DK156723B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidiner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK156723B DK156723B DK342283A DK342283A DK156723B DK 156723 B DK156723 B DK 156723B DK 342283 A DK342283 A DK 342283A DK 342283 A DK342283 A DK 342283A DK 156723 B DK156723 B DK 156723B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- ammonia
- alkyl
- reaction
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 156723B
Den foreliggende opfindelse angâr en særlig fremgangsmâde til frem-stilling af 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidiner.
Det er kendt, at 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidiner er vigti-ge mellemprodukter for syntese of Bj vitamin og dets analoge 5 (Encyclopedia of Chemical Technology, Second Edition, vol. 20, 173 (1969), John Wiley & Sons, Inc.).
Som fremgangsmâder til fremstilling af 2-alkyl-4-amino~5-amino-methylpyrimidiner har der f. eks. hidtil været kendt en fremgangsmâde, ifplge hvilken en 2-alkyl-4-amino-5-cyanopyrimidin reduceres (Yakugaku 10 Zassi (Journal of Pharmaceutics), Japan, 21» 977 (1953), J.A.C.S. 66 876 (1944), og en fremgangsmâde ifplge hvilken en 2-alkyl-4-amino-5-acetami-domethylpyrimidin hydrolyseres (Chem. Ber. 106 893 (1973).
Fra US-A 4.152.353 er det kendt at fremstille aminer ved omsætning af aldehyder med ammoniak og hydrogen i nærvær af en hydrogeneringskata-15 lysator, eventuelt i et inert oplpsningsmiddel. Hydrogeneringskatalysa-toren er sammensat af nikkel og kobber samt jern, zink og/eller zirkoni-um som den tredje komponent. Mængden af den anvendte katalysator udgpr 0,1 til 20 vægt-% af udgangsmaterialet, og molforholdet mellem ammoniak og aldehyd ligger pà 1:1 til 100:1, mens molforholdet mellem hydrogen og 20 aldehyd kan være 1:1 til 20:1. Omsætningstemperaturen ligger mellem 75°C og 250°C.
Den foreliggende opfindelse har som formâl at tilvejebringe en fremgangsmâde til fremstilling af 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidi-ner, som giver bedre udbytter end de hidtil kendte fremgangsmâder. Dette 25 formâl opfyldes med den i krav 1 anfprte fremgangsmâde.
Den som udgangsmateriale anvendte 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin har fplgende strukturelle formel: » ΥΓ'
30 N^/ScHO
hvori R betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 5 carbonatomer, sâsom methyl, ethyl, propyl og butyl.
Udgangsmaterialet kan let syntetiseres f.eks. ved at hydrolysere en 35 2-alkyl-4-amino-5-dialkoxy-methylpyrimidin i nærvær af en syre. Den som udgangsmateriale anvendte 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin kan ogsâ an-vendes i form af et sait med en mineraisyre, sâsom svovlsyre, salpeter-syre, saltsyre eller phosphorsyre.
DK 156723 B
2
Reduktionskatalysatoren udvælges blandt palladium, platin, rhodium, ruthénium, nikkel, kobolt, jern, kobber og chrom. Disse metaller anvend-es sædvanligvis i form af selve metallet. De kan imidlertid ogsâ anvend-es i form af et sait, et oxid eller en legering. Ydermere kan nikkel væ-5 re i form af Raney-nikkel. Disse katalysatorer kan anvendes alene eller som en blanding af to eller flere af slagsen. Endvidere kan katalysa-toren ogsâ aktiveres med f.eks. hydrogen, inden den tages i anvendelse. Desuden kan disse katalysatorer ogsâ anvendes stpttet pâ en bærer sâsom aktivkul, aluminiumoxid, siliciumoxid, siliciumkarbid, diatoméjord, 10 pimpsten, zeolit eller molekylsigter.
Katalysatoren anvendes i en mængde pâ 0,001 til 3 g atomer, for-trinsvis 0,002 til 2 g atomer métal pr. mol af den som udgangsmateriale anvendte 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin.
Hydrogenet anvendes i en mængde pâ 5 til 400 mol pr. mol af den som 15 udgangsmateriale anvendte 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin.
Omsætningen udfpres ved en temperatur pâ 0 til 200°C, fortrinsvis stuetemperatur til 120°C. Skpnt omsætningen forlpber selv under atmosfæ-retryk, udfpres den sædvanligvis under et hydrogenpartialtryk pâ 1 til 100 kg/cm2 (overtryk), fordi omsætningen kan foregâ hurtigere under 20 posîtivt tryk. For omsætningen er et tidsrum pâ ca. 0,5 til 10 timer tilstrækkeligt.
If0lge en foretrukket udferelsesform af den foreliggende opfindelse udfdres reduktionsomsætningen af 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidinen i nærvær af et sait af divalent nikkel (Ni++) foruden den ovenfor omtalte 25 reduktionskatalysator.
Som sait af divalent nikkel til anvendelse ifplge opfindelsen kan nævnes nikkelchlorid, nikkelbromid, nikkelsulfat, nikkelnitrat, nikkel-phosphat, nikkelcarbonat, nikkelhydroxid, nikkelacetat, nikkeloxalat, nikkelbenzoat, nikkelammoniumchlorid, nikkelammoniumsulfat og nikkel-30 kaliumsulfat. Saltene af divalent nikkel kan anvendes alene eller som en kombination af to eller flere af slagsen. De divalente nikkelsalte kan anvendes i form af et hydrat (med krystalvand). Mængden af sait, der skal anvendes, ligger i omrâdet fra 0,1 til 5 mol, fortrinsvis 0,4 til 1,0 mol pr. mol af den som udgangsmateriale anvendte 2-alkyl-4-amino-5-35 formylpyrimidin. Hvis mængden er mindre end den nedre grænse i oven-nævnte interval, kan det ikke i samme grad forventes, at undertrykkelsen af dannelsen af sàdanne biprodukter som 2-alkyl-4-amino-5-hydroxymethyl-pyrimidin, di-(2-alkyl-4-amino-5-pyrimidylmethy1)amin og lignende vil
DK 156723 B
3 blive effektueret. Hvis derimod mængden er stdrre end den 0vre grænse i ovennævnte interval, vil udbyttet af det 0nskede produkt være tilbpje-ligt til at formindskes.
Opfindelsen omfatter en fremgangsmâde, ved hvilken en 2-alkyl-4-5 anrino-5-formylpyrimidin omsættes samtidig med ammoniak i form af flyden-de ammoniak, ammoniakgas eller en vandig ammoniakoplpsning og hydrogen, eller ved hvilken en 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin f0rst omsættes med ammoniak og derefter omsættes med hydrogen ved indf0ring af dette i systemet, i begge tilfælde i nærvær af et sait af divalent nikkel og en 10 reduktionskatalysator. Omsætningen kan ogsâ udfores ved fprst at under-kaste en 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin omsætning med ammoniak i nærvær af et sait af divalent nikkel og derefter omsætning med hydrogen, idet dette indfdres i systemet efter, at en reduktionskatalysator er sat dertil.
15 If0lge en anden foretrukket udfprelsesform af den foreliggende op-findelse foretages fremstillingen af en 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimi-din ved at underkaste en 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin en omsætning med 4 til 500 mol ammoniak i 3 til 30 vægtdele af et inert oplpsnings-middel og uden at isolere det fra reaktionsblandingen tilsætte det sâle-20 des opnâede reaktionsprodukt til 2 til 20 vægtdele af et inert opl0s-ningsmiddel indeholdende 4 til 300 mol ammoniak, hydrogen og den ovenfor nævnte reduktionskatalysator. Som eksempler pâ egnede inerte oplpsnings-midler kan nævnes al koholer, sâsom methanol, éthanol, propanol og buta-nol, ethere sâsom dioxan, tetrahydrofuran og diethylether, og carbonhy-25 drider sâsom benzen, toluen, xylen, hexan og cyclohexan. Vand er ogsâ et egnet inert oplpsningsmiddel.
Den fprste omsætning med ammoniak udfores ved en temperatur pâ 0 til 130eC, fortrinsvis ved stuetemperatur til 110°C. Selv om omsætningen forlpber under atmosfærisk tryk, udfpres den sædvanligvis under et ammo-30 niakpartialtryk pâ 1 til 100 kg/cm2 (overtryk), eftersom omsætningen foregâr hurtigere under positivt tryk. For omsætningen er et tidsrum pâ ca. 0,5 til 10 timer tilstrækkeligt.
Det antages, at 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidinen ved omsætningen bliver konverteret til en aldimin med f0lgende almene formel: 35 γγπ2
Ni^/X\CH=NH
DK 156723 B
4 hvori R har den ovenfor definerede betydning.
Derefter sættes reaktionsblandingen indeholdende et omsætningspro-dukt, som formodes at hâve ovennævnte almene formel, efter dnske efter fjernelse af den i det inerte opldsningsmiddel uopldselige ammoniak til 5 et inert opldsningsmiddel indeholdende ammoniak, hydrogen og en reduktionskatalysator for at reducere det ovenfor omtalte omsæt-ningsprodukt. Tilsætningen kan udfdres ved at tilsætte reaktionsblandingen, der indeholder det ovenfor nævnte omsætningsprodukt, pâ én gang.
Det foretrækkes dog sædvanligvis at indfdre det gradvis og kontinuert i 10 Idbet af ca. 0,5 til 8 timer.
Katalysatoren kan typisk anvendes i samme mængde som tidligere nævnt.
Efter afslutning af omsætningen kan 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimi-dinen opnâs i fri form eller i form af et sait f.eks. med en mineralsyre 15 ved efter afkdling af reaktionsblandingen og pâfdlgende fjernelse af de uopldselige stoffer, sâsom katalysatoren, at isolere det ved filtrering pâ sædvanlig mâde.
Fremgangsmâden ifdlge opfindelsen beskrives nærmere i det fdlgende ved eksempler. I hvert eksempel er udbyttet af produktet baseret pâ den 20 som udgangsmateriale anvendte 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin.
Eksempel 1 I en 100 ml autoklav af rustfrit stâl indfdrtes 1,37 g (10 mmol) 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 15 ml methanol (opldsningsmiddel) og 25 0,5 g katalysator omfattende 5 vægt% palladium bâret pâ aktivkul. Atmos-færen i systemet erstattedes med nitrogengas, hvorefter 13,4 g flydende ammoniak tilsattes.
Under omrdring hævedes temperaturen til ca. 60°C, som opretholdt-es i en time. Derefter tilsattes hydrogengas under tryk ved samme tempe-30 ratur, sâledes at trykket var ca. 40 kg/cm2 (overtryk), og omsætningen udfdrtes ved samme temperatur i 3 timer.
Da omsætningen var færdig, afkdledes reaktionsblandingen, og den uomsatte ammoniakgas og hydrogengassen lukkedes ud. Dernæst âbnedes autokl aven, og katalysatoren frafiltreredes. Derefter sattes IN HCl til 35 filtratet, og blandingen indstilledes til et pH pâ ca. 3.
Sâ bestemtes udbyttet af det dnskede produkt 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin og biproduktet 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpy-rimidin kvantitativt som hhv. dihydrochlorid og monohydrochlorid ved
DK 156723 B
5 hjælp af væskechromatografi ifplge on intern standardmetode.
Det konstateredes, at 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidinen og 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidinen var blevet fremstillet i ud-bytter pâ henholdsvis 90% og 5%.
5
Eksempel 2
Et forspg gennemf0rtes pâ samme mâde som i eksempel 1, med undtag-else af, at 1,51 g (10 mmol) 2-ethyl-4-amino-5-formylpyrimidin anvendtes som udgangsmateriale i stedet for 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, og 10 at 15 ml éthanol anvendtes som opldsningsmiddel i stedet for methanol.
Det konstateredes, at 2-ethyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin var blevet fremstillet i et udbytte pâ 91%, og at 2-ethyl-4-amino-5-hydroxy-methylpyrimidin var blevet fremstillet i et udbytte pâ 4,5%.
15 Eksempel 3 I en 100 ml autoklav af rustfrit stâl indfortes 1,37 g (10 mmol) 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 15 ml éthanol (opl0sningsmiddel) og 1,0 g stabiliseret nikkel (Varemærke:"N103", fremstillet af Nikki Kagaku Co., Ltd.; nikkel: ca. 50 vægtprocent og diatoméjord: ca. 50 vægtpro-20 cent). Efter at atmosfæren i systemet var blevet erstattet med nitrogen-gas, sattes 9,0 g flydende ammoniak dertil. Under omrpring hævedes tem-peraturen til ca. 90°C, som opretholdtes i 30 minutter. Derefter til-sattes hydrogengas under tryk ved samme temperatur, sâledes at trykket var ca.50 kg/cm2 (overtryk), og omsætningen udfortes ved samme tempe-25 ratur i 2 timer.
Efter tilendebragt omsætning udfortes viderebehandlingen pâ samme mâde som i eksempel 1.
Det konstateredes, at 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin og 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin var blevet fremstillet i udbyt-30 ter pâ henholdsvis 89% og 5%.
Eksempel 4
Et forspg gennemfprtes pâ samme mâde som i eksempel 1, med undtag-else af, at 1,0 g katalysator omfattende 5 vægtprocent platin bâret pâ 35 aluminiumoxid anvendtes som katalysator i stedet for stabiliseret nikkel.
Det konstateredes, at 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin og 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin var blevet fremstillet i udbyt-
DK 156723 B
6 ter pâ henholdsvis 87% og 6%.
Fksempel 5
Et forsdg gennemfprtes pâ samme mâde som i eksempel 3, med undtag-5 else af, at 1,0 g kobberchrompulver anvendtes som katalysator i stedet for stabiliseret nikkel, og at trykket af den tilledte hydrogengas for-andredes til ca. 80 kg/cm2 (overtryk).
Det konstateredes, at 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin var blevet fremstillet i et udbytte pâ 77%, og at 2-methyl-4-amino-5-hydro-10 xymethylpyrimidin forekom som biprodukt i et udbytte pâ 20%.
Eksempel 6 I en 100 ml autoklav af rustfrit stâl indfdrtes 1,74 g (10 mmol) 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, hydrochlorid, 25 g 28 vægtprocent van-15 dig ammoniak og 1,0 g Raney-nikkel (nikkelindhold: ca. 40 vægtprocent) som var udviklet og vasket med vand (vand: ca. 5 ml). Efter at atmosfæ-ren i systemet var blevet erstattet med nitrogengas, tilsattes hydrogengas under tryk, sâledes at trykket var ca. 40 kg/cm2 (overtryk). Der-efter hævedes indholdets temperatur under omr0ring, og omsætningen ud-20 _f^rtes ved ca. 90°C i 3 timer. Efterbehandlingen udf0rtes pâ samme mâde som i eksempel 1.
Det konstateredes, at 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin var fremstillet i et udbytte pâ 74%, og at 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethyl-pyrimidin var fremstillet som biprodukt i et udbytte pâ 14%.
25 "
Eksempel 7 I en 100 ml autoklav af rustfrit stâl indfprtes 1,37 g (10 mmol) 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 30 ml af en 17 vægtprocent methanolisk opl0sning af ammoniak og en katalysator, som var fremstillet ved udvik-30 ling af 2,0 g Raney-nikkel (nikkelindhold: ca. 40 vægtprocent), efter-fulgt af vask med vand og erstatning af vandet med methanol (methanol: ca. 8 ml). Derefter hævedes indholdets temperatur under omrpring, og temperaturen blev opretholdt pâ ca. 90°C i 30 minutter. Derefter til-ledtes hydrogengas under tryk ved samme temperatur, sâledes at trykket 35 var ca. 40 kg/cm2 (overtryk), og omsætningen udfprtes ved samme temperatur i 2 timer. Behandlingen efter fuldfprelse af omsætningen foregik pâ samme mâde som i eksempel 1.
Det konstateredes, at 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin og
DK 156723 B
7 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin var fremstillet i udbytter pà henholdsvis 85% og 4%.
Eksemoel 8 5 I en 100 ml autoklav af rustfrit stâl indfprtes 1,37 g (10 mmol) 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 24 g af en 20 vægtprocent oplpsning af ammoniak i methanol og 0,74 g (5,7 mmol) vandfrit nikkelchlorid. Efter at atmosfæren i systemet var erstattet af nitrogengas, hævedes indhold-ets temperatur under omrbring og opretholdtes ved ca. 90°C i en time.
10 Efter afkpling âbnedes autoklaven, og 0,46 g stabiliseret nikkel (vare-mærke: "N103B", fremstillet af Nikki Kagaku, Ltd.; nikkel: ca. 50 vægtprocent, diatoméjord: ca. 50 vægtprocent) tilsattes. Efter at atmosfæren i systemet var erstattet af nitrogengas, tilsattes hydrogengas under tryk, sâledes at trykket var ca. 30 kg/cm2 (overtryk). Sâ hævedes ind-15 holdets temperatur under omrpring, og omsætningen udfortes ved ca. 90eC i 2 timer. Efter at omsætningen var tilendebragt, afk0ledes reaktions-blandingen, og de uomsatte gasser etc. lukkedes ud af autoklaven. Deref-ter âbnedes autoklaven, og katalysatoren frafiltreredes. Sâ kombineredes vaskevæskerne, der opnâedes ved at vaske katalysatoren med methanol, med 20 fîltratet, og de sâledes kumbinerede væsker koncentreredes under reduce-ret tryk til fjernelse af shovedparten af ammoniaken. Derefter sattes IN HCl dertil for at indstille pH til ca. 3, og blandingen underkastedes væskekromatografi for at bestemme reaktionsprodukterne kvantitativt i henhold til den interne standardmetode. Resultaterne er, sam f0lger: 25 Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 94,5%
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,3%
Udbytte af di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,5%.
Eksempel 9 30 I en 100 ml autoklav af rustfrit stâl indf0rtes 1,37 g (10 mmol) 2- methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 24 g af en 20 vægtprocent opl0sning af ammoniak i methanol, 0,74 g (5,7 mmol) vandfrit nikkelchlorid og 0,46 g stabiliseret nikkel "N103B". Efter at atmosfæren i systemet var erstattet af nitrogengas, hævedes indholdets temperatur under omr0ring og op-35 retholdtes ved ca. 90°C i 30 minutter. Derefter tilsattes hydrogengas under tryk ved samme temperatur, sâledes at trykket var ca. 30 kg/cm2 (overtryk), og omsætningen udfprtes ved samme temperatur i 2 timer ef-terfulgt af kvantitativ bestemme!se af de respektive reaktionsprodukter
DK 156723 B
8 ifolge samme fremgangsmàde som i eksempel 8. Resultaterne er, som fpl-ger:
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 93,8%
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,5% 5 Udbytte af di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,5%.
Eksempel 10
Et forspg blev udfprt pâ samme mâde som i eksempel 9, med undtagel-se af, at nikkelchlorid, der blev brugt i eksempel 9, ikke anvendtes.
10 Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 88,3%
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 4,1%
Udbytte af di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 5,8%.
Eksempel 11 15 I en 100 ml autoklav af rustfrit stâl indf0rtes 1,37 g (10 mmol) 2- methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 24 g af en 20 vægtprocent ammoniakop-lpsning i methanol og 1,34 g (5,4 mmol) nikkelacetattetrahydrat. Efter at atmosfæren i systemet var erstattet af nitrogengas, hævedes indhold-ets temperatur under omrpring og opretholdtes ved ca. 90eC i 1 time. Ef-20 ter afkpling âbnedes autoklaven. Derefter blev en katalysator, der var fremstillet ved udvikling af 2,0 g Raney-nikkel (nikkelindhold: ca. 40 vægtprocent) og vask med vand efterfulgt af en erstatning af vand med methanol (methanol: 6 ml) if0lge en almindelig fremgangsmàde, tilsat, og atmosfæren i systemet erstattedes med nitrogengas. Derefter tilsattes 25 hydrogengas under tryk ved samme temperatur, sâledes at trykket var ca.
40 kg/cm2G. Derefter hævedes indholdets temperatur under omrpring, og omsætningen udfprtes under omrpring ved 90eC i 2 timer. Resultaterne er, som fplger:
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 92,9% 30 Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,6%
Udbytte af di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,5%.
Eksempel 12
Et forspg blev udfprt pâ samme mâde som i eksempel 8, med undtagel-35 se af, at der anvendtes 0,75 g (5,3 mmol udtrykt som totale nikkelsalte) af NiC03.Ni(0H)2.4H20 i stedet for nikkelchloridet i eksempel 8. Resultaterne er fplgende:
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 93,4%
DK 156723 B
9
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,4%
Udbytte af di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,9%.
Eksempel 13 5 Et forspg blev udfprt pâ samme mâde som i eksempel 8 med undtagelse af, at der anvendtes 1,51 g (10 mmol) 2-ethyl-4-amino-5-formylpyrimidin som udgangsmateriale i stedet for 2-methyl-4-amino-5-formyl:pyrimidin og 30 g 20 vægtprocent oplpsning af ammoniak i éthanol i stedet for 20 vægtprocent oplpsning af ammoniak i methanol. Resultaterne er fplgende: 10 Udbytte af 2-ethyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 95,1%
Udbytte af 2-ethyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,5%
Udbytte af di-(2-ethyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,0%.
15 Eksempel 14 I en 100 ml autoklav af rustfrit stâl, forsynet med en :h0jtryks-fpdepumpe, indfdrtes 11 g af en 20 vægtprocent opl0sning af ammoniak i methanol, 0,67 g stabiliseret nikkel (varemærke: "N103B", fremstillet af Nikki Kagaku Cp. Ltd. ; nikkel ca. 50 vægtprocent, diatoméjord.: ca. 50 20 vægtprocent) og hydrogengas, sâledes at trykket var ca. 30 kg/cm2 (overtryk). Blandingens temperatur hævedes under omroring og opretholdtes ved ca. 110°C.
I en anden 100 ml autoklav af rustfrit stâl indfprtes 2 g (14,6 mmol) 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidin og 24 g af en 20 vægtprocent 25 oplpsning af ammoniak i methanol, hvorefter blandingen underkastedes om-sætning under omrpring ved 90°C i 2 timer, efterfulgt af afkpling og âb-ning af autoklaven. Den totale mængde af den sâledes opnâede reaktions-blanding sattes under tryk over 2 timer ved anvendelse af hpjtryksfpde-pumpen til den tidligere fremstillede blanding, som var opbevaret ved 30 110°C, og omsætningen fortsattes i 30 minutter ved samme temperatur.
Efter at omsætningen var tilendebragt, afkpledes autoklaven, og de uomsatte gasser og lignende lukkedes ud af autoklaven. Derefter âbnedes autoklaven, og katalysatoren i denne opsamledes ved filtrerlng. Sâ kon-centreredes de vaskevæsker, der var opnâet ved vask af katalysatoren med 35 methanol, med filtratet, og de sâledes kombinerede væsker koncentreredes under reduceret tryk til fjernelse af ammoniak. pH-værdien af den resul-terende remanens indstilledes til ca. 3 med IN HCl, og de respektive om-sætningsprodukter bestemtes kvantitativt ved væskekromatografi if0lge en
DK 156723 B
10 intern standard metode. Resultaterne er folgende:
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 94,9%
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,6%
Udbytte af di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 0,9%.
5
Eksempel 15
Et forspg blev udfort pâ samme mâde som i eksempel 14 med undtagel-se af, at den anvendte mængde af stabiliseret nikkel "N103B" ændredes til 1,33 g; den anvendte mængde 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidin 10 ændredes til 4 g (29,2 mmol), og tidsrummet for kontinuerlig fddning under tryk ved anvendelse og hpjtryksfpdepumpen ændredes til 4 timer. Resultaterne er fplgende:
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 92,9 %
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,8% 15 Udbytte af di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 1,5%.
Eksemoel 16 I en 100 ml autoklav af rustfrit stâl, forsynet med en hpjtryks-fpdepumpe, indfortes 10 g af et blandet oplpsningsmiddel af methanol og 20 dioxan (vægtforhold 6:4), 2 g flydende ammoniak, 1,33 g stabiliseret nikkel "N103B" og hydrogengas, sâledes at trykket var ca. 20 kg/cm2 (overtryk). Derefter hævedes blandingens temperatur under omrpring og opretholdtes ved ca. 110°C.
I en anden 100 ml autoklav af rustfrit stâl omsattes 4 g (29,2 25 mmol) 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidin og 25 g flydende ammoniak i 18 g af et blandet oplpsningsmiddel af methanol og dioxan under omroring ved 60°C i 3 timer. Efter afkoling âbnedes autoklaven, og overskudsmæng-den af ammoniak fjernedes. Derefter sattes den sâledes opnâede reak-tionsblanding under tryk ved anvendelse af hojtryksfpdepumpen til den 30 tidligere fremstillede blanding, som var opbevaret ved 110°C i 4 timer, og omsætningen fortsattes i 30 minutter ved samme temperatur.
Efter at omsætningen var tilendebragt, udfprtes viderebehandlingen pâ samme mâde som i eksempel 14. Resulterne er fplgende:
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 90,4% 35 Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,1%
Udbytte af di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 1,8%.
DK 156723 B
11
Eksempel 17 I en 100 ml autoklav af rustfrit stâl, forsynet med en h0jtryks-fddepiimpe, indfprtes 12 g af en 20 vægtprocent opl0sning af ammoniak i methanol, 0,67 g stabiliseret nikkel "N103B" og hydrogengas, sâledes at 5 trykket var ca. 30 kg/cm2 (overtryk). Derefter hævedes blandingens temperatur og opretholdtes ved ca. 100°C under omrpring.
I en anden 100 ml to-halset kolbe forsynet med gasindgangsrpr og med et glasfilter og en tilbagesvalingskondensator med et silicagelrpr introduceredes 4 g (29,2 mmol) 2-methyl-4-amino-5-formylpyrïmidin og 26 10 g af en 20 vægtprocent oplpsning af ammoniak i methanol. Meus der blev introduceret NH3gas med en hastighed af 100 ml/min. under omrpring, ud-fprtes omsætningen ved 40”°C i 10 timer efterfulgt af afkdliig. Hele den sâledes opnâede reaktion&blanding sattes under tryk under anvendelse af h0jtryksf0depumpen i Ipbet af 4 timer til den tidligere fremstillede 15 blanding, der var opbevaret ved 100°C, og omsætningen fortsattes ved samme temperatur i 30 minutter.
Efter at omsætningen var tilendebragt, udf0rtes viderefcehandlingen pâ samme mâde som i eksempel 14. Resulterne er f0lgende:
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 90,5% 20 Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,1%
Udbytte af di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 1,6%.
Eksemnel 18 I en 100 ml autoklav af rustfrit stâl, forsynet med en hpjtryks-25 fddepumpe, indf0rtes en katalysator, som var fremstillet ved udvikling af 2 g af en Raney-nikkel (nikkelindhold: ca. 40 vægtprocent) og vask med vand if0lge en almindelig fremgangsmâde efterfulgt af erstatning af vand med methanol (methanol: ca. 12 g), 3 g flydende ammoniak og hydrogengas, sâledes at trykket var ca. 30 kg/cm2 (overtryk). Derefter hæ-30 vedes blandingens temperatur under omrdring og opretholdtes ved ca.
90°C.
I en anden 100 ml autoklav af rustfrit stâl introduceredes 2 g (14,6 mmol) 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidin og 28 g af en 20 vægtprocent ammoniakoplpsning i methanol, og omsætningen udfdrtes 35 ved 90eC i 2 timer under omrpring. Efter afk0ling âbnedes atftoklaven.
Hele den sâledes opnâede reaktionsblanding sattes under tryk under an-vendelse af hdjtryksfddepumpen i lpbet af 2 timer til den tidligere fremstillede blanding, der var opbevaret ved 90°C, og omsætningen fort-
DK 156723B
12 sattes ved samme temperatur i 30 minutter.
Efter at reaktionen var tilendebragt, udfprtes viderebehandlingen pâ samme mâde som i eksempel 14. Resulterne er fplgende:
Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 91,7% 5 Udbytte af 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,8%
Udbytte af di-(2-methyl-4-amino-5-pynnn'dylmethyl)anrin 1,2%.
Claims (3)
1. Fremgangsmâde til fremstilling af 2-alkyl-4-amino-5-aminome-thylpyrimidiner ved reduktiv aminering af en 2-alkyl-4-amino-5-formyl-pyrimidin ved en temperatur pà 0 til 200°C 5 a) i nærvær af en reduktionskatalysator udvalgt blandt palladium, platin, ruthénium, rhodium, nikkel, kobolt, jern, kobber og chrom i en mængde pà 0,001 til 3 gramatomer métal, og b) en hydrogenmængde pâ 5 til 400 mol, hvor 1. en 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin samtidig bringes til 10 omsætning med ammoniak og hydrogen, eller en 2-alkyl-4-amin©-5-formylpy-rimidin fprst bringes til omsætning med ammoniak og derefter med hydrogen ved indfpring af dette i systemet, og ammoniakken anvenies i form af flydende ammoniak, ammoniakgas eller en vandig ammoniakoplpsning i en mængde pâ 4 til 500 mol, eller 15 2) en 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin underkastes omsæt ning med ammoniak i en mængde pâ 4 til 500 mol i et inert oplpsningsmid-del i en mængde pà 3 til 30 vægtdele og det sâledes opnâede reaktions-produkt uden isolering fra reaktionsblandingen tilsættes et inert oplps-ningsmiddel i en mængde pâ 2 til 20 vægtdele, hvilket indehslder 4 til 20 300 mol ammoniak, hydrogen og reduktionskatalysatoren, og der eventuelt sâvel under 1) som under 2) ud over reduktionskatalysatoren tilsættes et divalent nikkelsait til reaktionssystemet i en mængde pâ 0,1 til 5 moll, hvor aile mol, gramatomer og vægtdele er ba-seret pâ hhv. 1 mol, 1 gramatom og 1 vægtdel 2-alkyl-4-amin©-5-formylpy-25 rimidin.
2. Fremgangsmâde ifplge krav 1, KENDETEGNET ved, at ©msætningen af 2-alkyl-4-amino-5-fornflpyrimidinen med ammoniak udfpres ved en temperatur pâ 0 til 130°C under et ammoniakpartialtryk pâ 1 til 100 kg/-cm2 (overtryk).
3. Fremgangsmâde ifdlge krav 1, KENDETEGNET ved, at ©plpsnings- midlet til den katalytiske omsætning anvendes i en mængde pâ 2 til 20 vægtdele pr. vægtdel 2-alkyl-4-amino-5-aminoformylpyrimidin. ! 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15466182 | 1982-09-07 | ||
| JP57154661A JPS5944364A (ja) | 1982-09-07 | 1982-09-07 | ２−アルキル−４−アミノ−５−アミノメチルピリミジンの製法 |
| JP15891682A JPS5948464A (ja) | 1982-09-14 | 1982-09-14 | ２−アルキル−４−アミノ−５−アミノメチルピリミジンの製法 |
| JP15891682 | 1982-09-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK342283D0 DK342283D0 (da) | 1983-07-26 |
| DK342283A DK342283A (da) | 1984-03-08 |
| DK156723B true DK156723B (da) | 1989-09-25 |
| DK156723C DK156723C (da) | 1990-02-19 |
Family
ID=26482886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK342283A DK156723C (da) | 1982-09-07 | 1983-07-26 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidiner |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR900001197B1 (da) |
| DK (1) | DK156723C (da) |
| HU (1) | HU190727B (da) |
| IT (1) | IT1173749B (da) |
-
1983
- 1983-07-25 KR KR1019830003442A patent/KR900001197B1/ko not_active Expired
- 1983-07-26 DK DK342283A patent/DK156723C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 HU HU832626A patent/HU190727B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 IT IT48764/83A patent/IT1173749B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900001197B1 (ko) | 1990-02-28 |
| IT8348764A0 (it) | 1983-07-27 |
| DK342283D0 (da) | 1983-07-26 |
| DK342283A (da) | 1984-03-08 |
| DK156723C (da) | 1990-02-19 |
| IT1173749B (it) | 1987-06-24 |
| IT8348764A1 (it) | 1985-01-27 |
| HU190727B (en) | 1986-10-28 |
| KR840006216A (ko) | 1984-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4739051A (en) | Preparation of morpholine | |
| US20040106818A1 (en) | Process for the preparation of cyclohexanol derivatives | |
| CA1061357A (en) | Phenylalkylamines | |
| JP3001685B2 (ja) | ジアミンの製造法 | |
| US4539403A (en) | Process for the preparation of a 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine | |
| JP2598848B2 (ja) | ビス（３−シアノ−３，５，５−トリメチル−シクロヘキシリデン）−アジン、該化合物の製法及び３−（アミノメチル）−３，５，５−トリメチルシクロヘキシルアミンの製法 | |
| CA1202982A (en) | Hydrogenation process | |
| AU2021404731B2 (en) | Synthesis method for cyclopropyl-containing chiral amine hydrochloride | |
| GB2118172A (en) | Preparation of a 2-alkyl-4- amino-5-aminomethylpyrimidine | |
| JP4378488B2 (ja) | ２−アミノメチルピリミジン及びその塩の製造法 | |
| KR900001197B1 (ko) | 2-알킬-4-아미노-5-아미노메틸피리미딘의 제조방법 | |
| US5124485A (en) | Catalysts and methods of separation thereof | |
| US4536577A (en) | Process for preparing 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine | |
| US9840468B1 (en) | Methods for the preparation of 6-aminoisoquinoline | |
| JPS62201848A (ja) | ポリエチレンポリアミンの製造方法 | |
| JP3959178B2 (ja) | ヒドラジン誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 | |
| JPS6251646A (ja) | アルフア、オメガ−二第三級アミン | |
| CN114845987B (zh) | 用于合成双尾三胺的方法 | |
| JPS626709B2 (da) | ||
| JPH078839B2 (ja) | Ｎ，ｎ，ｎ′，ｎ′−テトラメチル−１．６−ヘキサンジアミンの製造方法 | |
| JPH1087573A (ja) | 一級ジアミンの製造法 | |
| JPS63255252A (ja) | ニトリル化合物の還元方法 | |
| JPH05255210A (ja) | テトラメチルジアミノポリオキシエチレンの製法 | |
| JPS58140079A (ja) | ２−アルキル−４−アミノ−５−アミノメチルピリミジンの製法 | |
| JP2558480B2 (ja) | Ｎ−エチルピペラジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |