NL8002568A - Benzimidazoolderivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten, die de benzimida- zoolderivaten bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding van farmaceutische preparaten. - Google Patents

Description

Ί s' N.O. 29.045

Benzimidazoolderivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, « farmaceutische preparaten, die de benzimidazoolderivaten bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding van farmaceu-tiscbe preparaten,_

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op benzimidazoolderivaten, alsmede de esters en de zouten van deze verbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten, die ten minste een van deze derivaten 5 bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding van farmaceutische preparaten.

De derivaten volgens de uitvinding beantwoorden aan de algemene formule 1, waarin een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 18 kool-10 stofatomen, een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 5 koolstofato-men, gesubstitueerd met een of meer fenyl-, fenoxy-, fenylthio- of fenylsulfinylgroepen, fenyl-, fenoxy-, fenylthio- of fenylsulfinylgroepen gesubstitueerd met een 15 of meer rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 4 kool-stofatomen, met een of meer rechte of vertakte alkoxygroe-pen met 1 tot 4 koolstofatomen, met een methyleendioxy-groep, met een of meer halogeenatomen zoals fluor, chloor of broom, rechte of vertakte alkylcarboxamidogroepen met 20 1 tot 6 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd met een fenyl- of fenoxygroep, of cycloalkylcarboxamidogroepen met 3 tot 8 koolstofatomen, voorstelt, R2 waterstof, een of meer rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, een of meer rechte of vertakte 25 alkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, een of meer ha-loggeenatomen zoals fluor, chloor of broom voorstelt, R^ waterstof, een of meer rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, een of meer rechte of vertakte alkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, een of meer ha-30 logeenatomen zoals fluor, chloor of broom en een of twee nitrogroepen voorstelt.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule 1, waarin R>j een rechte of vertakte alkylgroep met 3 tot 12 koolstof-35 atomen, een cycloalkylgroep met 5 of 6 koolstofatomen, een O Λ Λ O E *0 ƒ* c.

rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 5 koolstofatomen g gesubstitueerd met een of meer fenyl-, fenoxy-, fenylthio- of fenylsulfinylgroepen, fenyl-, fenoxy-, fenylthio- of fenylsulfinylgroepen gesubstitueerd met een of twee methyl- 5 groeperingen of twee methoxygroepen^\en methyleendioxy-met groep, een of twee halogeenatomen zoals fluor of chloor, rechte of vertakte alkylcarboxamidogroepen met 1 tot 4 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd met een fenyl- of feno-xygroep of cycloalkylcarboxamidogroepen met 5 of 6 kool-10 stofatomen voorstelt, waterstof, een of twee methylgroepen, een of twee metho-xygroepen, een of twee halogeenatomen zoals fluor of chloor voorstelt, E^ waterstof, een of twee methylgroepen, een of twee metho-15 xygroepen, een of twee halogeenatomen zoals fluor, chloor of broom en een of twee nitrogroepen voorstelt.

Een voorkeursgroep van verbindingen met formule 1 is de groep, waarin E^j een rechte of vertakte alkylgroep met 3 tot 8 koolstof-20 atomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenyl-, fenoxy-, of fenyl-thiogroep, een fenyl-, fenoxy- of fenylthiogroep gesubstitueerd met een of twee methylgroepen, met een of twee me-thoxgroepen of met een methyleendioxygroep, voorstelt, 25 E2 waterstof, een of twee methylgroepen of een of twee me-thoxygroepen voorstelt, E^ waterstof, een methylgroep, een methoxygroep of een nitrogroep voorstelt.

Een groep verbindingen volgens de uitvinding, die in 30 het bijzonder de voorkeur verdient, wordt gevormd door verbindingen met formule 1, waarin E^ een· rechte of vertakte alkylgroep met 6 tot 10 koolstofatomen en E£ en E^ waterstof voorstellen.

35 In het bijzonder de voorkeur verdienen verbindingen met formule 1, waarin E^ een rechte of vertakte alkylgroep met 3 of 4 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenyl- of fenoxygroep, 40 een fenyl- of fenoxygroep gesubstitueerd met een of twee 800 2 5 68 J 1

A

3 y methylgroepen of een of twee methoxygroepen, voorstelt en E2 en Rj waterstof voorstellen.

Een zeer bijzonder belang hebben de verbindingen met formule 1, waarin 5 E^ isopropyl, tert.butyl, 2-fenoxyethyl, (l-methyl-3-fenyl)-propyl, (1-methyl-4-fenyl)butyl, 4-fenylbutyl, 2-(3.4-dime-thoxyfenyl)ethyl en B2 en E^ waterstof voorstellen.

Voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding zijn: 10 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl]benzimida-zool, 2-[4-[3-(2-fenoxyethylamino)-2-hydroxypropoxy]fenyl)benz- imidazool, 2-[4-[3-[2-(3.4-dimethoxyfenylethyl)amino]-2-hydroxypro-15 poxy]fenyljbenzimidazool, 2-[4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)fenyljbenzimida-zool, 2-[4-(3-n.octylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl]benzimidazool, 2-[4-(3-n-octadecylamino-2-hydroxypropoxy)f enyljbenzimi-20 dazool, 2-[4-[3-(2-octylamino)-2-hydroxypropoxyJfenyljbenzimidazool, 2-[4-[3-(2-fenylaceetamidoethyl)amino-2-hydroxypropoxyJ-fenylJbenzimidazool, 25 2-]4-[3-(2-isobutyramidoethyl)amino-2-hydroxypropoxyJ- fenyljbenzimidazool, 2-[4-[3“(2-cyclop entylamido e thyl)amino-2-hydroxypropoxyJ-fenyljbenzimidazool, 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3”broomfenylj-30 benzimidazool, 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methoxyfenylJ- benzimidazool, 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2.6-dimethylfenyl]- . benzimidazool en 33 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)fenylJ-5(6)nitro-benzimidazool.

Geschikte esters van de oxypropanolaminen volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld de esters afkomstig van alifa-tische carbonzuren met ten hoogste 20 koolstofatomen, zoals 40 azijnzuur, palmitinezuur, stearinezuur en oliezuur, en de 800 2 5 68 4- 4 / esters afkomstig van aromatische carbonzuren met ten hoog- ste 10 koolstofatomen, zoals "benzoëzuur, evenals hun zuur-additiezouten.

Vanneer de derivaten volgens formule 1 aanwezig zijn 5 in de vorm van additiezouten met zuren, kan men deze volgens gebruikelijke werkwijzen omzetten tot hun vrije base of tot zouten met andere zuren.

De zouten, die veelal worden gebruikt zijn de additiezouten van zuren, in het bijzonder niet-toxische, farmaceu-10 tisch aanvaardbare zuuradditiezouten, gevormd met geschifte anorganische zuren, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur of fosforzuur of met geschikte organische zuren zoals alifati-sche, cycloalifatische, aromatische, aralifatische of heterocyclische carbon- of sulfonzuren, bijvoorbeeld miere-15 zuur, azijnzuur, propionzuur, barnsteenzuur, glycolzuur, gluconzuur, melkzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur, glucuronzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, pyro-druivenzuur, asparaginezuur, glutaminezuur, benzoëzuur, antranilzuur, hydroxybenzoëzuur, salicylzuur, fenylazijnzuur, 20 amandelzuur, embonzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, panthoteenzuur, tolueensulfonzuur, sulfanilzuur, cyclohexylaminosulfonzuur, stearinezuur, alginezuur, β-hy-droxypropionzuur, β-hydroxyboterzuur, oxaalzuur, malonzuur, galactaarzuur en galacturonzuur. Deze zouten kunnen even-25 eens afkomstig zijn van natuurlijke of niet-natuurlijke aminozuren, zoals lysine, glycine, arginine, ornithine, asparagine, glutamine, alanine, valine, treonine, serine, leucine, cysteine, enz..

De verbindingen met formule 1 bezitten ten minste een 30 asymetrisch koolstofatoom en bestaan derhalve in de vorm van optische of racemische isomeren; al deze vormen maken deel uit van de onderhavige uitvinding. De optische isomeren kunnen verkregen worden door splitsing van de racematen volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door vorming 35 van diastereoisomere zouten door inwerking van optisch actieve zuren, zoals wijnsteenzuur, diacetylwijnsteenzuur, tartranilzuur, dibenzoylwijnsteenzuur, ditoluylwijnsteen-zuur en scheiding van het mengsel van diastereoisomeren bijvoorbeeld door kristallisatie of chromatografie, gevolgd 40 door vrijmaking van de optisch actieve basen uit deze zouten.

800 2 5 68 Λ ·* 1 5 s'

De optische actieve verbindingen met formule 1 kunnen eveneens verkregen worden onder toepassing van optisch actieve uitgangsprodukten. De optische isomeren van de verbindingen met formule 1, die de voorkeur verdienen, zijn . 5 de verbindingen, die de (S) configuratie hebben op het niveau van het koolstofatoom, dat drager is van de alchol-groep in de oxypropanolamineketen.

In het algemeen zijn de derivaten volgens de uitvinding begiftigd met activiteiten op het cardiovasculaire sy-10 steem, bijvoorbeeld β-blokkerende, antihypertensieve, lokaal anesthetische, antispasmodische, periferale vaso-dila—terende, hypolipidemische, antitrombotische, plaat-jes-aggregatie remmende, anti-arytmische activiteiten en/of activiteiten op het centrale zenuwstelsel, bijvoorbeeld 15 rust gevende activiteiten.

Deze eigenschappen maken het mogelijk het gebruik van de verbindingen volgens de uitvinding te overwegen bij de profylaxie en de behandeling van hypertensie en cardiovasculaire aandoeningen, zoals atherosclerose en angina 20 pectoris, myocardisch infarct en hartritme moeilijkheden.

Meer in het bijzonder werd gevonden, dat bepaalde verbindingen volgens de uitvinding begiftigd zijn met een belangrijk selectief blokkeringseffect van de β^-adrenergi-sche receptoren. De verbindingen, die dit selectieve ef-25 fect bezitten, hebben een grotere specificiteit voor de cardiale β-adrenergische receptoren (β/|) dan voor de β-adrenergische receptoren van de periferale bloedvaten en de bronchiale spieren (β2).

Deze cardioslectiviteit maakt het mogelijk het gebruik 30 van de verbindingen volgens de uitvinding te overwegen bij patiënten, die aan astma en chronische pulmonaire stoornissen lijden, alsmede bij patiënten, die periferale slag-aderinsufficiëntie hebben.

Bovendien bezitten de verbindingen volgens de uitvin-35 ding geen β-mimetische activiteit (partiële agonisten), noch membraan-effecten, te oordelen naar de afwezigheid van modificaties in de contract!e-frequentie van cavia's, in een of andere zin.

Eveneens werd waargenomen, dat bepaalde verbindingen 4·0 volgens de uitvinding een belangrijke snelle antihypertensieve activiteit en een lanee werkingsduur bezitten; die

. O

onderscheidt deze bijzondere verbindingen van de β-blokke- t rende middelen, die thans gebruik worden in de therapie voor de behandeling van hypertensie.

Tenslotte werd waargenomen, dat de verbindingen vol-5 gens de uitvinding tegelijkertijd begiftigd zijn met blok-keringsactiviteit van adrenergische receptoren en belangrijke periferale vasodila—terende activiteit.

Het is thans bekend, dat de periferale vasodila—.terende middelen een groeiende belangstelling ontmoeten bij de 10 behandeling van hypertensie. Het blijkt evenwel, dat deze middelen ongewenste nevenwerkingen bezitten, zoals bijvoorbeeld tachycardie, zodat het noodzakelijk is af te zwakken door gelijktijdige toediening van een β-blokkerend middel. Een molecuul, dat tegelijkertijd begiftigd is met blok-15 kerende en periferale vasodila—terende eigenschappen heeft dus een bepaald therapeutisch belang.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, die als werkzaam bestanddeel ten minste een verbinding met de algemene formule 1 en/of een 20 of meer zouten en/of esters daarvan bevatten met een farmaceutisch versnijdingsmiddel. Deze preparaten zijn zodanig aanwezig, dat zij langs orale, rectale of parenterale weg kunnen worden toegediend.

Zo kunnen bijvoorbeeld de preparaten voor toediening 25 langs orale weg vloeibaar of vast zijn en aanwezig zijn in de vorm van tabletten, capsules, granules, poeders, siropen of suspensies; dergeli^ce preparaten bevatten toevoegsels en versnijdingsmiddelen, die in het algemeen worden toegepast bij de galenische farmacie, inerte verdunningsmiddelen, 30 middelen voor het doen uiteen vallen, bindmiddelen en smeermiddelen, zoals lactose, amidon, talk, gelatine, stearine-zuur, kiezelzuur, magnesiumstearaat, polyvinylpyrrolidon, calciumfosfaat, calciumcarbonaat, enz..

Dergelijke formuleringen kunnen zodanig worden uitge-35 voerd dat de desintegratie wordt verlengd en dientengevolge de werkingsduur van het actieve principe.

De water bevattende suspensies, olieachtige emulsies en oplossingen worden bereid bij aanwezigheid van zacht ma· kende middelen zoals dextrose of glycerol, parfums, zoals 40 vanilline, en kunnen ook verdikkingsmiddelen, bevochtigings- 800 2 5 68 V 1 7 middelen en conserveermiddelen "bevatten.

De olieachtige emulsies en oplossingën worden "bereid in een olie van plantaardige of dierlijke oorsprong en kunnen emulgeemniddelen, parfums, dispergeermiddelen, zacht 5 makende middelen en anti-oxydatiemiddelen bevatten.

Voor de parenterale toediening gebruikt men als dragers steriel water, een water bevattende oplossing van poly-vinylpyrrolidon, arachide-olie, ethyloleaat, enz.. Deze water bevattende of olie bevattende injecteerbare oplossingen 10 kunnen verdikkingsmiddelen, bevochtigingsmiddelen, disper-geringsmiddelen en geleringsmiddelen bevatten.

De verbindingen volgens de uitvinding worden bereid volgens de volgende werkwijzen,die een deel vormen van de onderhavige uitvinding en hierna zijn beschreven. In het ge-15 val, dat deze werkwijzen aanleiding geven tot de bereiding van nieuwe tussenprodukten, vormen deze nieuwe verbindingen, evenals de werkwijzen, die dienen voor de bereiding ervan, eveneens een deel van de onderhavige uitvinding.

De synthese van de oxypropanolamineketen kan uitge-20 voerd worden tijdens een willekeurig stadium van de bewerking van de benzimidazoolring, zoals de vorming van de benzimidazoolring kan worden voortgebracht tijdens een willekeurig stadium van de bereiding van de oxypropanolamineketen.

A. Synthese van de oxvoronanolamineketen 25 Men bereidt doelmatig de fenoxypropanolaminederivaten en hun zouten uit een verbinding met formule 2 of eventueel afhankelijk van de beteknis van Q uit een zout van een verbinding, die aan deze formule beantwoordt, waarin Q een van de volgende groepen voorstelt: 30 OH, 0CHoCHCHoZ, 0CHoCH-0Ho, 0CHoCHCHoM-C0-ÏL·, d ' d^ y d1 dj d 3’

OH O' OH

0CH2CH0HCH2-H=CR5E6, 0CH2-CH-CH2, 0CH2CH0HCH2ME1G0imE1 of 0 N-E,

V

"2 0CH2CH0HCH2NH2, waarin E^ de hiervoor vermelde betekenissen bezit, Z een halogeenatoom zoals chloor, broom of Jood, een aminogroep of 800 2 5 68 o een groep, die gemakkelijk aanleiding kan geven tot een substitutie-reactie, zoals bijvoorbeeld een OSO^H^ groep voorstelt, waarin R^ een alkylgroep met 1 tot 4 koolstof-atomen of een alifatische of aromatische kern zoals fenyl 5 of tolyl is, zodanig dat men groepen zoals tosyl of mesyl vormt, R^ zodanig is, dat R^CÏÏ2 de groep R^ voorstelt,

Rg een alkylgroep met 1 tot 4- koolstofatomen is, zodanig dat de groep R^GHRg verenigbaar is met de betekenissen gedefinieerd voor R,j, C»W2 een carbonyl groep of een methyleen-10 groep voorstelt, zodanig dat de heterocyclische ring een oxazolidon of een oxazolidine is, B de benzimidazoolring voorstelt, eventueel gesubstitueerd met de groep R2 gedefinieerd in de algemene formule of deze benzimidazoolkern tijdens een willekeurig stadium van de bereiding en dat, 15 zoals beschreven in paragraaf B. Deze algemene basis-metho-de omvat verschillende varianten, die hierna beschreven worden.

A 1. Volgens deze eerste variant wordt een fenolderivaat met formule 3 gealkyleerd volgens de reactievergelijking 20 met fig. 1. Z" stelt een halogeenatoom zoals chloor, broom of jood voor of een groep, die gemakkelijk aanleiding kan geven tot een substitutiereactie met een amine, zoals de tosyl- of mesylgroep, R2 en B hebben de hiervoor vermelde betekenissen, R^ stelt een van de groepen CH2CÏÏOHCH2Z, 25 oh2-ch-oh2, ch2chohch2m2, ch2-ch-ch2 0' 0 K-R.

Y

w W2 CH2-CH-CH2 of CI^CHOHCïym, voor, waarin R1, Z en W2 0 0

X

de hiervoor gegeven betekenissen bezitten.

Bij deze werkwijze kan de reactie bij voorkeur worden uitgevoerd onder toepassing van een basische verbinding als 30 dehydrohalogeneringsmiddel, in een geschikt oplosmiddel, bij een temperatuur tussen omgevingstemperatuur en 200°C.

Als geschikt oplosmiddel kan men een alkanol met een klein aantal koolstofatomen vermelden, zoals methanol, ethanol 800 2 5 68 9 · ‘ 4 j' of isopropanol, een keton zoals acteon, een ether zoals dioxan, diethylether of de dimethylether Van diethyleen-glycol, een aromatisch of alifatische koolwatersof zoals benzeen, tolueen of petroleumether. Als voorbeelden van 5 basische verbindingen kunnen vermeld worden natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriummethanolaat, natriumhydrider natriumamide, kalium-tert.butylaat, pyridine, H-dimethylaniline en triethyl-amine.

10 A 2. Volgens deze variant wordt een amine met formule 4 zodanig gealkyleerd, dat een verbinding met formule 5 verkregen wordt (zie de reactievergelijking met fig. 2).

Hyj, ^2» B en Z' hebben de hiervoor vermelde betekenissen.

De reactie verloopt doelmatig in een inert organisch oplos-15 middel, zoals gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform of dichloormethaan, alifatische of aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen of petroleumether, alkanolen zoals methanol en ethanol ofwel acetonitrile en ethers. De temperatuur ligt tussen omgevingstemperatuur en 20 de temperatuur waarbij het reactiemengsel onder terugvloei-koeling kookt. De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een organische base zoals pyridine, triethylamine of N-dimethylaniline of een minerale base zoals de hydroxiden, carbonaten en waterstofcarbonaten van 25 alkalimetalen of aardalkalimetalen of fijnverdeelde kalk.

Een variant van deze werkwijze wordt toegelicht in fig. 3, waarin , Hg, B en Z' de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.

Men zal vaststellen dat de bovengenoemde reactie en de 30 voorafgaande reactie twee alkyleringsreacties zijn van een primair amine tot een secundair amine. Het spreekt vanzelf, dat de werkomstandigheden voor deze twee reacties geheel vergelijkbaar zijn.

Opgemerkt wordt, dat het soms meer belangrijk is kwan-35 titatief het oxiran met formule 7 te vormen door behandeling van de verbinding met formule 6 met een basisch middel zoals de hydroxiden van de alkalimetalen of aardalkalimetalen of zoals de alkalimetaalakanolaten, vervolgens dit oxiran om te zetten met een amine, zoals hiervoor beschre-40 ven. Deze variant vormt het onderwerp van paragraaf A 6.

ft 0 n 2 5 68 i, A 3· Volgens deze werkwijze ondergaat een primair amine een acylering gevolgd door een reductie ter bereiding van de verbinding met formule 5 volgens het reactieschema met fig. 4. ILj, ^2 en B hebben de hiervoor vermelde betekenis-5 sen, R^ is zodanig, dat R^CH^ de groep R^ voorstelt en I stelt een halogeen zoals chloor of broom of een goed splitsbare groep voor, zoals de tosyl-, mesyl- of acyloxygroep.

De reactie verloopt doelmatig in een inert organisch oplosmiddel zoals gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoor-10 beeld chloroform of dichloormethaan, aromatische of alifa-tische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen of petroleum-ether, alkanolen zoals methanol of ethanol ofwel acetonitrile en ethers. De temperatuur ligt tussen omgevingstemperatuur en de temperatuur waarbij het reactiemengsel onder 15 terugvloeikoeling kookt. De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een organische base zoals pyridine, triethylamine of H-dimethylaniline of een minerale base zoals de hydroxiden, carbonaten en waterstofcarbonaten van alkalimetalen of aardalkalimetalen en fijn verpoederde 20 kalk.

De reactie eindigt door de reductie van het amide tot amine. Talrijke werkwijzen zijn beschreven voor het uitvoeren van een dergelijke reductie; men kan bijvoorbeeld de hydrogenering bij aanwezigheid van Raney-nikkel of koper(II)-25 chromiet, in inerte oplosmiddelen zoals de alkanolen met een klein molecuulgewicht, bijvoorbeeld methanol of ethanol ofwel azijnzuur, de reductie met lithiumaluminiumhydride in ethers zoals diethylether, dioxan of tetrahydrofuran vermelden.

30 Wanneer in de hiervoor beschreven werkwijze T water stof voorstelt, is het gevormde tussenprodukt een imine met formule 8, dat door reductie leidt tot de verbinding met formule 5 (zie fig. 5)« R/|, Rg» ^5 en ® hebben de hiervoor vermelde betekenissen. Rg stelt een alkylgroep met 1 tot 4 35 koolstofatomen voor, zodanig dat de groep CH-Rg verenigbaar is met de voor R^ gedefinieerde betekenisseë.

De condensatiereactie verloopt in een inert organisch milieu, dat bij voorkeur niet mengbaar is met water, zoals in het bijzonder aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld 800 2 5 68

V

11

A

benzeen, tolueen en petroleumether, de gechloreerde oplos- / middelen zoals koolstoftetrachloride of chloroform en de ethers. De reactie verloopt doelmatig bij een temperatuur boven omgevingstemperatuur. Sen zure katalysator zoals 5 zoutzuur, zwavelzuur of p-tolueensulfonzuur is gewoonlijk in het reactiemengsel opgenomen.

De reductie verloopt bij aanwezigheid van waterstof en een hydrogeneringskatalysator, zoals platina, platina-oxide of palladium op kool in een oplosmiddel zoals metha-10 nol, ethanol, ethylacetaat of ijsazijn enwel bij normale druk en doelmatig bij verhoogde druk ofwel met een alkali-metaalhydride zoals natriumboorhydride in een oplosmiddel zoals methanol of lithiumaluminiumhydride in een oplosmiddel zoals ether of tetrahydrofuran.

15 A 4. Het deze nieuwe werkwijze wordt een oxazolidine met formule 9 of een oxazolidine met formule 10 gehydrolyseerd tot propanolamine volgens het reactieschema met fig. 6 (bij formule 9 stelt GeV^ 0=0 voor en bij formule 10 stelt C=W^ CHg voor).

20 De hydrolyse van deze heterocyclische verbindingen verloopt gewoonlijk in een water bevattend zuur milieu. Het zuur kan een mineraal zuur zijn zoals bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur of fosforzuur of een organisch zuur zoals bijvoorbeeld azijnzuur. In bepaalde gevallen kan het doel-25 matig zijn voor het versnellen van de reactie de temperatuur van het reactiemengsel van omgevingstemperatuur te brengen op de temperatuur waarbij terugvloeikoeling plaats heeft.

A 5- Volgens deze werkwijze wordt de oxypropanolamineketen 50 verkregen uit een acetaaL of een ketaal van een glycol met formule 11 volgens de reactievergelijking met fig. ?.

E,j, R2 en B hebben de hiervoor vermelde betekenissen, R^ en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, stellen waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 kool-35 stofatomen voor en R^ stelt een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een aromatische ring, zoals een fenyl- of tosylgroep voor.

De verbinding met formule 11 wordt gehydrolyseerd in een water bevattend zuur milieu. Het zuur kan gekozen worden 40 uit de minerale zuren zoals zoutzuur, zwavelzuur en fosfor- 800 2 5 68 zuur of uit organische zuren, zoals azijnzuur of propion-zuur. Het kan doelmatig zijn het reactiemfèngsel enigszins te verwarmen om de reactie uit te voeren of te beëindigen. Het diol met formule 12, dat aldus verkregen wordt, wordt 5 behandeld met een sulfonzuurchloride zodat het primaire hydroxide wordt omgezet tot een goed splitsbare groep. Deze reactie verloopt in een inert organisch oplosmiddel, zoals gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform of • dichloormethaan of in aromatische of alifatische koolwater-10 stoffen, zoals benzeen, tolueen of petroleumether of in ethers, zoals diethylether, dioxan of tetrahydrofuran. De reactie van de verbinding met formule 13 met het amine is een alkyleringsreactie beschreven bij werkwijze A 2.

Tenslotte wordt opgemerkt, dat deze werkwijze het mo-15 gelijk maakt op selectieve wijze fenoxypropanolaminen te verkrijgen met de configuratie E of S uitgaande van optisch actieve glycolen.

A 6. Een voorkeurswerkwijze volgens de uitvinding bestaat uit het bijeen brengen van een fenol met formule 14, het 20 epichloorhydrien met formule 15 en een amine E^NH2 volgens de reactievergelijking met fig. 8. E^, E2 en B hebben de hiervoor vermelde betekenissen. De eerste trap van de werkwijze wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals een aromatische of alifatische koolwaterstof, bijvoor-25 beeld benzeen, tolueen of petroleumether of een gechloreerde koolwaterstof, zoals chloorbenzeen, chloroform of dichloormethaan. In het algemeen verdienen de enigszins polaire oplosmiddelen zoals bijvoorbeeld aceton, methylethyl-keton en methylisobutylketon de voorkeur. Het kan ook doel-30 matig zijn een mengsel van oplosmiddelen te gebruiken, zoals bijvoorbeeld het mengsel dioxan-ethanol-water.

De reactie verloopt bij een temperatuur tussen omgevingstemperatuur en de temperatuur waarbij koken onder te-' rugvloeikoeling plaats heeft. De aanwezigheid van een base 35 helpt bij een goed verloop van de reactie. Deze base kan een alkalimetaalcarbonaat zijn, zoals kalium- of natriumcarbo-naat of een organische base.

De omzetting van het epoxide met formule 7 tot het propanolamine met formule 5 onder inwerking van het amine 40 wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals 800 2 5 68 13 ' een alkanol, bigvoorbeeld methanol, ethanol, propanol of butanol of een aromatische of alifatische' koolwaterstof, al of niet gechloreerd, zoals benzeen, tolueen, petroleum-ether, chloroform of een keton zoals aceton of methylethyl-5 keton· Deze reactie kan eveneens verlopen zonder oplosmiddel big aanwezigheid van een overmaat amine. Zig verloopt big* een temperatuur tussen 0°C en de temperatuur waarbig terugvloeikoeling plaats heeft.

A 7. Volgens deze werkwig’ze wordt een azetidinol met for-10 mule 16 omgezet met een fenolderivaat met formule 14 voor het verkriggen van het oxypropanolamine met formule 5 (zie reactievergelig'king met fig. 9). B2 en B hebben de hiervoor vermelde betekenissen. Deze reactie verloopt big aanwezigheid van water, Een inert organisch co-oplosmiddel 15 kan eveneens worden toegepast. Doelmatig dient het reactie-mengsel basisch te zign. Gewoonligk is de betreffende base een alkalimetaalhydroxide zoals natrium- of kaliumhydroxide. De temperatuur waarbig* de reactie verloopt ligt tussen 130°C en 250°C, big voorkeur big ongeveer 150°C.

20 A 8. Volgens deze werkwig'ze wordt een ureum met formule 17 aan een thermolyse onderworpen (zie reactievergeligking met fig. 10). B^, Bg en B hebben de hiervoor vermelde betekenissen. De thermolyse-reactie wordt uitgevoerd zonder oplosmiddel (zuivere fase) of in een inert organisch oplosmiddel 25 met een zeer hoog kookpunt, zoals tetraline, decaline of ligroine. De reactie kan worden uitgevoerd big* normale druk of verminderde druk. De thermolyse van het ureum verloopt big* temperaturen in de orde-grootte van 200°0.

B. Synthese van de benzimidazoolkern 30 Verschillende bekende methoden, die toegang geven tot de benzimidazoolkern, zign hierna vermeld.

In het algemeen kan de benzimidazoolkern bereid worden tigdens een willekeurige trap van de synthese van de oxy-propanolamineketen, waarbig er in elk geval voor gezorgd 35 wordt, dat de groepen, die gevoelig zign voor de omstandigheden en de reagentia, die gebruikt worden big de synthese van de benzimidazoolkern, doelmatig beschermd worden.

B 1. Volgens deze eerste werkwig’ze is de uitgangsverbinding een benzonitrilederivaat met formule 18, dat wordt omgezet 40 tot een imidaat met formule 19 en daarna wordt ringgesloten 80 0 2 5 68 tot het benzimidazool met formule 20 volgens de reactie-vergelijking met fig. 11. R2 en hebben'de hiervoor vermelde betekenissen. Q' stelt de propanolamineketen voor, deze zelfde keten tijdens een willekeurige trap van zijn 5 bereiding, waterstof of een beschermende groep van de fenol-groep zoals een benzylgroep, een tetrahydropyranylgroep, een tetrahydrofuranylgroep, een alkylthiomethylgroep, een alkoxymethylgroep, een acylgroep, een benzoylgroep, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of 10 alkenylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen, een trialkylsilyl-groep voor en R^q stelt een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voor.

De verbinding wordt in aanwezigheid van een alcohol R^qOH in zuur of basisch milieu gebracht. Het toegepast 15 zuur is in het algemeen een mineraal zuur zoals zoutzuur of zwavelzuur. Vanneer de reactie verloopt in een basisch milieu, is de base gewoonlijk een alkalimetaalalkanolaat. Deze reactie verloopt bij voorkeur in een alkanol zoals methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol of 20 tert.butanol bij een temperatuur tussen 0°C en de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt.

De reactie tussen het imidaat met formule 19 en het o-fenyleendiaminederivaat heeft plaats in een inert organisch oplosmiddel, zoals een alkanol, bijvoorbeeld metha-25 nol, ethanol of propanol, een gechloreerd oplosmiddel, zoals chloroform of dichloormethaan of een aromatische of alifatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of petro-leumether. De reactie verloopt bij een temperatuur tussen 0°C en de temperatuur waarbij het reactiemengsel onder te-30 rugvloeikoeling kookt.

Varianten van deze werkwijze bestaan uit het in reactie brengen van niet een nitrile, maar een aldehyde, een carbonzuur, een zuurhalogenide, een anhydride, een amide of een ester met het o-fenyleendiamine onder de hiervoor 35 beschreven omstandigheden.

B 2. Volgens deze werkwijze wordt een amidine met formule 21 intramoleculair ringgesloten voor het vormen van een benzimidazoolderivaat met formule 20 (zie reactievergelij-king met fig. 12). R2, R^ en Q1 hebben de hiervoor ver-40 melde betekenissen.

800 2 5 68 15

De reactie heeft plaats in een inert organisch oplosmiddel, zoals een aromatische of alifatishhe koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, tolueen, xyleen, petroleumether of ligroïne of in een gechloreerde koolwaterstof, zoals chlo-5 roform, dichloormethaan of koolstoftetrachloride, of een alkanol zoals methanol of ethanol of een ether, zoals de dimethylether van diethyleenglycol. De reactie verloopt bij een temperatuur tussen omgevingstemperatuur en de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt. 10 Het kan eveneens doelmatig zijn een katalysator of een reagens zoals natriumhypochloriet toe te voegen voor het verkrijgen van betere produktrendementen.

B 3. Volgens deze werkwijze wordt een o-nitroanilinederi-vaat met formule 22 omgezet met een actief derivaat van een 15 gesubstitueerd benzoëzuur met formule 23 volgens de reac-tievergelijking met fig. 13· ^2» ^3 en Q' hebben de hiervoor vermelde betekenissen, terwijl Y gedefinieerd wordt als een halogeenatoom, bijvoorbeeld chloor of broom of een goed splitsbare groep, zoals een tosyl-, mesyl- of acyloxy-20 groep, stelt waterstof of een beschermende groep van de aminogroep voor, zoals bijvoorbeeld de benzylgroep.

De reactie tussen de verbindingen met de formules 22 en 23 is een acyleringsreactie van een amine....Sen dergelij-ke reactie is beschreven in paragraaf A3. Het spreekt van-25 zelf, dat de omstandigheden vergelijkbaar zijn met die beschreven in die paragraaf. De reductie van de nitrogroep tot de aminogroep (bereiding van de verbinding met formule 25 uit de verbinding met formule 24) kan plaats hebben onder toepassing van reagentia zoals waterstof met katalysa-30 toren, die tot de groep van de overgangsmetalen behoren of de oxiden ervan, lithiumaluminiumhydride, metalen zoals zink, tin en ijzer en zouten zoals titaanchloride, tin-chloride en ijzersulfaat.

Het inerte organische oplosmiddel, dat toegepast wordt 35 voor de uitvoering van de reductie wordt afhankelijk van het betreffende reductiemiddel gekozen uit alkanolen zoals methanol of ethanol, zuren zoals ijsazijn, ethers zoals diethylether, dioxan of tetrahydrofuran.

De reductie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tus-40 sen 0°C en de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder 8 0 8 2 5 68 terugvloeikoeling kookt.

De ringsluiting van het amine met formule 25 tot het benzimidazool met formule 20 heeft plaats in water of in een inert organisch oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, 5 koolstoftetrachloride of chloroform* Men kan evenwel ook oplosmiddelen toepassen, zoals alkanolen, bijvoorbeeld methanol of ethanol. Deze reactie verloopt bij een hogere temperatuur dan omgevingstemperatuur en doelmatig bij de temperatuur waarbij het reactiemengsel onder terugvloeikoeling 10 kookt. Doelmatig wordt de reactie gekatalyseerd met een zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur of p-tolueensulfonzuur.

Het opheffen van de bescherming van het amine beëindigt de reactie. Deze opheffing van de bescherming kan ook uitgevoerd worden tijdens een voorafgaande trap. Afhankelijk 15 van de aard van de beschermende groep kan deze opheffing van de bescherming plaats hebben door zure of alkalische hydrolyse, door oxydatie of door reductie.

Een variatie van deze werkwijze wordt verkregen, wanneer Y waterstof voorstelt. Het reactieprodukt met het 20 o-nitroanilinederivaat is dan een N-benzylideen-2-nitro-aniline met formule 26, waarvan de nitrogroep vervolgens tot amine gereduceerd wordt. De ringsluiting van het derivaat met formule 27 beëindigt de werkwijze (zie reactiever-gelijking met fig. 14). B2, E^, Q’ en hebben de hier-25 voor vermelde betekenissen.

De condensatiereactie verloopt in een inert organisch oplosmiddel, dat bij voorkeur niet mengbaar is met water, zoals in het bijzonder een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, tolueen of p^Toleumether, een gechlo-50 reerd oplosmiddel, zoals koolstoftetrachloride of chloroform, of een ether. De reactie verloopt doelmatig bij een temperatuur, die hoger is dan omgevingstemperatuur. Een zure katalysator zoals zoutzuur, zwavelzuur of p-tolueensulf onzuur wordt gewoonlijk toegevoegd aan het reactiemeng-35 sel.

De reductie verloopt zoals bij de basis-werkwgze B 3» maar het aminederivaat wordt, afhankelijk van de reactie-omstandigheden, niet verplichtend afgescheiden, kan in situ ringgesloten worden door verwarming van het reactiemengsel, 40 dat het derivaat met formule 26 bevat en het reductiemiddel 800 2 5 68 17 in het oplosmiddel gekozen uit inerte organische oplosmiddelen zoals benzeen, tolueen, tert.butylb'enzeen, xyleen of een alifatische koolwaterstof met een hoger kookpunt.

Een variant van de basiswerkwijze en van deze variant 5 bestaat uit het toepassen van een*o-azidoaniline met formule 28 in plaats van een o-aniline, via een van de tussen-produkten met de formule 32 of 33·

Het reactieschema is identiek zoals hiervoor evenals de reactieomstandigheden.

10 Hierna worden gedetailleerde bereidingsvoorbeelden ge geven van enkele fenoxypropanolaminederivaten volgens de uitvinding. Deze voorbeelden hebben overigens ten doel meer de bijzondere eigenschappen van de werkwijzen volgens de uitvinding toe te lichten.

15 Voorbeeld I

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl]benzimidazool, a) Een oplossing van 30 g (128 mmol) 1-p-cyaanfenoxy-3-isopropylamino-2-propanol in 200 ml absolute ethanol wordt met gasvormig en droog waterstofchloride verzadigd.

20 De oplossing wordt bewaard onder uitsluiting van lucht gedurende een nacht ep daarna met ether verdund. Het neerslag wordt gefiltreerd en herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en ether. Men verkrijgt op deze wijze 41,6 g (118 mmol) van de iminoether in de vorm van het dichloor-25 hydraat.

Rendement: 92 %. Smeltpunt: 136 - 137°0 (Onder ontleding).

b) 21 g (59 mmol) van het voorafgaande produkt worden in één keer toegevoegd aan een oplossing van 6,4 g (59 mmol) o-fenyleendiamine in 80 ml watervrije ethanol. Het mengsel 30 wordt gedurende 24 uren bij omgevingstemperatuur en onder een inerte atmosfeer van stikstof geroerd. Het milieu wordt vervolgens tot droog ingedampt onder een verminderde druk en het residu, verdund met 150 ml water, wordt met behulp van 10 % natriumhydroxide in water alkalisch gemaakt 35 (pH 14). Het gevormde neerslag wordt gefiltreerd, herhaald met chloroform en daarna met water gewassen en gedroogd.

Ha herkristallisatie uit aceton verkrijgt men 12 g (37 mmol) van het eindprodukt.

Rendement: 63 %. Smeltpunt: 193 - 194°C.

40 8 0 0 2 5 68

Elementair-analyse: C Η N

Berekend, % 70,1 7,1 12,9

Gevonden, % 69>9 7»1 12,9

Voorbeeld II

5 2-(4-[3”C2-fenoxyethylamino)-2-hydroxypropoxyJfeny 1)- benzimidazool.

a) 17 S (55 mmol) 1-p-cyaanfenoxy-3-(2-fenoxyethylamino)- 2-propanol worden gesuspendeerd in 200 ml ethanol, dat 22 gew.% waterstofchloride bevat.

10 Het mengsel wordt 18 uren bij omgevingstemperatuur ge roerd, na welk tijdsverloop een totale stolling van de massa wordt waargenomen. Het milieu wordt vervolgens gecentrifugeerd en de verkregen witte vaste stof wordt tweemaal herkristalliseerd uit ethanol. Gewicht: 17,3 g (4-1 mmol ; 15 75 %)· Smeltpunt: 110°C (ontleding).

b) Aan een oplossing van 4,2 g (39 mmol) o-fenyleendiami-ne in 50 ml methanol worden 16,2 g (39 mmol) van het voorafgaande iminoether-chloorhydraat toegevoegd, dat snel oplost. Het mengsel wordt 90 minuten bij omgevingstempera-

20 tuur geroerd, wat leidt tot de vorming van een overvloedig neerslag. Aan de suspensie worden dan 300 ml van een 10-pro-cents oplossing van natriumhydroxide in water toegevoegd, waarna driemaal met chloroform geëxtraheerd wordt. De verdamping van de verenigde organische extracten geeft een 25 rode olie, die spontaan kristalliseert. Na twee herkristal-lisaties uit een mengsel van gelijke delen ethanol en ethylacetaat wordt een wit produkt verkregen in een hoeveelheid van 8,2 g (20 mmol; 51 %)· Smeltpunt: 152 - 153°C. Elementair-analyse: C Η N

30 Berekend, % 71,4- 6,3 10,4

Gevonden, % 71>Ί 6,4 10,4

Yoorbeeld III

2- [ [ 4.- ( 3- [ 2- ( 3.4--dime thoxyf eny 1) ethyl amino ] -2-hydroxy-propoxyjfenyl]Jbenzimidazool.

35 Deze verbinding wordt verkregen volgens de in het voorafgaande voorbeeld beschreven bereidingswijze uitgaande van 1-p-cyaanfenoxy-3-[2-(3.A-dimethoxyfeny 1)ethylamino]- 2-propanol.

Smeltpunt: 162,5 - 163°C.

40 800 2 5 68 19

Elementair-analyse: C Η N

Berekend, % 69,8 6,5 9,4

Gevonden, % 69,7 6,7 9,4

Voorbeeld IV

5 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methylfenyl]-benzimidazool.

a) Aan een mengsel bestaande uit 6,7 g (44 mmol) 4-hy-droxy-3-methylbenzoëzuur, 6,1 g (44 mmol) o-nitroaniline en 75 ml benzeen voegt men 4 ml (6,3g, 46 mmol) fosfor- 10 trichloride toe. Men kookt vervolgens bij de temperatuur waarbij terugvloeikoeling plaats heeft gedurende 24 uren.

Het reactiemengsel, teruggekomen op omgevingstemperatuur, wordt verdund met behulp van 75 ml 10-procents waterstof-chloride, daarna vijfmaal met ethylacetaat geëxtraheerd. De 15 verenigde extracten worden met water gewassen, daarna met magnesiumsulfaat gedroogd alvorens geconcentreerd te worden tot een volume van ongeveer 50 ml.. De roerbehandeling van het residu geeft de precipitatie van 4-hydroxy-3-methyl-2'-ni-trobenzanilide, dat gezuiverd wordt door herkristallisatie 20 uit isopropanol.

Bendementï 6,8 g (57 %)· Smeltpunt: 208 - 210°0.

b) Aan 120 ml aceton voegt men achtereenvolgens 6,5 g (24 mmol) van het voorafgaande fenol, 2,8 ml (3,3g; 36 mmol) epichloorhydrien en 6,6 g (48 mmol) kaliumcarbo-25 naat toe. Men kookt onder terugvloeikoeling tot chromato-grafie over een dunne laag silicagel de verdwijning van het uitgangsfenol aangeeft, waarbij als elueermiddel een mengsel van benzeen en aceton in de verhouding 9 ·* 1 wordt toegepast. Het milieu, dat op omgevingstemperatuur is gekomen, 30 wordt met water verdund en daarna met ethylacetaat geëxtraheerd. Het organische extract wordt met magnesiumsulfaat gedroogd en daarna onder een verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu, herkristalliseerd uit isopropanol geeft het verwachte 4-(2.3-epoxypropoxy)-3-methyl-2'-nitro-35 benzaldehyde.

Rendement: 4,0 g (12 mmol; 50 %)·

Smeltpunt: 102 - 104°C.

c) 4,0 g (12 mmol) Van het voorafgaande produkt worden met 40 ml ethanol gemengd. Men voegt nog 3,1 ml (2,12 g; 40 36 mmol) isopropylamine toe, waarna men een nacht onder te-

flfln 95 6S

rugvloeikoeling kookt. Hen dampt tot droog in onder een t verminderde druk, waarna men het residu uit isopropanol herkristalliseert. Men verkrijgt het 4-(3-isopropylamino- 2-hydroxypropoxy)-3-methyl-21-nitrobenzanilide.

5 Rendement: 3,7 g (9»6 mmol; 80 %).

Smeltpunt: 145 - 146°C.

d) Het voorafgaande genitreerde produkt (3,7 g; 9,6 mmol) wordt opgelost in 400 ml absolute ethanol. Men voegt 1,5 g 5 % palladium op kool toe, waarna men de oplossing bij aan-10 wezigheid van waterstof onder een begindruk van 0,27576 MPa roert. Na 1 uur filtreert men de katalysator. Aan de aldus verkregen oplossing van 2’-aminobenzanilide worden 35 geconcentreerd zoutzuur toegevoegd en het mengsel wordt 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt, alvorens te worden 15 geconcentreerd tot een volume van ongeveer 100 ml. Het milieu wordt vervolgens alkalisch gemaakt (pH 12) door toevoeging van 2 N water bevattend natriumhydroxide en daarna gefiltreerd. Het aldus verkregen benzimidazool wordt gezuiverd door herkristallisatie uit ethylacetaat.

20 Rendement: 2,4 g (7,2 mmol; 75 %)·

Smeltpunt: 155 ” 156°C.

Elementair-analyse: C Η N

Berekend, % 70,8 7,4 12,4

Gevonden, % 70,6 7,5 12,3

25 Voorbeeld V

2-[3-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl]-5(6)-me-thylbenzimidazool (chloorhydraat).

In een apparaat, die het werken onder druk mogelijk maakt, brengt men achtereenvolgens 350 ml ethanol, 3,7 g 30 (8,5 mmol) 1-benzyl-2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypro- poxy)fenyl]-5-methylbenzimidazool, 3,0 ml 22-procents wa-terstofchloride in ethanol, 0,5 g 5 % palladium op kool en vervolgens waterstof bij een begindruk van 0,6894 MPa. Men verwarmt het reactiemengsel een nacht tot 45°0. Men fil-35 treert vervolgens de katalysator en dampt het filtraat in onder een verminderde druk tot droog. Het residu wordt opgenomen in 35 ml water alvorens men langzaam onder roeren 8,5 ml 2 N water bevattend natriumhydroxide toevoegt. De vaste stof wordt gefiltreerd en gedroogd en daarna her-40 kristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en isopro- 800 2 5 68 21 panol in de verhouding 2:1. Het monochloorhydraat wordt verkregen door toevoeging van het verkregfen produkt (2,3 g) aan een mengsel van 23 ml watervrije ether en 1,13 nil 22-procents waterstofchloride in ethanol. Het produkt wordt 5 herkristalliseerd uit isopropanol.

Rendement: 2,3 g (6,1 mmol; 72 %).

Smeltpunt: 223 - 225°C.

Elementair-analyse: C HU

Berekend, % 63,9 7,0 11,2 10 GeVonden^ % 63,8 6,8 11,4

Voorbeeld VI

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl]benzimidazool (glucuronaat dihydraat).

Een oplossing van 4,9 g (15 mmol) van de verbinding 15 volgens voorbeeld I in 80 ml methanol wordt geleidelijk toegevoegd aan een oplossing van 3,2 g (16,5 mmol) β-D-glucu-ronzuur in een mengsel van 100 ml methanol en 20 ml water.

De verkregen oplossing wordt bij omgevingstemperatuur gedurende een nacht geroerd en daarna onder een verminderde druk 20 tot droog ingedampt. Aan het olieachtige residu worden 100 ml acetonitrile toegevoegd. Krachtig roeren van het mengsel brengt de verschijning van een witte vaste stof teweeg, die uitputtend met ether wordt gewassen en gedroogd. Gewicht: 7,4 g (13 mmol; 89 %) 25 Smeltpunt: 135°c (ontleding).

Elementair-analyse: 0 H R

Berekend, % 54,0 6,7 7»6

Gevonden, % 53,8 6,4 7>5

De hierna gegeven tabel A groepeert de derivaten van 30 de voorbeelden, evenals andere derivaten volgens de uitvinding bereid volgens de hiervoor beschreven methode.

800 2 5 68 i

/-S /"N /““N

r (\J <)- ΐΛ v_/ v_/ Φ ti •Η CÖ •P cö

Cö X

M CD

•Η Λ

iH rH O

Η Φ ft H

CÖ ft O O O

-p ft -p !>i cm ra ή η o ft -p •h ö \ X a ^ W r F-t ra ft p> ft ft ft fl i? \ & ,M o Q ft ft OOO ft X O ft ft

PH p OO Fc Fh Fh OOO KVO O

CDPfL Q -P Ph ft ft Φ CM CM ft -P O

wo Ïï -¾ ft Η H ft § ft ft o ft «ί v ft

s~\ /~N

W .....

Ö K\ rH <H rH rH rH

ö O UD -P -P -P -P -P CVJ

S O if iA IA v D if ööÖiWöv- ft I σ' ιΑ O I CD Ο 0 0 0 0-01

ft -P «· ^- r-OJ LA r- v_^ w LA

αΐ H -P I I I «· I I jr <4 Jr Φ Ö KV CM <f CM LA K\ if φ U) lT\ 1Λ 00

ft gn σ' lA O v£) CO O CK O- VO KV v CM

H X CQPt- v CVJ v r- (VI (VI CVJ r Γ r Φ ^

& I

cd

EH |Λ ] CVJ

I oH-w S - ft ^ \_/ ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft

' ^ KV

ft

CVJ

ft ft K ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft rev /\

KV Η Ο O

κ ° V 7 ? VM ¥

<T A- CM CVJ if CM O

ft N r ft (Jv ft ^ ft IX XJXJX JX ™ ftffio ft O CMC ft ft ft ft ft K

CA CO CM -if CM ft I KVKVfCVKVKVKVQ KV

COM O ft o awooooo ft ft •H Ö O -P O Ο “ Ο ·Η Ή Ή ·Η Ή Ο ~ Ο Ο Ο V CM ΙΑ

ft CM KV if IA V£> X CO O' Η V Γ" V

800 2 5 68 23 t /—\ /-N Λ\ O' C' 05 CN IN CO A v.

Φ ·γ4

-P

cti .2 φ φ Φ j _j rH iH rH 4?

Η Φ -rl -H W W *H W

Φ-S M P4 ÉH Ο O ?4 O

.SS O 43 43 43 -P -P O

«S -P -H W H -H ^

•Η β Wö ö Ö \ \ fi N

f I rf) Μ "N. Ο ϋ Ο O pH Η Ο ί-Μ

it|oOMMMM43W M M B-P-POO-PKK MO

tj —) ΡΟΟΟΟΦΟ ο ο ΟΦΦ^^ωοο O Ph φ p Qj Φ-Ρ Φ43 O Ü 43 43 4-3 Ο O Ph P-j H ^ ^

Koïï§MSWiö<{ W W H a! ώ 4 ·Η ai Η Η Η·Η ^~\ S~\ t· ·

Η H 43 -P

Ö ö

. O Q

p-l tA 'w' v-^

^ 0° ir\ P Γ Φ ID CO 05 05C005C7'INA054- £\ CM

HI CM O CM <O LA O N OOJINOLAOCOCG ooco o 43 * co o o v—' w r r cm a *7 *7 b»H43|O0 III I I I I I I I 1 I I I * c_i Φ d IA A A lA O LA LT\ IN Lf\ LA N- LA CO 05 lA ITS fA -jf V" # g§N A ΤιΟΝιΟΙΛ O tN οωΝΟΐΑΟωα) coco i>tflPC\JA/NOJC\Jrr CM A γγγγγγΛΙΟΙ a a

<J CM

^-s A

iH (A tA CXI M AJ

Φ Μ Μ Η Ο Ο O Al poooao s h

cö I ^-3’ I I I 1 P

£H /-\ I /-S /-s ^ I

0) 05 05 IN 05 CD CD

K\ è s^y yy y^/ W ·

m ΐΛΐΛΐΛίΒίΛΜ K M MlAMMMAMM MM

IA

A M

MO ,¾ 00 ffl

I J J

^ mMMMMMiaM M MMfAMMMMM M a

CA

M

LA LA

. Μλ ο 77 M IN 05 o

OO M O H

r- J J A CM O

V A AN ^ ο m i>s 3» W© §§ § o 0 0 r mm ^ a m

r— Η I I CO 3 M A- A M

Cti O 0J CM jj- CM OJ AM CM

IN A IN IN>i IN IN Μ M IN INa\ NM 05 ^ IN

KMMMOMM Ο O CM Μ M CM CM M COO CM M

AAA A I A A CM CM M fA AM M fA A I AIM A OOOOMOO M M OOOOOOOMMOO •H -rt -rt -ri & -ri ‘ri Ο O H *H v~> ^ *H Ö O -O 'w' ·Η

O if A 05 IN CO (A O A CM AifA05N00CAO A CM

j^-j CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM ΙΑ ΙΑ IA

ο η n 9 R fi a 24 (1) : 2HC1.2H20 (2) : H2S04.ïï20 (5) - · h3po4 (4) : glucuronaat.2H20 5 (5) ' hemiasparaginaat.H20 (6) : HC1

(7) : 2 HOI

(8) : H01.H20

De farmacologische en biochemische resultaten van de 10 verbindingen volgens de uitvinding zijn gegeven in de hierna gegeven tabel B. In deze tabel corresponderen de nummers in kolom 1 met de nummers van kolom 1 van tabel A. De resultaten, die in deze tabel worden gegeven, dienen op de hierna gegeven wijze geïnterpreteerd te worden.

80 0 2 5 68 25

Tabel B

Biologische resultaten *

Ho. LD-.-. Antihyper- Chrono- β-lytisch Antispasmodi- 2 tensieve troop effect sche activi- activiteit effect teit _10~6 M 10~6M 10~?M Hist. Ac.Chol.

1 2500 ++++(174) 0 32 5,18 5,21 2 > 500 0 6,46 6,64 3 >3000 +++(50) 0 2 6,52 6,43 4 1425 ++++(192) 0 3 1 5,64 5,72 5 > 3000 +++ (34) 0 '3 2 5,80 5,69 6 > 3000 0 -1 0 6,89 7,12 7 > 3000 +(18) 0 0 6,25 6,23 8 > 2248 - +++(66)a 0 4 4,65 4,95 10 mg 9 2620 +++(68)a 0 4 4,75 4,60 10 mg 10 I960 +++(61)a 0 4 4,31 4,95 10 mg 11 1494 +++(51)a 1 4 4,52 4,30 10 mg 12 1950 ++++ (160) 0 4 2 4,60 4,75 13 > 1000 0 0 2 6,45 6,15 14 1450 ++++ (83) 1 42 4,85 5,10 15 1450 ++++ (110) 0 3 1 5,45 5,38 16 1100 ++++ (90) 0 3 1 5,58 5,25 17 ++++ (89) 0 32 5,15 5,60 18 +++ (83) 0 1 5,45 5,21 19 +++ (59) 1 4 3 4,99 4,70 20 0 0 4 1 21 0 22 0 0 2 5,65 5,35 23 0 0 0 6,05 5,74 24 0 3 2 5,50 5,45 25 031 26 0 4 3 27 0 4 3 800 2 5 68

De LD^q waarden worden berekend volgens de methode van Lichtfield en Wilcoxon (J. Pharmacol/ Exp. Ther. 96. (1949)) en uitgedrukt in mg/kg. De verbindingen worden langs orale weg aan muizen toegediend.

5 Het effect over het gedrag wordt bestudeerd onder toe passing van een methode afgeleid van die van S. Irwin (Gordon Hes. Conf. on Medicinal Chem., 155« (1959)). De produkten, gesuspendeerd in een oplossing van 1 % traga-cantgom, worden langs orale weg door middel van een intra-10 gastrische sonde toegediend aan groepen van 5 mannelijke muizen (stam CD1, Charles River, geboren sinds 18 uren). Wanneer de beschikbare hoeveelheid van het produkt het toelaat zijn de doseringen 5000, 1000 en 300 mg/kg. In het geval, dat deze laatste dosering actief is, wordt het ef-15 feet van het geneesmiddel onderzocht bij 100, 30, 10 en eventueel 3 mg/kg. Het gedrag wordt bestudeerd 2, 4, 6 en 24 uren na de behandeling. De waarneming wordt voortgezet, wanneer de symptomen op dat moment blijvend zijn. De morta-liteiten worden geregistreerd gedurende de 14 dagen, die 20 op de behandeling volgen. Geen van de onderzochte produkten heeft een abnormaal gedrag bij de muis opgewekt.

De antihypertensieve activiteit is onderzocht door orale toediening aan spontaan hypertensieve niet-geanesthe-tiseerde ratten, waarbij de systolische slagaderdruk geme-25 ten wordt op het niveau van de middenstaartslagader volgens een plethysmografische methode (J. Roba, G. Lambelin, A.P. De Schaepdryver, Arch. int. Pharmacodyn. 200. (1972), 182). De slagaderdruk wordt elke 30 minuten, 2 uren voor tot 3 uren na de orale toediening van de onderzochte ver-30 bindingen bij 60 mg/kg of een placebo (1-procents oplossing van tragacantgom) gemeten. Alleen de ratten met een systolische druk van 180 tot 220 mm Hg worden gebruikt. Twee ratten per produkt worden gebruikt. De behandelingen worden geregistreerd buiten weten van de persoon, die de metingen 35 uitvoert. De antihypertensieve effecten worden genoteerd door een waardering gevolgd door een index. Het waarderings-systeem is als volgt: 800 2 5 68 27 O : vermindering < 10 mm Hg + ï vermindering 10 tot 20 mm Hg ++ : vermindering 20 tot $0 mm Hg +++ : vermindering 30 tot 50 mm Hg 5 ++++ : vermindering > 50 mm Hg

De index wordt berekend door het verschil van de systoli-sche druk (cmHg) gemeten elke 30 minuten na de behandeling, te vermenigvuldigen met een coëfficiënt van 1 tot 6 overeenkomend met de tigd van 30 tot 180 minuten.

10 Onder de omstandigheden van de proef wordt a-methyl- dopa gewaardeerd +++ (47) big 100 mg/kg, het reserpine met +++ (53) big' 3 mg/kg en het guanethidine met +++ (62) big 60 mg/kg.

Het β-lytische effect wordt onderzocht op de chrono- 15 troop-reactie op noradrenaline big* geïsoleerde hartboezems van cavia's. De boezems worden 20 minuten geïncubeerd in een oplossing van Tyrode big* 29°C big* aanwezigheid van het —6 te onderzoeken produkt big* een concentratie van 10“ M. Een positief (+) of negatief (-) chronotroop effect van het 20 produkt wordt genoteerd onder toepassing van de volgende waarderingen i 0 wanneer de frequentie modificatie tussen +6 en -6 ligt, 1 1 wanneer de frequentie modificatie ligt tussen ί 7 en - 20, 25 · 2 wanneer de frequentie modificatie ligt tussen - 21 en i 40, i 3 wanneer de frequentie modificatie groter is dan - 40.

Vervolgens wordt het chronotrope effect van cumulatief toenemende concentratie van noradrenaline geregistreerd. 30 De pD2 (-log CE50) wordt berekend. Een β-lytische activi-teitswaardering van het produkt wordt als volgt gegeven; 0 als pÜ£ % 6,81 1 als 6,80 ^ pD2 £ 6,41 2 als 6,40 ^ pD2 } 6,01 35 3 als 6,00-* pDg > 5,51 4 als pD2 ^ 5,50.

Wanneer de waardering bij de concentratie van 10 ^ M

3 of 4 is, wordt het effect van het produkt onderzocht big* de concentratie 10“^ M en een waardering wordt volgens het- 40 zelfde schema vastgesteld.

O Π Λ 0 K A0

De antispasmodische activiteit van de bestudeerde verbindingen is onderzocht ten opzichte van de contracties van het ileum van de cavia opgewekt door histamine en acetylcholine. De verbindingen 2, 3» 6, 7 en 23 zijn onder-5 zocht en actief gebleken. Deze experimenten maken het mogelijk een antihistamine, anticholinergische en musculotrope activiteit te bewijzen. De reactie op het contraherend middel (submaximale concentratie) wordt elke 5 minuten verkregen voor en na de injectie van toenemende concentraties van 10 de onderzochte verbindingen (10”' M tot 10 M). Men bere kend het remmingspereentage onder invloed van de onderzochte verbindingen en men stelt grafisch voor elk experiment de theoretische concentratie vast, die een remming van 50 % geeft. Deze waarden worden uitgedrukt in -log CI^q (M).

15 De periferale vasodilaterende activiteit van de ver bindingen wordt gemeten bij de geanesthetiseerde hond op het niveau van de femorale slagadercirculatie. Voor dit doel wordt de femorale slagader, waarvan de zijstukken zijn afgebonden, geperfuseerd met een constante toegevoerde hoe-20 veelheid door middel van afgenomen bloed in de aorta. De perfusiedruk, gemeten op het niveau van de femorale slagader varieert dus als functie van de weerstand van het ge-perfuseerde gebied. De onderzochte verbindingen en de overeenkomstige oplosmiddelen worden direkt in de kringloop ge-25 injecteer! met een dosering van 30^ug/kg. Terwijl het bloed-debiet constant wordt gehouden wordt dus een vasodilatatie gemeten door een vermindering van de perfusiedruk. Deze wordt gewaardeerd met betrekking tot de werking van papaverine, die als referentie wordt beschouwd en één keer per 30 groep van 4 produkten wordt geïnjecteerd. In het geval van belang, worden de verbindingen onderzocht met andere doseringen onder dezelfde omstandigheden. De vasodilaterende activiteit wordt als volgt gewaardeerd: 0 : inactief < 10 mm Hg vermindering 35 + : 1/3 van de activiteit van het papaverine ++ : 2/3 van de activiteit van het papaverine 4++ : activiteit gelijk aan die van het papaverine ++++ : activiteit groter dan die van het papaverine.

Op algemene wijze zijn de verbindingen volgens de uit-40 vinding begiftigd met een β-lytische activiteit. De verbin- 80 0 2 5 68 29 dingen 1 en 5 zijn het onderwerp gemaakt van een diepgaande studie op dit gebied. Het effect op de β^ cardiale receptoren wordt gemeten door de remming van de chronotrope reactie op noradrenaline bij hartboezems van de cavia en de 5 inotrope reactie op isoproterenol van de linker hartboezem van de cavia, die elektrisch gestimuleerd is. De cardio-selectiviteit wordt bepaald door meting van het antagonist-effect op het niveau van de P2~receptoren van de cavia trachee.Voor dit' doel wordt een tracheale keten gecontra-10 heerd door een maximale histamine-concentratie en de remming van de ontspanning door isoproterenol wordt gemeten.

De berekende waarden voor de cardioselectiviteit worden verkregen door het verschil te nemen tussen de waarden van pA£ van de inotrope reactie en van de ontspanning van het 15 andere deel (tweede kolom). Voor deze verschillende experimenten wordt de pA2 berekend volgens de methode van Van Rossum (Arch. Inern. Pharmacodyn., 143 (1963) 229-330). De resultaten zijn in tabel C opgenomen, waarin de nummers van de verbindingen eveneens overeenkomen met de nummers 20 van de verbindingen van tabel A.

'Tabel C

β-lytisehe activiteit

Verbindingen ΡΑ2 hartboezem chronotro- inotrope trachee cardioselec-pe reactie reactie ontspan- tiviteit _ning_ 1 7,87 7,45 4,54 1,73 5 7,67 7,40 '<4,00 >1,91 propanolol 8,40 7,98 8,39 1 'metoprolol 8,09 - 6,28 1,28 atenolol 7,35 6,89 5,64 1,30

Het verschil van de pA2 waarden waargenomen bij de hartboezems en de trachee wijzen op een grote cardioselectiviteit van de verbindingen 1 en 5 van de uitvinding. Uit deze studie volgt, dat de verbinding 1 2140 maal actiever 25 is op de cardiale β^ receptoren dan de tracheale β2 receptoren. De verbinding 5 is meer dan 5600 maal actiever op de β>, receptoren dan op de β2 receptoren. Het metoprolol en het atenolol zijn respectievelijk 65 en 50 maal actiever, terwijl het propanolol daarentegen dezelfde activiteit enn 9 R fifl heeft op de heide typen receptoren, dat wil zeggen dat het niet cardio-selectief is.

De verbindingen 1 en 5 zijn derhalve β-lytisch actief op de cardiale β-receptoren, waarvan de cardio-selectivi-5 teit duidelijk beter is dan die van metoprolol en atenolol.

De cardio-selectiviteit van de verbinding no. 1 is eveneens aangetoond in vivo bij de geanesthetiseerde hond. Geïnjecteerd langs intraveneuze weg met een dosering van 30^ug/kg blokkeert deze de stimulatie van de cardiale re-10 ceptoren zonder die van de periferale β2~ΓβοβρΐθΓβη te beïnvloeden.

De β-lytische activiteit van verbinding no. 1 is aangetoond bij de wakkere rat na toediening van 10 mg/kg langs orale weg (antagonisme van de tachycardie opgewekt met iso-15 proterenol, 0,1 mg/kg langs transcutane weg).

Tenslotte remmen bepaalde verbindingen volgens de uitvinding de plaatjes-aggregatie in bloedplasma. De meting van de remming van de plaatjes-aggregatie wordt uitgevoerd volgens de turbidimetrische methode van G.V.R. Born en 20 M.J. Cross (J. Physiol. 168. (1973)? 178. Het plaatjes * -* v rijke plasma wordt voor-gemcubeerd gedurende 4 minuten voor de toevoeging van het inductiemiddel, Thrombofax. De variaties van de troebelheid worden geregistreerd over een periode van 10 minuten met een "Chronolog" agregometer. De 25 remming van de maximale aggregatie amplitude wordt gemeten. Bij deze proef zijn de verbindingen 1 en 2 actief gebleken.

Voor de toediening van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding dient de dagelijkse dosering 10 mg tot 2 g langs orale weg en 0,1 mg tot 100 mg langs parenterale weg 30 te zijn.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt onder verschillende galenische vormen. De voorbeelden, die volgen, zijn niet beperkend en betreffen de galenische formuleringen, die een werkzaam produkt volgens de 35 uitvinding bevatten, aangeduid door de letter A en gekozen uit de volgende groep: 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)fenylbenzimidazool, 2-[4-[3-(2-fenoxyethylamino)-2-hydroxypropoxy]fenyl]-benzimidazool, 40 800 2 5 68 31 2-[4-[3-[2-(3·4-dimethoxyfenyl)ethylamino]-2-hydroxypro-poxyjfenyljbenzimidazool, 2-[4-(3-tert·butylamino-2-h.ydroxypropoxy)fenyljbenzimida-zoolf 5 2-[4-(3-n. octylamino-2-liydroxypropoxy)fenyl]benzimidazool, 2- [4- ( 3-n-oc tadecylamino-2-hydroxypropoxy ) f enyljbenzimida-zool, 2-[4-[3-(2-octylamino)-2-hydroxypropoxy]fenyljbenzimidazool, 2- [4- [ 3-( 2-f enylaceet amidoethyl) amino-2-hydroxypropoxyj-10 fenyljbenzimidazool, 2-[4-[3-(2-i sob tityramido etbyl)amino-2-hydroxypropoxy]-£enyljbenzimidazool, 2-[4-[3-(2-cyclopentylamidoethyl)amino-2-hydroxypropoxy]-fenyljbenzimidazool, 15 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-broomfenylj benzimidazool, 2-[4-(3-1sopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-metboxyfenyl]-benzimidazool, 2-[4-(3-i sopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2.6-dimethylfenylj-20 benzimidazool en 2-[4-(3-isopropylamino-2-bydroxypropoxy)fenylj-5(6)-nitro- benzimidazool.

Tabletten A 200 mg 25 oplosbaar amidon 20 mg mais-amidon 125 mg microkristallijn cellulose 45 mg siliciumoxide 6 mg magnesiumstearaat 4 mg 30 A 50 mg mannitol 123 mg hydroxypropylmethylcellulose 7 mg talk 5 mg microkristalli^n cellulose 60 mg 35 gehydrogeneerde ricinusolie 5 mg

Gelatine capsules A 10 mg mais-amidon 175 mg polyvinylpyrrolidon 10 mg 40 magnesiumtrisilicaat 5 mg enn 9ü 68 A 100 mg lactose ' 116 mg microkristallijn cellulose 75 mg siliciumoxide 3 mg 5 magnesiumstearaat 6 mg

Suppositoria A 250 mg butylhydroxyanisool 6 mg semi-synthetische glyceriden 2900 mg 10 A 100 mg ascorbinezuur 20 mg polyethyleenglycol 2080 mg MSfeSag-2EK9l°ste stoffen e<jUiTaient monochloorhydraat van verbinding A/aan 20 mg base 15 saccharose 600 mg nipagine 1 mg aroma 10 mg zoetstof 20 mg gedemineraliseerd water ad 1 ml 20 monochloorhydraat van verbinding A equivalent aan 100 mg base propyleenglycol 400 mg glycerol 200 mg ethanol 50 mg 25 aroma 15 mg zoetstof 15 mg gedemineraliseerd water ad 1 ml

Injecteerbare produkten monochloorhydraat van verbinding A equivalent aan 2 mg base 30 water voor injecties ad 1 ml monochloorhydraat van verbinding A equivalent aan 25 mg base ethanol 50 mg propyleenglycol 200 mg water voor injectie ad 1 ml 800 2 5 68

Claims (25)

1. Benzimidazoolderivaten met de algemene formule 1, waarin R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 18 kool-5 stofatomen, een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstof- atomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen gesubstitueerd met een of meer fenyl-, fenoxy-, fenylthio- of fenylsulfinylgroepen, fenyl-, fenoxy-, fenylthio- of fenylsulfinylgroepen gesubsti-10 tueerd met een of meer rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, met een of meer rechte of vertakte alkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, met een methyleendioxygroep, met een of meer halogeen-atomen zoals fluor, chloor of broom, rechte of vertak-15 te alkylcarboxamidogroepen met 1 tot 6 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd met een fenyl- of fenoxygroep en cycloalkylcarboxamidogroepen met 3 tot 8 koolstof-atomen, voorstelt, R2 waterstof, een of meer rechte of vertakte alkylgroepen 20 met 1 tot 4 koolstofatomen, een of meer rechte of ver takte alkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, een of meer halogeenatomen zoals fluor, chloor of broom, voorstelt, R^ waterstof, een of meer rechte of vertakte alkylgroe-25 pen met 1 tot 4 koolstofatomen, een of meer rechte of vertakte alkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, een of meer halogeenatomen zoals fluor, chloor of broom, een of twee nitrogroepen, voorstelt, alsmede de esters en de zouten van deze derivaten gevormd 30 met niet-toxische en farmaceutisch aanvaardbare zuren.

2. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in formule 1 R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 3 tot 12 koolstofatomen, een cycloalkyl-groep met ^ of 6 koolstofatomen, een rechte of vertakte al-35 kylgroep met 2 tot 5 koolstofatomen gesubstitueerd met een of meer fenyl-, fenoxy-, fenylthio- of fenylsulfinylgroepen, fenyl-, fenoxy-, fenylthio- of fenylsulfinylgroepen gesubstitueerd met een of twee methylgroepen, met een of twee methoxygroepen, met een methyleendioxygroep, met een 40 of twee halogeenatomen zoals fluor of chloor, rechte of 800 2 5 68 vertakte alkylcarboxamidogroepen met 1 tot 4 koolstofato-men eventueel gesubstitueerd met een fenyl- of fenoxygroep of cycloalkylcarboxamidogroepen met 5 of 6 koolstofatomen voorstelt.

3. Derivaat volgens conclusie 1 of 2, met bet kenmerk, dat in formule 1 R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met fenyl-, fenoxy-, fenylthio- of fenylsulfinylgroepen, 10 fenyl-, fenoxy-, fenylthio- of fenylsulfinylgroepen gesubstitueerd met een of twee methylgroepen, met een of twee methoxygroepen, met een methyleendioxygroep, met een of twee halogeenatomen zoals fluor of chloor, voorstelt.

4. Derivaat volgens conclusie 1 of 2, met het 15 kenmerk, dat in formule 1 R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 6 tot 10 koolstofatomen voorstelt.

5. Derivaat volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat in formule 1 R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 3 of 4 koolstofatomen voorstelt.

6. Derivaat volgens conclusies 1 tot 3» met het kenmerk, dat in formule 1 R^ een rechte of vertakte alkylgroep gesubstitueerd met fenyl-, fenoxy- en fenylthio-groepen, fenyl-, fenoxy- en fenylthiogroepen gesubstitueerd met een of twee methylgroepen, met een of twee methoxygroe-25 pen, met een methyleendioxygroep, voorstelt.

7. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in formule 1 R^ een isopropyl, tert.butyl, 2-fenoxyethyl, (1-methyl-3-fenyl)propyl, (Ί-methyl- 4-fenyl)butyl, 4-fenylbutyl of 2-(3.4-dimethoxyfenyl)- 30 groep, voorstelt.

8. Derivaat volgens conclusies 1 tot 7» met het kenmerk, dat in formule 1 ^ een of twee methylgroe pen of een of twee methoxygroepen voorstelt.

9. Derivaat volgens conclusies 1 tot 8, met het 35 kenmerk, dat in formule 1 R^ een of twee methylgroepen of een of twee methoxygroepen voorstelt.

10. Derivaat volgens conclusies 1 tot 7» met het kenmerk, dat in formule 1 R2 en R^ gelijktijdig een waterstofatoom voorstellen.

11. Derivaat volgens conclusie 1, met het 800 2 5 68 kenmerk, dat het derivaat gekozen is uit de groep bestaande uit de verbindingen: 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)fenyljbenzimida-zool, 5 2-[4— (3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)f enyljbenzimida- zool, 2-[4-(3-n-octylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl]benzimidazool, 2- [4- [ 3- [ 2- ( 3.4-dimethoxyfenyl-ethyl) amino ]-2-hydroxypro-poxy ]fenyljbenzimidazool, 10 2-[4-[3-(2-fenoxyethylamino)-2-hydroxypropoxy]fenyl]-benz- imidazool, 2-[4-(3-n-octadecylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl]benzimida- zool, 2-[4-[3-(2-oetylamino)-2-hydroxypropoxy]fenyl]benzimidazool, 15 2-[4-[3-(2-fenylaceetamidoethyl)amino-2-hydroxypropoxy]-fenyljbenzimidazool, 2-[4-[ 3-( 2-isobutyramidoethyl) amino-2-hydroxypropoxy]-fenyl]benzimidazool, 2-[4-[3-(2-cyclopentylamido ethyl)amino-2-hydroxypropoxy]-20 fenyljbenzimidazool, 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-broomfenyl]- benzimidazool, 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methoxyfenyl]- benzimidazool, 25 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2.6-dimethyl- fenyl]benzimidazool en 2-[4-(3-i sopropylamino-2-hydroxypropoxy)-fenyl]-5(6)-nitrobenzimidazool.

12. Werkwijze ter bereiding van benzimidazoolderivaten, 30 met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, op een op zichzelf bekende wijze bereidt ·

13. Werkwijze ter bereiding van benzimidazoolderivaten, 35 met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij’ conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, bereidt door een verbinding met formule 2, waarin B de benzimidazoolkern, eventueel gesubstitueerd met de groep Rg van de derivaten met formule 1 of een 40 tussenprodukt.substituent, waaruit de benzimadazoolkernwordt 800 2 5 68 verkregen voorstelt en Q een van de volgende groepen voor- i stelt: -oh, -ocïï2-choh-ch2z, -och2-ch-oh2, -ogh2-ghoïï-gh2nh-go-e5, -0CHo-GH0H-CH-N=GHciL, -0CHo-CH-CHo, 2 56’ 2 j | 2’ 0 É-IL \ / 1 W2

5 -OCH2-CHOH-CH2M1-GO-NHE1 of -0CH2-CH0ïï-CH2KH2i wanneer B de genoemde tussenproduktketen voorstelt kan Q de groep OCH2-GHOH-GH^HE^i zijn, waarin de hiervoor gegeven betekenissen bezit, Z een halogeenatoom zoals chloor, broom of jood, Eïï2, OSO^jRg, waarin R^ een alkylgroep met 1 tot 4· 10 koolstofatomen of een aromatische kern, zoals fenyl of tosyl is, of een groep, die gemakkelijk aanleiding kan geven tot een substitutiereactie met een amine, zoals bijvoorbeeld de tosyl- of mesylgroep, voorstelt, R^ zodanig is, dat R^GÏÏ2 de genoemde groep Ry| voorstelt, Rg een zodanige al-15 kylgroep is, dat de groep CH-Rg verenigbaar is met de bete- έ5 kenissen gedefinieerd voor R^ en C=W2 een carbonyl- of methyleengroep is, omzet. 14*. Werkwijze volgens conclusie 15» met het kenmerk, dat men, wanneer in de verbinding met for-20 mule 2 Q de groep 0CH2-CH-CÏÏ2 of 0CÏÏ2-CH0H-CH2-Z voor- V stelt, waarin Z een van de hiervoor gegeven betekenissen heeft, deze verbinding omzet met een verbinding met formule R/|Z’, waarin R^ een van de hiervoor gegeven betekenissen heeft en Z' een van de betekenissen van Z heeft, waar-25 bij er evenwel voor wordt gezorgd, dat bij deze reactie Z of Z' een NH2-groep is.

15. Werkwijze volgens conclusie 13» met het kenmerk, dat men, wanneer in de verbinding met formule 2 Q een hydroxylgroep voorstelt, deze verbinding om-30 zet met een verbinding met formule 16 of Ζ'Έ^, waarin Z" een halogeenatoom, zoals chloor, broom of jood of een groep, die gemakkelijk aanleiding kan geven tot een substitutie- 800 2 5 68 reactie met een amine, zoals bijvoorbeeld de tosyl- of mesylgroep, voorstelt, en R^ de groep -Cïïg-CHOH-CB^-NHR^ voorstelt, waarin R,j een van de hiervoor gegeven betekenissen heeft.

16. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men, wanneer in de verbinding met formule 2 Q een van de groepen OC^-CHOH-C^-NH-CO-Rj- of OC^-CHOH-C^-H^CRj-Rg voorstelt, waarin R^ en R^ de hiervoor gegeven betekenissen hebben, deze verbinding aan een 10 reductie onderwerpt.

17. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men in een verbinding met formule 2, waarin Q de groep -0CHo-CH-CHo 21 i 2

0 N-R„ V h voorstelt, waarin R^ en C=W2 de hiervoor gegeven betekenis-13 sen hebben, deze verbinding aan een hydrolyse onderwerpt.

18. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men in een verbinding met formule 2, waarin Q de groep -OC^-CHOHC^-N-CO-NKR^ voorstelt, waarin *1 Rxj een van de hiervoor gegeven betekenissen heeft, deze 20 verbinding aan een thermolyse onderwerpt.

19. Werkwijze volgens conclusies 13 tot 18, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 19 met een verbinding met formule 29 doet ringsluiten, in welke formules R^ een van de hiervoor gegeven betekenissen 25 heeft en Q* de propanolamineketen van formule 1, een tus-senproduktketen, die wordt omgezet tot deze propanolamineketen, waterstof of een beschermende groep van de fenol-groep, zoals een benzylgroep, een tetrahydropyranylgroep, een tetrahydrofuranylgroep, een alkylthiomethylgroep, een • 30 alkoxymethylgroep, een acylgroep, een benzoylgroep, een rechte of vertakte alkyl- of alkenylgroep met 1 tot 4 kool-stofatomen of een trialkylsilylgroep en R^q een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen.

20. Werkwijze volgens conclusies 13 tot 18, met 35 het kenmerk, dat men intramoleculair een verbin- snn 2 5 68 ding beantwoordend aan een van de formules 21, 25, 26, 23, t 30 of 31, waarin Eg, ^ en Q’ de hiervoor gegeven betekenissen hebben en waterstof of een beschermende groep van de aminogroep, zoals benzylgroep°/iie% eventuele reduc-5 tie, doet ringsluiten.

21. Farmaceutisch preparaat gekenmerkt door de aanwezigheid van ten minste een van de verbindingen met formule 1 of een van de zouten ervan, tezamen met farmaceutisch geschikte versnijdingsmidde1en of even- 10 tueel met andere therapeutische middelen.

22. Preparaat volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat het preparaat aanwezig is in de vorm van dragees, granules, tabletten, capsules, oplossingen, siropen, emulsies of suspensies, die de in de galenische farma- 15 cie gebruikelijke toevoegsels of versnijdingsmiddelen bevatten.

23. Preparaat volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat het preparaat ten minste een van de derivaten met formule 1 in oplossing, in het bijzonder in 20 steriel water of in een olie, zoals arachide-olie of ethyl-oleaat, bevat.

24. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of meer van de verbindingen met formule 1 en/of esters en/of zouten 25 daarvan in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. ******** 800 2 5 68