DK157078B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxyethylidencyaneddikesyreanilid-derivater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxyethylidencyaneddikesyreanilid-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK157078B
DK157078B DK248476AA DK248476A DK157078B DK 157078 B DK157078 B DK 157078B DK 248476A A DK248476A A DK 248476AA DK 248476 A DK248476 A DK 248476A DK 157078 B DK157078 B DK 157078B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbon atoms
formula
alkyl
acid
acetic
Prior art date
Application number
DK248476AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK157078C (da
DK248476A (da
Inventor
Hartmut Ertel
Guenther Heubach
Erhard Wolf
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK248476A publication Critical patent/DK248476A/da
Publication of DK157078B publication Critical patent/DK157078B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157078C publication Critical patent/DK157078C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 157078 B
Den foreliggende opfindelse angâr en fremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte 2-hydroxyethylidencyan-eddikesyreanilider med den almene formel 5 R5 NC-C-CONH^XVIX/
Il r2 (i) H,c" N0M r1 ? 10 hvori R1, R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder alkyl med 1, 2 eller 3 carbonatomer, alkoxy med 1, 2 eller 3 carbonatomer, alkylthio med 1, 2 eller 3 carbonatomer, hvilke grupper hver især kan være fuldstændig eller delvis subis stitueret med ens eller forskellige halogenatomer, sâsom fluor, chlor, brom eller iod, halogen, sâsom fluor, chlor, brom eller iod, nitro, cyan, carbalkoxy med 1, 2 eller 3 carbonatomer i alkylgruppen, hvori R1 og R2 endvidere betyder hydrogen, i hvilket tilfælde R3 dog ikke kan være methyl, i 20 hvilket tilfælde R3 dog yderligere kan betyde phenyl, der eventuelt er substitueret enten én eller to gange med fluor, chlor, brom, iod, alkyl med 1, 2 eller 3 carbonatomer eller alkoxy med 1, 2 eller 3 carbonatomer, eller betyder phenoxy, der eventuelt er substitueret enten én eller to gange med 25 fluor, chlor, brom, iod, alkyl med 1, 2 eller 3 carbonatomer eller alkoxy med 1, 2 eller 3 carbonatomer, eller hvori R1 betyder hydrogen og R2 og R3 tilsammen betyder en methylen-dioxy-gruppe eller sammen med en phenylring, der bærer dem, betyder en naphthalenring, og hvori M betyder hydrogen, et 30 alkalimetal, sâsom natrium eller kalium, eller ammonium.
Der foretrækkes forbindelser med formlen I, hvori R3· og R2 betyder hydrogen, R3 betyder halogen, sâsom fluor, chlor, brom, en CF3-gruppe eller en alkoxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer, der fuldstændig eller delvis kan være sub-35 stitueret med ens eller forskellige halogenatomer, især fluor eller chlor.
2
DK 157078 B
Der foretrækkes endvidere forbindelser med formlen I, hvori R1 betyder hydrogen, R2 og R3 kan være ens eller forskellige, og betyder halogen, sâsom fluor, chlor, brom eller en CF3-gruppe.
5 Der foretrækkes endvidere forbindelser med formlen
If hvori R1 betyder hydrogen, R2 betyder en alkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer, og R3 betyder halogen, sâsom fluor, chlor eller brom.
Endvidere foretrækkes en forbindelse med formlen I, 10 hvori R1 betyder hydrogen, og R2 og R3 tilsammen danner en 3,4-methylendioxy-gruppe.
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendommelig ved, at et aceteddikesyreanilid med formlen II
15 CH^-C0-CHo-C0NH-/f Y\ 5 ^±^R2 (H) R1 20
hvori R1, R2 og R3 har ovennævnte betydninger, opvarmes med en hensigtsmæssigt mindst ækvimolær mængde orthomyresyreester med formlen III
25 HC(CO)3 (III) hvori R betyder en C^_4-alkylgruppe, fortrinsvis en methyl-eller ethylgruppe, og hensigtsmæssigt et dobbelt eller fire-dobbelt molært overskud af et syreanhydrid, hensigtmæssigt 30 et aliphatisk syreanhydrid med 4-6 carbonatomer, fortrinvis acetanhydrid, i 30 minutter til 3 timer til en temperatur mellem 80 og 150eC, fortrinsvis til blandingens kogetempera-tur, og det sâledes fremkomne 2-alkoxymethylenaceteddikesy-reanilid med formlen IV 35 3
DK 157078 B
CH^-CO-C-CONH-\\jyJ (IV) 5 r2 H OR -,
R
hvor R1, R2 og R3 har ovennævnte betydninger, isoleres, den 10 isolerede forbindelse behandles med en mindst ækvimolær mængde hydroxylamin i et organisk opl0sningsmiddel eller opl0sningsmiddelblanding, fortrinsvis methyl-, ethyl-, pro-pyl- eller isopropylalkohol, eventuelt under tilsætning af op til 2 volumendele, fortrinvis op til 1 volumendel, vand 15 pr. volumendel organisk opl0sningsmiddel, ved en temperatur mellem 0 og 100°C, fortrinsvis mellem 10 og 50 eC, og den sâledes fremkomne isoxazol med formlen V
" ,—r-“”—
Il I vf-y^R2 r1 25 hvori R1, R2 og R3 har ovennævnte betydninger, ved en temperatur mellem -10 og +100"C, fortrinsvis mellem +10 og +50°C, behandles med en alkalimetal- eller ammoniumbase sâsom na-triumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcar-bonat, ammoniak, eller et alkalimetal-(Ci_3)-alkoholat, 30 fortrinsvis natriummethylat eller -ethylat i et organisk oplosningsmiddel, fortrinsvis i en alkohol med 1-3 carbon-atomer eller i en keton med 3-5 carbonatomer, eventuelt under tilsætning af vand, eller med én af de nævnte baser i vand uden tilsætning af et organisk opl0sningsmiddel, og de 35 sâledes fremstillede alkalimetal- eller ammonium-forbindelser med formlen I eventuelt, hensigtsmæssigt i vandig opl0sning, 4
DK 157078 B
omsættes med en mineralsyre eller en stærk, organisk syre, hensigtsmæssigt med den i det mindste ækvimolære mængde af syren.
Til den ovenfor beskrevne fremstilling af alkalimetal-5 eller ammonium-forbindelserne med formlen I anvendes de nævnte baser hensigtsmæssigt ækvimolært og ogsâ i ringe overskud, især i 1,1-1,3-molært overskud.
De som udgangsmateriale til fremstillingen af de her omhandlede forbindelser med formlen I anvendte 2-alkoxyme-10 thylenaceteddikesyreanilider med formlen IV er hidtil ukend-te.
Kun fremstillingen af det if0lge den foreliggende ansogning ikke anvendte 2-ethoxymethylenaceteddikesyreanilid af aceteddikesyreanilid, orthomyresyretriethylester og acet-15 anhydrid er beskrevet af G. Kempter, W. Schmidt og H. Dost,
Chem. Ber. 98, 955-961 (1965).
I tabel I er de nye 2-ethoxymethylenaceteddikesyre-anilider anfort.
Isoxazolerne med formlen V er ligeledes nye. Kun tre 20 analoge isoxazoler, hvor R1, R2 og R3 betyder hydrogen, eller R1 og R2 betyder hydrogen, og R3 betyder 2-CH3 eller 4-CH3, er beskrevet af F.B. Dains og E. L. Griffin, J. Am.
Chem. SOC. 35, 959-976 (1913).
Reaktionstrinnet fra en forbindelse med formlen IV 25 til en forbindelse med formlen V er overraskende. Det omfat-ter cyclisering af de let tilgængelige 2-ethoxymethylenacet-eddikesyreanilider med hydroxylamin til isoxazolerne med formlen V, der allerede ved stuetemperatur forldber i udbyt-ter mellem 90 og 100%.
30 De syntetiserede isoxazoler er sammenfattet i tabel II.
Den ovenfor forklarede ringâbning af isoxazolerne med formlen V til 2-hydroxyethylidencyaneddikesyreaniliderne med formlen I med baser forl0ber praktisk tait kvantitativt.
35 De nye slutprodukter er sammenfattet i tabel III.
De her omhandlede forbindelser med formlen I udviser 5
DK 157078 B
stærke antiphlogistiske og analgetiske egenskaber. Deres an-tiphlogistiske og analgetiske virkning er stærkere end phe-nylbutazons virkning.
De her omhandlede forbindelser med formlen I udviser 5 i det terapeutiske dosisomrâde ingen ulcerogene virkninger.
Den antiphlogistiske virkning pâvises pâ adjuvans-arthritis hos rotter (Pearson, C. M. og Wood, F. D., Arthrit. Rheumat. 2 (1959), 440) og den analgetiske virkning ved et Writhing-forsog med mus (Sigmund, E. et al., Proc. Soc.
10 Exp. Biol. Med. 95 (1957), 729).
ED50-værdierne bestemmes grafisk i et sandsynligheds-net. Ved Writhing-forsbget defineres ED5Q-værdien ved den præparatdosis, der i forhold til kontrolværdien nedsætter antallet af sl0jfebevægelser med 50%. Ved adjuvans-arthritis-15 fors0get bed0mmes virkningen ved den pâ den 17. dag efter begyndelsen af præparatindgiften i forhold til kontrolgruppen iagttagne hæmning af de sekundære læsioner pâ dyrenes 0rer, poter og haie. Som ED50-værdi gælder den dosis, der for-mindsker disse læsioner med 50% i forhold til kontrolgruppen.
20 Til undersegelse af den ulcerogene virkning indgives prevesubstanserne oralt til hanrotter af en Sprague-Dawley-stamme, der har fastet i 18 timer, og 24 timer derefter unders0ges dyrenes mave-tarmomrâde for ulcéra.
Ved den akutte toksicitetsundersdgelse if0lge Litch-25 field og Wilcoxon (Litchfield, J. T. og Wilcoxon, F. W., J. Pharmacol, exp. Ther. 96 (1949), 99) sker bestemmelsen af LD5Q-værdierne pâ han- eller hun-N.M.R.I.-mus eller pâ Wi-star-Lewis-hunrotter.
De konstaterede værdier for nogle forbindelser med 30 formlen I og det kendte phenylbutazon er angivet i nedenstâ-ende tabel IV.
DK 157078B
e
Tabel IV
Grænsedosis
Substans ED50 i mg/kg per os LD5Q i mg/kg per os^-) i mg/kg per 5 nr. fra os uden ul- tabel III Writhing- Adjuvans- cerogen forsog arthritis Mus Rotte virkning 10 2 ca. 25 22 585 445 200 (492-696) (380-521) 11 25 28 660 6702> 100 (554-1117) (517-863) 15
Phenyl- 60-100 37 1145 780 63 butazon (939-1397) (675-903) 20 1) Konfidensinterval for p = 0,05 i parentes, iagttagelsestid 7 dage 2) Sprague-Dawley-rotter som forsagsdyr 25 Fremstillincrseksempel 1
a) 2-Ethoxvmethvlenaceteddikesvre-3.4-dichloranilid med formlen IV
246 g, 1,0 mol, aceteddikesyre-3,4-dichloranilid med formlen XI koges i 1,5 timer under tilbagesvaling med 166 30 g, 1,12 mol, orthomyresyretriethylester med formlen III og 302 g, 2,97 mol, acetanhydrid. Efter afkoling til stuetempe-ratur fraskilles de udfældede krystaller ved sugning og vaskes med en blanding af 1 volumendel benzen og 2 volumen-dele benzin.
35 Udbyttet udg0r 251 g 2-ethoxymethylenaceteddikesyre- -3,4-dichloranilid svarende til 83% af det teoretiske.
Smeltepunkt efter omkrystallisation fra benzen: 125- 126eC.
Analyse for C13H13CI2NO3 molekylvægt 302,15 40 Beregnet: C% 51,7 H% 4,3 N% 4,5
Fundet: C% 51,8 H% 4,1 N% 4,5
Analogt hermed fremstilles de i tabel I anf0rte for-bindelser.
7
DK 157078 B
Ved godt opl0selige 2-ethoxymethylenaceteddikesyre-anilider skal reaktionsblandingen eventuelt koncentreres destillativt.
5 b) 5~Methvl—isoxazol-*4—carboxylsyre*^ . 4—dichloranilid
med formlen V
7,65 g, 0,11 mol, hydroxylaminhydrochlorid oploses i 30 ml vand, blandes med en iskold opl0sning af 4,4 g, 0,11 mol, natriumhydroxid i 20 ml vand og fortyndes med 150 ml 10 methanol. Derpâ tilsættes 30,2 g, 0,1 mol, af det if0lge a) fremstillede 2-ethoxymethylenaceteddikesyre-3,4-dichlorani-lid, og der omrores i ca. 4 timer ved stuetemperatur. Blan-dingen afk0les derefter til +5°C, krystallerne fraskilles ved sugning og der vaskes med vand. Efter tdrring i luften 15 fâs der farvel0se krystaller.
Udbyttet udg0r 26,4 g 5-methyl-isoxazol-4-carboxyl-syre-3,4-dichloranilid svarende til 97,5% af det teoretiske.
Smeltepunkt efter omkrystallisation fra methanol: 146°C.
20 Analyse for C11H8Cl2N202 molekylvægt 271,1
Beregnet: C% 48,7 H% 3,0 N% 10,3
Fundet: C% 48,6 H% 3,0 N% 10,2
Analogt hermed fremstilles de i tabel II anforte 25 forbindelser.
c) 2-Hvdroxvethylidencvaneddikesyre-3.4-dichloranilid
med formlen I
27,1 g, 0,1 mol, af det ifolge b) fremstillede 5-30 methyl-isoxazol-4-carboxylsyre-3,4-dichloranilid i 100 ml methanol blandes ved +10°C med en oplesning af 4,4 g, 0,11 mol, natriumhydroxidopl0sning i 100 ml vand, og der omr0rès i 30 minutter og syrnes med saltsyre efter fortynding med vand. Den udfældede krystalgrod fraskilles ved sugning, 35 vaskes med vand og torres i luften.
Udbyttet udgor 26,0 g 2-hydroxyethy1idencyaneddiksyre- 8
DK 157078 B
-3,4-dichloranilid svarende til 96% af det teoretiske.
Smeltepunkt (fra methanol): 209-210 ° C.
Analyse for C11H8Cl2N202 molekylvægt 271 Beregnet: C% 48,7 H% 2,9 N% 10,3 5 Fundet: C% 48,9 H% 2,7 N% 10,4
Eksempel 2
2-Hvdroxvethvlenidencvaneddiksvre-3-trifluormethvl-anilid med formlen I
10 27,0 g, 0,1 mol, 5-methyl-isoxazol-4-carboxylsyre-3- trifluormethylanilid med formlen V i 100 ml methanol blandes ved +10°C med en opldsning af 4,4 g, 0,11 mol, natriumhydro-xidoplosning i 100 ml vand, og blandingen omrores i 30 mi-nutter og g0res sur med koncentreret saltsyre efter fortyn-15 ding med vand. Den udfældede krystalgr0d fraskilles ved sugning, vaskes med vand og t0rres i luften.
Udbyttet udger 26,2 g 2-hydroxy-ethylidencyaneddike-syre-3-trifluormethylanilid svarende til 97% af det teore-. tiske.
20 Smeltepunkt (fra methanol): 181-182°C.
Analyse for C12H9F3N2O2 molekylvægt 270,2
Beregnet: C% 53,4 H% 3,4 N% 10,2
Fundet: C% 53,3 H% 3,2 N% 10,1 9
DK 157078 B
Tabel I
Mellemprodukter med formlen IV:
Nr. _R1 R2_ R^ " 1 Suffi. (°C) 1 H H 2-C1 ' 95-96 2 H H 3-C1 98 • 3 H H 4-C1 139,5 4 H 2-C1 4-C1 127 5 H ' 2-C1 5-C1 ’ 146 ; 6 .H 3-C1. 4-C1 125-126 7 H 3-C1 5-C1 131 8 H H 3-Br 118 • 9 H H 4-Br 124 10 H H 4-F · 127 11 H H 3-CF3 84 .12 H 3-CF3 5-CF3 ‘111 13 H H 4-N02 160-162 14 H H 3-0CF2-CHF2 73-74 ' - 15 H H 3-CK3 '73 16 H 2-CH3 4-CH3 105 17 H H 2-00¾ 94-95 18 H H 3-0CH3 · 88 .19 H H 4-0CH3 94 20 H H 2-0¾¾ 110 21 H 3,4-0^ 136-137 ' 22 H H 4-C00C2H5 137-138
10 DK 157078 B
Tabel I (fortsat)
Nr. R1 R2 1 B? Smp. (°C) . - = - ! ; “C^-ptr 23 H 2,3 V 126
-C*ÔH
H
24 H 2-CHg 3-C1 129 25 H 2-CH3 4-C1 128 26 H 2-CHg 5-C1 141 .
27 H 2-CFg 4-C1 108 28 H H 4-0-<^^)-Cl 78-79 29 ' H H 4-0-<^^)-Br 88 .30 H H 2-0 113-114 31 H H 3-0CF2-CHClF 62 - 32 H H 3-SCHg 92 33 H 2-Br 5-Br 140 '34 H 3-C1 4-CHg 120 35 H H 3—J 148 36 H · H 3-CN 106,5 37 H 2-CHg 5-Br 140-141 38 ' H 3-CHg 4-Br 123
il DK 15 7 Ο 7 8 B
" Tabel I (fortsat)
Nr. R1 R2 R·5 Smp. (°c) 39 H H 3-F 109,5 40 H 2-CH5 3-F 124-125 41 H 3-C1 4-F 110,5-111,5 42 H 3-CFg 4-C1 115,5 43 H H 4-SCH3 116-118 t
Tabel II
12
DK 157078 B
Mellemprodukter med formlen Y:
Nr. R1 R2 R3 Smp. (°C) 1 H H . 2-C1 111-112 2 H H 3-C1 106-107 3 H H 4-C1 151 4 H 2-C1 4-C1 120-121 5 H 2-C1 5-C1 122 6 H 3-C1 4-C1 146 7 H 3-C1 5-C1 182-183 8 H H 3-Br 122 ,9 H H 4-Br 162-163 10 ' H H 4-F 117-118 11 H H 3-CF3 119-120 •12 H 3-CFs 5-CFg 176 13 H H 4-N02 190-191 14 H H 3-0CF2-CHF2 <40 15 H H 3-CH3 80-81 16 H 2-GH3 4-CHs 160-161 17 H H 2-0CH3 81,5 18 H H 3-00¾ 92-93 19 H H 4-0CH3 133-134 20 H H 2-0C2H5 105-106 21 H 3,4-0\ 125-126 >h2- -0·^ 22 H H 4-C00C2H5 167,5
13 DK 157078 B
Tatoel II (fortsat) N*. JR1 R2 j j Smp. (°C) . i - - * .
23 H 2,3 "C^CH 137-13B
-C^H
H
24 H 2-CH3 3-C1 138-159 25 H 2-CHs 4-C1 147-148 26 H 2-CH3 5-C1 127-128 27 H 2-CF3 4-C1 133-134 28 H H 116-117 29 H H 4-0-<^^>-Cl 137-138 30 H H 4-°-<^^)-3r 138 31 H H 3-0CF2-CHCl'F 73,5-74,5 32 H H 3“SCH3 71-72 33 H 2-Br 5-Br 171-173' 34 H 3-Cl 4-CH3 149-150 35 H H 3-J 148-149 36 H H 3-CN 199,5-200,5 37 H 2-CH3 5-Br 138-139 38 H 3-CH3 4-Br 130-131
14 DK 157078 B
Tabel II (fortsat)
Nr. R1 R2 B? Smp. (°C) I 39 H H 3-F 122 ' 40 H 2-CHs 3-F 142 : 41 H 3-C1 4-F 123-124 42 H 3-CF3 4-C1 161-161,5 43 H H 4-SCH3 135,5-136,5
Tabel III
15 DK 157078 B
2-Hydroxyethylidencyaneddikesyreanilider msd formlen I
| R1__H2 I R?__Smp. (°C) 1 H H 2-C1 93-94 2 H H 3-C1 168-169 3 H H 4-C1 204,5-205,5 4 H 2-C1 4-C1 141 5 H 2-C1 5-C1 118 6 H 3-Cl 4-C1 209-210 .7 H 3—Cl 5-C1 227 .
8 H H 3-Br 179 9 H H 4-Br · 208-209 10 H H 4-F 170-171 11 H H 3-CF3 181-182 12 H 3-CF3 5-CFg 192-193 13 H H 4-N02 225-226 - 14 H H 3-0CF2-CKF2 150 15 H H 3-CH3 131 16 H 2-CH3 4-CH5 109-110 17 H H 2-0CH3 103 18 H H 3-0CH3 128-129 19 H H 4-0CK3 151-152 20 H H 2-0C2Hs 111 21 H ·3,4-0>. 166-167 -o>2 22 H . H | 4-C00C2H5 149 1β DK 157078Β
Tabel III (fortsat)
Nr. R^ R^ j R''* Smp. (°C) g 23 H 2,3 ' “^H 114-115
-C*ÔH
H
24 H 2-CH3 3-C1 164-165 25 H 2-CH3 4-C1 163-164 26 H . 2-CH3 5-C1 127-128 27 H '2-CFg 4-C1 133 28 H H 4-0“^^-Cl 167-168 29, H H 4-0-<^^)-Br 172-173 30 H H 3-Ô-CFa-CHClF 141 31 H H 3-SCHg 135-136.
32 H 2-Br 5-Br 151-152 33 H 3-C1 4-CH3 168-169 34 H H 3-J 199-200 35 H H 3-CN 206-207 * tt ’ tt natriumsalt af ..
36 H -H nr_ u >2^0 37 H . H 2-^^ 38 H 2-CHg 5-Br 39 H 3-CHg 4-Br
Tabel III (fortsat)
DK 157078 B
Nr· R1 R2 R3 Smp. (°C) 40 H .H 3-F 135-136 .
41 . H 2-CH3 .3-F 139-140 .
42 H 3-Cl 4-F 206-207 43 H 3-CF5 4-C1 133-133,5 44 H H 4-SCH3 162-163

Claims (3)

18 DK 15707 8 B O Patentkrav . Fremgangsmâde til fremstilling af 2-hydroxyethyliden-cyaneddikesyreanilider med den almene formel 5 WC-C-CONH- /(Ο) (I) /K H-j,C OM -, Λ
5 R1 10 12 3 hvori R , R og R er ens eller forskellige og betyder alkyl med 1, 2 eller 3 carbonatomer, alkoxy med 1, 2 eller 3 carbon- atomer, alkylthio med 1, 2 eller 3 carbonatomer, hvilke grup- 15 per hver især kan være fuldstændig eller delvis substitueret med ens eller forskellige halogenatomer, halogen, nitro, cyan, carbalkoxy med 1, 2 eller 3 carbonatomer i alkylgruppen, hvori 1
2 R og R endvidere betyder hydrogen, i hvilket tilfælde 3 3 R dog ikke kan være methyl, i hvilket tilfælde R dog yder- 20 ligere betyder phenyl, der eventuelt er substitueret enten én eller to gange med fluor, chlor, brom, iod, alkyl med 1, 2 eller 3 carbonatomer eller alkoxy med 1, 2 eller 3 carbonatomer, eller betyderphenoxy, der eventuelt er substitueret enten én eller to gange med fluor, chlor, brom, iôd, 25 alkyl med 1, 2 eller 3 carbonatomer eller alkoxy med 1, 2 el- 1 2 1er 3 carbonatomer, eller hvori R betyder hydrogen, og R 3 og R tilsammen betyder en methylendioxy-gruppe, eller sammen med phenylringen, der bærer dem, betyder en naphthalenring, og hvori M betyder hydrogen, et alkalimetal eller ammonium, 30 kendetegnet ved, at et acetaddikesyreanilid med formlen II CH5-C0-CH2-C0NH-/f^
35 V=5\r2 (ii) R1 ,____, „1 „2 „ „3 .________________ DK 157078 B O sig kendt mâde opvarmes med orthomyresyreester med formlen III HC(OR)3 (III) 5 hvori R betyder C-^-alkyl# og acetanhydrid ved en tempe-ratur pâ mellem 80 og 150°C, og det sâledes fremstillede 2-alkoxymethylenaceteddikesyreanilid med formlen IV 10 CH,-C0-C-C0NH- /(OtÇ
3. NSjSii P <IV) /°\ R H OR R1 15 12 3 hvori R , R og R har ovennævnte betydninger, isoleres, den isolerede forbindelse behandles med en mindst ækvimolær mængde hydroxylamin i et organiske opl0sningsmiddel ved 20 en temperatur pâ mellem 0 og 100°C/ og den sâledes fremstillede isoxazol med formlen V " C0NH- (( n-/ „ (v) fl r2 CH^ R1 30 1 2 3 hvori R , R og R har ovennævnte betydninger, behandles med en alkalimetal- eller ammonium-base ved en temperatur pâ mellem -10 og 100°C, og de sâledes fremkomne alkalimetal- eller ammonium-forbindelser med formlen I 35 eventuelt omsættes med en mineralsyre eller en stærk organisk syre.
DK248476A 1975-06-05 1976-06-04 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxyethylidencyaneddikesyreanilid-derivater DK157078C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2524929A DE2524929C3 (de) 1975-06-05 1975-06-05 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE2524929 1975-06-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK248476A DK248476A (da) 1976-12-06
DK157078B true DK157078B (da) 1989-11-06
DK157078C DK157078C (da) 1990-04-09

Family

ID=5948272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK248476A DK157078C (da) 1975-06-05 1976-06-04 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxyethylidencyaneddikesyreanilid-derivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4061767A (da)
JP (1) JPS6032620B2 (da)
AT (1) AT343641B (da)
BE (1) BE842688A (da)
CA (1) CA1082202A (da)
CH (1) CH627444A5 (da)
DE (1) DE2524929C3 (da)
DK (1) DK157078C (da)
FR (1) FR2313031A1 (da)
GB (1) GB1555555A (da)
IE (1) IE43004B1 (da)
IT (1) IT1063593B (da)
LU (1) LU75075A1 (da)
MX (1) MX3170E (da)
NL (2) NL186239C (da)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173650A (en) * 1978-11-03 1979-11-06 American Cyanamid Company Cis-2-benzoyl-3-hydroxy-2-alkenonitriles as anti-inflammatory agents
WO1980000964A1 (en) * 1978-11-03 1980-05-15 American Cyanamid Co Anti-inflammatory agents including 2-carbonyl-3-hydroxy-2-alkenonitriles
US4181677A (en) * 1978-12-13 1980-01-01 American Cyanamid Company 2-Benzoyl-3-alkoxy-2-alkenonitriles
US4259256A (en) * 1978-12-13 1981-03-31 American Cyanamid Company 2-Benzoyl-3-dimethylamino-2-alkenonitriles
ATE14724T1 (de) * 1979-06-11 1985-08-15 Ciba Geigy Ag Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitrile, verfahren zu ihrer herstellung, sowie pharmazeutische praeparate die diese verbindungen enthalten.
US4256759A (en) * 1979-06-11 1981-03-17 Ciba-Geigy Corporation Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitriles
US4277420A (en) * 1979-09-24 1981-07-07 Monsanto Company Ephedrine and pseudoephedrine precursors
US4254047A (en) * 1979-12-17 1981-03-03 American Cyanamid Company Substituted phenyl-2-cyano-2-thioalkenoic acid esters
US4254049A (en) * 1979-12-17 1981-03-03 American Cyanamid Company Substituted phenyl-2-cyano-2-alkenoic acid esters
US4254048A (en) * 1979-12-17 1981-03-03 American Cyanamid Company Substituted phenyl alkylidene acetoacetonitriles
US4435407A (en) 1982-01-07 1984-03-06 Ciba-Geigy Corporation Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
US4644010A (en) * 1982-09-28 1987-02-17 Ciba-Geigy Corporation Certain β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
DE3247454A1 (de) * 1982-12-22 1984-06-28 Laboratorios Bago S.A., Buenos Aires Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
US5268382A (en) * 1985-09-27 1993-12-07 Hoechst Aktiengesellschaft Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4888357A (en) * 1988-01-26 1989-12-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles
US4975462A (en) * 1988-07-29 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antiarthritic α-arylcarbamoyl cyanoacetic acid derivatives
DD297328A5 (de) 1989-08-18 1992-01-09 �������@���������k���Kk�� 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen
US5583150A (en) * 1989-08-18 1996-12-10 Alcon Laboratories, Inc. 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases
US5034410A (en) * 1989-10-11 1991-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives
DE59010701D1 (de) * 1990-05-18 1997-05-22 Hoechst Ag Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
ZA913762B (en) 1990-05-18 1992-01-29 Hoechst Ag Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides,pharmaceuticals containing these compounds and their use
DK0492497T3 (da) * 1990-12-24 1997-01-06 Hoechst Ag Fremgangsmåde til acylering af alkoholer med en immobiliseret pseudomonas-lipase
US6133301A (en) * 1991-08-22 2000-10-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations
DE4127737A1 (de) 1991-08-22 1993-02-25 Hoechst Ag Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen
IL102790A (en) * 1991-09-17 1996-01-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-prop-2- enamide derivatives
EP0538783B1 (de) * 1991-10-23 1995-09-27 Hoechst Aktiengesellschaft N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel mit immunmodulatorischer Eigenschaft
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9209330D0 (en) * 1992-04-30 1992-06-17 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9300083D0 (en) 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
TW314467B (da) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
AU6852594A (en) * 1993-06-03 1995-01-03 Therapeutic Antibodies Inc. Production of antibody fragments
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9322781D0 (en) * 1993-11-04 1993-12-22 Roussel Lab Ltd Aromatic amides
LT3589B (en) 1993-11-30 1995-12-27 Hoechst Ag Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5519042A (en) * 1994-01-13 1996-05-21 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating hyperproliferative vascular disease
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
US5981536A (en) * 1996-07-31 1999-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis
US5856330A (en) * 1996-07-31 1999-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
ATE196764T1 (de) * 1997-08-08 2000-10-15 Aventis Pharma Gmbh Kristallform von 5-methylisoxazol-4-carbonsäure- (4-trifluormethyl)-anilid
US6355678B1 (en) 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
US20050255071A1 (en) * 1998-12-10 2005-11-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Preparation having improved therapeutic breadth comprising nucleotide synthesis inhibitors
GB0123571D0 (en) * 2001-04-05 2001-11-21 Aventis Pharm Prod Inc Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis
DE10132308A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-30 Aventis Behring Gmbh Kombinationspräparat zur Therapie von immunologischen Erkrankungen
MXPA04000224A (es) 2001-07-10 2005-07-25 4Sc Ag Novedosos compuestos como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos.
US20050158371A1 (en) * 2002-02-12 2005-07-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel external agent
MXPA05006890A (es) 2002-12-23 2006-04-07 4Sc Ag Compuestos como agentes anti-inflamatorios, inmunomoduladores y anti-proliferativos.
UA108760C2 (uk) 2010-07-01 2015-06-10 Кальцієві солі сполуки як протизапальні, імуномодулюючі та антипроліферативні засоби
EP3071199A2 (en) 2013-11-22 2016-09-28 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
CA2989394C (en) * 2015-06-17 2023-08-01 Biocon Limited A novel process for the preparation of teriflunomide
WO2019175396A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Immunic Ag Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP3900717B1 (en) 2020-04-21 2024-11-20 Immunic AG Vidofludimus for use in the treatment or prevention of viral diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2288863A (en) * 1940-02-27 1942-07-07 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of substituted amides of 3,5-dimethylisoxazole-4-carboxylic acid
BE506549A (da) * 1950-10-19

Also Published As

Publication number Publication date
DK157078C (da) 1990-04-09
DE2524929C3 (de) 1980-10-09
GB1555555A (en) 1979-11-14
NL186239C (nl) 1990-10-16
IT1063593B (it) 1985-02-11
DK248476A (da) 1976-12-06
ATA413576A (de) 1977-10-15
LU75075A1 (da) 1977-03-07
DE2524929A1 (de) 1976-12-16
FR2313031A1 (fr) 1976-12-31
NL7605845A (en) 1976-12-07
CH627444A5 (de) 1982-01-15
NL186239B (nl)
IE43004B1 (en) 1980-12-03
DE2524929B2 (de) 1980-01-31
IE43004L (en) 1976-12-05
US4061767A (en) 1977-12-06
JPS6032620B2 (ja) 1985-07-29
AT343641B (de) 1978-06-12
BE842688A (fr) 1976-12-08
JPS527929A (en) 1977-01-21
MX3170E (es) 1980-06-05
CA1082202A (en) 1980-07-22
FR2313031B1 (da) 1979-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157078B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxyethylidencyaneddikesyreanilid-derivater
IE43136B1 (en) Isoxazole derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5883267A (en) Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
Frank et al. Solvent-free microwave-assisted synthesis of oxadiazoles containing imidazole moiety
US20040132769A1 (en) Certain phenylacetic acids and derivatives
NO341440B1 (no) Oksazolforbindelse, fremstilling av slike, farmasøytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt farmasøytiske preparater inneholdende slike for behandling av sykdom
JPH0753725B2 (ja) ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
DK173261B1 (da) Trisubstitueret benzoesyrederivat
AU2018311725A1 (en) 1,3-di-substituted ketene compound and application thereof
SU976850A3 (ru) Способ получени производных 5-замещенных @ -пиронов
IL42640A (en) Substituted 2&#39;-phenoxyalkane-sulfonanilides
JPS6185353A (ja) ４‐フエニル‐ピロール誘導体の製造方法
WO2012000154A1 (zh) 一种5-芳甲氧基苯基吡唑类化合物及其制备方法
US5449783A (en) Diphenylthiazole derivative
HUT54617A (en) Process for producing new substituted acyl-phenols and pharmaceutical compositions containing them
DE2524959A1 (de) Neue isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
EP2980079B1 (en) Method of manufacturing pyridazinone compound
TWI788289B (zh) 製備順式-烷氧基-取代之螺環1-h-吡咯啶-2,4-二酮衍生物之方法
US4304930A (en) Process for the preparation of 2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid
SK164698A3 (en) Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
ES2523822T3 (es) Procedimiento para la producción de éster de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2-sustituido-2,3-dihidro-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico e intermedio para el procedimiento
US4077968A (en) Thiazole derivatives
CN1402979A (zh) 取代苯基五元氮杂环类除草剂
ES2392735T3 (es) Método para producir un derivado de ácido nicotínico o una sal del mismo
KR800000742B1 (ko) 2-하이드록시 에틸리덴-시아노초산 아닐라이드의 제법