DK155796B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf Download PDF

Info

Publication number
DK155796B
DK155796B DK005388A DK5388A DK155796B DK 155796 B DK155796 B DK 155796B DK 005388 A DK005388 A DK 005388A DK 5388 A DK5388 A DK 5388A DK 155796 B DK155796 B DK 155796B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
piperazinyl
ethoxy
diphenylmethyl
compounds
formula
Prior art date
Application number
DK005388A
Other languages
English (en)
Other versions
DK5388A (da
DK155796C (da
DK5388D0 (da
Inventor
Ludovic Rodriguez
Eugene Baltes
Jean De Lannoy
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of DK5388A publication Critical patent/DK5388A/da
Publication of DK5388D0 publication Critical patent/DK5388D0/da
Publication of DK155796B publication Critical patent/DK155796B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155796C publication Critical patent/DK155796C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 155796B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2—[2—[4— (diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyrer eller ikke toksiske, farmaceutisk acceptable salt deraf, 5 hvilke forbindelser er nyttige på det terapeutiske område.
De nævnte hidtil ukendte forbindelser har den almene formel 10 \-A /“λ ^
CH-N β-±-{ CH0) o-0-r~CHo-G^ I
/ny s_/ *· 2 2 ^ 2 soh X' 15 hvori X og X' hver især betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer eller en trifluormethylgruppe, og m er 1 eller 2, eller er ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable salte 20 deraf.
Med udtrykket "ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable salte" som her benyttet menes ikke blot additionssaltene af syrerne med formlen I med farmaceutisk acceptable syrer, såsom eddikesyre, citronsyre, rav-25 syre, ascorbinsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, men også de farmaceutisk acceptable salte af syrerne med formlen I, såsom metalsaltene (f.eks. natrium- eller kaliumsalte), ammoniumsaltene, aminsaltene og aminosyresaltene.
30 -De foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er: 2-fc-|4-[(4-chlorphenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -eddikesyre og dens dihydrochlorid, kalium-2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-pipera-35 zinyl] ethoxy] -acetat 2- [2- [4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre og dens dihydrochlorid, 2
DK 155796B
2- [2- [4- [ (4-fluorphenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] -ethoxy]-eddikesyre og dens hydrat.
Forbindelserne med formlen I har interessante farmakologiske egenskaber. De er især værdifulde som 5 antiallergiske, antihistaminiske, bronchodilatatoriske og antispasmodiske midler.
De er ydermere karakteristiske ved, at deres sekundære virkninger med hensyn til at stimulere eller undertrykke centralnervesystemet, hvilke virkninger 10 ofte iagttages i forbindelse med konventionelle an-tihistaminika ., er minimale. Desuden udviser de interessante anæstetiske og antiinflammatoriske egenskaber, og de viser sig også virksomme ved cerebral og cardiovaskulær insufficiens.
15 I en artikel af H.B. WRIGHT og D.L. MARTIN
(J. med. Chem. _1J_, (1968), 390-391 ) studeres virkningen af 2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-pipe-razinyljacetamid som hypocholesteræmisk middel, men de opnåede resultater var ikke meget opmuntrende.
20 Endvidere har 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazi- nyl]-acetamid ifølge belgisk patentskrift nr. 763.609 en diuretisk virkning. I patentskriftet beskrives også lignende acetamider, hvori nitrogenatomet i amidgruppen er substitueret, hvilke acetamider har forskellige 25 andre farmakologiske egenskaber.
De farmakologiske prøver, der er blevet udført i forbindelse med den foreliggende opfindelse, viser, at de antiallergiske, antispasmodiske og antihistaminiske virkninger af disse acetamider, såvel som af de 30 tilsvarende syrer, har meget lille interesse (se nedenstående afsnit Farmakologi).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyrerne med formlen I er ejendommelig ved, at man, i 35 et vandig eller vandigt-alkoholisk medium og ved hjælp af en uorganisk base, hydrolyserer et funktionelt derivat af en 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre, nemlig et amid eller en lavere alkylester med formlen:
DK 155796B
*0\ ΓΛ
/T-yMV_J^CE2)2-O^CE2^NY
hvori X, X' og m har de ovenfor angivne betydninger, og Y betegner en gruppe -nh2 eller en gruppe -OR', 1q hvori R' er en lavere alkylgruppe, f.eks. en methyl-eller ethylgruppe, hvorefter man eventuelt omdanner en saledes opnået 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddikesyre til et ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
15 Denne hydrolyse udføres ved hjælp af en uor ganisk base, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, i et vandigt eller vandigt-alkoholisk medium, f.eks. i vandig methanol, ethanol eller lignende, ved en temperatur fra 20°C til reaktionsblandingens tilbage- 20 svalingstemperatur.
De således opnåede 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-eddikesyrer kan eventuelt omdannes til ikke-toksiske farmaceutisk acceptable salte deraf ved i og for sig kendte fremgangsmåder.
25 Amiderne med formlen II, hvori Y = -NH2' °9 som kan anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af syrerne med formlen I ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde ,kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, f.eks.: 30 A.1. Omsætning mellem en 1-(diphenylmethyl)-piperazin med formlen III med et 2-(2-halogenefehoscy)-acetamid med formlen IV ifølge nedenstående reaktionsskema: \_/\ t-\ /0 5 ___ CH-N NK + Z—r-( CK )?-0^-Cr'-C^ —> (n) med Y = -NH, (Ty w - - 2 ΧΛ—/ (III) <IV> 4
DK 155796B
hvori X, X' og m har de ovenfor angivne betydninger, og Z betegner et halogenatom.
Denne omsætning udføres i almindelighed ved opvarmning af reaktionsblandingen til 80 til 5 150°C i flere timer i et indifferent opløsnings middel valgt blandt alifatiske alkoholer, alifatiske ketoner (f.eks. methylethylketon) og aromatiske carbonhydrider (f.eks. toluen eller xylen) og i nærværelse af en syreacceptor, såsom 10 en tertiær organisk base (f.eks. triethylamin) eller en uorganisk base (f.eks. natriumcarbonat).
A.2. Omsætning af et alkalimetalsalt af en 2 — [4— (diphenylmethyD-1-piperazinyl]-ethanol med formlen V med et 2-halogenacetamid med formlen VI 15 ifølge nedenstående reaktionsskema: XX - CH—N K—j— (CS^, )„ —0—{—Me + Z-CSL-C > (II) med Y — NH« /TV w “a 20 *' (V) (VI) hvori X, X’ og ro har de ovenfor angivne betydninger, Z er et halogenatom, og Me er et alkalimetalatom .
25
Omsætningen mellem alkalimetalsaltet med formlen V og halogenacetamidet med formlen VI udføres i et indifferent opløsningsmiddel (f.eks. toluen, xylen eller dimethylformamid), ved en 30 temperatur fra 0°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Det ved denne omsætning anvendte alkalimetalsalt med formlen V kan fremstilles in situ ved omsætning af en egnet 2-[4-diphenylmethyl)-35 1-piperazinyl]-ethanol med et alkalimetalhydrid, i almindelighed med natriumhydrid, i et indifferent opløsningsmiddel, såsom toluen, xylen eller dimethylformamid.
5
DK 155796B
Fremstillingen af alkoholerne svarende til formlen V (men hvor Me = H) er beskrevet i US-patentskrift nr. 2.899.436.
Esterne med formlen II, hvori Y = -OR', og som 5 kan anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af syrerne med formlen I ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder , f.eks.: E.1. Omsætning af en 1-(diphenylmethyl)piperazin med 10 formlen III med et lavere alkyl-(2-halogenethoxy)- acetat med formlen VII ifølge nedenstående reaktionsskema: /—\ ;h-n m + z-tF(ch ) -ο^ζ-CE —c —> (n) med Y = -OR' // Sy \_/ or1 (III) ’ (VII) hvori X, X' og m har de ovenfor angivne be-20 tydninger, R’ er en lavere alkylgruppe, og Z er et halogenatom. Således kan R' f.eks. være en methyl- eller ethylgruppe, og Z kan være et chlor- eller bromatom.
Denne omsætning udføres i almindelighed ved 25 opvarmning af reaktionsblandingen til en tempera tur fra 80 til 150°C i flere timer i et indifferent opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller xylen, i nærværelse af en syreacceptor, såsom en tertiær organisk base (f.eks. tri-30 ethylamin) eller en uorganisk base (f.eks. na- .triumcarbonat).
E.2. Omsætning af et alkalimetalsalt af en 2-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinylj^sthanol med formlen V med en lavere alkylester af en 2-halogen-35 eddikesyre med formlen VIII ifølge nedenstående reaktionsskema:
DK 155 796 B
CH2) 2-03^-Me + Z-CHg-q^g, —*( II)med Y=-OR* X' (V) (VIII) hvori R', X, X' og m har de ovenfor angivne betydninger, Z er et halogenatom, og Me er et alkalimetalatom. Omsætningen mellem alkalimetalsaltet med 10 formlen V og den halogenerede ester med formlen VIII udføres i et indifferent opløsningsmiddel ved en temperatur fra 0°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere IC e gennem nedenstående eksempel 3, medens eksempel 1-2 belyser udgangsmaterialernes fremstilling.
Eksempel 1 ^ Fremstilling af amider med formlen II (Y = -N^).
1.1. 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]- ethoxyj-acetamid-dihydrochlorid.(Fremgangsmåde A. 1).
En blanding af 37,8 g (0,15 mol) l-(diphenyl-25 methyl)-piperazin, 27,5 g (0,2 mol) 2-(2-chlor-ethoxy)-acetamid og 26,5 g vandfrit natriumcarbo-nat i 120 ml xylen opvarmes i 4 timer til 90 til 120°C. Derpå sættes 120 ml benzen til reaktionsblandingen, det dannede bundfald frafiltreres,og den organiske fase ekstraheres med fortyndet saltsyre (30 ml koncentreret saltsyre + 100 ml vand). Der tilsættes 40 ml koncentreret vandig natriumhydroxidopløsning efterfulgt af ekstraktion med benzen.
Benzenopløsningen vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumcarbonat,og benzenet afdampes ind- 35
DK 155796 B
7 til tørhed. Inddampningsres’ten tritureres med diethylether og henstilles til krystallisation.
Der opnås 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid i et udbytte på 73% af det teore-^ tiske; smp. 119-120°C.
Dihydrochloridet, fremstillet i ethanol, smelter ved 230°C under sønderdeling.
Analyse for ^2^27^3^2 * ^ HC1 i %
Beregnet: C 59,15 H 6,85 N 9,85 Cl 16,63 10 Fundet: 58,99 6,80 9,79 16,46
Nedenstående forbindelser er også blevet fremstillet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde: 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazinyl]ethoxyh 15 acetamid; udbytte 47% af det teoretiske, smp. lll-112°c, efter omkrystallisation af ethanol.
Analyse for C2iH26C^N3°2 * *
Beregnet: C 65,02 H 6,71 N 10,83 Cl 9,14 20 Fundet : 64,59 7,00 10,82 9,54 2-[2-[2-[4-diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-ethoxy]-acetamid; produktet, opnået i rå tilstand i praktisk talt kvantitativt udbyttefkan benyttes som 25 sådant uden yderligere rensning til fremstilling af den tilsvarende syre (se eksempel 3.2).
2-[2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]ethoxy]-acetamid; produktet, opnået i rå til-30 stand i praktisk talt kvantitativt udbytte, kan benyttes som sådant uden yderligere rensning til fremstilling af den tilsvarende syre (se eksempel 3.2).
2-[2-[4-[(4-fluorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-35 ethoxy]-acetamid; udbytte 54,7% af det teore tiske; smp. 105-107°C, efter omkrystallisation af ace-tonitril.
Analyse for ^21^26FN3^2 * ^
Beregnet: C 67,90 Η 7,09 Ν 11,31
Fundet : 68,3 7,40 11,21 8
DK 155796B
2-[2-[4-[(2-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-5 ethoxy]-acetamid; udbytte 57% af det teoretiske; smp. 129-130°C, efter omkrystallisation af benzen.
Analyse for C21H2gClN302 i %
Beregnet: C 65,0 H 6,75 N 10,8 Cl 9,4
Fundet : 66,3 7,0 10,6 9,7 10 Dihydrochloridet af dette amid er også blevet fremstillet; det indeholder en del monohydrochlorid.
Smp. 218-220°C efter omkrystallisation af isopropyl-alkohol.
Analyse for C2iH26C1N3°2 .2 HC1 i % 15 Beregnet: C 54,72 H 6,12 N 9,11 Cl~ 15,38 Cltotal23,08
Fundet : 55,69 6,52 9,20 11,86 20,27 2-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid-dihydrochlorid; udbytte 20% af det 20 teoretiske; smp. 175-176°C efter omkrystallisation af acetonitril.
Analyse for C22H29N3°3’^ HCl i %
Beregnet: C 57,8 H 6,8 N 9,2 Cl 15,5
Fundet : 57,8 7,2 9,5 15,9 25 2-[2-[2-[4-[[4-(trifluormethyl)phenyl]phenylmethyl]-1-piperazinyl ] ethoxy] ethoxy] -acetamid; udbytte 78%.
Dihydrochloridet smelter ved 178-181°C efter omkrystallisation af acetonitril.
30 Analyse for C24H30^3N3®3 * i %
Beregnet: C 53,53 H 5,99 N 7,80 Cl 13,17
Fundet : 51,47 5,60 7,89 13,10 2-[2-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]-35 ethoxy]ethoxy]-acetamid ; udbytte 90%.
Dihydrochloridet smelter ved 188-190°C efter omkrystallisation af acetonitril.
9
DK 155796B
Analyse for C23H29F2N3°3*i %
Beregnet: C 54,54 H 6,17 N 8,29 Cl" 14,0
Fundet : 54,01 6,38 8,07 13,75 1.2. 2—[2—[2—[4—(Diphenylmethy1)-1-piperazinyl]ethoxy]- 5 ethoxy]-acetamidrdihydrochlorid. (Fremgangsmåde A.2).
24/2 g (0,53 mol) natriumhydrid sættes til en opløsning af 172,9 g (0,508 mol) 2-[2-[4-<di-phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-ethanol i 10 180 ml dimethylformamid. Efter endt tilsætning opvarmes reaktionsblandingen til 40°C i 30 minutter. Efter afkøling tilsættes 60 g (0,624 mol) 2-chloracet-amid i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingens temperatur forøges til 40°C, og den holdes ved 15 denne temperatur i yderligere 30 minutter. Efter afkøling tilsættes 30 ml vand efterfulgt af ind-dampning til tørhed. Inddampningsresten suspenderes i 1 liter vand, og den opnåede suspension ekstra-heres med benzen. Den organiske fase tørres over 20 kaliumcarbonat og inddampes derpå. Inddampnings resten renses ved chromatografi på en søjle af siliciumoxid (elueringsmiddel: chlorform-ethanol 95:5). Det opnåede produkt opløses i 45 ml ethanol, hvortil sættes 24 ml af en 5,1 N ethanolisk opløs-25 ning af saltsyre. Der opnås 19 g 2-[2-[2-[4-(di- pheny lmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]-acet-amid-dihydrochlorid i et udbytte på 8% af det teoretiske; smp. 196-197°C efter omkrystallisation af acetonitril.
30 Analyse for C23H3iN3°3*2 HC1 i %
Beregnet: C 58,72 H 7,07 N 8,93 Cl“ 15,07
Fundet : 58,29 6,83 8,44 15,01 , Følgende forbindelse er blevet fremstillet 35 ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde.
2-[2-[2-[4-[(4-chlprpheny1)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy] ethoxy] -acetamid-dihydrochlorid; produktet omkrystalliserer af isopropylalkohol 10
DK 155796B
med 1 mol krystallisationsopløsningsmiddel. Udbytte 11% af det teoretiske; smp. 100-102°C.
Analyse for Co-H_nClN_0-, .C,H_OH.2 HC1 i %
Beregnet: C 55,27 H 7,16 N 7,43 Cl“ 12,55 CI T.8,22 5 Fundet : 53,10 6,93 7,18 12,56 18,79
Eksempel 2
Fremstilling af estere med formlen II (Y = -OR'). Methyl-2- [ 2- [ 4- [ (4-chlo rphenyl) phenylmethyl ] -1 -pi-10 perazinyl]ethoxy]-acetat. (Fremgangsmåde E.1).
En blanding af 87 g (0,30 mol) l-[(4-chlor-phenyl)phenylmethyl]-piperazin, 58 g (0,38 mol) methyl-(2-chlorethoxy)-acetat og 40,3 g (0,38 mol) natriumcarbonat i 500 ml vandfrit xylen opvarmes 15 under tilbagesvaling i 40 timer under god omrø ring. Derpå afkøles reaktionsblandingen og filtreres, og det faste stof vaskes med benzen, idet det vaskede faste stof bortkastes. Filtratet inddampes til tørhed,og inddampningsresten renses 20 ved chromatografi på en søjle af siliciumoxid (elueringsmiddel: chloroform:methanol 97:3.
Der opnås herved 34 g (27,8% af det teoretiske ' udbytte) af den ønskede methylester.
Analyse for ^22^27^^2^3 i % 25 Beregnet: C 65,60 H 6,70 N 6,95
Fundet 63,87 6,55 6,59
Nedenstående to additionssalte af denne ester blev også fremstillet: 30
Dihydrochloridet; smp. 123-125°C.
Analyse for C22H27C^N2^3^ ^
Beregnet: C 55,50 H 6,10 N 5,89 Cl“ 14,92
Fundet : 55,20 6,23 5,65 13,2 11
DK 155796B
Dimaleatet; smp. 128-130°C.
Analyse for C^q H35C1N2°11 1 %
Beregnet: C 56,70 H 5,51 N 4,41
Fundet : 57,01 5,22 4,45 5
Eksempel 3
Fremstilling af syrer med formlen I.
3.1. 2—[2—[4—[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazi-nyl]ethoxy]-eddikesyre.
10 16,8 g (0,0417 mol) methyl-2-[ 2-[ 4-[ (-.4-chlorr· phenyl)phenylmethyl]-1-piperaz inyl]ethoxy]-acetat (fremstillet på den ovenfor i eksempel 2 beskrevne måde) opløses i 65 ml absolut ethanol. Der tilsættes derpå 42 ml af en 1 N ethanolisk opløsning af kaliumhydroxid, 1 5 og reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 ti mer. Den afkøles derpå, og bundfaldet fjernes ved filtrering, efter vask med diethylether. Filtratet inddampes til tørhed, og inddampningsresten tritureres med diethylether og henstilles til krystallisation.
20 Der opnås 10,5 g hygroskopisk kalium-2-[2-[4-[(4- chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-acetat. Udbyttet er 59% af det teoretiske; smp. 161-163°C.
Analyse for C2iH24C^N2^3K i % 25 Beregnet: C 59,0 H 5,63 N 6,56
Fundet -: 57,97 5,77 6,48
Kaliumsaltet opløses i 100 ml vand og indstilles på pH 4 med 10%'s saltsyre. Opløsningen 30 ekstraheres med chloroform, og den organiske fase tørres over .. magnesiumsulfat, hvorpå den inddampes til tørhed. Inddampningsresten tritureres med diethylether og henstilles til krystallisation.
Der opnås 7,5 g 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenyl-35 methyl]-l-piperazinyl]ethoxy]-éddikesyre. Udbytte 81% af det teoretiske; smp. 110-115°C.
Analyse for ^2-^25^-^2^3 i %
Beregnet: C 64,80 H 6,48 N 7,20
Fundet : 62,3 6,48 6,92
DK 155796 B
12 5 Det tilsvarende dihydrochlorid, fremstillet i toluen i et udbytte på 80% af det teoretiske, smelter ved 225°C.
Analyse for ^2^25^-^2^3 HC1 i %
Beregnet: C 54,60 H 5,85 N 6,07 Cl 15,38 03^° 23,07 10 Fundet : 54,42 5,60 6,01 15,29 23,08 3.2. 2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]- eddikesyre.
En blanding af 19 g (0,054 mol) 2-[2-[4-(di-15 phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-acetamid (fremstillet på den i eksempel 1.1 beskrevne måde) i 200 ml ethanol og 27 ml af en 4 N ethanolisk opløsning af natriumhydroxid opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen ind-20 stilles på pH 6,3 med 29,7 ml 3,61 N saltsyre, hvorefter ethanolet afdampes i vakuum. Det opnåede bundfald frafiltreres. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnås 17,4 g rå 2-[2-[4-(diphenylmethyl) -1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre.
25 Udbytte 91% af det teoretiske; smp. 100°C.
Analyse for C21H26^2°3 * %
Beregnet: 071,1 H 7,39 N 7,90
Fundet : 69,1 7,07 7,12 30 Det tilsvarende dihydrochlorid smelter ved 217-218°C efter omkrystallisation af isopropyl-alkohol.
Analyse for C21H26N2°3.2 HC1 i %
Beregnet: C 59,02 H 6,60 N 6,55 Cl“ 16,59 35 Fundet : 58,83 6,94 6,33 15,90
De nedenstående forbindelser er blevet fremstillet ved den ovenfor beskrevne metode:
, DK 155796B
13 2- [2- [2- [4- (diphenylxnethyl) -1-piperazinyl] -ethoxy ]-ethoxy]-eddikesyre-dihydrochlorid; udbytte 57% af det teoretiske; smp. 85°C (lyofiliseret; sønderdeling) .
5 Analyse for C23H30N2°4*2 HC1 * *
Beregnet: C 58,60 H 6,84 N 5,94 Cl 15,04
Fundet : 56,82 7,82 6,02 16,76 2-[2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-pipera-10 zinyl]ethoxy]ethoxy]-eddikesyre-dihydrochlorid; udbytte 82% af det teoretiske; smp. 112°C (lyofili-seret).
Analyse for c23H2gClN204.2 HC1 i %
Beregnet: C 54,6 H 5,78 N 5,54 citotal 21,03 15 Fundet : 52,48 6,10 5,72 22,19 2-[2-[4-[(4-fluorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-eddikesyre^hydrat; udbytte 100% af det teoretiske; smp. ikke skarpt (fra 70°C og opefter 20 bliver produktet gradvis blødt).
Analyse for C2]_H25FN2°3* 3/2 H20 i %
Beregnet: C 63,1 H 7,0 N 7,0
Fundet : 63,7 7,6 6,9 25 2-[2-[4-[(4-methoxypheny1)phenylmethyl]-1-pipera zinyl] ethoxy]-eddikesyre-dihydrochlorid; udbytte 35% af det teoretiske; smp. 214-217°C (acetonitril; sønderdeling).
Analyse for C22H28N2°4'2 HC1 i % 30 Beregnet: C 57,7 H 6,6 N 6,1 Cl" 15,5
Fundet : 53,2 6,5 6,0 17,5 2-[2-[4-[(2-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazi-nyl]ethoxy]-eddikesyre; udbytte 50% af det teo-35 retiske; smp. 96-100°C (lyofiliseret).
Analyse for C2iH25C1N2°3 1 %
Beregnet: C 64,8 H 6,5 N 7,2 Cl 9,1
Fundet : 62,3 6,9 6,9 10,2 14
DK 155796B
5 2-[2-[2-[4-[[4-(trifluormethyl)phenyl]phenylmethyl]- 1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]-eddikesyre. Udbytte 67%.
Dioxalatet smelter ved 113-116°C (ethylacetat)
Analyse for C24H29F3N2°4·2C2°4H2 1 % 10 Beregnet: C 52,01 H 5,14 N 4,33
Fundet: 51,24 5,20 4,27 2-[2-[2-[4-[bis (4-fluorphenyl)methyl]-1-pipera-zinyl] ethoxy] ethoxy] -eddikesyre-dihydrochlorid.
15 Udbytte 40%; smp. 181-183°C (acetonitril)
Analyse for C23H28F2N2°4*2 HC1 1 %
Beregnet: C 54,54 H 5,95 N 5,52 Cl 13,3
Fundet: 54,26 6,13 5,57 15,29 2 0 Farmakologi.
Følgende forbindelser fremstillet ifølge foreliggende opfindelse blev underkastet farmakologisk afprøvning og gav de nedenfor beskrevne resultater: 25 kalium-2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-pipera-zinyl]ethoxy]-acetat (forbindelse A, fremstillet i eksempel 3.1); 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-' 30 ethoxy]-eddikesyre (forbindelse B, fremstillet i eksempel 3.1) ; 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] -ethoxy]-eddikesyre-dihydrochlorid (forbindelse C, frem-35 stillet i eksempel 3.1);
DK 155796 B
15 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre (forbindelse D., fremstillet i eksempel 3.2) ; 2-[2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-5 ethoxy]-eddikesyre-di.hydrochlorid (forbindelse E, fremstillet i eksempel 3.2); 2-[2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]ethoxy]-eddikesyre-dihydrochlorid (forbindelse F, 10 fremstillet i eksempel 3.2); 2-[2-[4-[(4-fluorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddikesyre-hydrat (forbindelse G, fremstillet i eksempel 3.2).
15 Følgende forbindelser, der ikke er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge foreliggende opfindelse, blev også underkastet samme farmakologiske afprøvning; 20 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetamid (forbin delse 1, fremstillet ved den i belgisk patentskrift nr. 763.609 beskrevne fremgangsmåde), smp. 204°C.
2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-acet-25 amid (forbindelse 2, se H.B. WRIGHT og D.L. MARTIN, loc. cit.; ligeledes fremstillet ved den i belgisk patentskrift nr. 763.609 beskrevne fremgangsmåde); smp. 145°C.
30 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-eddikesyre (forbindelse 3, fremstillet analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 3.2); smp. 176°C.
35 2—[4—[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]- eddikesyre (forbindelse 4, ligedes fremstillet analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 3.2); smp. 106-108°C.
16
DK 155796B
1. Antiallergisk virkning.
Virkningen bestemmes overfor rotter ved hjælp af prøven for passiv cutan anafylaksi (PCA) (se J. GOOSE og A.M.J.N. BLAIR, Immunology, 3j6, (1969), 749-760; og 5 U. MARTIN og D. ROEMER, Arzneimittel-Forschung, 28, (1978) (5), 770-782).
Der benyttes hunrotter, hvis sider er blevet delvis barberet. I den således barberede zone injiceres intradermalt, til passiv sensibilisering af dyrene, 10 0,05 ml IGE antiovalbuminserum i en sådan fortynding, at der, på tidspunktet for PCA-prøven, på injektionsstedet fremkommer en tydelig plet med et overflade- 2 areal på ca. 100 mm .
72 Timer efter injektionen administreres 0,25 ml 15 af en opløsning af allergen indeholdende et farvningsmiddel (5 mg ovalbumin og 6 mg Evans Blue i 0,25 ml af en 0,9% natriumchloridopløsning) intravenøst.
På stedet for den intradermale injektion viser der sig en tydelig blå plet, hvis overflade måles.
20 For at prøve virkningen af forbindelserne frem stillet ifølge foreliggende opfindelse går man frem på samme måde, dog således: - at prøveforbindelsen administreres oralt 72 timer efter injektion af serum'et; 25 - at der 15 minutter efter denne administrering intravenøst injiceres 0,25 ml af opløsningen af allergenet; - at den blå plets overflade måles 30 minutter efter· administreringen af allergenet.
I nedenstående tabel er angivet de immunologi-30 ske' doser (ID 50 i ymol/kg) der, som gennemsnit for det totale antal dyr, der er underkastet prøven, medfører en reduktion på 50% af den farvede plets overfladeareal.
Af denne tabel fremgår, at forbindelserne frem-35 stillet ifølge foreliggende opfindelse er aktive, når de indgives pr. os, medens natriumcromoglycat er inak- 17
DK 155796B
tivt ved denne administreringsmåde, selvom det er velkendt for sin antiastmatiske virkning, når det administreres intravenøst. På den anden side viser forbindelserne 1, 2, 3 og 4 (ikke fremstillet ifølge opfin-5 delsen; forbindelser svarende til formlen I, men hvor m = 0) sig at være af ringe interesse.
Prøveforbindelse ID 50 per os i ymol/kg
Natriumcromoglycat Inaktivt 10 G 10 jr 2 1 >320 2 >320 3 >320 4 >320 15 2.\ Spasmolytisk virkning og antihistaminvirkning.
Disse virkninger måles overfor marsvin ved H. KONZETT og R. ROESSLER’s metode (Naunyn-Schmiedebergs
Arch.exp. Path.Pharmakol. 195, (1940), 71-74) og sam- 20 - me nligne s med virkningerne af theophyllm.
Anæstetiserede og kurariserede marsvin gives kunstigt åndedræt. Det endotracheale tryk optegnes.
Der fremkaldes gentagne bronchiale spasmer ved sucees-25 sive og progressive intravenøse injektioner af henholdsvis serotonin og histamin. Prøveforbindelserne administreres ligeledes intravenøst.
I nedenstående tabel er angivet de doser af forbindelserne (ID 50 i umol/kg), der gennemsnitligt for 30 det totale antal dyr, forhindrer 50% af de fremkaldte bronchospasmer: 18
DK 155796B
Prøveforbindelse Serotonin Histamin
Bieophyllin 10 10 A 7,0 0,23 B 9,44 0,205 5 C 7,3 0,20 D 9,5 0,093 E 5,69 0,39 F 10,0 0,79 G 2,1 0,08 10 1 77 2,1 2 11 3,1 3 >32 5 4 >32 7,8 15 Forbindelserne fremstillet ifølge foreliggende opfindelse har- ingen cholinergisk virkning. Det fremgår af denne tabel, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har en bemærkelsesværdig god virkning med hensyn til bronchospasmer fremkaldt af henholdsvis seroto-20 nin og histamin, med en mere udpræget selektivitet med hensyn til det sidstnævnte. I modsætning hertil viser forbindelserne 1, 2, 3 og 4 (ikke fremstillet ifølge opfindelsen; forbindelser svarende til formlen I, men hvor m = 0) sig at være betydelig mindre virksomme.
25 Ydermere har denne prøve vist, at nogle af for bindelserne administreret i en enkelt dosis har en antihistaminvirkning af lang varighed. Således har f.eks. forbindelse C indgivet intravenøst til marsvin i en dosis på 1 ymol/kg stadig en virkning på 100% O f) efter 5 timers forløb.
3. Almen adfærd af mus (Irwin's test).
Adfærdenstuderes ved hjælp af Irwin's test (se 35 S. IRWIN, "General philosophy and methodology of screening: a multidimensional approach"; Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, August 3-7, 1959, ved Colby Junior College, New London).
19
DK 155796B
Stadigt stigende doser af prøveforbindelserne administreres intraperitonealt til grupper på 3 hanmus (legemsvægt 18 til 22 g) og dyrenes almene adfærd iagttages efter kendte kriterier.
5 Der er benyttet følgende referenceforbindelser:
Hydroxyzin = 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-l-pipe-razinyl]ethoxy] -ethanol.
Oxazepam = 7-chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on.
10 Nedenstående tabel angiver de doser (i mg/kg), der bevirker de første tegn på tranquilisering af dyrene.
Prøveforbindelse Tranquiliserende dosis i mg/kg Å 46,2 15 C 138 D 106 E 141 P 505 G 372 20 Hydroxyzin 27
Oxazepam 2,6
Det fremgår af denne tabel, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kun har ringe sedativ 25 virkning i sammenligning med referenceforbindelserne.
Endvidere viser toxiciteten af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen sig ved denne prøve at være meget lav.
I nedenstående tabel er angivet de lethale 30 doser i mg/kg (to dyr ud af tre) for forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen administreret intraperitonealt til mus.
DK 155796 B
20
Prøveforbindelse Lethal dosis ϊ rog/ka Λ 277 B 116 C 138 5 D 708 E 942 F 505 G 372
Hvis de to tabeller (tranquiliserende dosis og 10 lethal dosis) sammenlignes, vil det ses, at den sedative virkning for visse forbindelser kun viser sig ved en dosis, der ligger nær ved den lethale dosis.
4. Lethal dosis (LD 50).
15 De her omhandlede forbindelsers lave toxicitet er blevet bekræftet ved måling af LD 50 toxiciteten, når de indgives per os. Således er LD 50 for forbindelse C over for Wistar-rotter 703 mg/kg for hanrotten og 865 mg/kg for hunrotten.
20 Over for mus er LD 50 for den samme forbindelse henholdsvis 600 mg/kg (hanmus) og 752 mg/kg (hunmus) .
5. Posologi og administrering.
De farmaceutiske præparater indeholdende de 25 her omhandlede forbindelser kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt. De kan også administreres ved nasal instillation (aerosoler) eller i form af salver eller cremer.
De farmaceutiske præparater, der kan benyttes 30 til oral administrering, kan være faste eller flydende, f.éks. i form af uovertrukne eller overtrukne tabletter, piller, drageer, gelatinékapsler, opløsninger, sirupper og lignende. De præparater, der kan benyttes til parenteral administrering, kan være hvilke som helst af de farmaceutiske præparater, der 35 er kendt til denne administreringsmåde, f.eks. vandige eller olieagtige opløsninger, suspensioner eller emul- 21
DK 155796B
sioner.
Til administrering ad rektal vej benyttes præparaterne indeholdende de her omhandlede forbindelser sædvanligvis i form af suppositorier.
5 De farmaceutiske former, såsom injicerbare opløs ninger, injicerbare suspensioner, tabletter, drops, suppositorier og lignende,fremstilles ved konventionelle farmaceutiske metoder. Forbindelserne blandes med en fast- eller flydende, ikke-toxisk og farmaceutisk accep-10 tabel bærer og eventuelt også med et dispergeringsmid-del, et desintegreringsmiddel, et stabiliseringsmiddel og lignende. Om ønsket er det også muligt at tilsætte konserveringsmidler, sødemidler, farvningsmidler og lignende.
15 Procentmængden af aktiv forbindelse i de farma ceutiske præparater kan varieres indenfor vide grænser alt efter patienten og administreringsmåden og, især, administreringshyppigheden.
Med hensyn til posologien kan den varieres inden-20 for en vidt område af dosisenheder, f.eks. fra 0,5 til 250 mg aktiv forbindelse.
Som eksempel på et præparat indeholdende en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen skal anføres følgende formulering af en gelatinekapsel til admini-25 strering per os:
Forbindelse c 100 mg lactose 67 mg magnesiumstearat 1 mg siliciumdioxid ('iAerosil" / 2 mg

Claims (1)

  1. DK 155796B Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperaz inyl]ethoxy]-eddikesyrer med den almene formel 5 /—\ X ^»iF( CH2)2-°^ZrCH2"Cvt)H 10 hvori X og X' hver især betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer eller en trifluormethylgruppe, og 15 m er 1 eller 2, eller ikke toksiske, farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man, i et vandigt eller vandigt-alkoholisk medium og ved hjælp af en uorganisk base, hydrolyserer et funktionelt derivat af en 20 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre med formlen X _ \ — f\ / \ II 25 /— hvori X, X' og m har de ovenfor angivne betydninger, 30 og Y betegner en gruppe -NH2 eller en gruppe -OR', hvori R' er en lavere alkylgruppe, hvorefter man eventuelt omdanner en således opnået 2-[2-[4-(diphenylmethyl )-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre til et ikke-tok-sisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 35
DK005388A 1981-02-06 1988-01-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf DK155796C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8103768 1981-02-06
GB8103768 1981-02-06
GB8110990 1981-04-08
GB8110990 1981-04-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK5388A DK5388A (da) 1988-01-07
DK5388D0 DK5388D0 (da) 1988-01-07
DK155796B true DK155796B (da) 1989-05-16
DK155796C DK155796C (da) 1989-10-09

Family

ID=26278356

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK044082A DK154078C (da) 1981-02-06 1982-02-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf
DK005388A DK155796C (da) 1981-02-06 1988-01-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK044082A DK154078C (da) 1981-02-06 1982-02-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4525358A (da)
EP (1) EP0058146B1 (da)
AT (1) ATE8140T1 (da)
AU (1) AU544066B2 (da)
BA (2) BA97199B1 (da)
CA (1) CA1199918A (da)
CY (1) CY1307A (da)
DE (2) DE10199021I2 (da)
DK (2) DK154078C (da)
ES (2) ES8307776A1 (da)
FI (1) FI75816C (da)
GE (1) GEP20001996B (da)
GR (1) GR75407B (da)
HK (1) HK86485A (da)
HU (1) HU184989B (da)
LU (1) LU90870I2 (da)
MY (1) MY8700279A (da)
NL (1) NL300074I2 (da)
NO (2) NO155805C (da)
NZ (1) NZ199650A (da)
PL (2) PL134969B1 (da)
PT (1) PT74390B (da)
SU (2) SU1227113A3 (da)
YU (2) YU43511B (da)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU562546B2 (en) * 1981-12-02 1987-06-11 Ferrosan A.B. 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
GB8827391D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
GB8827390D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
US5831066A (en) 1988-12-22 1998-11-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regulation of bcl-2 gene expression
US5057524A (en) * 1990-02-08 1991-10-15 A. H. Robins Company Incorporated 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
EP0885611A3 (en) * 1992-09-24 1999-01-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine
DE10199031I2 (de) * 1992-09-24 2004-09-23 Sepracor Inc Verwendung von (-) Cetrizin zur Behandlung allergischer Rhinitis und Asthma.
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
GB9305282D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Ucb Sa Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
WO1995004051A1 (en) * 1993-07-30 1995-02-09 The Wellcome Foundation Limited Piperazine compounds used in therapy
US5859295A (en) * 1994-12-05 1999-01-12 University Of Kentucky Research Foundation Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
CA2180190A1 (en) * 1995-07-10 1997-01-11 Kazumi Ogata Benzylpiperazine derivatives
US6469009B1 (en) * 1996-04-08 2002-10-22 Ucb, S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis
BE1010095A3 (fr) * 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels.
BE1010094A3 (fr) * 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues.
CA2180993A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-12 Yong Tao Methods for the manufacture of cetirizine
PE107598A1 (es) * 1996-09-11 1999-01-29 Ucb Sa Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico
BE1011251A3 (fr) 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
EP0919550A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-02 Ucb, S.A. Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
US6660301B1 (en) 1998-03-06 2003-12-09 Biosphere Medical, Inc. Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking
CA2322954C (en) * 1998-03-06 2011-06-07 Biosepra Inc. Implantable particles for tissue bulking and the treatment of gastroesophageal reflux disease, urinary incontinence, and skin wrinkles
DE19814256A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen
IL124195A (en) * 1998-04-23 2000-08-31 Chemagis Ltd Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid
JP2002521334A (ja) 1998-07-20 2002-07-16 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー 置換ベンズイミダゾール抗ウィルス剤
US6432961B1 (en) * 1998-08-18 2002-08-13 Ucb S.A. Method for preventing the onset of asthma
DK176706B1 (da) * 1999-03-04 2009-03-30 Sandoz As Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf
US6686502B1 (en) 1999-03-26 2004-02-03 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
PE20001566A1 (es) 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
US6894059B1 (en) 1999-03-26 2005-05-17 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
GR990100135A (el) * 1999-04-22 2000-12-29 Genepharm �.�. Μεθοδος παρασκευης του 2-(2-[4-[4-χλωροφαινυλο)(φαινυλο)μεθυλο]πιπεραζινο]αιθοξυ) οξικου οξεος και του διυδροχλωρικου αλατος αυτου
EP1418175A1 (en) * 1999-06-28 2004-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US6267986B1 (en) 1999-09-24 2001-07-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine
US6239277B1 (en) * 1999-10-20 2001-05-29 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates
US6265579B1 (en) * 1999-10-29 2001-07-24 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates
HRP20020470B1 (hr) * 1999-11-30 2009-04-30 Egis Gy�gyszergy�r RT POSTUPAK PRIREĐIVANJA {2-[4-(α-FENIL-p-KLORBENZIL)-PIPERAZIN-1-IL]ETOKSI} OCTENE KISELINE I NOVIH INTERMEDIJERA
US6436424B1 (en) * 2000-03-20 2002-08-20 Biosphere Medical, Inc. Injectable and swellable microspheres for dermal augmentation
US7338657B2 (en) * 2001-03-15 2008-03-04 Biosphere Medical, Inc. Injectable microspheres for tissue construction
WO2001070289A2 (en) 2000-03-20 2001-09-27 Biosphere Medical, Inc. Injectable and swellable microspheres for tissue bulking
US6489338B2 (en) 2000-06-13 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
US6506738B1 (en) 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
US7199241B1 (en) 2001-05-29 2007-04-03 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
US6977301B1 (en) 2001-05-29 2005-12-20 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
WO2002100444A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Biosphere Medical Inc. Colloidal metal labelled microparticles, their production and use
WO2003009849A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-06 Ucb, S.A. Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
EP1487810B9 (en) 2002-03-27 2011-02-23 Sun Pharma Advanced Research Company Limited 4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives
ES2298540T3 (es) 2002-04-04 2008-05-16 Pfizer Products Inc. Comprimido masticable agradable.
AU2003237394A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline (2-(4-((4-chlorophenyl)-phenyl methyl)-1-piperazinyl) ethoxy) acetic acid dihydrochloride
US20040186112A1 (en) * 2002-12-04 2004-09-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof
US20050020608A1 (en) * 2003-03-25 2005-01-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline cetirizine monohydrochloride
EP1628964A1 (en) * 2003-05-21 2006-03-01 Wockhardt Limited 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production
US20050026890A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
KR100503443B1 (ko) * 2004-02-02 2005-07-22 한림제약(주) 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법
KR100698400B1 (ko) * 2004-04-14 2007-03-23 이은주 탈모증 및 전립선비대증 치료를 위한 약제학적 조성물
CA2562801C (en) * 2004-04-14 2010-09-07 Eun-Joo Lee Pharmaceutical composition for treating hair loss and benign prostatic hyperplasia
PE20060484A1 (es) 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
US20060127479A1 (en) * 2004-10-08 2006-06-15 Natrajan Kumaraperumal Solvent free taste masked pharmaceutical compositions
WO2006050909A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Ucb Farchim Sa Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them
EP1898922A4 (en) * 2005-07-04 2012-03-14 Ramu Krishnan MEDICINE OR IMPROVED PHARMACEUTICAL COMPOUNDS AND PREPARATION THEREOF
HU227325B1 (en) * 2005-12-08 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine
CA2653953C (en) 2006-06-01 2015-12-08 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
SG172685A1 (en) 2006-06-28 2011-07-28 Amgen Inc Glycine transporter-1 inhibitors
KR100913850B1 (ko) * 2006-12-29 2009-08-26 우석대학교 산학협력단 고소하고 풍부한 버터향을 가지며 트랜스 지방산 함량이 낮은 가공 식용유의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 가공 식용유
US20100152201A1 (en) * 2007-03-12 2010-06-17 Nektar Therapeutics Oligomer-Antihistamine Conjugates
WO2009057133A2 (en) * 2007-07-24 2009-05-07 Glenmark Generics Limited A process for the synthesis of 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenyl methyl]-1-piperazinyl] ethoxy acetic acid
WO2009022327A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Chemagis Ltd. Novel process for preparing highly pure levocetirizine and salts thereof
US20090062305A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched cetirizine
WO2009062036A2 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof
PL2062881T3 (pl) 2007-11-21 2011-07-29 Synthon Bv Sposób wytwarzania N-(difenylometylo)piperazyn
US7989623B2 (en) 2007-11-21 2011-08-02 Synthon Bv Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines
BRPI0821647A2 (pt) * 2007-12-21 2015-06-16 Schering Plough Healthcare Realce da fotosestabillização de oximetazolina
CA2724887A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Cipla Limited Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein
US20110172425A1 (en) * 2008-09-17 2011-07-14 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines
US20100145049A1 (en) * 2008-11-21 2010-06-10 Jie Zhu Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
PT3943069T (pt) 2009-03-17 2025-02-21 Nicox Ophthalmics Inc Formulações oftálmicas de cetirizina e métodos de utilização
US8569273B2 (en) 2009-03-17 2013-10-29 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8263581B2 (en) * 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
WO2011110939A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines
EP2571484A2 (en) 2010-05-18 2013-03-27 Mahmut Bilgic Effervescent formulations
CN101928263A (zh) * 2010-07-06 2010-12-29 四川大学 一种制备盐酸乙氟利嗪的方法
TR201007652A2 (tr) 2010-09-20 2012-04-24 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sinerjik etki.
TR201009398A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları
EP2762141A4 (en) 2011-09-29 2015-03-25 Shionogi & Co THERAPEUTIC PHARMACEUTICAL PRODUCT AGAINST ALLERGIC RHINITIS COMPRISING A PGD2 ANTAGONIST AND A HISTAMINE ANTAGONIST
KR101418404B1 (ko) 2012-01-06 2014-07-10 한미약품 주식회사 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
KR102226833B1 (ko) 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
CN103508879B (zh) * 2013-09-22 2015-10-21 江苏德峰药业有限公司 一种卤代烷氧基乙酸的合成方法
CA2931804A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Piperidine and piperazine derivatives and their use in treating viral infections and cancer
US9850251B2 (en) 2013-12-10 2017-12-26 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole derivative used as antiviral agent and use therof in preparation of medicament
WO2016197908A1 (zh) 2015-06-08 2016-12-15 南京明德新药研发股份有限公司 咪唑衍生物及其中间体的制备方法和晶型
AU2016342374B2 (en) 2015-10-23 2022-08-04 Nortiva Bio, Inc. Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof
KR102796240B1 (ko) 2015-12-08 2025-04-16 린드라 테라퓨틱스 인코퍼레이티드 위 체류 시스템을 위한 기하 구성형태
JP7030716B2 (ja) * 2016-05-09 2022-03-07 バイオガイア・エイビー アレルギー治療に有用な細菌株の選択
US12109305B2 (en) 2016-05-27 2024-10-08 Lyndra Therapeutics, Inc. Materials architecture for gastric residence systems
EP3518902A4 (en) 2016-09-30 2020-07-08 Lyndra, Inc. GASTRIC RESIDENCE SYSTEMS FOR LONG-TERM ADMINISTRATION OF ADAMANTANE CLASS MEDICINES
TWI811221B (zh) 2017-06-09 2023-08-11 美商萊恩卓治療公司 具有釋放速率調節膜之胃的滯留系統
US20210236430A1 (en) 2020-02-03 2021-08-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Single layer chewable tablet comprising cetirizine
ES3058094T3 (en) 2020-11-18 2026-03-06 Biopharma Synergies S L Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound
CN113861131B (zh) * 2021-11-08 2024-04-19 深圳菲斯生物科技有限公司 一种西替利嗪杂质c的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2899436A (en) * 1959-08-11 chjch
US2630435A (en) * 1948-09-09 1953-03-03 Burroughs Wellcome Co N-benzohydryl-n-methyl piperazines and process of preparing same
US2636032A (en) * 1949-04-12 1953-04-21 Abbott Lab N, n'-disubstituted piperazines and process of preparing same
US2861072A (en) * 1952-07-19 1958-11-18 Abbott Lab Preparation of piperazine derivatives
US3244718A (en) * 1964-02-17 1966-04-05 Biel John Hans Piperazine derivatives
NL137318C (da) * 1964-06-09
FR2082168A5 (en) * 1970-03-05 1971-12-10 Aries Robert (-1-benzhydryl-4-piperazinyl)-alkoxy-alkyl esters of benzoic - or phenyl-alkanoic acids - analgesic, antipyretic, sympathomimetic,
FR2081579B1 (da) * 1970-03-18 1973-04-06 Delalande Sa
BE794804A (fr) * 1972-02-01 1973-05-16 Crc Ricerca Chim Procede de preparation de derives de piperazine, et produits obtenus

Also Published As

Publication number Publication date
DK5388A (da) 1988-01-07
DK44082A (da) 1982-08-07
YU43511B (en) 1989-08-31
PT74390B (fr) 1983-07-05
AU544066B2 (en) 1985-05-16
EP0058146A1 (fr) 1982-08-18
CY1307A (en) 1985-12-06
ES509358A0 (es) 1983-08-01
MY8700279A (en) 1987-12-31
SU1227113A3 (ru) 1986-04-23
FI75816B (fi) 1988-04-29
CA1199918A (en) 1986-01-28
NO820297L (no) 1982-08-09
AU8023182A (en) 1982-08-12
DK154078B (da) 1988-10-10
PL239687A1 (en) 1983-07-18
FI75816C (fi) 1988-08-08
YU42911B (en) 1988-12-31
PL234935A1 (en) 1983-05-09
FI820318L (fi) 1982-08-07
ES8406455A1 (es) 1984-08-01
ES8307776A1 (es) 1983-08-01
PL134903B1 (en) 1985-09-30
NL300074I1 (nl) 2002-02-01
DK154078C (da) 1989-05-22
NO155805B (no) 1987-02-23
NZ199650A (en) 1984-07-06
NO2001022I2 (no) 2005-10-10
GR75407B (da) 1984-07-13
LU90870I2 (en) 2002-03-01
DE10199021I1 (de) 2001-06-21
GEP20001996B (en) 2000-02-10
PT74390A (fr) 1982-03-01
HK86485A (en) 1985-11-15
HU184989B (en) 1987-06-30
YU23782A (en) 1985-06-30
BA97199B1 (bs) 1999-08-02
NO155805C (no) 1987-06-10
SU1287749A3 (ru) 1987-01-30
DE10199021I2 (de) 2002-07-04
US4525358A (en) 1985-06-25
PL134969B1 (en) 1985-09-30
DK155796C (da) 1989-10-09
ES521548A0 (es) 1984-08-01
DE3260282D1 (en) 1984-08-02
ATE8140T1 (de) 1984-07-15
NL300074I2 (nl) 2002-03-01
EP0058146B1 (fr) 1984-06-27
BA97198B1 (bs) 1999-08-02
YU223584A (en) 1985-06-30
DK5388D0 (da) 1988-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75816B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
IE54619B1 (en) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl) butyl) -1-piperazinyl) pyrimidines
CA1175432A (en) N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use
HU211256A9 (en) New benzimidazolone derivatives
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
US3635976A (en) 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
CS405291A3 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
FI80448C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat.
US4443460A (en) 2-[4-(Diphenylmethylene)-1-piperidinyl]-acetic acids and their amides
FI77456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat.
US3830811A (en) 2,6-bis-allylaminopyrimidinyl piperazines
DK166022B (da) Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning
US3721739A (en) Imidazolidinone derivatives in a composition and method for producing c.n.s.depressant effects
US3282942A (en) Substituted cycloalkanoindoles
US4166852A (en) Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents
DK158514B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinyl- eller homopiperazinylderivater
JPS6311353B2 (da)
US3808210A (en) Naphthyloxy hydroxypropylamino-alkyl piperazines
SI20326A (sl) 2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)-ocetne kisline in njihovi amidi
CS209918B2 (en) Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles
CS216218B2 (en) Method of making the aminoizochinoline derivatives
NZ208334A (en) Substituted piperazinyl and diazepinyl derivatives
FI77024C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl/-acetamider.
CS254998B2 (cs) Zpusob výroby nových bia-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyl)alkanů

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 2001 00036, 20011107, EXPIRES: 20070201

PUP Patent expired