DK155938B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoxazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoxazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK155938B DK155938B DK375882A DK375882A DK155938B DK 155938 B DK155938 B DK 155938B DK 375882 A DK375882 A DK 375882A DK 375882 A DK375882 A DK 375882A DK 155938 B DK155938 B DK 155938B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- methyl
- compound
- process according
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- -1 tertiary amine compound Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- HBPSMMXRESDUSG-UHFFFAOYSA-N piperidine;hydroiodide Chemical compound I.C1CCNCC1 HBPSMMXRESDUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XEHKKWZHSSPBNZ-UHFFFAOYSA-M (1-ethyl-1-methylpiperidin-1-ium-4-yl) 2-(azepan-1-yl)-2-(1,2-benzoxazol-3-yl)acetate;iodide Chemical compound [I-].C1C[N+](CC)(C)CCC1OC(=O)C(C=1C2=CC=CC=C2ON=1)N1CCCCCC1 XEHKKWZHSSPBNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- HWBREODMFOYYAN-UHFFFAOYSA-M (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl) 2-(azepan-1-yl)-2-(1,2-benzoxazol-3-yl)acetate;bromide Chemical compound [Br-].C1C[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(C=1C2=CC=CC=C2ON=1)N1CCCCCC1 HWBREODMFOYYAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JNSGZRBBLHMGDO-UHFFFAOYSA-M (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl) 2-(azepan-1-yl)-2-(1,2-benzoxazol-3-yl)acetate;iodide Chemical compound [I-].C1C[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(C=1C2=CC=CC=C2ON=1)N1CCCCCC1 JNSGZRBBLHMGDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CCNCC1 ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M butylscopolamine bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- VTMWDYIIJFKLGQ-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl) 2-(1,2-benzoxazol-3-yl)-2-bromoacetate;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(C)CCC1OC(=O)C(Br)C1=NOC2=CC=CC=C12 VTMWDYIIJFKLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGUXAXCBXNXGIR-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl) 2-(1,2-benzoxazol-3-yl)acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(C)CCC1OC(=O)CC1=NOC2=CC=CC=C12 DGUXAXCBXNXGIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVSIAYQIMUUCRW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-benzoxazol-3-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=NOC2=C1 BVSIAYQIMUUCRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 4
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- IQKYNLJITXJLGB-UHFFFAOYSA-M (1-benzyl-1-methylpiperidin-1-ium-4-yl) 2-(azepan-1-yl)-2-(1,2-benzoxazol-3-yl)acetate;bromide Chemical compound [Br-].C1CC(OC(=O)C(N2CCCCCC2)C=2C3=CC=CC=C3ON=2)CC[N+]1(C)CC1=CC=CC=C1 IQKYNLJITXJLGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LIFWLDDRNDNPGH-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-3-yl) 2-(1,2-benzoxazol-3-yl)acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(C)CCCC1OC(=O)CC1=NOC2=CC=CC=C12 LIFWLDDRNDNPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNYHRXLMTSXVIB-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound BrCC1=CC=C2OCOC2=C1 UNYHRXLMTSXVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUPZTEICUIFYHX-UHFFFAOYSA-M (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl) 2-(1,2-benzoxazol-3-yl)-2-piperidin-1-ylacetate;iodide Chemical compound [I-].C1C[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(C=1C2=CC=CC=C2ON=1)N1CCCCC1 XUPZTEICUIFYHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSCWEAQDHVMEHA-UHFFFAOYSA-M (1-ethyl-1-methylpiperidin-1-ium-4-yl) 2-(azepan-1-yl)-2-(1,2-benzoxazol-3-yl)acetate;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1C[N+](CC)(C)CCC1OC(=O)C(C=1C2=CC=CC=C2ON=1)N1CCCCCC1 GSCWEAQDHVMEHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJRZNFKIRXDUOJ-UHFFFAOYSA-M (1-ethyl-1-methylpiperidin-1-ium-4-yl) 2-(azepan-1-yl)-2-(1,2-benzoxazol-3-yl)acetate;bromide Chemical compound [Br-].C1C[N+](CC)(C)CCC1OC(=O)C(C=1C2=CC=CC=C2ON=1)N1CCCCCC1 XJRZNFKIRXDUOJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AECWZLUNIZPUOG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpiperidin-4-yl) 2-(1,2-benzoxazol-3-yl)acetate Chemical compound C1CN(CC)CCC1OC(=O)CC1=NOC2=CC=CC=C12 AECWZLUNIZPUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHYNAHPLCJYKB-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl) 2-(1,2-benzoxazol-3-yl)-2-piperidin-1-ylacetate Chemical compound C1CN(C)CCC1OC(=O)C(C=1C2=CC=CC=C2ON=1)N1CCCCC1 KJHYNAHPLCJYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QERLGRXXQGIBQF-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl) 2-(5-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)acetate Chemical compound C1CN(C)CCC1OC(=O)CC1=NOC2=CC=C(F)C=C12 QERLGRXXQGIBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDGBZPXTZDQGL-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl) 2-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)acetate Chemical compound C1CN(C)CCC1OC(=O)CC1=NOC2=CC(F)=CC=C12 VTDGBZPXTZDQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;molecular bromine Chemical compound BrBr.C1COCCO1 DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKANCZCEGQDKGF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-3-ol Chemical compound CN1CCCC(O)C1 UKANCZCEGQDKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SOEYFTOJPIHAOD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-1,2-benzoxazol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC(=O)O)=NOC2=C1 SOEYFTOJPIHAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AKPSLMUFDIXDJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1OC AKPSLMUFDIXDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UPDZAMCNJKIELD-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC1=NOC2=CC=CC=C12 Chemical compound CC(=O)OC1=NOC2=CC=CC=C12 UPDZAMCNJKIELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDRMBCMMABGNMM-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XDRMBCMMABGNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- PPCXFTKZPBHXIW-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)CC PPCXFTKZPBHXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- YLJRCXSSKLWCDE-UHFFFAOYSA-N methyl ethanesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)OC YLJRCXSSKLWCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- FIDZUVLGQPMOIN-UHFFFAOYSA-N sodium oxygen(2-) titanium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Ti+4].[Na+] FIDZUVLGQPMOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
DK 155938 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling_af hidtil ukendte 1,2-benzisoxazolderivater med farmakologisk virkning, fx antispasmodisk virkning. Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af 2-cyclisk amino-2-(l,2-5 benzis0xazol-3-yl)eddikesyre-esterderivater og farmaceutisk tolerable syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, med hvilke forbindelser der kan fremstilles farmaceutiske præparater.
I vesttysk patentskrift nr. 859,892 [Chemical Abstracts, 53, 413a (1959)] beskrives forbindelser med den almene formel 10 R^-CH-C00R2
P
hvor R^ betegner en aralkyl- eller arylrest, som kan være substitueret med én eller to alkoxygrupper eller halogenatomer, R^ betegner en dialkylaminoalkyl-, diarylaminoalkyl- eller diaralkylaminoalkyl-15 rest, og P betegner en piperidinrest, som er knyttet til eddikesyreresten ved ringnitrogenatomet, og anvendelsen deraf som spasmolytika.
Det er desuden i Chim. Ther., 1966, 408 [Chemical Abstracts, 67, 2990e (1967)] anført, at 1-methyl-3-piperidyl a-piperidinophenyl-acetat blev fremstillet til afprøvning af dets psychotomimetiske 20 egenskaber.
Disse kendte forbindelser adskiller sig klart fra de omhandlede 1,2-benzisoxazolderivater med hensyn til kemisk struktur.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
25 De forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er tertiære aminforbindelser med den almene formel I
2
DK 155938 B
Am -r chcoo ,_k
•-CO
hvor betegner hydrogen eller et halogenatom, R£ betegner en lavere alkylgruppe, Am betegner en 5-9-leddet mættet cyclisk aminogruppe, 5 som kan være substitueret med en lavere alkylgruppe, og gruppen
Am *.-CXX”0· er bundet til piperidindelen i dennes 3- eller 4-stilling, og farmaceutisk tolerable syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf.
De farmaceutisk tolerable kvaternære ammoniumsalte af forbindelserne 10 med formlen I har den almene formel I'
Am rAN-^ chcoo __k R1 2 x" 11 \-/ \r3 hvor R^, R^, Am og bindingspositionen for benzisoxazolylacetoxy-gruppen er som defineret ovenfor, R^ betegner en alkylgruppe eller en 15 phenylalkylgruppe, som kan være substitueret med en lavere alkoxy- eller methylendioxygruppe, og X betegner en farmaceutisk tolerabel anion.
De tertiære aminforbindelser med formlen I og syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf har ét eller flere asymmetriske 20 carbonatomer, og i nogle tilfælde ses geometrisk isomeri, hvorfor de 3
DK 155938 B
eksisterer i form af forskellige stereoisomerer. Den foreliggende opfindelse omfatter også disse stereoisomerer, blandinger deraf og en racemisk blanding.
I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "halogen" fluor, chlor, 5 brom og iod. Udtrykket "lavere alkylgruppe" betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, fx methyl, ethyl, propyl eller isopropyl, fortrinsvis methyl eller ethyl. Udtrykket "lavere alkoxygruppe" betegner en ligekædet eller forgrenet alkoxy-gruppe med 1-3 carbonatomer, fx methoxy, ethoxy, propoxy eller 10 isopropoxy, fortrinsvis methoxy. Den "5-9-leddede mættede cycliske aminogruppe, som kan være substitueret med en lavere alkylgruppe", symboliseret ved Am, angiver en 5-9-leddet mættet cyclisk aminogruppe, som kan være substitueret med en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer i en hvilken som helst stilling, og 15 dette udtryk omfatter fx 1-pyrrolidinyl, piperidino, methylpiperidi-no, hexamethylenimino, heptamethylenimino og octamethylenimino, fortrinsvis piperidino, methylpiperidino, hexamethylenimino og heptamethylenimino, navnlig hexamethylenimino. Udtrykket "alkylgrup-pe", som er symboliseret med R^, angiver en ligekædet eller forgrenet 20 alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, fortrinsvis med 1-4 carbonatomer, navnlig med 1-2 carbonatomer. Udtrykket "phenylalkylgruppe" betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, som er substitueret med phenyl, fx benzyl eller phenylethyl. Udtrykket "substitueret phenylalkyl" omfatter p-methoxybenzyl, 3,4-methylen-25 dioxybenzyl og 3,4-dimethoxybenzyl. Udtrykket "anion", der er symboliseret med X , betegner en anion, der er dannet ved at fjerne en proton fra en farmaceutisk tolerabel og stærk uorganisk eller organisk syre, og omfatter en halogenidion (fx chlorid-, bromid-eller iodidion), en lavere alkylsulfation (fx methylsulfat- eller 30 ethylsulfation), en lavere alkylsulfonation (fx methansulfonation), en substitueret eller usubstitueret benzensulfonation (fx benzensul-fonat- eller p-toluensulfonation) og en nitration, fortrinsvis en bromid- eller iodidion, navnlig en iodidion.
Foretrukne forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge 35 opfindelsen, er forbindelser med formlen I, hvor betegner hydrogen eller et 5- eller 6-halogenatom, R£ betegner en methyl- eller 4
DK 155938 B
ethylgruppe, og Am betegner en 5-8-leddet mættet cyclisk aminogruppe, som kan være substitueret med en methylgruppe; navnlig forbindelser, hvor betegner et hydrogenatom, R^ betegner en methyl- eller ethylgruppe, og Am betegner en hexamethyleniminogruppe. En særlig 5 foretrukken forbindelse med formlen I er 1-methyl-4-piperidyl 2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetat.
De kvaternære ammoniumsalte med formlen I' er særlig foretrukne. Af de kvaternære ammoniumsalte er salte af de ovenfor omtalte foretrukne forbindelser med formlen I især foretrukne. Særlig foretrukne kvater-10 nære ammoniumsalte er saltene med formlen I', hvor og Am betegner de ovenfor angivne foretrukne grupper, og begge symboler og R^ betegner methyl, eller det ene af symbolerne og R^ betegner methyl, og det andet betegner ethyl. Særlig foretrukne kvaternære ammoniumsalte med formlen I' er: 15 l-ethyl-l-methyl-4-[2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)- acetoxy]piperidiniumiodid, 1-ethyl-1-methyl-4-[2-hexamethylenimino-2-(1,2-benz isoxazol-3-yl)-acetoxy]piperidiniumbromid, 1.1- dimethyl-4-[2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acet-20 oxy]piperidiniumiodid og 1.1- dimethyl-4-[2-hexamethylenimino-2-(1,2-benz isoxazol-3-yl)acetoxy ] p iper idiniumbromid, blandt hvilke den førstnævnte forbindelse er særlig velegnet.
De tertiære aminforbindelser med formlen I kan fx fremstilles ved at 25 omsætte en forbindelse med den almene formel II
Hal i
-1—CHCOO J—V
ri—O1·"2
DK 155938B
5
hvor og R£ har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner et halogenatom såsom chlor, brom eller iod, eller et syreadditionssalt deraf med en forbindelse med den almene formel III
Η-Am III
5 hvor Am har den ovenfor anførte betydning.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen III udføres sædvanligvis i et egnet opløsningsmiddel, fx halogenerede carbonhydrider (fx dichlormethan, chloroform eller dichlorethan), ethere (fx diethylether, diisopropylether, tetrahydro-10 furan eller dioxan), aromatiske carbonhydrider (fx benzen, toluen eller xylen), dialkylketoner (fx acetone, methylethylketon eller me-thylisobutylketon), estere (fx ethylacetat), acetonitril, dimethyl-formamid eller blandinger deraf. Forbindelsen med formlen III anvendes normalt i en ækvimolær mængde eller i overskud (fx i 15 molforhold på 1,1-5) i forhold til forbindelsen med formlen II, men den kan anvendes i stort overskud. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en syreacceptor, fx alkalimetalhydrogencarbonater (fx natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbonat), alkalimetal-carbonater (fx natriumcarbonat eller kaliumcarbonat) eller organiske 20 baser (fx trimethylamin eller N-methylmorpholin). I stedet for at anvende en specifik syreacceptor kan forbindelsen med formlen III anvendes i en overskydende mængde for også at virke som syreaccep-toren. Reaktionstemperaturen ligger normalt i området mellem ca. 0 og 150°C, fortrinsvis ca. 10-70°C, og reaktionstiden ligger normalt i 25 området mellem ca. 5 minutter og 24 timer. Forbindelsen med formlen II anvendes fordelagtigt i form af sit syreadditionssalt.
Forbindelsen med formlen I kan isoleres fra reaktionsblandingen og renses på sædvanlig måde. Forbindelsen med formlen I fås i form af en fri base eller som et syreadditionssalt, alt afhængig af arten af
O
30 udgangsmaterialerne og reaktionsbetingelserne og de påfølgende procedurer. Når forbindelsen med formlen I fås i form af et syreadditionssalt, kan dette omdannes til en fri base ved at behandle det med en base, fx et alkalimetalcarbonat eller ammoniak. Når forbindelsen med formlen I fås i form af en fri base, kan denne også omdannes til 6
DK 155938 B
et syreadditionssalt deraf ved behandling med en farmaceutisk tolerabel uorganisk eller organisk syre. Egnede eksempler på uorganiske og organiske syrer er uorganiske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre, phosphorsyre, salpetersyre og svovlsyre og organiske 5 syrer såsom citronsyre, oxalsyre, fumarsyre, maleinsyre, mælkesyre, ravsyre, æblesyre, vinsyre og methansulfonsyre.
Forbindelsen med formlen I har ét eller flere asymmetriske carbon-atomer og fås derfor sædvanligvis i form af en racemisk blanding eller en blanding af stereoisomerer, men blandingen kan opspaltes i 10 de enkelte stereoisomerer ved sædvanlig optisk spaltning eller ved en chromatografisk eller fraktioneret krystallisationsmetode.
De kvaternære ammoniumsalte med formlen I' kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen I med en forbindelse med den almene formel IV
15 R3-X IV
hvor har den ovenfor anførte betydning, og X betegner resten af en anion betegnet ovenfor ved X .
Forbindelser med formlen IV omfatter alkylhalogenider, dialkylsul-fater, alkylestere af alkansulfonsyrer, alkylestere af substituerede 20 eller usubstituerede benzensulfonsyrer og substituerede eller usubstituerede phenylalkylhalogenider. Egnede eksempler på alkyl-halogenider er methyliodid, methylbromid, methylchlorid, ethyliodid, ethylbromid, ethylchlorid, propyliodid, propylbromid, isopropyliodid, isopropylbromid, butyliodid, butylbromid og isobutylbromid. Egnede 25 eksempler på dialkylsulfateme er dimethylsulfat og diethylsulfat.
Egnede eksempler på alkylesterne af alkansulfonsyrer er methylmethan-sulfonat, methylethansulfonat og ethylethansulfonat. Egnede eksempler på alkylestere af substituerede eller usubstituerede benzensulfonsyrer er methyl-p-toluensulfonat, ethyl-p-toluensulfonat, methyl-30 benzensulfonat og ethyl-benzensulfonat. Egnede eksempler på substituerede eller usubstituerede phenylalkylhalogenider er p-methoxy-benzylbromid, 3,4-methylendioxybenzylbromid, 3,4-dimethoxybenzylbrom-id, benzylbromid og phenylethylbromid.
i
DK 155938B
7
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen I og forbindelsen med formlen IV kan udføres på sædvanlig måde, som normalt anvendes ved fremstilling af konventionelle kvaternære ammoniumsalte, fx ved at omsætte begge forbindelser i nærværelse eller fraværelse af et opløs-5 ningsmiddel. Egnede eksempler på opløsningsmidlet er aromatiske carbonhydrider (fx benzen, toluen eller xylen), ethere (fx diethyl-ether, diisopropylether, tetrahydrofuran eller dioxan), dialkylketo-ner (fx acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon), lavere alkoholer (fx methanol, ethanol eller isopropylalkohol), acetonitril, 10 dimethylformamid eller blandinger deraf. Reaktionstemperaturen kan variere alt afhængigt af arten af forbindelsen med formlen I, forbindelsen med formlen IV og reaktionsopløsningsmidlet, men ligger normalt i området mellem ca. 10 og 130°C, og reaktionstiden ligger normalt i området mellem ca. 10 minutter og 72 timer.
15 Når forbindelsen med formlen IV i den ovennævnte reaktion anvendes i en mængde, der er omtrentlig ækvimolær i forhold til forbindelsen med formlen I, omdannes kun nitrogenatomet i piperidindelen med formlen I selektivt til en kvaternær form. Når der anvendes en forbindelse med formlen I, hvor Am betegner en cyclisk aminogruppe med 7 eller flere 20 led, bliver kun nitrogenatomet i piperidindelen i formlen I i de fleste tilfælde selektivt omdannet til en kvaternær form, selv ved anvendelse af en overskydende mængde af forbindelsen med formlen IV.
Når en forbindelse med formlen I omsættes med en forbindelse med formlen IV, hvor er en gruppe, der er forskellig fra gruppen R2, 25 dannes der to forskellige kvaternære ammoniumsalte i et molforhold på ca. 1:1. I nærværende beskrivelse er de to forskellige isomerer defineret på følgende måde: Det kvaternære ammoniumsalt, i hvilket den af grupperne R2 og R^, som har den højeste prioritet bestemt ved Cahn, Ingold og Prelog's sekvénsregler [jfr. R.S. Cahn et al., Angew.
30 Chem. Intern. Ed. Engl., 5, 385 (1966)], er i trans-konfiguration i forhold til 2-cyclisk amino-2-(l,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxygruppen, er defineret som α-isomeren, og det andet kvaternære ammoniumsalt er defineret som isomeren. Når R2 og R^ i formlen I' derfor er henholdsvis methyl og ethyl, er det kvaternære ammoniumsalt, i 35 hvilket signalet i ^H-NMR-spektret for den methylgruppe, der er bundet til det kvaternære nitrogenatom, kommer til syne i det højeste 8
DK 155938 B
felt, defineret som α-isomeren, og det salt, hvor signalet kommer til syne i det laveste felt, er defineret som isomer en.
Adskillelsen af a- og /3-isomererne kan udføres ved chromatografi, fx ved "high performance liquid chromatography", eller ved fraktioneret 5 krystallisation. Når det ved den ovennævnte omsætning mellem en forbindelse med formlen I og en forbindelse med formlen IV dannede reaktionsprodukt omkrystalliseres af et egnet opløsningsmiddel, fås det oftest i form af et blandet krystal med et molforhold mellem a-isomeren og /3-isomeren på ca. 1. Når arten og mængden af opløsnings-10 midlet til omkrystallisationen varieres, kan der fås kun den ene af α-isomeren og /?-isomeren, og i andre tilfælde kan produktet fås i form af et blandet krystal, hvor molforholdet mellem α-isomeren og β-isomeren ligger i et område på fra ca. 1/9 til ca. 9, hvilket er beskrevet i eksempel 17.
15 Anionen (X ) i forbindelsen med formlen I' kan omdannes til en anden anion på sædvanlig måde. Fx omsættes en forbindelse med formlen I, hvor X er X' , med en forbindelse med den almene formel V
M-X" V
hvor M betegner et alkalimetalatom, og X" betegner en anionisk rest, 20 der er forskellig fra X', til en forbindelse med formlen I', hvor X er X" . En sådan omdannelsesreaktion kan udføres i et passende opløsningsmiddel, fortrinsvis et sådant, som kan opløse både forbindelsen med formlen I' og forbindelsen med formlen V, fx vand, lavere alkoholer (fx methanol eller ethanol) eller en blanding deraf. Reaktions-25 temperaturen ligger normalt i området mellem stuetemperatur og ca.
100°C, og reaktionstiden ligger normalt i området mellem ca. 1 og 48 timer. Egnede eksempler på forbindelsen med formlen V er natrium-iodid, natriumbromid, natriumchlorid, natriumnitrat, kaliumiodid, kaliumbromid, kaliumchlorid og kaliumnitrat.
30 Det farmaceutisk tolerable syreadditionssalt eller kvaternære ammoniumsalt af forbindelsen med formlen I kan isoleres i form af et hydrat eller et solvat ved de betingelser, der anvendes ved fremstilling af saltet.
DK 155938B
9
Udgangsforbindelseme med formlen II er hidtil ukendte forbindelser og kan fx fremstilles som vist i nedenstående reaktionsskema: -p CHoC00H HO -S, ».-Sjrj * -- VI vil
XTN-Γ CH9COO -V
ft /N~R2 halogenering
VIII
Hal 5 hvor R^, og Hal har den ovenfor anførte betydning.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen VI og forbindelsen med formlen VII udføres under normale betingelser for en sædvanlig este-rificeringsreaktion. Forbindelsen med formlen VI kan anvendes, som den er, eller den kan anvendes i form af et reaktivt derivat deraf, 10 fx et syrehalogenid, et blandet ahhydrid eller en reaktiv ester.
Esterificeringsreaktionen udføres i fraværelse eller nærværelse af et opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af en syre (fx p-toluen-sulfonsyre) eller en base (fx triethylamin). Egnede eksempler på opløsningsmidler er aromatiske carbonhydrlder (fx benzen, toluen 15 eller xylen), ethere (fx tetrahydrofuran eller dioxan), halogenerede carborihydrider (fx dichlormethan, chloroform eller dichlorethan), acetonitril og dimethylformamid. Reaktionstemperaturen kan variere alt afhængig af arten af udgangsforbindelsen med formlen VI, dvs. afhængig af, om forbindelsen med formlen VI anvendes, som den er, 20 eller i form af et reaktivt derivat deraf, men den ligger normalt i
DK 155938 B
1° området mellem ca. -20 og +150°C, og reaktionstiden ligger normalt i området mellem ca. 1 og 24 timer.
Forbindelsen med formlen VIII eller et syreadditionssalt deraf omsættes med en omtrentlig ækvimolær mængde af et halogeneringsmiddel til 5 dannelse af en forbindelse med formlen II eller et syreadditionssalt deraf. Denne halogeneringsreaktion udføres normalt i et egnet opløsningsmiddel, fx halogenerede carbonhydrider (fx dichlormethan eller chloroform), carbondisulfid, pyridin, dioxan, eddikesyre eller en blanding deraf. Egnede eksempler på halogeneringsmidlet er halogener 10 (fx chlor eller brom), iod-monochlorid, N-halo genamider (fx N-brom-succinimid eller N-chlorsuccinimid), sulfurylhalogenider (fx sul-furylchlorid eller sulfurylbromid) eller halogencomplexer (fx pyridiniumhydrobromid, perbromid eller dioxan- dibromid). Reaktions-temperaturen kan variere afhængig af fx arten af halogeneringsmiddel, 15 men ligger normalt i området mellem ca. 20 og 130°C, og reaktionstiden ligger normalt i området mellem ca. 1 og 24 timer. Den således vundne forbindelse med formlen II kan anvendes i det efterfølgende trin, som den er, dvs. i rå tilstand, eller den kan anvendes efter rensning ved omkrystallisation i form af et syreadditionssalt deraf.
20 Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk tolerable syreadditions-salte eller kvaternære ammoniumsalte deraf har fremragende anticholi-nerg antispasmodisk virkning med mindre bivirkninger såsom mydriasis, inhibering af spytsekretionen og tachycardi, som normalt observeres med konventionelle anticholinerge midler, hvorfor de omhandlede 25 forbindelser er nyttige som antispasmodika.
Den farmakologiske virkning af repræsentative eksempler på de omhandlede forbindelser er blevet testet, idet der som referenceforbindelser blev anvendt atropinsulfat, som er et typisk anticholinergt middel, og scopolamin-N-butylbromid, som er et velkendt anticholi-30 nergt, antispasmodisk middel. Testmetoderne og resultaterne er anført nedenfor.
Test 1 Antispasmodisk aktivitet in vitro
DK 155938B
11 1) Irihibitorvirkning på kontraktilt respons induceret ved transmural stimulering (Anti-TMA)
Fra hanmarsvin af Hartley-stammen og med en vægt på 300-350 g, blev 5 et udskåret stykke ileum på ca. 3 cm's længde præpareret og anbragt i Tyrode's opløsning, der blev holdt ved 35°C og oxygeneret med 95% O2 - 5% (X^, og responser fra ileum blev målt isotonisk med en startspænding på 1 g. Ileum blev stimuleret elektrisk ved den af W.D.M.
Paton angivne metode [jfr. Br. J. Pharmacol., 12, 119 (1957)].
10 Elektroden var fremstillet af platin, og den intraluminale elektrode blev anvendt ved en frekvens på 5 Hz og en spænding, der var tilstrækkelig til at give maksimalt respons (20-30 V). Testforbindelserne blev påført 20 minutter før stimuleringen.
2) Inhiberende virkning på med acetylcholin induceret kontraktilt 15 respons (Anti-ACh).
På samme måde som beskrevet i ovennævnte forsøg 1) blev et ileum- præparat fremstillet og anbragt i Tyrode's opløsning. Ileums respons "8 på acetylcholin (2 x 10 g/ml) blev optegnet isotonisk. Testforbin-delseme blev påført 2 minutter før tilsætning af acetylcholinet.
20 I forsøg 1) og 2) blev hver forbindelse afprøvet i tre forskellige koncentrationer. På basis af den procentvise irihibering (middelværdi af fire forsøg) i hver koncentration blev IC^-værdien, dvs. den koncentration, der er nødvendig for en 50%'s irihibering af det respons, der er induceret ved transmural elektrisk stimulering eller 25 med acetylcholin, bestemt ved den sædvanlige grafiske metode.
I tabel 1 er anført resultaterne af forsøg 1) og 2).
Tabel 1
Antispasmodisk virkning in vitro 12
DK 155938 B
Test- ICgo (g/ml) Test- IC5Q (g/ml) forbin- Anti-TMS Anti-ACh forbin- Anti-TMS Anti-ACh 5 delse* delse* 3 Ι,ΙχΙΟ'7 4,2xl0-8 27 δ,δχΙΟ"8 1,4x1ο"8 8 Ι,ΙχΙΟ'7 3,9x10"8 28 Ι,ΟχΙΟ'7 1,3χ1θ'8 16 3,4x10’8 2,.3xl0"8 30 1,8χ1θ'7 6,4xl0-8 10 17 i) l,4xl0’7 3,6xl0"8 31 1,2χ1θ"7 5,5xl0'8 17 ii) 1,9x10*7 3,6xl0'8 33 1,8χ1θ"7 3,2xl0-8 17 iii) 2,0x10’7 9,9xl0'8 34 4,4xl0-8 3,3xl0'8 20 l,2xl0‘7 2,0xl0*8 36 Ι,ΙχΙΟ-7 2,9χ1θ'8 21 9,0xl0’8 3,2xl0'8 37 2,4xl0"7 7,2xl0"8 15 22 9,6xl0’8 2,2xl0'8 38 2,7xl0"8 2,4xl0-8 23 7,4xl0'8 3,6xl0-8 39 5,8χ1θ'8 5,lxl0'8 24 Ι,ΟχΙΟ-7 3,6xl0-8 42 3,4xl0-7 7,8xl0'8 26 8,8x10’8 3,9xl0-8 44 2,9xl0"7 8,0xl0"8 20 Atro- Scopol- pinsul- amin-N- fat 3,5xl0-8 5,0xl09 butyl- 4,4xl0-7 8,9xl0-8 bromid 25 * = tallet henviser til nummeret på det udføreiseseksempel, ifølge hvilket den pågældende forbindelse er fremstillet.
Som det fremgår af tabel 1, har de omhandlede forbindelser kraftig antispasmodisk virkning. Deres virkning er stærkere eller næsten lige så stærk som virkningen af scopolamin-N-butylbromid, men noget sva-30 gere end atropinsulfats.
Test 2 Antispasmodisk virkning in vivo
DK 155938B
13 1) Inhiberende virkning på med carbachol induceret kontraktilt respons (Anti-Car)
Denne virkning blev undersøgt under anvendelse af en belastnings-5 måletransducer som beskrevet af X.B. Pascaud et al. [jfr. Am. J.
Physiol., 235, E532 (1978)]. Transduceren blev sutureret til serosa på maven af anæstetiserede hanrotter af Wistar-stammen med en vægt på ca. 250 g. Denne transducer kan samtidig måle kontraktioner og tonusvariation i musklen. Det med carbachol (10 pg/kg intravenøst) 10 inducerede kontraktile respons blev beregnet før og efter administration af testforbindelsen. Testforbindelsens inhiberende virkning blev udtrykt som en procentvis inhibering af responset. ID Værdien, dvs. den dosis, der er nødvendig for at fremkalde 50%'s inhibering af det med carbachol inducerede respons, blev bestemt ud fra en regres-15 sionslinje, der var beregnet ud fra den maksimale procentvise inhibering på hvert dosisniveau.
2) Inhiberende virkning på spontan gastrisk motilitet (Anti-SGM)
Denne virkning blev undersøgt under anvendelse af hanrotter af Wistar-stammen med en vægt på ca. 250 g, som havde en kronisk 20 implanteret belastningsmåletransducer som angivet ovenfor i forbindelse med forsøg 1). Rotterne fik normalt lov at være i fred i 3-5 dage for at komme sig efter indgrebet, og de blev fastet i 18 timer før forsøget. Derefter blev den spontane gastriske motilitet hos vågne rotter optegnet, og summen af amplituden af hver kontraktion 25 blev beregnet hvert 15. minut. Testforbindelsens inhiberende virkning efter oral administration blev udtrykt som den procentvise inhibering af den initiale spontane motilitet. ID5Q-Værdien, dvs. den dosis, der er nødvendig for at bevirke 50%'s inhibering af den spontane motilitet, blev bestemt ud fra en regressionslinje, der var beregnet ud fra 30 den maksimale procentvise inhibering på hvert dosisniveau.
I tabel 2 er angivet resultaterne af forsøg 1) og 2).
Tabel 2
Antispasmodisk virkning in vivo
DK 155938B
14
Testforbindelse ID5Q (/xg/kg, ID5Q (mg/kg intravenøst) peroralt)
5 Anti-Car Anti-SGM
17 i)* 18,7 26,3
Atropinsulfat 8,4 1,7 10 Scopolamin-N- butylbromid 20,1 100 * = resultater opnået med den forbindelse, der er fremstillet ifølge eksempel 17 i).
15 Det fremgår klart af tabel 2, at den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelses antispasmodiske virkning in vivo er kraftigere end virkningen af scopolamin-N-butylbromid.
Test 3 Mydriatisk virkning
Denne virkning blev undersøgt efter den af P. Pelewka [jfr. Arch.
20 Exp. Path. Eharmakol., 168, 307 (1932)] angivne metode med anvendelse af hanrotter af Wistar-stammen og med en vægt på 150-220 g. Mydriasis forårsaget af oral administration af testforbindelsen blev iagttaget mikroskopisk på rotterne i en afstand på 30 cm fra en konstant lyskilde (30 W-fluorescerende lys). ED ,-q-Værdien, dvs. 50% af den 25 dosis, ved hvilken testforbindelsen dilaterer pupilstørrelsen 3 mm i diameter, blev bestemt ved den sædvanlige grafiske metode.
I nedenstående tabel 3 er anført resultatet af test 3 og sikkerheds-indekset for testforbindelseme, beregnet på basis af resultaterne af test 2 2) og test 3.
15
DK 155938 B
Tabel 3
Mydriatisk virkning og sikkerheds indeks
Testforbindelse Mydriatisk virkning Sikkerhedsindeks * ED50 (mg/kg, peroralt) 5 ___ 17 i) ** >3000 >114
Atropinsulfat 3,5 2
Scopolamin-N- 10 butylbromid 227 2 * - Dette indeks er bestemt ved at dividere ED^q-værdien for mydriatisk virkning med ID^-værdien for Anti-SGM.
** = Tallene bestémt for den forbindelse, der er fremstillet ifølge 15 eksempel 17 i).
Som anført i tabel 3 er den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelses mydriatiske virkning meget svagere end virkningen af atropin-sulfat og scopolamin-N-butylbromid. Den omhandlede forbindelse har et meget større sikkerhedsindeks end de to sammenligningsforbindelser.
20 Dette indicerer, at den omhandlede forbindelse har bred separabilitet af terapeutiske virkninger fra uheldige bivirkninger.
Test 4 Akut letal toxicitet
Mortaliteten blev observeret i 7 dage efter en enkelt oral administration af den ifølge eksempel 17 i) fremstillede forbindelse til 25 han- og hunrotter af stammen Jcl:SD. LD^Q-Værdien for forbindelsen var 5430 mg/kg hos hanrotter og 6320 mg/kg hos hunrotter.
Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk tolerable syreadditions-salte eller kvaternære ammoniumsalte deraf er nyttige som antispas-modikum til behandling af peptisk ulcer og forskellige hyperaktive 30 symptomer i gastrointestinalkanalen, fx spastisk forstoppelse, irritabel diarré, cardiospasmer og og pylorusspasmer hos pattedyr, herunder mennesker.
16
DK 155938 B
Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk tolerable syreadditions-salte eller kvatemære ammoniumsalte deraf kan administreres ad oral, parenteral eller intrarektal vej, fortrinsvis ad oral vej. Den kliniske dosis af forbindelsen med formlen I og farmaceutisk tole-5 rable syreadditionssalte eller kvatemære ammoniumsalte deraf kan variere alt afhængig af forbindelsens art, administrationsvejen, sygdommens alvor, patientens alder, etc., men ligger normalt i området mellem 0,05 og 40 mg/kg legemsvægt/dag, fortrinsvis 0,1-20 mg/kg legemsvægt/dag, til mennesker. 'Dosen kan deles og admini-10 streres to eller flere gange daglig.
Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk tolerable syreadditions-salte eller kvatemære ammoniumsalte deraf administreres normalt til patienter i form af farmaceutiske præparater, som indeholder en ikke-toxisk og virksom mængde af forbindelserne. Det farmaceutiske 15 præparat fremstilles normalt ved at blande de aktive forbindelser I eller deres salte med sædvanlige farmaceutiske bærestoffer, som ikke reagerer med de aktive forbindelser I eller deres salte. Egnede eksempler på bærestoffer er lactose, glucose, mannitol, dextran, cyclodextrin, stivelse, saccharose, magnesiumaluminiumsilicat-tetrahydrat, 20 syntetisk aluminiumsilicat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumcar-boxymethylcellulose, hydroxypropylstivelse, calciumcarboxymethyl-cellulose, ionbytterharpiks, methylcellulose, gelatine, acacia, hydroxypropylcellulose, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, 25 let vandfri kiselsyre, magnesiumstearat, talkum, traganth, bentonit, veegum, carboxyvinylpolymer, titandioxid, sorbitan-fedtsyreester, natriumlaurylsulfat, cacaosmør, glycerol, glycerider af mættede fedtsyrer, vandfrit lanolin, glycerogelatine, polysorbat, makrogol, vegetabilske olier, voksarter, propylenglycol eller vand.
30 De farmaceutiske præparater kan være i dosisform som tabletter, kapsler, granuler, fine granuler, pulvere, sirupper, suspensioner, suppositorier eller injektionsopløsninger. Disse præparater kan fremstilles på sædvanlig måde. Flydende præparater kan fremstilles ved at opløse eller suspendere de aktive forbindelser i vand eller et andet 35 egnet bærestof. Tabletter kan overtrækkes på sædvanlig måde.
DK 155938B
17
Det farmaceutiske præparat kan som aktiv bestanddel indeholde forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt eller kvatemært ammoniumsalt deraf i en mængde på 0,5 vægtprocent eller derover, fortrinsvis 1-70 vægtprocent, baseret på 5 hele præparatets vægt. Præparatet kan yderligere indeholde én eller flere andre terapeutisk virksomme forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler og referenceeksempler, i hvilke forbindelserne er identificeret ved elementaranalyse, massespektrum, IR-spektrum eller kerne-10 magnetisk resonansspektrum (NMR-spektrum).
EKSEMPEL 1 l-Methyl-4-piperidyl 2-heptamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-acetat-oxalat
En opløsning af 1,48 g brom i 3 ml iseddike blev under omrøring 15 dryppet til en opløsning af 3,0 g l-methyl-4-piperidyl 1,2-benzisoxa-zol-3-acetat-hydrobromid i 6 ml iseddike. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 40 minutter ved 60eC blev den fortyndet med 100 ml vand og ekstraheret to gange med hver gang 100 ml chloroform. Chloroformopløsningen blev tørret over vandfrit natriumsulfat og 20 inddampet, hvorved man fik 3,2 g råt l-methyl-4-piperidyl-2-brom-2-(l,2-benzisoxazol-3-yl)acetat-hydrobromid. Det således vundne hydrobromid blev opløst i 15 ml chloroform, og der blev tilsat 4,5 ml heptamethylenimin. Den resulterende blanding blev omrørt natten over ved stuetemperatur og inddampet i vakuum, hvorved man fik en rema-25 nens, hvortil der sattes 50 ml vand. Den resulterende blanding blev ekstraheret to gange med hver gang 100 ml toluen. Toluenfasen blev ekstraheret med 70 ml 5%'s saltsyre. Den vandige fase blev indstillet på alkalisk reaktion med vandig ammoniakopløsning og ekstraheret med toluen. Toluenfasen blev tørret over vandfrit natriumsulfat og 30 inddampet i vakuum, hvorved man fik 2,25 g olieagtig remanens.
Remanensen og 0,74 g oxalsyre blev opløst i 10 ml ethanol. Opløsningen blev inddampet i vakuum til ca. halvt rumfang. Til remanensen 18
DK 155938 B
blev sat diethylether, indtil den blev uklar. De udfældede krystaller blev isoleret ved filtrering og omkrystalliseret af ethanol-diethylether, hvorved man fik 2,41 g 1-methyl-4-piperidyl 2-heptamethylen-imino-2-(l,2-benzisoxazol-3-yl)acetat-oxalat, smeltepunkt 170-173eC.
5 EKSEMPEL 2-15 I nedenstående tabel 4 er angivet forskellige forbindelser med den almene formel
Am '.-CUr*”’'· 10 som blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse af tilsvarende l,2-benzisoxazol-3-eddike-syreestere og aminer.
19
DK 155938 B
Tabel 4
Eks. Am γ Z Smeltepunkt, °C (omkrystallisationsopløsningsmiddel *)
_____ I
2 H Ό OCH3 2HBr 225 - 230 (AC) 3 H Ό OC2H5 - 114 - 116 ^ (E) 4 H “iQ -^\c2H5 - olie 5 H -N \ -J/VxNC0H[- 2HBr 214 _ 21β 2 5 (AC) xch3 6 H -O 0CH3 2(C02H,2 “(AC-H)2 7 H -N~\-CH., 2HBr 222 - 224 j \_y 3 [i 2 5 (AC-M) i 8 h : Y^nch^ - 125 " 127 j N_f Μ 3 (AC-E) 'CH3 9 Η I \ J VNCH 2HBr 199 “ 20! j V-V Λ_/ 3 (AC-M) 10 Η -N 1 Y^NCH^ 2HBr 206 " 211 O \^> 3 (AC-M) i 11 H -iTJ -^\CH3 2HBr 21^A~E^22
DK 155938B
20
Tabel 4 fortsat 12 H -ίΓΛ-CH- -C'NCH,. 2 (CO~H) 0 80 - 85 ^ 3 ^ 3 2 2 (AC-E) 13 5-Cl - O Och 3 “ I olie 14 6-F -ifj -{3CH3 ' olie 15 5-F -nQ “(^)nCH3 - olie * = Der er anvendt følgende forkortelser: A: ethanol, AC: acetone, E: diethylether, H: hexan, M: methanol.
5 EKSEMPEL 16 1- Methyl-4-piperidyl 2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzlsoxazol-3-yl)-acetat 52 g hexamethylenimin blev ved stuetemperatur dryppet under omrøring til en suspension af 46 g l-methyl-4-piperidyl 2-brom-2-(l,2-benz-10 isoxazol-3-yl)acetat-hydrobromid i 200 ml chloroform. Efter omrøring i 20 timer ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum til en remanens. 100 ml 5%'s natriumcarbonat blev sat til remanensen, og blandingen blev ekstraheret med chloroform. Chloro-formfasen blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og 15 inddampet i vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret af diethylether-hexan, hvorved man fik 28 g l-methyl-4-piperidyl 2-hexamethylenimino- 2- (l,2-benzisoxazol-3-yl)acetat, smeltepunkt 78-80eC.
v
DK 155938B
21 > EKSEMPEL 17 l-Ethyl-l-methyl-4-[2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-acetoxy]piperidiniumiodid i) 2,1 g ethyliodid blev sat til en opløsning af 1,0 g l-methyl-4- 5 piperidyl 2-hexamethylenimino-2-(l,2-benzisoxazol-3-yl)acetat i 8 ml acetone. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 1 time og inddampet i vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret af 25 ml isopropylalkohol, hvorved man fik 1,3 g l-ethyl-l-methyl-4-[2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxy]piperidinium-10 iodid, smeltepunkt 158-159°C.
^H-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 3,30 (s), 3,45 (s) (N-CH3, forholdet mellem arealet af den første spids og arealet af den anden spids var ca. 1).
De ovenfor angivne ^H-NMR-spektrale data indicerede, at produktet var 15 vundet i form af blandede krystaller med et a//3-forhold på 1.
Resultatet af elementaranalysen indicerede, at produktet var i form af hemihydratet.
ii) 8 g af det under i) vundne produkt blev omkrystalliseret tre gange af en blanding af chloroform, ethylacetat og diisopropylether i 20 forholdet 4:1:1, hvorved man fik 0,35 g l-ethyl-l-methyl-4-[2-hexa-methylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxy]piperidiniumiodid, smeltepunkt 148eC, i hvilket α/β-forholdet var ca. 9. 1 5,3 g ethyl p-toluensulfonat blev sat til en opløsning af 2,0 g 1-methyl-4-piperidyl 2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)- 25 acetat i 30 ml acetonitril. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 16 timer og inddampet. Remanensen blev vasket med 50 ml diethyl-ether og derefter omkrystalliseret af en blanding af acetone, ethylacetat og diethylether i forholdet 3:3:1. Man fik 2,07 g 1-ethyl-1-methyl-4-[2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-30 acetoxy]piperidinium-p-toluensulfonat, smeltepunkt 132-140°C, hvor α/β-forholdet var ca. 1.
22
DK 155938 B
Det således vundne produkt blev omkrystalliseret af en blanding af acetone, ethylacetat og diethylether i forholdet 4:5:5, hvorved man fik 0,8 g produkt med smeltepunkt 138-140°G, i hvilket α/β-forholdet var ca. 1/4. 0,5 g af dette produkt blev opløst i 30 ml methanol, og 5 der blev tilsat en opløsning af 2,6 g kaliumiodid i 50 ml vand.
Methanolet blev afdestilleret fra blandingen, og remanensen blev ekstraheret med chloroform. Chloroformfasen blev inddampet. Remanensen blev omkrystalliseret af en blanding af acetone, ethylacetat og diethylether i forholdet 1:1:4, hvorved man fik 0,30 g 1-ethyl-Ι-ΙΟ methyl-4-[2-hexamethylenimino-2-(l,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxy]- piperidiniumiodid, smeltepunkt 170-174°C, hvor α/β-forholdet var ca.
1/9.
iv) En blanding af 60 g l-methyl-4-piperidyl 2-hexamethylenimino-2-(l,2-benzisoxazol-3-yl)acetat, 126 g ethyliodid og 500 ml acetone 15 blev omrørt ved stuetemperatur i 17 timer. De resulterende krystaller blev isoleret ved filtrering, hvorved man fik 58 g 1-ethyl-1-methyl- 4-[2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxy]piperidini-umiodid, hvor α/β-forholdet var ca. 1. 500 ml diethylether blev sat til moderluden. Blandingen fik lov at henstå ved 0°C, hvorved man fik 20 yderligere 24 g krystaller, som blev omkrystalliseret gentagne gange af acetone. Man fik 4,8 g af α-isomeren, smeltepunkt 177-179°C.
EKSEMPEL 18 1-Benzyl-1-methyl -4-[2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-acetoxy]piperidiniumbromid 25 3,2 ml benzylbromid blev sat til en opløsning af 1,0 g l-methyl-4-pi- peridyl 2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetat i 5 ml toluen. Blandingen blev opvarmet til 100°C i 40 minutter og hensat til afkøling, og der blev tilsat diethylether. De udfældede krys-.taller blev isoleret ved filtrering og omkrystalliseret af en 30 blanding af ethanol og diethylether. Man fik 0,58 g 1-benzyl-l-methy1-4-[2-hexamethylenimino-2-(1,2-benz isoxazol-3-yl)acetoxy]-piperidiniumbromid, smeltepunkt 190-192°C, hvor α/β-forholdet var ca.
3/2.
23
DK 155938 B
EKSEMPEL 19 1-Methyl-l- (3,4-methylendioxybenzyl) -4- [2-hexamethylenimi.no-2- (1,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxy]piperidiniumbromid 1-Methyl-4-piperidyl 2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-5 acetat blev omsat med 3,4-methylendioxybenzylbromid på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 18. Til reaktionsblandingen blev sat diethylether. De udfældede krystaller blev isoleret ved filtrering og omkrystalliseret af en blanding af acetone, ethanol og diethylether. Man fik 1-methyl-l-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-[2-10 hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxy)piperidiniumbro-mid, smeltepunkt 180-190°C, hvor α/β-forholdet var ca. 3/7.
EKSEMPEL 20 1.1- Dimethyl-4-[2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxy ]piperidiniumiodid 15 En blanding af 3,3 g l-methyl-4-piperidyl 2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetat, 8 g methyliodid og 23 ml toluen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer og derefter inddampet. Remanensen blev omkrystalliseret af ethanol, hvorved man fik 4,1 g 1,1-dimethyl-4- [2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol- 3 -yl)acetoxy]pi-20 peridiniumiodid, smeltepunkt 210-211°C.
EKSEMPEL 21 1.1- Dimethyl-4-[2-piperidino-2-(l,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxy]piperi-diniumiodid
En blanding af l-methyl-4-piperidyl 2-piperidino-2-(l,2-benzisoxazol-25 3-yl)acetat, 2,5 g methyliodid og 10 ml acetone fik lov at henstå ved stuetemperatur i 5 timer. De vundne krystaller blev omkrystal- 24
DK 155938 B
liseret af ethanol-methanol, hvorved man fik 1,1 g l,l-dimethyl-4-[2-piperidino-2-(l,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxy]piperidiniumiodid, smeltepunkt 176-178°G.
EKSEMPEL 22-44 5 I nedenstående tabel 5 er anført forskellige forbindelser med den almene formel
Am
^ I
som blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i 10 eksempel 20 og 21 under anvendelse af tilsvarende 2-cyclisk amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)eddikesyre-estere og forbindelser med formlen R£X som angivet i tabel 5. Når de to grupper, der er bundet til det
O
kvaternære nitrogenatom i produktet, er forskellige, er der opnået produkter, i hvilke α/β-forholdet er ca. 1 i alle tilfældene.
25
DK 155938 B
Tabel 5
El« R,x R. Am T Smeltepunkt,- °C (omkrystallisationsopløsningsmiddel *) 22 CIL·I H Γ 188 - 189 3 (A) „ ^ T tt τΓΛ0*3 I" 211 - 214 23 ch3i H -n^J> >-/ xgh3 (M).
0+ . CH-, N( 3 Γ 208 - 209 (M) /—\ Γ*/** 25 n-CLH-Br H -N ] -{ W ° Er 181 - 183 w w ^c3h? (A-E) /—i /—$ /^2 26 CH-I H -N N' J I 170 - 171 3 (EA) 27 CH,I H -Nj -f~'3 i” 195 - 196 3 V—' '-S VCH3 (A-E) _+ .CH- -<r 3 CH.SO," 153 - 154 3 4 (A-E) 29 n-C.H-Br H -il \ -( ϋ^®3 Br~ 173 - 178 4 9 vJ Nc4h9 (A-E) 30 (CJU-SO. H -N I C-H.S0.” 123 - 125 2 5 2 4 vJ Λ_, 2 5 4 (A-E) 31 C,H,Br H -N 1 -Z-'Br” 177 - 178 25 Λ-/ xc2h5 (AC-E)
I I
26
DK 155938 B
Tabel 5 fortsat OCH, .—jt* .CH, -< Br" 175 - 177 ^ xc2h5 (AC) /—I /—V*· 33 C,HcBr H -N -< N Br 156-160 2 5 Vj ^ (A-El /—y /—v+/®3 - 34 CÆI H -N ) -( N I 180-184 b W ^C2E5 (AC-A-E).
_+ CH^ 35 C-H-Br H -N >CH, -y W Br'" 13a - 141 2 5 3 \_/ (ac_E1 35 CH.Br H -N~) -/"'n'' 3 Br- 217 - 215 3 ^ ^ "ch3 (A)
CH
37 CH,Br H -N~VcH-, 3 Br" 200 - 203 3 3 ^ (a-MJ.
38 lcH,Br H -N \ sK 3 Br" 204 - 207 j J v—' ^CH3 (A-Ml i i j 4.
39 CILBr Η -t/ I -/”~N/CH3 Br" 180 - 182 3 J ' vch3 (A).
CH, )—y /—/®3 40 CH,I H -N > -( N I 229 - 231 3 vV (sc) 41 CHI Η -N ] I -/ 'i''’ 2 5 I~ 142 - 145 11 i 27
DK 155938 B
Tabel 5 fortsat + CH
42 CHjI 5-Cl-iQ 1 21W)213 43 CH3I 6-P -«3 O 3' 1 192('a)194 44 CHjI 5-F -iQ 0^3 1 132 (W196 * = Der er anvendt følgende forkortelser: A: ethanol, AC: acetone, EA: ethylacetat, AN: acetonitril, E: di-5 ethylether, M: methanol.
De i eksempel 1-16 anvendte udgangsmaterialer blev fremstillet på følgende måde: REFERENCEEKSEMPEL 1 l-Methyl-4-piperidyl l,2-benzisoxazol-3-acetat-hydrobromid 10 2,16 g p-toluensulfonylchlorid og 4 g 4-hydroxy-l-methylpiperidin blev i den anførte rækkefølge sat til en opløsning af 2,0 g 1,2-benz-isoxazol-3-eddikesyre i 200 ml tørt toluen. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derefter rystet med 20 ml 5%'s natriumcarbonat og 100 ml vand. Toluenfasen blev vasket med vand og 15 tørret over vandfrit natriumsulfat. Toluenet blev afdestilleret i vakuum, og remanensen blev opløst i diethylether. En ethanolisk opløsning af 47%'s brombrintesyre blev sat til etheropløsningen. De resulterende krystaller blev isoleret ved filtrering og omkrystalliseret af en blanding af ethanol og diethylether, hvorved man fik
DK 155938B
28 2,8 g l-methyl-4-piperidyl l,2-benzisoxazol-3-acetat-hydrobromid, smeltepunkt 179-181°C.
REFERENCEEKSEMPEL 2 l-Methyl-3-piperidyl 1,2-benzisoxazol-3-acetat-hydrobromid 5 1,3 g 3-hydroxy-l-methylpiperidin blev sat til en opløsning af 2,0 g 1,2-benzisoxazol-3-eddikesyre i 13 ml tørt dioxan, og der blev tildryppet 0,7 g phosphoroxychlorid. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 80-90°C i 23 timer, og derefter inddampet til tørhed i vakuum.
Til remanensen blev sat vand, og den resulterende blanding blev 10 indstillet på alkalisk reaktion med vandig ammoniakopløsning og ekstraheret med toluen. Toluenfasen blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev behandlet på i det væsentlige samme måde som i referenceeksempel 1, hvorved man fik 2,7 g l-methyl-3-piperidyl l,2-benzisoxazol-3-acetat-15 hydrobromid, smeltepunkt 128-129°C.
REFERENCEEKSEMPEL 3 l-Methyl-4-piperidyl 2-(5-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)acetat-hydro-bromid
En blanding af 1,05 g 5-chlor-1,2-benzisoxazol-3-eddikesyre, 1 g p-20 toluensulfonylchlorid og 100 ml tørt toluen blev kogt under tilbage-svaling i 1 time og hensat til afkøling til stuetemperatur. Til blandingen blev sat 1,7 g 4-hydroxy-l-methylpiperidin. Den vundne blanding blev omrørt i 1 dag ved stuetemperatur og derefter rystet med 10 ml 5%'s natriumcarbonat og 100 ml vand. Toluenfasen blev 25 vasket med vand og ekstraheret med 5%'s saltsyre. Den vandige fase blev indstillet på alkalisk reaktion ved tilsætning af vandig ammoniakopløsning og ekstraheret med toluen. Toluenfasen blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev opløst i ethanol, og der blev tilsat ethanolisk brombrintesyre. Den 30 resulterende blanding blev inddampet i vakuum, og remanensen blev 29
DK 155938 B
omkrystalliseret af en blanding af ethanol og diethylether, hvorved man fik 1,Q g 1-methyl-4-piperidyl 2-(5-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)acetat-hydrobromid, smeltepunkt 200-201°C.
REFERENCEEKSEMPEL 4 5 De nedenfor anførte, olieagtige forbindelser blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i referenceeksempel 1-3 under anvendelse af de tilsvarende 1,2-benzisoxazol-3-eddikesyrer og hy-droxypiperidiner: 1-methyl-4-piperidyl 5-fluor-1,2-benzisoxazol-3-acetat, 10 1-methyl-4-piperidyl 6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-acetat, l-ethyl-3-piperidyl l,2-benzisoxazol-3-acetat og l-ethyl-4-piperidyl l,2-benzisoxazol-3-acetat.
REFERENCEEKSEMPEL 5 1-Methyl-4-piperidyl 2-brom-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetat-hydro-15 bromid
En opløsning af 1,12 g brom i 2 ml iseddike blev ved 60° C og under omrøring dryppet til en opløsning af 2,0 g l-methyl-4-piperidyl 1,2-benzisoxazol-3-acetat-hydrobromid i 8 ml iseddike. Reaktionsblandingen blev omrørt i 3 timer ved 60°C og derefter inddampet i vakuum til 20 ca. halvt rumfang. Remanensen blev opløst i acetone, og der blev tilsat diethylether, indtil den blev uklar. Efter afkøling blev de resulterende krystaller isoleret ved filtrering, hvorved man fik 1,9 g l-methyl-4-piperidyl-2-brom-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetat-hydro-bromid. En analyseprøve blev vundet ved omkrystallisation af ethanol, 25 smeltepunkt 169-171°C.
30
DK 155938 B
EKSEMPEL 45
Pr. 1000 tabletter 1-Ethyl-1-methyl-4-[2-hexamethylen-imino -2-(1,2-benzisoxazol-3-yl) 5 acetoxy]piperidiniumiodid 20 g
Majsstivelse 28 g
Lactose. 65 g
Mikrokrystallinsk cellulose 30 g
Hydroxypropylcellulose 5 g 10 Let vandfri kiselsyre 1 g
Magnesiumstearat 1 g
De ovenfor anførte bestanddele blev blandet, granuleret og tildannet til tabletter på sædvanlig måde til dannelse af 1000 tabletter, hver med en vægt på 150 mg.
15 EKSEMPEL 46
Pr. 1000 kapsler 1-Ethyl-1-methyl-4-[2-hexamethylen-imino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl) acetoxy]piperidiniumiodid 40 g 20 Majsstivelse 80 g
Lactose 56 g
Mikrokrystallinsk cellulose 40 g
Talkum 2 g
Magnesiumstearat 2 g 25 De ovenfor anførte bestanddele blev blandet, granuleret og fyldt i 1000 kapsler på sædvanlig måde.
Claims (11)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en tertiær aminforbin-delse med den almene formel I Am 15 hvor R^ betegner hydrogen eller et halogenatom, betegner en lavere alkylgruppe, Am betegner en 5-9-leddet mættét cyclisk aminogruppe, som kan være substitueret med en lavere alkylgruppe, og gruppen Am —-r CHCOO- er bundet til piperidindelen i dennes 3- eller 4-stilling, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, 20 DK 155938 B kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II Hal 5. hvor R^ og har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner et halogenatom, eller et syreadditionssalt deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel III Η-Am III hvor Am har den ovenfor anførte betydning, og den resulterende 10 tertiære aminforbindelse eventuelt omdannes til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf, og det kvaternære ammoniumsalt endvidere eventuelt omdannes til et andet kvaternært ammoniumsalt.
1-Ethyl-1-methyl-4-[2-hexamethylen-' imino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl) acetoxy]piperidiniumiodid 100 g
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af et kvaternært 15 ammoniumsalt med den almene formel I' Am hvor betegner hydrogen eller et halogenatom, R£ betegner en lavere alkylgruppe, R^ betegner en alkylgruppe eller en phenalkylgruppe, som 20 kan være substitueret med en lavere alkoxy- eller methylendioxygrup-pe, Am betegner en 5-9-leddet mættet cyclisk aminogruppe, som kan være substitueret med en lavere alkylgruppe, X betegner en farmaceutisk tolerabel anion, ogv gruppen DK 155938 B Am Λ I -- CHCOO- er bundet til piperidindelen i dennes 3- eller 4-stilling, kendetegnet ved, at en tertiær aminforbindelse med den 5 almene formel I Am l hvor R^, R2 og Am har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel 10 r3-x hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og X betegner resten af en anion, og det resulterende kvaternære ammoniumsalt eventuelt behandles med en forbindelse med den almene formel M-X' 15 hvor M betegner et alkalimetal, og X' betegner resten af en anion, der er forskellig fra X.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at' R^ betegner hydrogen eller et 5- eller 6-halogenatom, R2 betegner en methyl- eller ethylgruppe, og Am 20 betegner en 5-8-leddet mættet cyclisk aminogruppe, som kan være substitueret med en methylgruppe, DK 155938 B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at er et hydrogenatom, og Am er en hexamethyleniminogruppe.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, 5 kendetegnet ved, at R£ er en methylgruppe, og gruppen Am er bundet til piperidindelen i 4-stillingen.
5 Majsstivelse 200 g Lactose 660 g Let vandfri kiselsyre 10 g Hydroxypropylcellulose 30 g De ovenfor angivne bestanddele blev blandet og tildannet til et fint 10 granulat på sædvanlig måde.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 10 kendetegnet ved, at produktet er et kvaternært ammoniumsalt med den almene formel Am n-=HC00>CV/R2 x- R1 ^0'Ν \_/ ^R3 hvor R^ betegner hydrogen eller et 5- eller 6-halogenatom, Am be-15 tegner en 5-8-leddet mættet cyclisk aminogruppe, som kan være substitueret med en methylgruppe, og R^ og R3 begge betegner methyl-grupper, eller det ene af symbolerne R£ og R^ betegner en methylgruppe, og det andet betegner en ethylgruppe, X betegner en farmaceutisk tolerabel anion, og gruppen Am -r-CHCOO- 20 DK 155938B er bundet til piperidindelen i dennes 3- eller 4-stilling.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at produktet er et kvaternært ammoniumsalt med den almene formel 5 O -—CHCOO-/ VN+^ 3 X UiTT ^ ^R3 hvor betegner en methyl- eller ethylgruppe, og X betegner en farmaceutisk tolerabel anion.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 10 kendetegnet ved, at der fremstilles l-ethyl-l-methyl-4-[2-hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxy]piperidinium-iodid.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles l-ethyl-l-methyl-4-[2-15 hexamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)aeetoxy]piperidiniumbro-mid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles 1,1-dimethyl-4-[2-he-xamethylenimino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxy ] piperidiniumiodid.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles l,l-dimethyl-4-[2-he-xamethylenimino-2-(l,2-benzisoxazol-3-yl)acetoxy]piperidiniumbromid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13460081 | 1981-08-26 | ||
| JP56134600A JPS5835177A (ja) | 1981-08-26 | 1981-08-26 | ２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−イル）酢酸エステル類並びにその酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK375882A DK375882A (da) | 1983-02-27 |
| DK155938B true DK155938B (da) | 1989-06-05 |
Family
ID=15132183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK375882A DK155938B (da) | 1981-08-26 | 1982-08-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoxazolderivater |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447439A (da) |
| EP (1) | EP0073645B1 (da) |
| JP (1) | JPS5835177A (da) |
| KR (1) | KR880001320B1 (da) |
| AU (1) | AU554428B2 (da) |
| CA (1) | CA1175048A (da) |
| DE (1) | DE3274239D1 (da) |
| DK (1) | DK155938B (da) |
| ES (1) | ES515237A0 (da) |
| PH (1) | PH17589A (da) |
| ZA (1) | ZA826135B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58201770A (ja) * | 1982-05-18 | 1983-11-24 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | α−置換−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類 |
| US5256672A (en) * | 1990-08-23 | 1993-10-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-one, composition and use |
| US5756107A (en) * | 1994-12-21 | 1998-05-26 | Cosmederm Technologies | Formulations and methods for reducing skin irritation |
| FR2738741B1 (fr) * | 1995-09-19 | 1997-12-05 | Oreal | Composition pour la teinture des fibres keratiniques, contenant un antagoniste de substance p |
| AR044851A1 (es) * | 2003-06-24 | 2005-10-05 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos, antagonistas del receptor m3 muscarinico |
| GB0428418D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2626260A (en) * | 1951-09-05 | 1953-01-20 | Sterling Drug Inc | Nitrobenzisoxazoles |
| US4396770A (en) * | 1982-04-09 | 1983-08-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines |
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| US4390544A (en) * | 1982-04-09 | 1983-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | {1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl}p |
-
1981
- 1981-08-26 JP JP56134600A patent/JPS5835177A/ja active Granted
-
1982
- 1982-08-19 AU AU87434/82A patent/AU554428B2/en not_active Ceased
- 1982-08-20 DK DK375882A patent/DK155938B/da not_active Application Discontinuation
- 1982-08-24 ZA ZA826135A patent/ZA826135B/xx unknown
- 1982-08-25 EP EP82304477A patent/EP0073645B1/en not_active Expired
- 1982-08-25 DE DE8282304477T patent/DE3274239D1/de not_active Expired
- 1982-08-25 ES ES515237A patent/ES515237A0/es active Granted
- 1982-08-25 KR KR828203818A patent/KR880001320B1/ko not_active Expired
- 1982-08-25 US US06/411,515 patent/US4447439A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-26 PH PH27780A patent/PH17589A/en unknown
- 1982-08-26 CA CA000410220A patent/CA1175048A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK375882A (da) | 1983-02-27 |
| ZA826135B (en) | 1983-07-27 |
| ES8401969A1 (es) | 1984-01-01 |
| EP0073645A3 (en) | 1984-03-28 |
| JPS64952B2 (da) | 1989-01-10 |
| KR880001320B1 (ko) | 1988-07-23 |
| KR840001161A (ko) | 1984-03-28 |
| PH17589A (en) | 1984-10-02 |
| ES515237A0 (es) | 1984-01-01 |
| AU554428B2 (en) | 1986-08-21 |
| US4447439A (en) | 1984-05-08 |
| DE3274239D1 (en) | 1987-01-02 |
| EP0073645B1 (en) | 1986-11-12 |
| CA1175048A (en) | 1984-09-25 |
| AU8743482A (en) | 1983-03-03 |
| JPS5835177A (ja) | 1983-03-01 |
| EP0073645A2 (en) | 1983-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169817B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridiner | |
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| EP0144986B1 (en) | Indole-3-carboxamide derivatives | |
| EP0975623B1 (en) | Indazole amide compounds as serotoninergic agents | |
| NO163816B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater. | |
| NO145199B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive nortropinestere | |
| DK160818B (da) | N-ring-holdige glycerolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse deraf til fremstilling af et blodpladeaktiveringsfaktorhaemmende middel samt laegemidler indeholdende en saadan forbindelse | |
| SU446966A1 (ru) | Способ получени производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро4-пиридилметилкарбоновой кислоты | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| WO1994007859A1 (en) | 5-ht4 antagonists | |
| JPH0283375A (ja) | ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体 | |
| WO1994008965A1 (en) | N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-ht4 receptor antagonists | |
| US5030639A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| US3227716A (en) | Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives | |
| JPH0358341B2 (da) | ||
| US5008264A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| SK15695A3 (en) | Preparing method of 3{2-£4-(6-fluorobenzo £d|-isoxazole-3-yl piperidine-1-yl| ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4-h-pyridole pyridole £1,2-a| pyrimidine-4-on | |
| DK142321B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)-ergolin og syreadditionssalte deraf. | |
| US3936459A (en) | 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3'(2'H)quinoline]-2'-one compounds | |
| US4866176A (en) | 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity | |
| NO166584B (no) | Kjemisk forbindelse, samt anvendelse av denne til aa adskille enantiomere aminforbindelser. | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PHB | Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons |