JPS6032620B2 - 新規なシアン酢酸アニリド誘導体およびその製法 - Google Patents

新規なシアン酢酸アニリド誘導体およびその製法

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JPS6032620B2
JPS6032620B2 JP51065477A JP6547776A JPS6032620B2 JP S6032620 B2 JPS6032620 B2 JP S6032620B2 JP 51065477 A JP51065477 A JP 51065477A JP 6547776 A JP6547776 A JP 6547776A JP S6032620 B2 JPS6032620 B2 JP S6032620B2
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ギユンター・ホイバツハ
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    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式１ 〔式中ＲＩは水素を意味し、Ｒ２およびＲ３は同一かま
たは異なっていてよく、それぞれ１〜３個の炭素原子を
有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シ（これらの基はふつ素、塩素、臭素あるいは沃素のよ
うな同一かまたは異なるハロゲン原子によってそれぞれ
完全にもし〈は部分的に置換されていてもよい）、１〜
３個の炭素原子を有するアルキルチオ、ふつ素、塩素、
臭素あるいは沃素のようなハロゲン、ニトロ、シアノ、
またはアルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するカ
ルボアルコキシを意味し、あるいはＲ２とＲ３は共同し
てメチレンジオキシ基であるかあるいは共同してそれら
を有しているフェニル顔と共にナフタリン壕を意味し、
Ｒ２はさらに水素であり得るがその場合Ｒ３はメチルで
あってはならず、そしてこの場合Ｒ３はさらにフェニル
あるいはフェノキシ（これは場合によっては１〜２個の
ふつ素、塩素、臭素または沃素によって置換されていて
よい）を意味し、そしてＭは水素かナトリウムあるいは
カリウムのようなアルカリ金属あるいはアンモニウムを
意味する〕を有する新規な２−ヒドロキシェチリデンシ
アン酢酸アニリド‘こ関する。
′好ましい式１の化合
物は、ＲＩおよびＲ２が水素でありそしてＲ３がふつ素
、塩素、臭素のようなハロゲン、ＣＦ３基あるいは同じ
かもしくは異なるハ。ゲン原子特にふつ素あるし、は塩
素によって完全にもしくは部分的に置換されていてよい
１個あるいは２個の炭素原子を有するアルコキシ基を意
味する化合物である。さらに好ましい式１の化合物は、
ＲＩが水素でありＲ２およびＲ３が同じかあるいは異な
っていてふつ素、塩素、臭素のようなハロゲンあるいは
ＣＦ３基を意味する化合物である。
好ましい式１の化合物は、さらに、ＲＩが水素であり、
Ｒ２が１個あるいは２個の炭素原子を有するアルキル基
でありそしてＲ３がふつ素、塩素、臭素のようなハロゲ
ンを意味する化合物である。
好ましい式１の化合物は、さらに、ＲＩが水素でありそ
してＲ２およびＲ３が共同して３，４ーメチレンジオキ
シ基を形成するものである。
本発明の目的はさらに式０ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記したとおりの意味を
有する）を有するアセト酢酸アニリドを式ｍ ＨＣ（ＯＲ）３ （ｍ） （式中ＲはＣ，〜Ｃ４アルキルなかんずくメチルもしく
はエチルを意味する）を有するオルトぎ酸ヱステルの少
なくとも等モル量および酸無水物特に４〜６個の炭素原
子を有する脂肪族酸無水物なかんずく無水節Ｅ酸の２〜
４倍モル過剰と３０分ないし３時間８０〜１５０℃なか
んずくその混合物の沸騰温度に加熱し、かくして得られ
る式Ｗ（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記したとおりの
意味を有する）を有する２−アルコキシメチレンアセト
酢酸アニリドを単離し、単離した化合物を少なくとも等
モル量のヒドロキシルアミンと有機溶媒もしくは溶媒混
合物なかんずくメチル−、エチル−、プロピル−あるい
はイソプロピルーアルコール中場合によっては１容量部
の有機溶媒につき２容量部までなかんずく１容量部まで
の水を添加して０〜１００℃なかんずく１０〜５００○
の温度で処理し、かくして得られる式Ｖを有するインキ
サゾールを−１０〜十１００ｑ○なかんずく十１０〜十
５０℃の温度で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアあるいはアル
カリ−（Ｃ，〜Ｃ３）ーアルコラートなかんずくナトリ
ウムメチラートあるいは−ェチラートのような塩基と有
機溶媒なかんずく１〜３個の炭素原子を有するアルコー
ルあるいは３〜５個の炭素原子を有するケトン中、場合
によっては水を添加して、もしくは有機溶媒の添加を伴
なわない水中で上記塩基の１種を用いて処理し、そして
場合によってはかくして得られる式１のアルカリもしく
はアンモニウム化合物を水溶液中鉱酸あるいは有機酸好
ましくは少なくとも等モル量の前記酸を用いて反応させ
ることを特徴とする式１の化合物の製法にある。
式１のアルカリもしくはアンモニウム化合物の上記製法
には上記塩基が等モル量そしてまたわずかに過剰特に１
．１〜１．３モル過剰に用いられる。
本発明による式１の化合物製造のための出発物質として
必要な式Ｗの２ーアルコキシメチレンアセト酢酸アニリ
ドは新規である。ただし本発明に用いられていないアセ
ト酢酸アニリド、オルトぎ酸トリェチルェステルおよび
無水酢酸からの２−ェトキシメチレンアセト酢酸アニリ
ドの製造はへミッシュ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．技ｒ．）
第鮒巻第９５５〜９６１頁（１９６５）に記載されてい
る。表１には新規な２−ェトキシメチレンアセト酢酸ア
ニリドが掲げられている。式Ｖのインキサゾ−ルも同様
に新規である。
ただＲ１、Ｒ２およびＲ３が水素であるかあるいはＲＩ
およびＲ２が水素でＲ３が２一Ｃ＆あるいは４一ＣＨ３
を意味する３種の類似インキサゾールはジャーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．）第３５巻９５９〜９７６頁（１９
１３）に記載されている。式Ｗの化合物から式Ｖの化合
物への反応式は意想外である。
これは簡単に入手できる２ーェトキシメチレンアセト酢
酸アニリドとヒドロキシルアミンとの式Ｖのインキサゾ
ールへの境化を包含しており、これは室温ですでに９０
〜１００％の収量で進行する。合成されたインキサゾー
ルは表２に要約されている。
式Ｖのインキサゾールの式１の２ーヒドロキシェチリデ
ンシアン酢酸アニＩＪドへの塩基を用いる上記されてい
る関環は実際上定量的に進行する。
新規な最終生成物は表３に掲げてある。本発明による式
１の化合物は強い消炎および鎮痛性質を示す。
その消炎および鎮痛作用はフェニルブタゾンのそれより
強力である。本発明による式１の化合物は治療上の投与
量範囲において何ら濃湯原作用を示さない。
消炎作用はラットの煤質関節炎〔〜ｔｈｒｉｔ．Ｒｈｅ
ｕｍａｔ．第２巻（１９５９）第４４０頁参照〕により
、そして鎮痛作用はマウスの苦悶試験（Ｗｒｉｔｈｉｎ
ｇ−Ｔｅｓｔ）〔ＰｒＭ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．
Ｍｅｄ．第９５巻（ｉ９５７）第７２９頁参照〕により
確認される。
ＥＤ５。値はグラフ上確率ネットにおいて測定される。
苦悶試験においては対照に対して捻転運動の回数を５０
％減少させる製剤投与量がＥＤ５。として規定される。
媒費関節炎検査においては製剤投与開始１７日後に対照
群に対して観察される動物の耳、脚および尾の二次的外
傷の阻止が効力の評価に用いられる。濃湯原活性の試験
にはスプラーグーダウリー種の１斑時間絶食した雄ラッ
トに試験物質を経口投与しそしてその２独特間後に動物
の胃腸管の造湯を検査する。
リッチフィールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ）およびウイ
ルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）による急性毒性試験〔
Ｊ．・Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第９６
巻（１９４９）第９９頁参照〕ではＬＤ５。
値の測定は雄あるいは雌のＮＭＲＩ−マウスまたは雌の
ウィスターールィス（Ｗｉｓｔａｒ−じｗｉｓ）ラツト
について行なわれる。式１の若干の化合物および既知の
フヱニルブタゾンについて測定された値は次の表４に示
されている。
表 ４ １）かっこ内はｐ＝０．０５に対する信頼限界を示し、
観察期間７日である。
２）実験動物としてスブラーク−ダゥリ一種ラットを使
用。
さらに本発明の化合物および既知のフェニルフタゾンに
ついて消炎作用および毒性試験が行なわれた。消炎作用
はピアソン（Ｐｅａ岱ｏｎ）氏の方法でアースリト・ロ
ィム（〜ｍｒｉｔＲｈｅｕｍ）」第２巻第４４０頁（１
９５ｇ王）〕に従い煤質関節炎により判定された。
実験動物としては体重１３０〜２０雌の雄のウイスタ−
（Ｗｉｓｔｅｒ）ールイス（仏ｗｉｓ）系統ラッドが用
いられた。誌験物質は１〜１７日間毎日経口投与された
。対照群の動物には懸濁媒体のみが与えられた。作用の
判定基準として未処置対照群と比較した足容量増大の抑
制％が用いられた。実験動物数は１薬用量当り８匹であ
った。前記試験物質はすべて対照動物に比べ統計学的に
有意（ｐ＜０．０ふ試験者によるｔ−試験）に低い足容
量を生じた。
作用の強さを考慮して異なった薬用量が用いられた。結
果は次の表５に示されている。表 ５ 製造例 １ ａ 式Ｎの２ーェトキシメチレンアセト酢酸一３，４−
ジクロルアニリド式ロのアセト酢酸−３，４−ジクロル
アニリド１．０モル（２４鍵）を式皿のオルトぎ酸トリ
ェチルェステル１．１２モル（１６鍵）および無水酢酸
２．９７モル（３０彼）と共に１時間半還流煮沸する。
室温に冷却後析出する結晶を吸引炉過しそしてベンゼン
１容量部およびベンジン２容量部からなる混合物を用い
て洗浄する。収量は２５１ｇであり理論量の８３％の２
−ェトキシメチレンアセト酢酸−３，４ージクロルアニ
リドーこ相当する。
ベンゼンから再結晶後の融点１２５〜１２６００、Ｃ，
３日，３ＣＩ２Ｎ０３（分子量３０２．１５）として元
素分析値は次のとおりである。
計数値 Ｃ ５１．７％ 日 ４．３％ Ｎ ４．６％
実測値 Ｃ ５１．８％ 日 ４．１％ Ｎ ４．５％
同様にして表１に掲げられている化合物が調製される。
易溶性の２ーェトキシメチレンアセト酢酸アニリドの場
合状況によっては反応混合物を蒸留して濃縮しなければ
ならない。ｂ 式Ｖの５−メチルーィソキサゾール−４
−カルボン酸−３，４ージクロルアニリドヒドロキシル
アミン塩酸塩０．１１モル（７．６班）を水３０地中に
溶解し、水２０舷中の水酸化ナトリウム０．１１モル（
４．暖）の氷冷溶液を加えそしてメタノール１５０の上
でうすめる。
次いで前記ａ）により得られた２ーェトキシメチレンア
セト酢酸−３，４ージクロルアニリド０．１モル（３０
．を）を加えそして約４時間室温でかさまぜる。次いで
十５℃に冷却し、結晶を吸引炉過し且つ水洗する。風乾
後に無色結晶が得られる。収量は２６．唆であり、理論
量の９７．５％の５ーメチルーイソキサゾールー４ーカ
ルボン酸−３，４ージクロルアニリドに相当する。
メタノールから再結晶後の融点１４６ｑＣ、Ｃ，，日８
ＣＩ２Ｎ２０２（分子量２７１．１）として元素分析値
は次のとおりである。
計数値 Ｃ ４８．７％ 日 ３．０％ Ｎ ＩＯ．３
％実測値 Ｃ ４８．６％ 日 ３．０％ Ｎ ＩＯ．
２％同様にして表２に掲げられている化合物が調製され
る。
ｃ 式１の２ーヒドロキシェチリデンシアン酢酸一３，
４ージクロルアニリドメタノール１００ｍ‘中のｂ）に
より得られる５−メチルーイソキサゾールー４ーカルボ
ン酸−３，４−ジクロルアニリド０．１モル（２７．１
ｇ）に十１０ｑ○で水１００泌中の苛性ソーダ０．１１
モル（４．蟹）の溶液を加え、３０分間かきまぜそして
水でうすめたのち濃塩酸を用いて酸性化する。
析出した結晶スラリーを吸引炉過し、水洗しそして風乾
する。収量は２６．雌であり、理論量の９６％の２ーヒ
ドロキシェチリデンシアン酢酸−３，４ージクロルアニ
リドに相当する。融点（メ タ ノールから）２０９〜
２１０ｑｏ、Ｃ，．日８ＣＩ２Ｎ２０２（分子量２７１
）として元素分析値は次のとおりである。
計数値 Ｃ ４８．７％ 日 ２．９％ Ｎ ＩＯ．３
％実測値 Ｃ ４８．９％ 日 ２．７％ Ｎ ＩＯ．
４％実施例 ２式１の２−ヒドロキシェチリデンシアン
酢酸−３ートリフルオルメチルアニリドメタノール１０
０の‘中の式Ｖの５ーメチルーィソキサゾール−４ーカ
ルポン酸−３−トリフルオルメチルアニリド０．１モル
（２７．雌）に水１００必中の苛性ソーダ０．１１モル
（４．処）の溶液を１０ｑＣで加え、３０分間かきまぜ
そして水でうすめたのち濃塩酸を用いて酸性化する。
析出する結晶スラリーを吸引炉遇し、水洗し且つ風乾す
る。収量は２６．数で理論量の９７％の２−ヒドロキシ
ーェチリデンシアン酢酸−３ートリフルオルメチルアニ
リドに相当する。
融点（メタノールから）１８１〜１８２℃、Ｃ，２日９
Ｆ３Ｎ２０２（分子量２７０．２）として元素分析値は
次のとおりである。
計数値 Ｃ ５３４％ 日 ３．４％ Ｎ ＩＯ．２％
実測値 Ｃ ５３．３％ 日 ３．２％ Ｎ ＩＯ．１
％同様にしてさらに表３に掲げられている化合物が調製
される。
表１ 式Ｗの中間生成物 表２ 式Ｖの中間生成物

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素を意味し、Ｒ＾２およびＲ＾３は同
    一かまたは異なつていてよく、それぞれ１〜３個の炭素
    原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するア
    ルコキシ（これらの基は同一かまたは異なるハロゲン原
    子によつてそれぞれ完全にもしくは部分的に置換されて
    いてもよい）、１〜３個の炭素原子を有するアルキルチ
    オ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはアルキル部分中
    に１〜３個の炭素原子を有するカルボアルコキシを意味
    し、あるいはＲ＾２とＲ＾３は共同してメチレンジオキ
    シ基であるかあるいは共同してそれらと結合しているフ
    エニル環と共にナフタリン環を意味し、Ｒ＾２はさらに
    水素であり得るがその場合Ｒ＾３はメチルであつてはな
    らす、そしてこの場合Ｒ＾３はさらにフエニルあるいは
    フエノキシ（これは場合によつては１〜２個のふつ素、
    塩素、臭素または沃素によつて置換されていてよい）を
    意味し、そしてＭは水素、アルカリ金属あるいはアンモ
    ニウムを意味する〕を有する２−ヒドロキシエチリデン
    シアン酢酸アニリド。 ２ 第１項の式において、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素を
    意味し、そしてＲ＾３はふつ素、塩素もしくは臭素原子
    、ＣＦ＿３基またはふつ素もしくは塩素によつて完全に
    または部分的に置換されたまたはされない１〜２個の炭
    素原子を有するアルコキシ基を意味する第１項記載の２
    −ヒドロキシエチリデンシアン酢酸アニリド。 ３ 第１項の式（I）において、Ｒ＾１は水素を意味し
    、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一かまたは異なつていてよく
    、それぞれふつ素、塩素もしくは臭素原子またはＣＦ＿
    ３を意味する第１項記載の２−ヒドロキシエチリデンシ
    アン酢酸アニリド。 ４ 第１項の式（I）において、Ｒ＾１は水素を意味し
    、Ｒ＾２は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を意
    味し、そしてＲ＾３はふつ素、塩素または臭素原子を意
    味する第１項記載の２−ヒドロキシエチリデンシアン酢
    酸アニリド。 ５ 第１項の式（I）において、Ｒ＾１は水素を意味し
    、Ｒ＾２およびＲ＾３は共同して３，４メチレンジオキ
    シ基を意味する第１項記載の２−ヒドロキシエチリデン
    シアン酢酸アニリド。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素を意味し、Ｒ＿２およびＲ＾３は同
    一かまたは異なつていてよく、それぞれ１〜３個の炭素
    原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するア
    ルコキシ（これらの基は同一かまたは異なるハロゲン原
    子によつてそれぞれ完全にもしくは部分的に置換されて
    いてもよい）、１〜３個の炭素原子を有するアルキルチ
    オ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはアルキル部分中
    に１〜３個の炭素原子を有するカルボアルコキシを意味
    し、あるいはＲ＾２とＲ＾３は共同してメチレンジオキ
    シ基であるかあるいは共同してそれらと結合しているフ
    エニル環と共にナフタリン環を意味し、Ｒ＾２はさらに
    水素であり得るがその場合Ｒ＾３はメチルであつてはな
    らず、そしてこの場合Ｒ＾３はさらにフエニルあるいは
    フエノキシ（これは場合によつては１〜２個のふつ素、
    塩素、臭素または沃素によつて置換されていてよい）を
    意味し、そしてＭは水素、アルカリ金属あるいはアンモ
    ニウムを意味する〕を有する２−ヒドロキシエチリデン
    シアン酢酸アニリドの製造に際して、式II▲数式、化学
    式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記した意味を有
    する）を有するアセト酢酸アニリドを式IIIＨＣ（ＯＲ
    ）＿３（III） （式中ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを意味する）を有す
    るオルトぎ酸エステルおよび無水酢酸と加熱し、かくし
    て得られる式IV▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記した意味
    を有する）を有する２−アルコキシメチレンアセト酢酸
    アニリドを単離し、単離した化合物を有機溶媒中ヒドロ
    キシルアミンで処理し、かくして得られる式V▲数式、
    化学式、表等があります▼ を有するイソキサゾールを塩基で処理しそして場合によ
    つてはかくして得られる式Iのアルカリもしくはアンモ
    ニウム化合物を鉱酸もしくは強有機酸と反応させること
    を特徴とする前記式Iの２−ヒドロキシエチリデンシア
    ン酢酸アニリドの製法。 ７ 薬学的に受容しうる担体または構成分と混合または
    抱合して式I▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素を意味し、Ｒ＿２およびＲ＾３は同
    一かまたは異なつていてよく、それぞれ１〜３個の炭素
    原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するア
    ルコキシ（これらの基は同一かまたは異なるハロゲン原
    子によつてそれぞれ完全にもしくは部分的に置換されて
    いてもよい）、１〜３個の炭素原子を有するアルキルチ
    オ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはアルキル部分中
    に１〜３個の炭素原子を有するカルボアルコキシを意味
    し、あるいはＲ＾２とＲ＾３は共同してメチレンジオキ
    シ基であるかあるいは共同してそれらと結合しているフ
    エニル環と共にナフタリン環を意味し、Ｒ＾２はさらに
    水素であり得るがその場合Ｒ＾３はメチルであつてはな
    らず、そしてこの場合Ｒ＾３はさらにフエニルあるいは
    フエノキシ（これは場合によつては１〜２個のふつ素、
    塩素、臭素または沃素によつて置換されていてよい）を
    意味し、そしてＭは水素、アルカリ金属あるいはアンモ
    ニウムを意味する〕を有する２−ヒドロキシエチリデン
    シアン酢酸アニリドの有効量を実質的に包含することを
    特徴とする苦痛および炎症を克服するための医薬組成物
    。
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