸塩例２７と同様の方法により、２−（３−クロルプ
ロピル）−４・４−ジメチルーJメ[メトキシ１・２・３
・４−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・３）お
よび２−（４−メトキシフエニル）エチルアミンからつ
くる。
１５９℃であつた。例３３ １−〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオ
キソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン２−イル〕−３−〔
２−（４−メトキシフエニル）エチルアミノ〕プロパン
塩酸塩例２７と同様の方法により、２−（３−クロルプ
ロピル）−４・４−ジメチルーJメ[メトキシ１・２・３
・４−テトラヒドロイソキノリンジオン−（１・３）お
よび２−（４−メトキシフエニル）エチルアミンからつ
くる。
イソプロパノールから再結晶させると、融点１７５乃至
１７６℃であつた。例３４ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−３一〔２−（３・４
−ジメトキシフエニル）エチルアミノ〕プロパン塩酸塩
例２７と同様の方法により、２−（３−クロルプロピル
）−４・４−ジメチル−１・２・３・４ーテトラヒドロ
イソキノリンジオン−（１・３）および２−（３・４−
ジメトキシフエニル）エチルアミンからつくる。
１７６℃であつた。例３４ １−〔４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−３一〔２−（３・４
−ジメトキシフエニル）エチルアミノ〕プロパン塩酸塩
例２７と同様の方法により、２−（３−クロルプロピル
）−４・４−ジメチル−１・２・３・４ーテトラヒドロ
イソキノリンジオン−（１・３）および２−（３・４−
ジメトキシフエニル）エチルアミンからつくる。
イソプロパノールから再結晶させると、融点１６２乃至
１６５℃であつた。例３５１−〔４・４−ジメチルーJ
メ[メトキシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソ
キノリン一２−イル〕−３−〔２−（３・４−ジメトキ
シフエニル）エチルアミノ〕プロパン塩酸塩（ａ） ２
−〔２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ
〕−１−シアノエタン２−（３・４−ジメトキシフエニ
ル）エチルアミン５４．５７をメタノール１００ｍ１に
溶解し、メタノール５０ｍ１に溶解したアクリロニトリ
ル１６，２７を５０℃で滴加し、混合物を５０℃で１時
間攪拌する。
１６５℃であつた。例３５１−〔４・４−ジメチルーJ
メ[メトキシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソ
キノリン一２−イル〕−３−〔２−（３・４−ジメトキ
シフエニル）エチルアミノ〕プロパン塩酸塩（ａ） ２
−〔２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ
〕−１−シアノエタン２−（３・４−ジメトキシフエニ
ル）エチルアミン５４．５７をメタノール１００ｍ１に
溶解し、メタノール５０ｍ１に溶解したアクリロニトリ
ル１６，２７を５０℃で滴加し、混合物を５０℃で１時
間攪拌する。
蒸発させた後、かくして得られた粗生成物をさらに次で
処理する。（ｂ） １−〔２−（３・４−ジメトキシフ
エニル）エチルアミノ〕−３−アミノプロパン前記例３
５（ａ）により得られた粗生成物（７０．３７）をメタ
ノール性アンモニア１．３１にとり、ラネイニツケル触
媒下、８０℃、５０気圧のオートクレーブ中で水素添加
する。
処理する。（ｂ） １−〔２−（３・４−ジメトキシフ
エニル）エチルアミノ〕−３−アミノプロパン前記例３
５（ａ）により得られた粗生成物（７０．３７）をメタ
ノール性アンモニア１．３１にとり、ラネイニツケル触
媒下、８０℃、５０気圧のオートクレーブ中で水素添加
する。
沸点（１ｍｍ）＝１６８乃至１７３０ｃ０（ｃ） １−
〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオキソ
一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン一２−イル〕−３−〔２
−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ〕プロ
パン塩酸塩４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・２・
３・４−テトラヒドロイソクロマンジオン−（１・３）
１３．２ｙおよび１−〔２−（３・４−ジメトキシフエ
ニル）エチルアミノ〕−３−アミノプロパン１４．３７
をトルエン２５０ｍ１中、水分離漏斗のある装置で５時
間沸騰させる。
〔４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・３−ジオキソ
一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン一２−イル〕−３−〔２
−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ〕プロ
パン塩酸塩４・４−ジメチルーJメ[メトキシ一１・２・
３・４−テトラヒドロイソクロマンジオン−（１・３）
１３．２ｙおよび１−〔２−（３・４−ジメトキシフエ
ニル）エチルアミノ〕−３−アミノプロパン１４．３７
をトルエン２５０ｍ１中、水分離漏斗のある装置で５時
間沸騰させる。
冷却後、エーテル性塩酸で標題の塩酸塩を沈澱させ、油
状生成物をエタノールから再結晶させる。融点１９１乃
至１９３℃。例３６ １−〔４・４−ジメチル−６・７ージメトキシー１・３
−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕
−３−〔２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルア
ミノ〕プロパン塩酸塩例３５と同様の方法により、４・
４−ジメチル６・７ージメトキシ一１・２・３・４−テ
トラヒドロイソクロマンジオン−（１・３）および１〔
２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ〕−
３−アミノプロパンを原料としてつくる。
状生成物をエタノールから再結晶させる。融点１９１乃
至１９３℃。例３６ １−〔４・４−ジメチル−６・７ージメトキシー１・３
−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕
−３−〔２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルア
ミノ〕プロパン塩酸塩例３５と同様の方法により、４・
４−ジメチル６・７ージメトキシ一１・２・３・４−テ
トラヒドロイソクロマンジオン−（１・３）および１〔
２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ〕−
３−アミノプロパンを原料としてつくる。
酢酸エチルから再結晶させると、融点９８乃至１０１℃
であつた。例３７ １−〔４・４−ジメチル−６・７ージメトキシ１・３−
ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−
３−〔メチル｛２−（３・４−ジメトキシフエニル）エ
チル｝アミノ〕プロパン塩酸塩例３５と同様の方法によ
り、４・４−ジメチル６・７ージメトキシ一１・２・３
・４−テトラヒドロイソクロマンジオン−（１・３）お
よび１一〔Ｎ−メチル−２−（３・４−ジメトキシフエ
ニル）一エチルアミノ〕−３−アミノプロパンからつく
る。
であつた。例３７ １−〔４・４−ジメチル−６・７ージメトキシ１・３−
ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−
３−〔メチル｛２−（３・４−ジメトキシフエニル）エ
チル｝アミノ〕プロパン塩酸塩例３５と同様の方法によ
り、４・４−ジメチル６・７ージメトキシ一１・２・３
・４−テトラヒドロイソクロマンジオン−（１・３）お
よび１一〔Ｎ−メチル−２−（３・４−ジメトキシフエ
ニル）一エチルアミノ〕−３−アミノプロパンからつく
る。
融点１６７乃至１６８℃。例３８
１−〔４・４−ジメチルーJメ[メチルメルカプト一１・
３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル
〕−３−〔２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチル
アミノ］プロパン塩酸塩例３５と同様の方法により、４
・４−ジメチルJメ[メチルメルカプト一１・２・３・４
−テトラヒドロイソクロマンジオキソ一（１・３）およ
び１−〔２−（３・４−ジメトキシフエニル）工チルア
ミノ〕−３−アミノプロパンを原料としてつくる。
３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル
〕−３−〔２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチル
アミノ］プロパン塩酸塩例３５と同様の方法により、４
・４−ジメチルJメ[メチルメルカプト一１・２・３・４
−テトラヒドロイソクロマンジオキソ一（１・３）およ
び１−〔２−（３・４−ジメトキシフエニル）工チルア
ミノ〕−３−アミノプロパンを原料としてつくる。
エタノールから再結晶させると、融点１３３乃至１３５
℃であつた。例３９ １−〔４・４−ジメチルーJメ[クロル一１・３ジオキソ
一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−３−〔２
−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ〕プロ
パン塩酸塩例３５と同様の方法により、４・４−ジメチ
ルーJメ[クロル一１・２・３・４−テトラヒドロイソク
ロマンジオン−（１・３）および１−〔２−（３・４−
ジメトキシフエニル）一エチルアミン〕一３−アミノプ
ロパンを原料としてつくる。
℃であつた。例３９ １−〔４・４−ジメチルーJメ[クロル一１・３ジオキソ
一（２Ｈ・４Ｈ）イソキノリン−２−イル〕−３−〔２
−（３・４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ〕プロ
パン塩酸塩例３５と同様の方法により、４・４−ジメチ
ルーJメ[クロル一１・２・３・４−テトラヒドロイソク
ロマンジオン−（１・３）および１−〔２−（３・４−
ジメトキシフエニル）一エチルアミン〕一３−アミノプ
ロパンを原料としてつくる。
エタノールから再結晶させると、融点２２２乃至２２６
℃であつた。例４０ 例２６と同様の方法により、１・２・３・４−テトラヒ
トロー４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）−イソキノリンおよび２一〔４−（２−メトキシ
フエニル）−ピペラジン一１−イル〕一エチルクロリド
塩酸塩を原料として、１−〔４・４−ジメチル−１・３
−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル
〕−２一〔４−（２−メトキシフエニル）ピペラジン１
−イル〕一エタンニ塩酸塩（例７の目的化合物）を生成
させる。
℃であつた。例４０ 例２６と同様の方法により、１・２・３・４−テトラヒ
トロー４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）−イソキノリンおよび２一〔４−（２−メトキシ
フエニル）−ピペラジン一１−イル〕一エチルクロリド
塩酸塩を原料として、１−〔４・４−ジメチル−１・３
−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリン−２−イル
〕−２一〔４−（２−メトキシフエニル）ピペラジン１
−イル〕一エタンニ塩酸塩（例７の目的化合物）を生成
させる。
融点２１５乃至２１７℃。例４１
例２６と同様の方法により、１・２・３・４−テトラヒ
トロー４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）−イソキノリンおよび３〔２−（３・４−ジメト
キシフエニル）一エチルアミノ〕−プロピルクロリドを
原料として、１一〔４・４−ジメチル−６・７ージメト
キシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリ
ン２−イル〕−３−〔２−（３・４−ジメトキシフエニ
ル）エチルアミノ〕プロパン塩酸塩（例３６の目的化合
物）を生成させる。
トロー４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ一（２Ｈ・
４Ｈ）−イソキノリンおよび３〔２−（３・４−ジメト
キシフエニル）一エチルアミノ〕−プロピルクロリドを
原料として、１一〔４・４−ジメチル−６・７ージメト
キシ一１・３−ジオキソ一（２Ｈ・４Ｈ）−イソキノリ
ン２−イル〕−３−〔２−（３・４−ジメトキシフエニ
ル）エチルアミノ〕プロパン塩酸塩（例３６の目的化合
物）を生成させる。
融点９８乃至１０１℃。本発明は次の実施の態様を包含
する。
する。
（１）反応を有機溶媒の存在下、０℃乃至使用される溶
媒の沸点の温度で行なう特許請求の範囲第１項に記載の
方法。
媒の沸点の温度で行なう特許請求の範囲第１項に記載の
方法。
（２）反応を好ましくは溶媒の存在下、−５０℃乃至２
５０℃の温度で酸結合剤の存在下に行なう特許請求の範
囲第２項に記載の方法。
５０℃の温度で酸結合剤の存在下に行なう特許請求の範
囲第２項に記載の方法。
（３）反応を有機溶媒中で酸結合剤の存在下、Ｏ℃乃至
使用される溶媒の沸点の温度で行なう特許請求の範囲第
３項に記載の方法。
使用される溶媒の沸点の温度で行なう特許請求の範囲第
３項に記載の方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
＿１は水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基を表わ
し、Ｒ＿２は水素原子またはメトキシ基を表わし、ｎは
２または３であり、そしてＡは基▲数式、化学式、表等
があります▼ あるいは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、而してＲ＿３は水素原子またはメチル基を表
わし、Ｒ＿４はメチル基により置換されていてもよいピ
リジル基；非置換のフェニル基；或はまた、塩素原子、
１個または２個のメチル、エチルまたはメトキシ基によ
り置換されているフェニル基を表わし、Ｒ＿５はメトキ
シ基を表わし、Ｒ＿６は水素原子を表わし、そして−Ｏ
ＣＨ＿３はフェニル環の３−または４−位置に結合して
いる）で示される新規イソキノリン誘導体および無機酸
または有機酸との生理学的に許容されうるその酸付加塩
の製造にあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＿１
およびＲ＿２は前記定義のとおりであり、そしてＢは酸
素原子または置換されていてもよいイミノ基を表わす）
で示される化合物、あるいは式▲数式、化学式、表等が
あります▼（IIａ）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記
定義のとおりである）で示される対応するジカルボン酸
を式ＮＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ（III） （式中Ａおよびｎは前記定義のとおりである）で示され
るアミンまたはそれらの酸付加塩と反応させ、所望によ
り得られた I 式の化合物を無機酸または有機酸との生
理学的に許容されうるその酸付加塩に変換する方法。 ２ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿
１は水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基を表わし
、Ｒ＿１は水素原子またはメトキシ基を表わし、ｎは２
または３であり、そしてＡは基▲数式、化学式、表等が
あります▼ あるいは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、而してＲ＿３は水素原子またはメチル基を表
わし、Ｒ＿４はメチル基により置換されていてもよいピ
リジル基；非置換のフェニル基：或はまた塩素原子、１
個または２個のメチル、エチルまたはメトキシ基により
置換されているフェニル基を表わし、Ｒ＿５はメトキシ
基を表わし、Ｒ＿６は水素原子を表わし、そして−ＯＣ
Ｈ＿３はフェニル環の３−または４−位置に結合してい
る）で示される新規イソキノリン誘導体および無機酸ま
たは無機酸との生理学的に許容されうるその酸付加塩の
製造にあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＿
１およびＲ＿２は前記定義のとおりであり、Ｚは容易に
求核的に置換することのできる基、好ましくは塩素原子
、臭素原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基
またはアリールスルホニルオキシ基を表わす）で示され
るＮ−アルキルイソキノリンジオンを式Ｈ−Ａ（Ｖ） （式中、Ａを前記定義のとおりである）で示されるアミ
ンと反応させ、所望により得られた I 式の化合物を無
機酸または有機酸との生理学的に許容されうるその酸付
加塩に変換する方法。 ３ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿
１は水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基を表わし
、Ｒ＿２は水素原子またはメトキシ基を表わし、ｎは２
または３であり、そしてＡは基▲数式、化学式、表等が
あります▼ あるいは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、而してＲ＿３は水素原子またはメチル基を表
わし、Ｒ＿４はメチル基により置換されていてもよいピ
リジル基；非置換のフェニル基；或はまた塩素原子、１
個または２個のメチル、エチルまたはメトキシ基により
置換されているフェニル基を表わし、Ｒ＿５はメトキシ
基を表わし、Ｒ＿６は水素原子を表わし、そして−ＯＣ
Ｈ＿３はフェニル環の３−または４−位置に結合してい
る）で示される新規イソキノリン誘導体および無機酸ま
たは有機酸との生理学的に許容されうるその酸付加塩の
製造にあたり、▲数式、化学式、表等があります▼（V
I）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記定義のとおりで
ある）で示されるホモフタールイミドまたはこれらの金
属塩、好ましくはこれらのアルカリ金属塩を式Ｚ−（Ｃ
Ｈ＿２）＿ｎ−Ａ（式中、ｎ、ＡおよびＺは前記定義の
とおりである）で示される置換アミンと反応させ、所望
により得られた I 式の化合物を無機酸または有機酸と
の生理学的に許容されうるその酸付加塩に変換する方法
。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2345422 | 1973-09-08 | ||
| DE2345422A DE2345422C2 (de) | 1973-09-08 | 1973-09-08 | Substituierte Isochinolyl-arylpiperazine diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2345423 | 1973-09-08 | ||
| DE19732345423 DE2345423A1 (de) | 1973-09-08 | 1973-09-08 | Neue substituierte phenylaethylaminderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5050381A JPS5050381A (ja) | 1975-05-06 |
| JPS596868B2 true JPS596868B2 (ja) | 1984-02-15 |
Family
ID=25765764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49102862A Expired JPS596868B2 (ja) | 1973-09-08 | 1974-09-06 | 新規イソキノリン誘導体の製造方法 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3948898A (ja) |
| JP (1) | JPS596868B2 (ja) |
| AT (1) | AT330777B (ja) |
| BG (2) | BG22390A3 (ja) |
| CA (1) | CA1025869A (ja) |
| CH (2) | CH605778A5 (ja) |
| CS (1) | CS185660B2 (ja) |
| DD (1) | DD115122A5 (ja) |
| DK (1) | DK137124C (ja) |
| ES (3) | ES429473A1 (ja) |
| FI (1) | FI52219C (ja) |
| FR (1) | FR2242979B1 (ja) |
| GB (1) | GB1446791A (ja) |
| HK (1) | HK4180A (ja) |
| HU (1) | HU167869B (ja) |
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| MY (1) | MY8100330A (ja) |
| NL (1) | NL176363C (ja) |
| NO (1) | NO140978C (ja) |
| PH (1) | PH12918A (ja) |
| PL (1) | PL91712B1 (ja) |
| RO (1) | RO63655A (ja) |
| SE (1) | SE424863B (ja) |
| SU (2) | SU538664A3 (ja) |
| YU (1) | YU39928B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6312877U (ja) * | 1986-03-05 | 1988-01-27 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2639718C2 (de) * | 1976-09-03 | 1987-03-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2702600A1 (de) * | 1977-01-22 | 1978-07-27 | Thomae Gmbh Dr K | Neue aminoalkoxyphenyl-derivate |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| US4876256A (en) * | 1988-04-29 | 1989-10-24 | Merck & Co., Inc. | Alkylpiperazinylpyridines as hypoglycemic agents |
| US5169948A (en) * | 1991-05-22 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Process and intermediates for the preparation of spiro[isoquinoline-4(1H),3-pyrrolidine]1,2,3,5 (2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors |
| SE9303274D0 (sv) * | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Astra Ab | Novel phenylethyl and phenylproplamines |
| AU744539B2 (en) | 1997-10-27 | 2002-02-28 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors |
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|---|---|---|---|---|
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-
1974
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-
1975
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-
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1981
- 1981-12-30 MY MY330/81A patent/MY8100330A/xx unknown
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