DK156051B - Fremgangsmaade til separering af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre fra en blanding af d- og 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til separering af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre fra en blanding af d- og 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK156051B DK156051B DK289080AA DK289080A DK156051B DK 156051 B DK156051 B DK 156051B DK 289080A A DK289080A A DK 289080AA DK 289080 A DK289080 A DK 289080A DK 156051 B DK156051 B DK 156051B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxy
- naphthyl
- propionic acid
- glucamine
- salt
- Prior art date
Links
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 127
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 18
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 18
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000463 material Substances 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 61
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 48
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 48
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 38
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 32
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 26
- -1 6-methoxy-2-naphthyl Chemical group 0.000 description 22
- ZRRNJJURLBXWLL-REWJHTLYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(octylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZRRNJJURLBXWLL-REWJHTLYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XMWZOWQYICPGNI-JQCXWYLXSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(propan-2-ylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XMWZOWQYICPGNI-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 8
- QVEUDPHFUKJQHH-SGIHWFKDSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(butylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO QVEUDPHFUKJQHH-SGIHWFKDSA-N 0.000 description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- XDSDWLFEXPZUCK-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(hexylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XDSDWLFEXPZUCK-IRCOFANPSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- GXDKMPKEMFWETC-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(cyclohexylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CNC1CCCCC1 GXDKMPKEMFWETC-IRCOFANPSA-N 0.000 description 5
- MTSMGCDNWUGBDL-JQCXWYLXSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(cyclopropylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CNC1CC1 MTSMGCDNWUGBDL-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IWYCVUVBUCUMMI-REWJHTLYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(cyclooctylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CNC1CCCCCCC1 IWYCVUVBUCUMMI-REWJHTLYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- KGVCBMWPEKWXDI-SGIHWFKDSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(2-methylpropylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CC(C)CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KGVCBMWPEKWXDI-SGIHWFKDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OBCUVDZSNDPSHI-BSDSXHPESA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dodecylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OBCUVDZSNDPSHI-BSDSXHPESA-N 0.000 description 2
- DARAPIHUDMEXAW-OLKYXYMISA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(octadecylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO DARAPIHUDMEXAW-OLKYXYMISA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQPJKMLKCWQOE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=C1 BSQPJKMLKCWQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJUDPHTZVRTNN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C(O)=O)=CC2=CC(OC)=CC=C21 MIJUDPHTZVRTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N cyclooctanamine Chemical compound NC1CCCCCCC1 HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/50—Use of additives, e.g. for stabilisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
- C07C57/40—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic containing condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 156051 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til separering af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre i form af dens frie syre eller dens salt med en optisk aktiv organisk base eller dens farmaceutisk acceptable salte fra en blanding af d-5 og 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre eller salte deraf.
d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre er et velkendt antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk middel, der er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.904.682. Fremgangsmåder til 10 fremstillingen af d 2-(6-methoxy-2-naphthy1)propionsyre er beskrevet i U.S. patentskrifterne nr. 3.651.106, 3.652.683, 3.658.858, 3.658.863, 3.663.584, 3.904.682, 3.904.683 og 3.975.432.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter: (a) opvarmning af en blanding af d- og l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre eller salte deraf og den optisk aktive organiske base eller et salt deraf og eventuelt en organisk 20 eller uorganisk base i et inaktivt opløsningsmiddel til en forhøjet temperatur til dannelse af saltene af d- og 1-2-(6-methoxy-2-naphthy1)propionsyre med den optisk aktive organiske base, og 25 (b) krystallisation af saltet af d-2-(6-methoxy-2-naphthy1)- propionsyre med den optisk aktive organiske base ved afkøling af den opvarmede blanding til opnåelse af et saltprodukt, som er beriget på saltet af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre roed den optisk aktive organiske base, og eventuelt 30 (c) spaltning af d-syresaltet med en syre eller en base til frigivelse af d-syren og krystallisation af d-syren, og eventuelt yderligere 35 (d) omdannelse af d-syren til dens farmaceutisk acceptable salte, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at N-R-0-glucamin, hvor R er alkyl med 2-36 carbonatomer eller 2
DK 156051 B
cykloalkyl med 3-8 carbonatomer anvendes som den optisk aktive organiske base.
Racemiske blandinger af d- og l-2-(6methoxy-2-naphthyl)propi-5 onsyre, som de optræder efter kendte kemiske synteser, er for tiden det foretrukne udgangsmateriale for spaltningsmetoden ifølge opfindelsen.
Udtrykket "alkyl" refererer til og omfatter i den foreliggen-10\y de tekst ligekædede og forgrenede hydrocarbongrupper med 2-36 carbonatomer. Typiske alkylgrupper omfatter ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-hexyl, n-octyl, n-dodecyl, n-octadecyl, n-docosanyl, n-hexatricontanyl og lignende.
15 Udtrykket "cykloalkyl" refererer til og omfatter i den foreliggende tekst cykloalifatiske hydrocarbongrupper med 3-8 carbonatomer. Typiske cykloalkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methylcyklohexyl, cyklo-heptyl og cyklooctyl. Af cykloalkylgrupperne foretrækkes for 20 tiden cyklohexyl.
For tiden foretrukne spaltningsmidler, som falder inden for den foreliggende opfindelses omfang, er N-n-propyl-0-glucamin, N-n-butyl-D-glucamin og N-n-octyl-D-glucamin.
25
Fra norsk patentskrift nr. 128.606 kendes separeringsprocesser for d- og 1-2-lavere alkyl-2-(6'-lavere alkoxy-2'-naphthyl)ed-dikesyre, herunder d- og l-2-(6rmethoxy-2-naphthyl) propionsy-re under anvendelse af optisk aktive baser. Ingen af de i det-30 te patentskrift nævnte separeringsmidler er imidlertid struk turelt beslægtet med de foreliggende N-R-D-glucaminer, hvor R er en alkylgruppe med 2-36 carbonatomer eller en cykloalkyl-gruppe med 3-8 carbonatomer. Det er signifikant, at forud for den foreliggende opfindelse var det ikke kendt at anvende 35 asymmetriske baser afledt af carbohydratstrukturer (såsom N-R-D-glycamin) som separeringsmidler for racemiske syrer (jf.
N. L. Allinger og E. L. Eliel, Topics in Stereochemistry/ bind 6, Wiley-Interscience, New York, 1971, kapitil: Resolving 3
DK 156051 B
Agents and Resolution in Organic Chemistry af S. H. Wilen, og S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, redigeret af E. L. Eliel, 1972, University of Notre Dame Press).
5 I norsk patentskrift nr. 128.606 nævnes bl.a. glucosamin som separeringsmiddel for d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre.
Der er imidlertid intet specifikt eksempel på anvendelsen heraf.
10
Glucosamin er meget vanskelig at syntetisere, kan praktisk talt kun opnås fra kitin og er relativt ustabil. Såfremt man undersøger glucosamins egnethed til separering af den omhandlede propionsyre viser det sig, at glucosamin ud fra et kom-15 mere i elt synspunkt er uegnet som separeringsmiddel for denne propionsyre, hvilket underbygger den opfattelse, at asymmetriske baser afledt af carbohydratstrukturer er meget dårlige separeringsmidler.
20 Ud fra et synspunkt om strukturel lighed må glucosamin anses for at være den nærmest beslægtede kendte teknik som separe-ringsmiddel for den omhandlede propionsyre:
CH OH CH NHR
2 2 25 /-0
/1 \ H OH
H / H \0H
/ \ * H
|\ OH H/l H OH
. H0 \ / H
- H OH
30
Η NH
2 CH OH
2
Glucosamin N-R-D-glucamin 35 Der er imidlertid væsentlige strukturelle forskelle mellem glucosamin og N-R-D-glucamin: 1
En pyranosidringstruktur i glucosamin og en kædestruktur i N-R-D-glucamin {som er ude af stand til at danne en pyrano- 4
DK 156051 B
sidring). Denne faktor skulle, fordi den med sikkerhed påvirker stereokonfigurationen, influere på separeringsevnen.
2. Oesoxy-gruppen i position 2 i glucosamin i modsætning til 5 en desoxy-gruppe i position 1 i N-R-D-glucamin.
3. En anden desoxy-gruppe: en aminogruppe i glucosamin i forhold til en alkylamino- eller cykloalkyl aminogruppe i N-R- O-glycamin.
10
Der er således væsentlige strukturelle forskelle mellem de to asymmetriske carbohydratbaser, og selv hvis glucosamin ville være nyttig som et separeringsmiddel, er det på grund af de helt forskellige strukturer og de forskelle, som man måtte 15 forvente i separeringsevne overraskende, at N-R-D-glucaminerne har den uventede nyttige virkning.
Selv hvis man ville antage, at man ud fra en viden om glucosamin ville foreslå de i den foreliggende opfindelse omhandlede 20 glucaminer, ville fagfolk inden for området blive ført bort fra at anvende N-R-D-glucaminerne på grund af glucamins ringe evne som separeringsmiddel for den omhandlede propionsyre.
Fra norsk patentskrift nr. 146.197 kendes endvidere en frem-25 gangsmåde til fremstilling af bl.a. optisk aktiv 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre under anvendelse af en kiral, organisk, nitrogenholdig base, såsom a-phenethylamin, hvori phenylgrup-pen kan være substitueret med en eller flere grupper, såsom halogen, alkyl eller alkoxy. Der er stor strukturel forskel 30 mellem N-R-D-glucaminer og a-phenylethylaminer - en carbohy-drat-afledt struktur i forhold til en aromatisk substitueret alkylamin.
Som understreget af S. H. Wilen i Chapter of Resolving Agents 35 and Resolution in Organic Chemistry i Topics in Stereochemistry, bind 6, Wiley-Interscience, New York, 1971, side 114, er der mange uforudsigelige variable faktorer ved separering i. optisk aktive forbindelser.
5
DK 156051 B
Det har imidlertid overraskende vist sig, at N-R-D-glucaminer er fremragende spaltningsmidler med meget gode forskelle i opløselighed mellem d-syresaltet og 1-syresaltet. d-syresaltene udviser en betragtelig større uopløselighed end 1-syresaltene 5 og kan derfor nemmest udvindes fra den opløsning, der underkastes fraktioneret krystallisation.
Spaltningen i forbindelse med opfindelsen gennemføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel med en udpræget forskel mellem opløselighederne af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naph-thyl)propionsyre med spaltningsmidlet og saltet af 1 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet, almindeligvis ved temperaturer mellem stuetemperatur eller omgivelsernes temperatur og en forhøjet temperatur, almindeligvis ind-til tilbagesvalingstemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel. Saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet (f.eks. N-n-propyl-D-glucamin, N-n-butyl-D-glucamin eller N-n-octyl-D-glucamin) bør være væsentligt mindre opløseligt i opløsningsmidlet end saltet af 1 2-(6-meth-20 oxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet, og følgelig vil ved afkøling af en opvarmet opløsning deraf almindeligvis til omtrent omgivelsernes temperatur eller stuetemperatur et sådant salt af d 2-(6-methoxy)-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet fortrinsvis blive krystalliseret derfra.
25 Egnede opløsningsmidler omfatter vand, C^-C^q monovalente al koholer såsom f.eks. methanol, ethanol, n-propanol, isopropa-nol, butanol, pentanol, hexanol, cyklohexanol, 2-ethylhexanol, benzylalkohol, furfurylalkohol og lignende, C2~C6 divalente alkoholer såsom f.eks. ethylenglycol, 1,2-propylenglycol, 1,3-30 propylenglycol og lignende, C^-C^ trivalente alkoholer såsom f.eks. glycerol og lignende, C^-C.^ ketoner såsom f.eks. acetone, acetylacetone, ethylmethylketon, diethylketon, di-n-propylketon, diisopropylketon, diisobutylketon og lignende.
Andre opløsningsmidler omfatter mono- og di(lavere)alkylether 35 af ethylenglycol og diethylenglycol, dimethylsulfoxid, sulfo-
DK 156051 B
6 laner, formamid, dimethylf ormamid, N-methylpyrrolidon, pyridin, dioxan, dimethylacetamid og lignende. C^-C^ alkoholerne, f. eks. methanol og isopropanol, specielt methanol, er de for tiden foretrukne opløsningsmidler. Tilstrækkeligt vand kan sæt-5 tes til opløsningsmidlet om nødvendigt til at opløse alle stof ferne, som er blevet sat dertil.
Udgangsmaterialet [d.v.s. blandingen af d 2-{6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre og 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre eller opløselige salte deraf] opvarmes til en forhøjet tempe-10 ratur, almindeligvis til en temperatur i intervallet fra ca. 60°C til ca. 100°C eller opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, i nærværelse af spaltningsmidlet til udnyttelse af alle stofferne, som er blevet sat til opløsningsmidlet. Om nødvendigt kan opløsningsmidlet holdes ved den forhøjede tem-15 peratur, indtil alle stofferne er gået i opløsning. Efter at opløsningen er blevet holdt ved den forhøjede temperatur i det ønskede tidsrum, afkøles den langsomt til omgivelsernes temperatur. Under afkølingsprocessen podes opløsningen fortrinsvis med et salt af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre 20 og spaltningsmidlet [f.eks. saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med N-n-propyl-D-glucamin]. Det resulterende krystallinske bundfald er beriget på saltet af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet. Slut-temperaturen, som opløsningen indstilles på, vælges på basis 25 af praktiske overvejelser, men vælges almindeligvis således, at temperaturforskellen vil være tilstrækkelig til at give et højt udbytte af krystaller. Den krystalliserende blanding kan holdes ved den lavere temperatur, indtil krystallisationen er fuldstændig eller næsten således, sædvanligvis i ca. 30 30 minutter til ca. adskillige timer eller så. Det krystallinske bundfald, som dannes, filtreres fra og vaskes.
Det krystallinske stof, som opnås på dette trin i processen, [d.v.s. et stof, som er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet] kan efter fra- 7
DK 156051 B
filtrering og vaskning overføres til vand og opvarmes om nødvendigt til genopløsning af det krystallinske stof. For de N-R-D-glucaminer, der er opløselige i vand, syrnes den resulterende opløsning f.eks. med en mineralsyre såsom svovlsyre 5 eller saltsyre eller en organisk såsom eddikesyre, og det så ledes opnåede krystallinske bundfald skilles fra ved filtrering, vaskes og tørres. Der opnås således et hvidt krystallinsk produkt, der er væsentligt beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre. For de N-R-D-glucaminer, der er uop-10 løselige i vand, kan alternativt materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med et sådant spaltningsmiddelj blive behandlet med en stærk base såsom f. eks. kaliumhydroxid eller en anden stærk base med en pKa-værdi på over 10 til spaltning af saltet efterfulgt af filtre-15 ring til fjernelse af spaltningsmidlet og syrning af filtratet med f.eks. en mineralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre eller en organisk syre såsom eddikesyre, hvilket efter filtrering, vaskning og tørring giver et hvidt krystallinsk produkt, som er væsentligt beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) 20 propionsyre.
Før spaltningen af stoffet, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet,til opnåelse af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre, er det almindeligvis ønskeligt at genopløse det berigede salt i yder-25 ligere opløsningsmiddel, opvarme opløsningsmidlet til den ønskede (normalt forhøjede) temperatur, pode den resulterende opløsning med saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyllpropionsyre med spaltningsmidlet og afkøle den resulterende opløsning til frembringelse af en eller flere yderligere omkrystallisationer. 30 Hver af sådanne omkrystallisationer forøger yderligere mængden af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet i det omkrystalliserede stof. N-n-propyl-D-glu-camin, N-n-butyl-D-glucamin og N-n-hexyl-D-glucamin er særligt egnede spaltningsmidler i forbindelse med den forelig-35 gende opfindelse på grund af,'at der med kun ét omkrystallisationstrin før genopløsningen af det resulterende krystallinske
DK 156051 B
8 produkt og efterfølgende syrning kan opnås et produkt med en renhed af størrelseordenen ca. 97-99% d 2-(6-methoxy-2-naph-thyl)-propionsyre.
N-n-octyl-D-glucamin er imidlertid det for tiden foretrukne 5 spaltningsmiddel, da ved anvendelse af N-n-octyl-D-glucamin, saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin let kan udvindes ved filtrering, d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre af acceptabelt høj optisk renhed kan opnås, uden at det er nødvendigt med en eller flere omkrystalli-10 sationer før spaltningstrinet, og spaltningsmidlet kan udvindes direkte og i højt udbytte (af størrelsesordenen ca. 97-98%) ved filtrering. Spaltningen kan desuden gennemføres under enten alkalisk eller sure betingelser. Alkalisk spaltning resulterer i et bundfald af N-n-octyl-D-glucamin, medens d 2-15 (6-methoxy-2-naåhthyl)propionsyren forbliver i opløsningen i det alkaliske medium. Spaltning under sure betingelser resulterer i et bundfald af d 2-(6'-methoxy-2-naphthyl) propionsyre, medens N-n-octyl-D-glucaminet forbliver i opløsning i det sure medium.
20 N-n-octyl-D-glucamin er i alt væsentligt uopløseligt i vand, hvilket således tillader udvinding heraf i høje udbytter fra vandige systemer. Dette gælder også for andre spaltningsmidler ifølge opfindelsen, hvor R er alkyl med mindst 6 car-bonatomer, f.eks. de spaltningsmidler, hvor R er alkyl med 25 2-18 carbonatomer.
Materialet, der er beriget på 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre eller N-R-D-glucaminsaltet deraf, hvor R er som defineret ovenfor, kan behandles til udvinding af 1 2-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre, som så kan racemiseres ifølge 30 kendte metoder til opnåelse af et stof med et højere indhold af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre. Se f.eks. U.S. patentskrift nr. 3.686.183. Dette stof kan recirkuleres enten alene eller i kombination med anden d,l 2-(6-methoxy-2- 9
DK 156051 B
naphthyl)propionsyre til frembringelse af yderligere udgangsmaterialer for spaltningsprocessen ifølge opfindelsen.
Mængden af spaltningmiddel [på molær basis i forhold til d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren, som spaltes], som anven-5 des i forbindelse med den foreliggende opfindelse, varierer mellem ca. 50% og 100%. Da der imidlertid kun behøves ca.
50% [på molær basis i forhold til d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyren, der spaltes] af spaltningsmidlet for at danne det mere uopløselige salt deraf med d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) 10 propionsyren, kan resten af spaltningsmidlet (sædvanligvis af størrelsesordenen indtil ca. 40-50 mol%)erstattes om Ønsket med en billigere base inklusive f.eks. en uorganisk base såsom et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid eller en organisk tertiær amin såsom triethylamin, 15 triethanolamin, tributylamin etc.
De vandige modervæsker, som opnås ved isoleringen af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre og 1 2-(6-raethoxy-2-naphthyl), propionsyre, indeholder f.eks. salte af spaltningsmidlet med syren, som blev anvendt i syrningstrinet. Sådanne modervæsker 20 kan behandles med en uorganisk base til dannelse af det tilsvarende uopløselige salt med N-R-D-glucaminet såsom f.eks. behandling med en suspension af calciumhydroxid til udfældning af det tilsvarende calciumsalt, som fjernes ved filtrering. Filtratet koncentreres under vakuum ved forhøjet tem-25 peratur til tørhed, idet der først fjernes eventuelt yderligere salt, f.eks. calciumsaltet, som dannes under de første trin af koncentreringsprocessen. Resten opløses i et egnet opløsningsmiddel ved en forhøjet temperatur indtil opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur og afkøles så til stuetem-30 peratur, hvorved der fås spaltningsmidlet som et krystallinsk bundfald, der kan anvendes igen enten alene eller i kombination med nyt stof ved spaltningsprocessen ifølge opfindelsen. Alternativt kan spaltningsmidlet udvindes ved anvendelse af en ionbytterharpiks og recirkuleres til anvendelse igen.
DK 156051 B
10
Udtrykkene "blanding af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre og d 2-(6-methoxy-3-naphthyl)propionsyre" skal også omfatte de salte deraf, som er opløselige i det ved spaltningsprocessen ifølge opfindelsen anvendte opløsningsmiddel. Sådanne 5 salte omfatter f.eks. de tilsvarende natriumsalte, kaliumsalte, lithiumsalte og lignende. Sådanne salte kan fremstilles ved tilsætningen af en base såsom et alkalimetalhydroxid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, til en opløsning af blandingen af d og 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. Den rβίο suiterende blanding af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre og 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyresalte kan spaltes ifølge den foreliggende opfindelse ved anvendelse af et salt af spaltningsmidlet, som vil reagere under dannelse af et salt af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-R-D-glucaminet.
15 Egnede glucaminsalte omfatter f.eks. hydrochloridsaltet og acetatsaltet. Andre salte omfatter propionatsaltet, butyrat-saltet, isobutyratsaltet, sulfatsaltet, nitratsaltet og lignende. Udtrykket "N-R-D-glucamin" (hvor R har den ovenfor definerede betydning) skal således også omfatte de salte der-20 af, som, når de anvendes med et passende salt af blandingen af d og 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre, vil give spaltningen, som påtænkes herved.
25 30 35
DK 156051 B
n
Fremstilling 1 18 g D-glucose, 20 ml 70% ethylamin i vand og 1 g Raney-nik-kel i 140 ml methanol og 30 ml vand behandles med hydrogen ved 160 psi i 2 timer ved 60°C. Opløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren, opløsningsmidlet koncentreres ved lavt 5 tryk, bundfaldet opløses i 50 ml methanol, og den resulterende opløsning filtreres og afkøles til opnåelse af 15,5 g N-ethyl-D-glucamin[smp. 132-134°C, [a]D - 15,4° (vand] som et bundfald.
Fremstilling 2 10 18 g D-glucose, 20 ml n-propylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 ml methanol og 40 ml vand behandles med hydrogen ved 160 psi i 2 timer ved 60°C. 40 ml vand tilsættes til opløsning af bundfaldet, opløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren, opløsningsmidlet koncentreres ved lavt tryk, resten opløses i 100 ml methanol, og den resulterende opløsning af-15 køles til opnåelse af 14,6 g N-n-propyl-D-glucamin [smp. 141-143°C, [a]D - 15,2° (vand)] som et bundfald.
Fremstilling 3 9 g D-glucose blandes med 9 g isopropylamin i 2 timer, 5 ml ethanol tilsættes, og blandingen omrøres natten over. Over-20 skud af isopropylamin og ethanolet fjernes ved lavt tryk, resten opløses i 180 ml methano og behandles natten over ved 50°C med 1 g 5% palladium-på-carbon og hydrogen (176 psi). Methanolopløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren, koncentreres ved lavt tryk, og den resulterende rest omkry-25 stalliseres fra ethanol til opnåelse af 5,7 g N-isopropyl-D-glucamin [smp. 134-136°C, [a]D ~ 13,15° (vand)].
Fremstilling 4 18 g D-glucose blandes med 21,9 g n-butylamin og 180 ml mofhannl rrcirl 4·ί IKaircowal i nrr i 1 -ΜτηΟ- nwerilfiir! λ-f n —hnΊ-ντηΛτηi n
DK 156051B
12 og methanolet fjernes ved lavt tryk, og resten opløses i 180 ml methanol og behandles natten over ved 60°C med 1,5 g 5% palladium-på-carbon og hydrogen (180 psi). Opløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren, koncentreres ved lavt 5 tryk, og den resulterende rest omkrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 13,3 g N-n-butyl-D-glucamin [smp. 129-131°C, [a]D - 14,30° (vand)].
Fremstilling 5 18 g D-glucose, 22 g isobutylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 10 ml methanol og 40 ml vand behandles med hydrogen ved 160 psi i 2 timer ved 60°C. Opløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren og lagres natten over ved -10°C til opnåelse af et bundfald, som udvindes ved filtrering. 6,6 g N-isobutyl-D-glucamin [smp. 138-143°C, [a)D - 18,8° (dimethulsulfoxid)] 15 opnås.
Fremstilling 6 18 g D-glucose, 9,9 g cyklohexylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 ml methano og 40 ml vand behandles med hydrogen ved 160 psi i 2 timer ved 60°C. Opløsningen filtreres til fjernelse 20 af katalysatoren og lagres natten over ved -10°C til opnåelse af et bundfald, som filtreres fra. 2,35 g N-cyklohexyl-D-glucamin [smp. 144-146°C, [a]Q -20,4° (dimethylsulfoxid)] opnås.
Fremstilling 7 25 18 g D-glucose, 25 ml n-octylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 ml methanol og 40 ml vand behandles med hydrogen ved 160 psi i 3 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen opslæmmes med 300 ml dichlormethan til opløsning af størstedelen af det resulterende bundfald, filtreres til fjernelse af katalysatoren 30 og koncentreres ved lavt tryk til opnåelse af 9,2 g N-n-octyl-D-glucamin [smp. 120.122°C, [a]Q - 16,6° (dimethylsulfoxid)].
DK 156051 B
13 «
Fremstilling 8 18 g D-glueose, 18,5 g n-dodecylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 ml methanol og 40 ml vand behandles med hydrogen ved 160 psi i 2 timer ved 60°C. Opløsningen filtreres til fjernelse 5 af katalysatoren og lagres natten over ved -10°C. Bundfaldet (20,35 g), som dannes, udvindes ved filtrering. 10 g af sidstnævnte og 1 g Raney-nikkel i 200 ml methanol behandles natten over med hydrogen ved 180 psi ved 60°C. Reduktionen med hydrogen fortsættes så i yderligere 3,5 timer ved 180 psi og 10 105°C. Reaktionsblandingen opvarmes til opløsning af et bund fald, som dannes, og filtreres til fjernelse af katalysatoren. Reaktionsblandingen afkøles ved stuetemperatur, holdes ved denne temperatur i 2 timer, filtreres så til opnåelse af 4,59 g N-n-dodecyl-D-glucamin [smp. 122-125°C, [a]Q -14,0° (di-15 methylsulfoxid)],
Fremstilling 9 18.0 g glucose og 27,0 g n-octadecylamin omrøres i 500 ml methanol i ca. 60 timer. Det dannede bundfald opsamles, vaskes i ca. 250 ml methanol og tørres derpå under vakuum (med 20 en svag nitrogenafluftning) ved ca. 53°C for derved at give 39,5 g opsamlet stof. 2,0 g af sidstnævnte blandes med 0,5 g 5% palladium-på-carbon i 200 ml isopropanol og behandles med hydrogen (300 psi) natten over ved 50°C. Det resulterende bundfald opløses ved opvarmning af opløsningsmidlet. Re-25 aktionsblandingen filtreres gennem celite til fjernelse af katalysatoren og afkøles til opnåelse af 1,5 g N-n-octadecyl-D-glucamin (smp. 124-126°C). 0,4 g af sidstnævnte opløses i 20 ml opvarmet isopropanol, filtreres og afkøles til opnåelse af 0,36 g renset N-n-octadecyl-D-glucamin [smp. 123-126°C, 30 [a)D - 10,6° (pyridin)].
Fremstilling 10 18.0 g glucose og 10,1 g n-hexylamin omrøres ved stuetemperatur 14
DK 156051 B
i 145 ml methanol i ca. 60 timer. Reaktionsblandingen blandes med 1,0 g 5% palladium-på-carbon og behandles med hydrogen (100 psi) natten over ved 45-50°C. Det dannede bundfald opsamles og opløses igen i 200 ml methanol, filtreres gennem 5 celite til fjernelse af katalysatoren og afkøles til opnåelse af 15,03 g N-n-hexyl-D-glucamin [smp. 125-126°C, [α]β -18,6° (dimethylsulfoxid)] som et bundfald.
Eksempel 1 4.60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 10 1,01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 35 ml isopropanol til nær opløsningsmidlets tilbagesvalingtemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 2,09 g N-ethyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur (d.v.s. ca. 20-23°C) til opnåelse af 4,42 15 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyljpropionsyre med N-ethyl-D-glucamin (smp. 153-161°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand, opvarmes til ca, 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre 20 beriget materiale fælder ud af opløsningen og filtreres fra ([<xlD + 27,7° (chloroform)).
1.00 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl-D-glucamin opløses i 19,5 ml isopropanol og 1,5 ml vand ved omtrent opløsnings- 25 midlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,65 g af et omkrystalliseret salt (smp. 167-169°C). Dette stof behandles med saltsyre som angivet ovenfor i det foregående afsnit til opnåelse af et stof, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naph-30 thyl)propionsyre ([a]D + 56,0° (chloroform)).
Eksempel 2 4.60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 1.01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 30 ml isopropanol og 15
DK 156051 B
1,5 ml vand til omtrent opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro-pionsyren. 2,09 g N-ethyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 4,32 g af 5 et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med N-ethyl-D-glucamin (smp. 149-156°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand, opvarmes til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt et stof beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propion-10 syre udfældes af opløsning og udvindes ved filtrering ([a]D + 35,9°).
1,00 g af stoffet, der er beriget på saltet af d 2-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl-D-glucamin, opløses i 20 ml 5% vandig isopropanol og 1,0 ml vand ved omkring op-15 løsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen af køles til stuetemperatur til opnåelse af 0,70 g af et første omkrystalliseret materiale (smp. 167-168°C). En prøve af det sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af et materiale, som er yderligere 20 beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +55,4°).
0,50 g af det første omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl-D-gluca-min] opløses i 10 ml 5% vandig isopropanol og 0,5 ml vand 25 ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Op løsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,43 g af et andet omkrystalliseret materiale (smp. 169-170°C). En prøve af det sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det første afsnit af dette eksempel til opnåelse af et ma-30 teriale, som er endnu mere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre ([a]D + 62,0°).
0,33 g af det andet omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. stoffet, som er yderligere beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl- 16
DK 156051 B
D-glucamin] opløses i 12 ml 5% vandig isopropanol og 1/0 ml vand ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,27 g af et tredje omkrystalliseret materiale. Sidstnævnte behand-5 les med saltsyre som angivet i det første afsnit af dette ek sempel til opnåelse af i alt væsentligt ren d 2-(6-methoxy-2-naphthy1)propionsyre ([a]D +67,1°).
Eksempel 3 2/30 g 4,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 10 0,5 g triethylamin i 23 ml denatureret alkohol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 1,05 g N-ethyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen podes med en ringe mængde af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-15 ethyl-D-glucamin og afkøles derpå til stuetemperatur til opnåelse af 1,95 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl-D-glucamin (smp. 157-160°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil 20 sur reaktion, på hvilket tidspunkt der -af opløsningen udfældes et stof, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro-pionsyre, og som filtreres fra ([α]β + 38,1°).
1,0 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl-D-glucamin, opløses i 25 15 ml af den denaturerede alkohol ved omkring opløsningsmid lets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles langsomt, podes med en ringe mængde af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propion· syre med N-ethyl-D-glucamin og afkøles derpå yderligere til stuetemperatur, hvorved der efter udvinding ved filtrering op-30 nås 0,65 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl-D-glucamin (smp. 167-168°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur
DK 156051 B
17 reaktion, på hvilket tidspunkt der af opløsningen udfældes et materiale, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre, og som udvindes ved filtrering ([aJD + 61,6°).
Eksempel 4 5 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 1.01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 35 ml isopropanol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre. 2,23 g N-n-propyl-D-glucamin (0,5 askvi valent) tilsættes, og opløs- 10 ningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 4,68 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med N-n-propyl-D-glucamin (smp. 173-175°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca-80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket 15 tidspunkt der af opløsningen udfældes et stof, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre, hvilket stof udvindes ved filtrering ([a]D + 46,4°).
1,011 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-propyl-D-glucamin op-20 løses i 19,5 ml isopropanol og 2,5 ml vand ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,82 g af et omkrystalliseret salt (smp. 180.181°C. Dette stof behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af i alt væ-25 sentligt ren 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D + 68,0°).
Eksempel 5 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 1.01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 35 ml isopropanol til 30 omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 2,23 g N-isopropyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) tilsættes, og opløs-
DK 156051 B
18 ningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 4,43 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med N-isopropyl-D-glucamin. En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, be-5 handles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tids punkt der af opløsningen udfældes et materiale, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre, hvilket stof udvindes ved filtrering ([a]D + 28,8°).
1.00 g af stoffet, der er beriget på saltet af d 2-(6-meth- 10 oxy-2-naphthyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glucamin opløses i 21 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,85 g af et omkrystalliseret salt. Sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det foregå-15 ende afsnit til opnåelse af et stof, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +42,7°).
Eksempel 6 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes 1,01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 30 ml isopropanol og 1,5 ml 20 vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren.
2,23 g N-isopropyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 4,38 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre 25 med N-isopropyl-D-glucamin (smp. 146-148°C). En prøve af sidst nævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering ([a]D 30 +26,9°).
1.00 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glucamin opløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til
DK 156051 B
19 stuetemperatur til opnåelse af 0,76 g af et første omkrystalliseret materiale (smp. 151-152°C). En prøve af sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på 5 d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +43,0°).
0,50 g af det første omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. materialet, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glucaminj opløses i 10 ml vandig isopropanol ved omkring op-10 løsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af.0,43 g af et andet omkrystalliseret materiale (smp. 153-154°C). En prøve af sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det første afsnit i dette eksempel til opnåelse af et materiale, som er 15 yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +53,2°).
0,32 g af det andet omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. materialet, som er yderligere beriget med saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-20 isopropyl-D-glucamin] opløses i 10 ml 5% vandig isopropanol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,29 g af et tredje omkrystalliseret materiale (smp. 153-154°C). Sidstnævnte behandles med saltsyre som anført i det første af-25 snit af dette eksempel til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D + 57,9°).
Eksempel 7 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre opvarmes med 30 1,01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 18 ml ethanol til om kring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 2,37 g N-n-butyl-D-glucamin og yderligere 18 ml ethanol tilsættes, og
DK 156051 B
20 opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 4,28 g af et materiale, som er yderligere beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glucamin (smp. 155-156°C). 1,0 g af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml 5 vand opvarmet til 80°C, behandles med saltsyre indtil sur re aktion, på hvilket tidspunkt der af opløsningen udfældes et materiale, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propicn-syre. Dette materiale filtreres fra ([a)D +27,4°).
3,0 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2-(6-meth-10 oxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glucamin opløses i 48 ml ethanol og 1 ml vand ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 2,64 g af et omkrystalliseret salt (smp.
157,5-158°C). 1,0 g af sidstnævnte behandles med saltsyre som 15 angivet i det foregående afsnit til opnåelse af i alt væsentligren d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +65,8°).
Eksempel 8 0,28 g kaliumhydroxid opløses i 18 ml methanol, derpå tilsættes 2,30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl}propionsyre og 1,18 g 20 N-n-butyl-D-glucamin, og den methanoliske opløsning opvarmes til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. Opløsningen afkøles langsomt, podes med en ringe mængde af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-butyl-D-25 glucamin og afkøles derpå yderligere til stuetemperatur, hvorved der efter udvinding ved filtrering og vaskning fås 1,18 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthy1)propionsure med N-n-butyl-D-glucamin. Sidstnævnte opløses i 15 ml vand opvarmet til 80°C, behandles med salt-30 syre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt der af opløsningen udfældes 0,56 g af et stof, der er beriget på d 2(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre, hvilket stof udvindes ved filtrering ([a 3d + 56,8°).
' 21
DK 156051 B
Eksempel 9 2,30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre og 0,50 g tri-ethylamin (0,5 ækvivalent) opløses i 25 ml acetone. 1,19 g N-n-butyl-D-glucamin opvarmes i yderligere 25 ml acetone til 5 50°C. 3,5 ml vand i 0,5 ml portioner tilsættes til opløsning af N-n-butyl-D-glucaminet. N-n-butyl-D-glucaminopløsningen sættes til opløsningen af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propion-syre ved 50°C under omrøring, derpå afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 1,83 g af et stof, der er beriget på sal-10 tet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-butyl- D-glucamin (smp. 157-158°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt der af opløsningen udfældes et stof, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-15 naphthyl)propionsyre, hvilket stof udvindes ved filtrering (Ca]D +61,1°).
Eksempel 10 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 1,01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 40 ml isopropanol og 20 2,0 ml vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalings temperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro-pionsyren. 2,37 g N-iscbutyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 4,53 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naph-25 thyl)propionsyre med N-isobutyl-D-glucamin (smp. 150-152°C).
En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt der af opløsningen udfældes et materiale, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre, hvil-30 ket stof udvindes ved filtrering ([a]^ +30,2°).
1,00 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-isobutyl-D-glucamin opløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsnings- 4 Λ 1 λ 4· η 4— 4 1 l* * «ν λ ^ Π 4 %« ί·* 4· μ «» i· 1 «1 1 X <—* 4 /<» λιλ 1 λ r< 4—^1
DK 156051 B
22 stuetemperatur til opnåelse af 0,85 g af et første omkrystalliseret materiale (smp. 154.156°C). En prøve af af sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 2—(6— 5 methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([α]β +40,3°).
0,80 af det første omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. materialet, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-isobutyl-D-gluca-min] opløses i 16 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløs-10 ningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,77 g af et andet omkrystalliseret materiale (smp. 156-157°C9. En prøve af sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det første afsnit af dette eksempel til opnåelse af et materiale, som er yder-15 ligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([<x]D + 47,9°).
0,67 g af et andet omkrystalliseret materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. materialet, der er yderligere beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-isobutyl-20 D-glucamin] opløses i -16 ml 5% vandig isopropanol og 1,0 ml vand ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,39 g af et tredje omkrystalliseret materiale (smp. 157-158°C). Sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det første 25 afsnit af dette eksempel til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +54,3°).
Eksempel 11 2,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 30 0,50 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 15 ml isopropanol og 0,5 ml vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre. Der er et øjeblikkeligt bundfald, når 1,32 g N-cyklohexyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) sættes til den opvarme- 23
DK 156051 B
de opløsning. Yderligere 15 ml isopropanol og 1,5 ml' vand tilsættes, og blandingen opvarmes til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af bundfaldet. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 2,24 g 5 af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2- naphthyl)propionsyre med N-cyklohexyl-D-glucamin (smp. 157-158°C). En prøve af sidstnævnte opløses i omkring 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt et stof beriget på d 2-(6-meth-10 oxy-2-naphthyl)propionsyre fælder ud af opløsningen og udvindes ved filtrering ([a]D +38,7°).
1,00 g af stoffet, der er beriget på saltet af d 2-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre med N-cyklohexyl-D-glucamin opløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsnings-15 midlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,79 g af et første cmkrystal-liseret materiale (smp. 159-160°C). En prøve af sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 20 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D + 51,7°).
0,20 g af det første omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-cyklo-hexyl-D-glucamin] opløses i 4 ml 5% vandig isopropanol ved 25 omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløs ningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,18 g af et andet omkrystalliseret materiale (smp. 160-161°C). En prøve af sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det første afsnit af dette eksempel til opnåelse af et materiale, 30 som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +60,3°).
0,15 g af det andet omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. materialet, der er yderligere beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-
DK 156051 B
24 cyklohexyl-D-glucamin] opløses i 5 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0/13 g af et tredje omkrystalliseret materiale (smp. 161-162°C).
5 Sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det første afsnit af dette eksempel til opnåelse af i alt væsentligt ren d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D + 65/5°).
Eksempel 12 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 10 1,01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 30 ml isopropanol og 1.5 ml vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre. 2,93 g N-n-octyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåel- 15 se af 4,42 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin (smp. 139-140°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indstil sur reaktion, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-20 naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og isoleres ved filtrering {[a3D +54,8°).
1,00 g af det på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin berigede materiale opløses i 9.5 ml isopropanol og 0,5 ml vand ved omkring opløsningsmidlets 25 tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetem peratur til opnåelse af 0,85 g af et omkrystalliseret salt (smp. 140-141°). Dette materiale behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af i alt væsentligt ren d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre (£a] D + 30 Eksempel 13 0,10 g af det på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin berigede materiale fra det før- 25
DK 156051 B
ste afsnit af eksempel 12 og 0,3 g kaliumhydroxid i 25 ml vand omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Bundfaldet filtreres. Filtratet behandlet med saltsyre, indtil det er surt, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propion-5 syre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering ([a]D +55,3°).
Eksempel 14 2.30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 0,50 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 30 ml ethylenglycol 10 til 90°C til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro- pionsyren. 1,47 g N-n-octyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen afkøles til 40°C og podes med krystaller af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetempera-15 tur til opnåelse af 1,47 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin (smp. 115-122°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-20 methoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering ([a]D +65,5°).
Eksempel 15 2.30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 0,5o g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 15 ml isopropanol og 25 0,75 ml vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalings- temperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro-pionsyren. 1,75 g N-n-dodecyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 2,50 af et materiale, der er beriget på saltet af 30 d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-dodecyl-D-glucamin (smp. 133-135°C). En prøve af sidstnævnte suspenderes i ca. 25 ml vand ved stuetemperatur i nærværelse af 300 mg kaliumhydroxid og holdes ved denne temperatur i 60 minutter.
DK 156051 B
26
Bundfaldet filtreres fra. Filtratet behandles med saltsyre, indtil det er surt, på hvilket tidspunkt det på d 2-(6-methoxy-2 -naphthyl) propionsyre berigede materiale udfældes af opløsningen og isoleres ved filtrering (-[-a3 D + 56-, 1°).
5 1,00 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-dodecyl-D-glucamin opløses til 20 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,88 g af et første omkrystal-10 liseret materiale (smp. 135-137°C). En prøve af sidstnævnte behandles med kaliumhydroxid, derpå saltsyre som angivet i det foregående afsnit, til opnåelse af et materiale, som også er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre (CaJD + 58,9°).
15 0,62 g af det første omkrystalliserede materiale fra det fore- gpende afsnit [d.v.s. materialet, der også er beriget på saltet af d 2- (6-methoxy-2-naphthyl).propionsyre med N-n-dodecyl-D-glucamin] opløses i 15 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen af-20 køles til stuetemperatur til opnåelse af 0,59 g af et andet omkrystalliseret materiale (smp. 135-137°C).
0,51 g af det andet omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. materialet, der er yderligere beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-25 dodecyl-D-glucamin] opløses i 10 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,43 g af o et tredje omkrystalliseret materiale (smp. 135-137 C). Sidstnævnte behandles med kaliumhydroxid, derpå saltsyre som an-30 givet i det første afsnit af dette eksempel til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D + 67,6°).
DK 156051 B
27
Eksempel 16 1,15 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 0. 25 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 10 ml isopropanol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 1,09 g 5 N-n-octadecyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) tilsættes, og op løsningen filtreres i varm tilstand til fjernelse af nogen uklarhed, afkøles svagt, podes derpå med en ringe mængde af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octadecyl-D-glucamin og afkøles derpå til stuetemperatur til 10 opnåelse af 1,55 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octadecyl-D-glucamin (smp. 123-127°C). En prøve af sidstnævnte suspenderes i ca. 25 ml vand ved stuetemperatur i nærværelse af 300 mg kaliumhydroxid og holdes ved denne temperatur i 60 minut-15 ter. Bundfaldet fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre, indtil det er surt, på hvilket tidspunkt 1 på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og isoleres ved filtrering ([a]D +57,9°) 1 Q g af materialet, der er beriget på saltet af d 2-{6-meth-20 oxy-2-naphthyD.propionsyre med N-n-octadecyl-D-glucamin omrøres i 10 ml isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur i løbet af 2 timer til opnåelse af 0,95 g af et første Λ omkrystalliseret materiale (smp. 129-130 C). En prøve af 25 sidstnævnte behandles med kaliumhydroxid, derpå saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro-pionsyre ([a]D + 68,1°).
Eksempel 17 30 100 mg af natriumsaltet af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro- pionsyreopvarmes med 100 mg af hydrochloridsaltet af N-n-butyl-D-glucamin i 2 ml 5% vandig isopropanol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles langsomt, podes med en ringe mængde af saltet af 28
DK 156051 B
d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-butyl-D-gluca-min og afkøles derpå yderligere til stuetemperatur, hvorefter der efter udvinding ved filtrering og vaskning fås 1,10 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-5 naphthyl) propionsyre med N-*n-butyl-D-glucamin (smp. 143-145°C).
En prøve af sidstnævnte opløses i vand, behandles derpå med saltsyre,indtil den er sur, på hvilket tidspunkt et materiale, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering ([a3D +54,9°)..
10 Eksempel 18
Opløselighederne af de diastereoisomere saltpar af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre og 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med forskellige N-R-D-glucaminer i methanol ved stuetemperatur og ved tilbagesvaling er anført i den efter-15 følgende tabel:
Tabel 1
Opløselighed i MeOH (g/100 nil opløsningsmiddel) d-2-(6-methoxy-2-naphthyl). 1 - 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med N-R-D-glucamin propionsyre med N-R-D-glucamin 20 R 23°C_tilbagesvaling_23°C tilbagesvaling ethyl 0,83 5,1 n-propyl 0,31 1,7 6,8 isopropyl 2,3 6,4 6,7 95
n-butyl 1,3 9,2 5,0 9Q
25 isobutyl 1,2 10,8 cyklohexyl 2,1 23,1 n-octyl 1,8 21,1 21,7 n-dodecyl 0,32 8,7
Eksempel 19 30. 2,30 d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 0,45 g triethylamin (0,45 ækvivalent) i 40 ml isopropanol og 1,0 ml
DK 156051 B
29 vand til omkring 80°C til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 1,46 g N-n-hexyl-D-glucamin (0,55 ækvivalent) tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 2,48 g af et materiale, der er beriget 5 på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n- hexyl-D.glucamin (smp. 131-132°C). En prøve af sidstnævnte suspenderes i omkring 25 ml vand ved stuetemperatur, syrnes med saltsyre og omrøres ved denne temperatur i ca. 60 minutter. Det resulterende bundfald, et på d 2-(6-methoxy-2-naph-10 thyDpropionsyre beriget materiale udvindes ved filtrering (Cct]D +37,2°) .
1.00 g af det på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl), propion-syre med N-n-hexyl-D-glucamin berigede materiale opløses i 10 ml 5% vandig isopropanol til omkring opløsningsmidlets til-15 bagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetempera tur til opnåelse af 0,75 g af et første omkrystalliseret salt (smp. 130-131°C). Dette materiale behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af i alt væsentlic ren d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]^ + 66,2°).
20 Eksanpel 20 1.00 g af det på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-hexyl-D-glucamin berigede materiale fra det første afsnit af eksempel 19 suspenderes i 10 ml vand. 0,15 g kaliumhydroxid tilsættes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 1/; 25 time. Det resulterende bundfald opsamles, vaskes med 5 ml vand og tørres til opnåelse af 0,38 g N-n-hexyl-D-glucamin (smp. 124-126°). d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre udvindes af filtratet ved behandling med saltsyre som angivet i det første afsnit af eksempel 19.
30' Eksempel 21 1.00 g af det på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-hexyl-D-glucamin berigede materiale fra det først« -30
DK 156051 B
afsnit af eksempel 19 suspenderes i 8 ml vand. 0,15 g kaliumhydroxid tilsættes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Det resulterende bundfald opsamles, vaskes med 2 ml vand og tørres under vakuum (med et svagt nitrogenudslip) 5 ved 45°C til opnåelse af 0,47 g N-n-hexyl-D-glucamin (smp. 122- 124°C). d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre udvindes.af filtratet ved behandling med saltsyre som angivet i det første afsnit af eksempel 19.
Eksempel 22 10 2,30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 1,46 g N-n-hexyl-D-glucamin (0,55 ækvivalent) i 15 ml vand til omkring 80°C, 0,17 g kaliumhydroxid (0,45 ækvivalent) til sættes, og opløsningens pH-værdi justeres til 8 med kaliumcar-bonat. Opløsningen podes med en ringe mængde af saltet af d 15 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-hexyl-D-glucamin og afkøles til opnåelse af 1,25 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-hexyl-D-glucamin (smp. 125-127°C).
Eksempel 23 20 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 0,91 g triethylamin (0,45 ækvivalent) i 6Q ml isopropanol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 3,22 g N-n-octyl-D-glucamin (0,55 ækvivalent) tilsættes, opløsningen af-25 køles svagt og podes derpå med en ringe mængde af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-oxtyl-D-gluca-min til opnåelse af et bundfald. Reaktionsblandingen ældes ved 60°C i 1 1/2 time, afkøles derpå natten over til stuetemperatur, hvilket efter vaskning med 20 ml isopropanol giver 30 4,9 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6- methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin (smp. 138-139°C). En prøve af sidstnævnte suspenderes i ca.
25 ml vand ved stuetemperatur i nærværelse 300 mg kalimhydro-xid og holdes ved den temperatur i ca. 60 minutter. Det re-
DK 156051 B
31 suiterende bundfald fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre, indtil det er surt, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering 5 ([a]D + 64,3°).
Eksempel 24 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opslæmmes med 25 ml vand og o,60 g kaliumhydroxid (0,45 ækvivalent) ved 70°C i 10 minutter. 3,22 g N-n-octyl-D-glucamin (o,55 ækvivalent) 10 tilsættes, og opløsningen afkøles langsomt til 50°C. En ringe mængde af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen afkøles natten over under omrøring til stuetemperatur, hvilket efter udvinding ved filtrering giver 4,0 g af et materiale, der er be-15 riget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-oxtyl-D-glucamin (smp. 138-140°). En prøve af sidstnævnte suspenderes i ca. 25 ml vand ved stuetemperatur i nærværelse af 300 ml kaliumhydroxid og holdes ved den temperatur i ca.
60 minutter. Det resulterende bundfald fjernes ved filtre-20 ring. Filtratet behandles med saltsyre, indtil det er surt, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes ved opløsningen og udvindes ved filtrering (Ca]D +62,9°).
Eksempel 25 25 Fremgangsmåden fra eksempel 24 gentages under anvendelse af 20 ml vand til opnåelse af 4,05 g af et materiale, der er beriget på saltet d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin (138-140°C). Sidstnævnte behandles med kaliumhydroxid, derpå med saltsyre som angivet i eksempel 24 30 til opnåelse af et materiale , der er beriget på d 2-{6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre. ([α]β + 65,1°).
DK 156051B
32
Eksempel 26
Fremgangsmåden fra eksempel 24 gentages under anvendelse af 15 ml vand til opnåelse af 4,45 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med 5 N-n-octyl-D-glucamin (smp. 138-140°C). Sidstnævnte behandles med kaliumhydroxid, derpå med saltsyre som angivet i eksempel 24 til opnåelse af et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propion-syre beriget materiale ([cx]D + 63,5°).
Eksempel 27 10 44,5 g af et på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin beriget materiale behandles med 6,2 g kaliumhydroxid i 445 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres ved 46°C i 2 timer, afkøles derpå langsomt til 36°C med omrøring i løbet afen yderligere time. Reaktionsblandingen holdes 15 ved stuetemperatur i ca. 60 timer. Det resulterende bundfald afkøles ved filtrering og vaskes med 150 ml vand til opnåelse af 24,6 g (99% af det teoretiske) af N-n-octyl-D-glucamin (smp. 121-123°C).
Filtratet behandles med 12 ml koncentreret saltsyre til opnå-20 else af et fint, tykt bundfald. Dette bundfald ældes under omrøring med yderligere 350 ml vand, filtreres derpå, vaskes med vand og tørres ved 45°C til opnåelse af 19,4 g (99% af det teoretiske) d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre (smp. 147-150°C).
25 Eksempel 28 2,30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes i 27,3 ml isopropanol og 2,7 ml vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 2,93 g N-n-octyl-D-glucamin (1,0 30 ækvivalent) tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetempera tur for efter vaskning med 2 ml vandig isopropanol at få 2,57 ' 33
DK 156051 B
g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin (smp. 138,5-140°C). En prøve af sidstnævnte suspenderes i ca. 25 ml vand til stuetemperatur i nærværelse af 300 mg kaliumhydroxid 5 og holdes ved den temperatur i ca. 60 minutter. Det resulte rende bundfald fjernes ved filtrering. Filtratet behandles me saltsyre, indtil det er surt, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering ([a]D +61,7°).
10 Eksempel 29 2,0 kg d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre sættes til en blanding af 9,08 liter methanol og 0,92 liter toluen. Denne blanding opvarmes til 55°C, og 2,54 kg N-n-octyl-D-glucamin tilsættes. Opslæmningen opvarmes til tilbagesvaling, ved 15 hvilken temperatur alt fast stof er i opløsning. Blandingen afkøles til 56°C, og 2,5 g af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin tilsættes. Efter ældning ved 55-56°C i 1 time afkøles opslæmningen til 25°C med en hastighed på 10°C/time. 3,0 kg af en våd kage af sal-20 tet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D- glucamin filtreres fra og vaskes med 6,0 liter methanol. Den våde kage fra det foregående trin overføres til en blanding af 11,0 liter vand og 0,25 liter hexan og opvarmes til 50°C. 300 g kaliumhydroxid tilsættes, og blandingen holdes i 1 time 25 ved 50°C. Opslæmningen afkøles til 25°C med en hastighed på 10°C/time. Det udfældede N-n-octyl-D-glucamin filtreres, vaskes med 3 liter vand og tørres (udbytte 1,11 kg).
Kombinationen af filtrat og vaskevæsker fra det foregående trin sættes til 100 ml toluen og 420 ml koncentreret saltsyr« 30 (til en pH-værdi på under 1,0). Opslæmningen opvarmes til 70°C, ældes i 1 time og afkøles til 25°C med en hastighed på 10°C/time. Den udfældée 2.(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre udvindes ved filtrering og vaskes med 2,0 liter vand. Dette materiale har en tilstrækkelig renhed til, at yderligere om-
DK 156051 B
34 krystallisationer til forøgelse af den optiske renhed heraf ikke er nødvendig.
d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren opløses i 4,40 liter acetone,og 22,5 g carbon tilsættes. Opløsningen omrøres i 1 5 time og filtreres derpå. Filtratet vaskes med 2,0 liter ace tone. Kombinationen af filtrat og vaskevæsker koncentreres under vakuum til et volumen på ca. 1,0 liter, og en opløsning af 60 ml koncentreret saltsyre i 400 ml vand tilsættes efterfulgt af en yderligere tilsætning af 5,3 liter vand. Opslæm- o 10 ningen ældes i 1 time ved 20 C, og den udfældede d 2-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre udvindes ved filtrering, vaskes med 5,0 liter vand og tørres (udbytte 838,0 g; 41,9% vægt/vægt baseret på d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre tilført; smp. 153,5-156,0°C; [a]Q +66,6°). Denne omkrystallisation har 15 udelukkende til formål at fjerne eventuelt tilstedeværende uopløseligt fremmedstof og forbedre farven af det udfældede produkt.
Filtrater og vaskevæsker fra det foregående trin forenes og destilleres til et volumen på 5,5 liter. Destillationen fort-20 sættes, idet vand tilsættes for at holde volumenet på 5,5 liter. Efter afdestillation af hele methanolmængden tilsættes 1 liter vand efterfulgt af tilsætningen af 334 g kaliumhydroxid. Blandingen afkøles til 60°C, podes med en ringe mængde N-ii-octyl-D-glucamin og afkøles til 25°C. Den udfældede N-n-25 octyl-D-glucamin udvindes ved filtrering, vaskes med 1 liter vand efterfulgt af vaskning endnu engang med 4 liter vand og tørres derpå (udbytte: 1,31 kg). Den samlede mængde udvundet N-n-octyl-D-glucamin (d.v.s. i dette trin og fra trinet i det andet afsnit af dette eksempel) er 2,42 kg (95,2%).
30 431 g kaliumhydroxid overføres til kombinationen af filtratet og den første vaskevæske fra det foregående trin, og blandingen opvarmes til 130°C. Opløsningen afkøles til 50°C under 30 psi i løbet af 3 timer, og 130 ml toluen tilsættes efterfulgt af tilsætningen af 1,4 liter koncentreret saltsyre. Opslæmningen
DK 156051 B
35 opvarmes til 80°C, ældes i 1 time ved den temperatur og af-køles til 25 C med en hastighed på 10 C/time. Den udfældede d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre udvindes ved filtrering, vaskes med 10 ml vand og tørres [udbytte: 1122 g (56,1%) 5 Fremstilling 11
En blanding af 9,0 g D-glucose og 6,0 g cyklopropylamin i 200 ml methanol omrøres ved 35°C under nitrogen i ca. 24 timer. Yderligere 6,0 g cyklopropylamin sættes til blandingen, som derpå omrøres i yderligere 2 1/2 dage. Methanolet strippes 10 ud, og det resulterende bundfald opslæmmes ved 50 ml ethyl-acetat. Bundfaldet opsamles og vaskes med yderligere 50 ml ethylacetat.
1,0 g af sidstnævnte opløses i 25 ml methanol og behandles i ca. 18 timer med 2,00 g platin-på-carbon og hydrogen (30 psi) 15 ved stuetemperatur. Opløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren, koncentreres til et lavt volumen og lagres ved -10°C. Methanolet erstattes med isopropanol, og opløsningen lagres ved -10°C til opnåelse af 0,2 g af et materiale, som omfatter N-cyklopropyl-D-glucamin (smp. 125- .140°C).
20 Sidstnævnte opløses i 5 ml isopropanol, opvarmes og filtreres til fjernelse af uopløseligt materiale. Opløsningen koncentreres til 1-2 ml og podes med en meget ringe mængde af det i det foregående afsnit fremstillede materiale til opnåelse af 0,13 g af et omkrystalliseret materiale indeholdende N-cyklo-25 propyl-D-glucamin (smp. 127-145°C; kernemagnetisk resonansspektrum i dimethylsulfoxid i forhold til tetramethylsilan [ppm( )]: 0,2-0,4 (multiplet, cyklopropyl), 0,75-0,95 (triplet -CH^), 1,25-1,6 (multiplet, -CE^-), 2,0-2,1 (multiplet, cyklo-propylproton a til N atom), 2,35-2,7 (multiplet, methylen-30 protoner a til N atom), 3,1-3,6 (multiplet, protoner på glucos sidekæde) og 4,0-4,6 (bredt absorptionsbånd, 5 OH), [a]D -15,7 (i vand).
DK 156051 B
36
Fremstilling 12 1,0 g af det ifølge det første afsnit af Fremstilling 11 fremstillede materiale opløses i 20 ml methanol og behandles i ca. 24 timer med 1 g 5% palladium-på-carbon og hydrogen (1 atmosfæ-5 re). Yderligere 1,0 g 5% palladium-på-carbon tilsættes, og reaktionen fortsættes i yderligere 24 timer. Opløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren, og 1,0 g d 2-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre tilsættes for at få 0,72 g af det uopløselige salt, som omkrystalliseres fra 7 ml isopropanol 10 og 1 ml vand. 0,61 g af det omkrystalliserede materiale opsamles og vaskes med 3 ml isopropanol til opnåelse af N-cyklo-propyl-D-glucaminsaltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre (smp. 157-158°C).
Fremstilling 13 15 9,0 g D-glucose og 6,36 g cyklooctylamin i 3 ml eddikesyre og 200 ml methanol behandles i ca. 24 timer ved 30°C med 1,0 g 5% platin-på-carbon og hydrogen (120 psi). Temperaturen hæves til 50-60°C, og reaktionen fortsætter i yderligere 8 timer. Efter henstand natten over filtreres opløsningen til 20 fjernelse af katalysatoren og vaskes med 100 ml methanol.
300 ml vand og 4 g kaliumhydroxid tilsættes, og opløsningen koncentreres til dannelse af et bundfald, som opsamles og vaskes med vand.
Bundfaldet opløses i 50 ml methanol, filtreres med carbon og 25 vaskes med 50 ml methanol. 100 ml ethylacetat tilsættes, og opløsningen koncentreres til et ringe volumen og afkøles for efter opsamling og vaskning med 50 ml ethylacetat at opnå 4,66 g N-cyklooctyl-D-glucamin [smp. 133-135°C, [a]D - 18,4° (dimethylsulfoxid)].
30 Eksempel 30 0,16 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 0,08 g af N-cyklopropyl-D-glucaminen fra Fremstilling 11 i
DK 156051 B
37 1,6 ml 5% vandig isopropanol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyDpropionsyren. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af et materiale, der er beriget på saltet af 5 d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-cyklopropyl-D- glucamin (smp. 155-165°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand og behandles med saltsyre, indtil den er sur, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propion-syre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes 10 ved filtrering ((a]D + 42,9°).
Eksempel 31 2,30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes i 31,5 ml isopropanol og 3,0 ml vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-{6-meth-15 oxy-2-naphthyl)propionsyren. 1,46 g N-cyklooctyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 1,98 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-cyklooctyl-D-glucamin (smp. 162-163°C). En prøve af sidstnævnte opløses 20 i ca. 25 ml vandig kaliumhydroxid og behandles med saltsyre, indtil den er sur, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-raethoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering ( Col]D + 32,5°).
1,86 g af det materiale, som er beriget på saltet af d 2—(6— 25 methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-cyklooctyl-D-glucamin, opløses i 40 ml 10% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 1,19 g af et første omkrystalliseret materiale (smp. 165-168°C). En prøve af sidstnævnte 30 behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]^ + 47,0°).
1,11 g af det første omkrystalliserede materiale fra det fore-
Claims (1)
10 Patentkrav. Fremgangsmåde til separering af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre i form af dens frie syre eller dens salt med en 15 optisk aktiv organisk base eller dens farmaceutisk acceptable salte fra en blanding af d- og 1-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionsyre eller salte deraf, omfattende: (a) opvarmning af en blanding af d- og l-2-(6-methoxy-2-20 naphthyl)-propionsyre eller salte deraf og den optisk aktive organiske base eller et salt deraf og eventuelt en organisk eller uorganisk base i et inaktivt opløsningsmiddel til en forhøjet temperatur til dannelse af saltene af d- og 1-2-(6-methoxy-2-naphthylJpropionsyre med den optisk aktive organiske 25 base, og (b) krystallisation af saltet af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- propionsyre med den optisk aktive organiske base ved afkøling af den opvarmede blanding til opnåelse af et saltprodukt, som 30 er beriget på saltet af d-2-(6-methoxy-2-naphthylJpropionsyre med den optisk aktive organiske base, og eventuelt (c) spaltning af d-syresaltet med en syre eller en base til frigivelse af d-syren og krystallisation af d-syren, og even- 35 tuelt yderligere (d) omdannelse af d-syren til dens farmaceutisk acceptable salte, kendetegnet ved, at N-R-D-glucamin, hvor R DK 156051 B er alkyl med 2-36 carbonatomer eller cykloalkyl med 3-8 carbo-natomer anvendes som den optisk aktive organiske base. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5525879A | 1979-07-06 | 1979-07-06 | |
| US5525879 | 1979-07-06 | ||
| US06/097,118 US4246193A (en) | 1979-11-26 | 1979-11-26 | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| US9711879 | 1979-11-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK289080A DK289080A (da) | 1981-01-07 |
| DK156051B true DK156051B (da) | 1989-06-19 |
| DK156051C DK156051C (da) | 1989-11-06 |
Family
ID=26734026
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK289080A DK156051C (da) | 1979-07-06 | 1980-07-04 | Fremgangsmaade til separering af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre fra en blanding af d- og 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre |
| DK239988A DK239988A (da) | 1979-07-06 | 1988-05-03 | Anvendelse af en blanding af d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med en optisk aktiv base til fremstilling af d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionsyre |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK239988A DK239988A (da) | 1979-07-06 | 1988-05-03 | Anvendelse af en blanding af d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med en optisk aktiv base til fremstilling af d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionsyre |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0022529B1 (da) |
| JP (2) | JPS63313749A (da) |
| KR (1) | KR830000769B1 (da) |
| AR (1) | AR225927A1 (da) |
| AU (1) | AU544963B2 (da) |
| CA (1) | CA1135717A (da) |
| CZ (1) | CZ277725B6 (da) |
| DD (1) | DD153367A5 (da) |
| DE (3) | DE3063969D1 (da) |
| DK (2) | DK156051C (da) |
| ES (1) | ES493126A0 (da) |
| FR (2) | FR2472557A1 (da) |
| GB (1) | GB2054579B (da) |
| GR (1) | GR68796B (da) |
| HK (1) | HK886A (da) |
| IE (1) | IE50000B1 (da) |
| IL (1) | IL60498A (da) |
| IN (1) | IN152737B (da) |
| IT (1) | IT1130490B (da) |
| MY (1) | MY8600452A (da) |
| NZ (1) | NZ194237A (da) |
| PH (4) | PH15674A (da) |
| PL (1) | PL133439B1 (da) |
| PT (1) | PT71486A (da) |
| RO (1) | RO80655B (da) |
| SK (1) | SK278340B6 (da) |
| YU (1) | YU42673B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1168387B (it) * | 1981-04-01 | 1987-05-20 | Alfa Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| ZA828453B (en) * | 1981-12-08 | 1983-12-28 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| IT1196197B (it) * | 1984-07-23 | 1988-11-10 | Ravizza Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)(-) 2-(2'-(p-fluorofenil)--5'-benzossazolil)-propionico |
| GB9121279D0 (en) * | 1991-10-08 | 1991-11-20 | Cerestar Holding Bv | Process for the production of aminopolyols |
| US5574183A (en) * | 1995-01-24 | 1996-11-12 | Albemarle Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| KR100678287B1 (ko) * | 2005-06-23 | 2007-02-02 | 한미약품 주식회사 | 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| KR101170537B1 (ko) * | 2010-01-11 | 2012-08-01 | 김창운 | 해수의 자연순환이 가능한 내륙 내 바다양식 수조 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO128606B (da) * | 1969-03-24 | 1973-12-17 | Syntex Corp | |
| NO146197B (no) * | 1977-03-08 | 1982-05-10 | Boots Co Ltd | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-arylpropionsyrer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1668654B2 (de) * | 1967-01-13 | 1976-11-04 | Syntex Corp., Panama | 2-(6'-substituierte-2'-naphthyl)- propionsaeuren und -derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| ZA70809B (en) * | 1969-03-24 | 1971-09-29 | Syntex Corp | Amine salts of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)propionic acids and processes for the preparation thereof |
| US3904683A (en) * | 1972-08-10 | 1975-09-09 | Syntex Corp | Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
-
1980
- 1980-07-01 PH PH24217A patent/PH15674A/en unknown
- 1980-07-02 CA CA000355255A patent/CA1135717A/en not_active Expired
- 1980-07-02 PT PT71486A patent/PT71486A/pt active IP Right Revival
- 1980-07-03 YU YU1743/80A patent/YU42673B/xx unknown
- 1980-07-03 CZ CS804774A patent/CZ277725B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 IT IT68053/80A patent/IT1130490B/it active
- 1980-07-03 SK SK4774-80A patent/SK278340B6/sk unknown
- 1980-07-04 IE IE1396/80A patent/IE50000B1/en unknown
- 1980-07-04 IN IN774/CAL/80A patent/IN152737B/en unknown
- 1980-07-04 DE DE8080103828T patent/DE3063969D1/de not_active Expired
- 1980-07-04 AR AR281671A patent/AR225927A1/es active
- 1980-07-04 DE DE19803025448 patent/DE3025448A1/de active Granted
- 1980-07-04 IL IL60498A patent/IL60498A/xx unknown
- 1980-07-04 EP EP80103828A patent/EP0022529B1/en not_active Expired
- 1980-07-04 PL PL1980225474A patent/PL133439B1/pl unknown
- 1980-07-04 KR KR1019800002661A patent/KR830000769B1/ko not_active Expired
- 1980-07-04 RO RO101603A patent/RO80655B/ro unknown
- 1980-07-04 FR FR8015013A patent/FR2472557A1/fr active Granted
- 1980-07-04 ES ES493126A patent/ES493126A0/es active Granted
- 1980-07-04 GB GB8022029A patent/GB2054579B/en not_active Expired
- 1980-07-04 DE DE3051036A patent/DE3051036C2/de not_active Expired
- 1980-07-04 GR GR62380A patent/GR68796B/el unknown
- 1980-07-04 DK DK289080A patent/DK156051C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 AU AU60121/80A patent/AU544963B2/en not_active Expired
- 1980-07-04 NZ NZ194237A patent/NZ194237A/en unknown
- 1980-07-04 DD DD80222419A patent/DD153367A5/de unknown
- 1980-12-31 FR FR8027894A patent/FR2470108A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-05-15 PH PH25633A patent/PH16431A/en unknown
- 1981-05-15 PH PH25636A patent/PH16432A/en unknown
- 1981-05-15 PH PH25634A patent/PH16328A/en unknown
-
1986
- 1986-01-02 HK HK8/86A patent/HK886A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY452/86A patent/MY8600452A/xx unknown
-
1988
- 1988-04-13 JP JP63089153A patent/JPS63313749A/ja active Granted
- 1988-05-03 DK DK239988A patent/DK239988A/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-02-22 JP JP1040459A patent/JPH0249749A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO128606B (da) * | 1969-03-24 | 1973-12-17 | Syntex Corp | |
| NO146197B (no) * | 1977-03-08 | 1982-05-10 | Boots Co Ltd | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-arylpropionsyrer |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0007116B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalene acetic acid into its enantiomers and resolving medium | |
| EP0405524A1 (en) | Process for purifying tryptophan | |
| US4246193A (en) | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| US4002666A (en) | Process for the preparation of optically active p-hydroxyphenylglycine | |
| RU2289572C2 (ru) | Способ получения 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты | |
| US8252922B2 (en) | Method for crystallizing sucralose | |
| US4395571A (en) | Process for the preparation of d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| HU229189B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| EP0022529B1 (en) | Process for the resolution of d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid; a mixture of the salts of these d and l acids; a pharmaceutical composition containing a salt of the d acid; a salt of the d acid | |
| EP4279487B1 (en) | Purification method for citalopram or s-citalopram | |
| NO151742B (no) | Blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med en optisk aktiv base til bruk ved fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav | |
| JP3291987B2 (ja) | Ｏ，ｓ−ジメチル−ｎ−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法 | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| CN100475774C (zh) | D-（+）-或l-（-）-酒石酸或其衍生物作为dl-麻黄碱或其衍生物的拆分剂及其拆分方法 | |
| US3658876A (en) | Process of preparing l-alpha-acetamino-alpha-vanillylpropionitrile | |
| JPH05194313A (ja) | ２，６−ジヒドロキシ安息香酸の製造方法 | |
| US20030135065A1 (en) | Process for the production of L-DOPA ethyl ester | |
| JP3264533B2 (ja) | ベンゾフェノン誘導体の製造方法 | |
| JPS6363646A (ja) | 光学活性ホモフエニルアラニンの製法 | |
| JPS6137798A (ja) | グリチルリチン酸の精製法 | |
| US20040176613A1 (en) | Method for preparing n-($g(v)-bromoalkyl)phthalimides | |
| WO1981003171A1 (fr) | Derives aromatiques d'acide acetique substitue en (alpha) par un groupe sulfo et leur procede de fabrication | |
| JPH0469137B2 (da) | ||
| IE48592B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic acid into its enantiomers | |
| DK157003B (da) | Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |