DK157540B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af sekundaere 2-aminoalkyl-5-pyridinoler eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af sekundaere 2-aminoalkyl-5-pyridinoler eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK157540B DK157540B DK193180A DK193180A DK157540B DK 157540 B DK157540 B DK 157540B DK 193180 A DK193180 A DK 193180A DK 193180 A DK193180 A DK 193180A DK 157540 B DK157540 B DK 157540B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- mixture
- group
- prepared
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- -1 lower alkanoyl Chemical compound 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 5
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical class CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- HKLKZBBUFHYDIC-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminopropyl)pyridin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)CC1=CC=C(O)C=N1 HKLKZBBUFHYDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MKMFMFJSUMGECM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxypyridin-2-yl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(O)C=N1 MKMFMFJSUMGECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWKMQPRSOJYBNS-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(propan-2-ylamino)propyl]pyridin-3-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)NC(C)CC1=CC=C(O)C=N1 WWKMQPRSOJYBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- JFKWKPPHRRTSQV-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(5-hydroxypyridin-2-yl)propan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)C(C)CC1=CC=C(O)C=N1 JFKWKPPHRRTSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MXOWOGWCSFJPNN-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylethanimine Chemical compound CC=NC(C)C MXOWOGWCSFJPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- JMNPBEWFUPRANY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(methylamino)propyl]pyridin-3-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNC(C)CC1=CC=C(O)C=N1 JMNPBEWFUPRANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQRPBKUCJBWQRT-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(propan-2-ylamino)propyl]pyridin-3-ol Chemical compound CC(C)NC(C)CC1=CC=C(O)C=N1 WQRPBKUCJBWQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- VNWWKGLHGVAWIC-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminopropyl)pyridin-3-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)CC1=CC=C(O)C=N1 VNWWKGLHGVAWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIBILTVQWSOCEM-UHFFFAOYSA-N [3-benzoyl-5-hydroxy-2-[2-(methylamino)propyl]pyridin-4-yl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C=1C(CC(C)NC)=NC=C(O)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 NIBILTVQWSOCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- HPRWRKPLAHSAQC-UHFFFAOYSA-N n-[1-(5-hydroxypyridin-2-yl)propan-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C)CC1=CC=C(O)C=N1 HPRWRKPLAHSAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWNYUKAEXWNOHP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpropan-1-imine Chemical compound CCC=NC(C)C MWNYUKAEXWNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FDBRNECGFPSCOZ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;6-[2-(prop-2-enylamino)propyl]pyridin-3-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=CCNC(C)CC1=CC=C(O)C=N1 FDBRNECGFPSCOZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- FNBJFWHBTSGFGU-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;6-[2-(propan-2-ylamino)propyl]pyridin-3-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NC(C)CC1=CC=C(O)C=N1 FNBJFWHBTSGFGU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPWBEFFSQGPULV-UHFFFAOYSA-N 6-(2-amino-1-hydroxyethyl)pyridin-3-ol Chemical group NCC(O)C1=CC=C(O)C=N1 JPWBEFFSQGPULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXCAFYOXPJDSBL-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminopropyl)pyridin-3-ol Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(O)C=N1 VXCAFYOXPJDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNXJNJWIAICMY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-hydroxyiminopropyl)pyridin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.ON=C(C)CC1=CC=C(O)C=N1 IGNXJNJWIAICMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIDHJLGEZTOSF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(cyclohexylamino)propyl]pyridin-3-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCC1NC(C)CC1=CC=C(O)C=N1 VGIDHJLGEZTOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBHYCMVQTQJAJX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(ethylamino)propyl]pyridin-3-ol Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=C(O)C=N1 JBHYCMVQTQJAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAQDUKRRGHRPY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(propan-2-ylamino)butyl]pyridin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC(CC)CC1=CC=C(O)C=N1 QCAQDUKRRGHRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZKTXZPNYBDHV-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(propan-2-ylamino)butyl]pyridin-3-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)NC(C)CCC1=CC=C(O)C=N1 WBZKTXZPNYBDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N Dihydrostreptomycin Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(NC)C1OC1C(CO)(O)C(C)OC1OC1C(N=C(N)N)C(O)C(N=C(N)N)C(O)C1O ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- NNOZQYYUQUQMHY-UHFFFAOYSA-N [2-(2-aminopropyl)-3-benzoyl-5-hydroxypyridin-4-yl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C=1C(CC(N)C)=NC=C(O)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 NNOZQYYUQUQMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFXPMFBKKVCYMS-UHFFFAOYSA-N [3-benzoyl-5-hydroxy-2-[2-(propan-2-ylamino)propyl]pyridin-4-yl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C=1C(CC(C)NC(C)C)=NC=C(O)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RFXPMFBKKVCYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUDSQNKKQFWNGF-UHFFFAOYSA-N [6-(2-acetamidopropyl)pyridin-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)NC(C)CC1=CC=C(OC(C)=O)C=N1 FUDSQNKKQFWNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRYOFLXOXKZCF-UHFFFAOYSA-N [6-(2-oxopropyl)pyridin-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(OC(C)=O)C=N1 NJRYOFLXOXKZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZEXYMOBQOGSJT-UHFFFAOYSA-N [6-[2-(propan-2-ylamino)propyl]pyridin-3-yl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)NC(C)CC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=N1 WZEXYMOBQOGSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N dihydrostreptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](CO)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 229960002222 dihydrostreptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- YMIMWCBNWPBWJU-UHFFFAOYSA-N n-[1-(5-hydroxypyridin-2-yl)propan-2-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C)C(C)CC1=CC=C(O)C=N1 YMIMWCBNWPBWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RPVBCVQKDPOMII-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylethanimine Chemical compound CC=NC(C)(C)C RPVBCVQKDPOMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 157540 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte sekundære 2-aminoalkyl- 5-pyridinoler med den almene formel
H0\ A
5 ) «> \ H, -NH-R, m 2m 1 5 hvori C betyder en ligekædet eller forgrenet alkylen-gruppe med 2-4 carbonatomer, og betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-7 carbonatomer, en alkylen-gruppe med 2-7 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer i racemisk form eller som de enkelte optiske 1Φ' antipoder, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) til en forbindelse med den almene formel
x\ A
IJ I (III)
V NCH2X
15 hvor X betyder et alkalimetalatom eller en jordalkalimetal-halogengruppe, adderer en forbindelse med den almene formel
Cm-l**2m-2 * N'R1 <IT> og frigør forbindelsen med den almene formel I fra det dannede metalsalt, eller 20 b) i en forbindelse med den almene formel
xi°\A
II - i Y (V) V* NC H -I-R-m 2m 1 2
DK 157540B
hvor substituenterne X^ og X2 hver for sig betyder hydrogen eller acylgruppen af en aliphatisk eller aromatisk carboxyl" syre eller sulfonsyre, såsom lavalk&noyl, eventuelt substitueret benzoyl eller lavalkansulfonyl, idet dog mindst én 5 af disse substituenter betyder en acylgruppe, ombytter acylgruppen X1 og/eller X2 med hydrogen ved solvolyse eller hydrogeno lyse, eller' c) reducerer en Schiffbase med den almene formel H0\ /% 5 i (VI) V" XCH_ « N-R. lit 2m-l 1 eller ·
°\ A
• »
II I
\y\ 10 V CmH2m-N - (Via) hvori er en gruppe svarende til gruppen men indeholdende et hydrogenatom mindre, eller d) kondenserer en primær amin med den almene formel
HO
\/ \ jj T (vii) V* XC H. -NH. sa 2m 2 15 med en reaktionsdygtig ester af en alkohol med formlen R^OH i nærværelse af en stærk base, eller e) reducerer et amid, som svarer til en amin med den almene formel I, hvori et carbonatom, som er i nabostilling til den sekundære, aminogruppe, har et oxygenatom i stedet for 20 to hydrogenatomer, hvorefter, om ønsket, en ved a) til d) fremstillet racematblanding adskilles i de optiske antipoder og/eller en fremstillet base omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller et fremstillet salt omdannes til den fri base eller til et andet syreadditionssalt.
3
DK 157540 B
Fra beskrivelsen til US patent nr. 3.952.101 er det kendt, at de sekundære 2-amino-l-hydroxyethyl-5-pyridinoler eller a-aminomethyl-5-hydroxy-2-pyridin-methanoler har en direkte bronchodilatatorisk virkning på lungerne med minimal hjerte-5 stimulering, dvs. at de udviser en kraftigere virkning på åndedrætsorganernes glatte muskulatur end på hjertemuskulaturen.
Det har overraskende vist sig, at for forbindelserne med formlen (I), der ikke indeholder den aliphatiske 1-hydroxygruppe eller methanolgruppe, som det er tilfældet med de kendte forbindelser, 10 er virkningen modsat. Forbindelserne med formlen I har nemlig kardioprotektive egenskaber, såsom antiiskæmisk virkning.
Alkylengruppen CmH2m betyder fortrinsvis 1,2-propylen, men også ethylen, 1,3-propylen, 1,2-, 1,3- eller 1,4-butylen.
Alkylgruppen R1 betyder fortrinsvis methyl, ethyl, n- eller 15 i-propyl, n-, iso- eller tert-(butyl, pentyl, hexyl eller heptyl), især isopropyl.
Alkenylgruppen betyder f.eks. allyl, methallyl, 2- eller 3-(butenyl, pentenyl, hexenyl eller heptenyl). Cycloalkyl-gruppen R^ betyder f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 20 cyclohexyl eller cycloheptyl, især cyclopropyl eller cyclohexyl.
Udtrykket "lav" eller "lavere" angiver i de ovenfor anførte og i det efterfølgende nævnte organiske grupper eller forbindelser sådanne med højst 7, fortrinsvis 4, især 1 eller 2 car-bonatomer.
25 De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske virkninger, f.eks. antihypertensiv, men især kardioprotektiv, f.eks. antiiskæmisk, dvs. antianginal virkning.
Disse virkninger kan påvisesved dyreforsøg, fortrinsvis med pattedyr, f.eks. rotter, katte eller hunde, eller på isolerede 30 organer fra disse dyr.
DK 157540E
4
De omhandlede forbindelser kan indgives interalt eller paren-teralt, fortrinsvis oralt eller intravenøst, f.eks. i gelatinekapsler eller i form af stivelsesholdige suspensioner eller vandige opløsninger. Den anvendte dosis kan ligge i områ·" 5 det fra mellem ca. 1 til ca, 200 mg/kg/dag, fortrinsvis fra ca. 3 til ca. 30 mg/kg/dag ved intravenøs indgift eller fra ca. 10 til ca. 100 mg/kg/dag ved peroral indgift.
Svage antihypertensive virkninger kan iagttages på spontant hypertensive rotter eller på renalt hypertensive hunde. Disse 10 virkninger kan registreres enten ved sphygmomanometri på rottehalen eller direkte med kateter, som indføres i en hunds femurale arterie, og som ved hjælp af overføringsinstrument angiver blodtrykket i mm Hg.
De omhandlede forbindelsers kardioprotektive virkning lig-15 ner virkningen af nitroglycerin, propranolol og/eller verapamil. Disse forbindelser undertrykker den elektrokardiografiske (EKG) manifestation (ST-T-forøgelse) ved myokardial iskæmi, som fremkaldes ved hjælp af midlertidig coronarluk-ning hos narkotiserede katte eller vågne hunde. Først fore-20 tages der en åbning af brystkassen i venstre side på hunden under pentobarbitalnarkose, og der gennemføres kunstig ånding. Hjertesækken åbnes, og et stykke af den venstre coronararte-rie frilægges. Dette muliggør implanteringen af et oppusteligt ballonaflukke af siliciumkautsjuk om den frilagte arte-25 riesektion. Afgangsrøret fra aflukket føres ud gennem den bageste del af halsen ved skulderbladet, og der anbringes en beskyttelseskappe. Man lader hundene restituere sig i 7-10 dage, hvor de under de første fire dage efter operationen indgives antibiotika. Hos hundene foretages en kontrol af arte-30 rieaflukket, men der foretages ingen EKG-optagelser. Under forsøget lukkes arterierne i intervaller på 5 minutter 2-3 gange for hver 1-1,5-minutter, og forandringen i ST-T-segmentet for EKG-ledning II registreres. Man beregner gennemsnitsværdierne før indgivelse af forsøgsforbindelsen og, i bestemte in-35 tervaller, efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen. Resulta-
__ DK 157540 B
5 terne udtrykkes som forhold mellem værdier, som opnås ved forsøg med behandlede dyr og ubehandlede kontroldyr. Der gennemføres også en permanent coronarlukning. Der udtages derefter venøse blodprøver efter 3, 6 og 24 timer efter arterie-5 lukningen til bestemmelsen af CPK-værdier (kreatin-phospho--kinase). Derefter narkotiseres hundene, indgives en injektion trypanblåt-farvestof, bringes til at indsove med en overdosis af pentobarbital-natrium, hvorefter deres hjerter dissekeres til bedømmelse af nekrotisk væv. Ifølge de opnåede re-10 sultater fremkalder de omhandlede forbindelser en signifikant formindskelse af de elektriske, enzymatiske og morphologiske forandringer (infarktets størrelse), som er blevet udløst ved coronarlukningen hos de vågne hunde. De omhandlede forbindelser er derfor værdifulde kardioprotektive midler, som især er 15 virksomme mod Angina pectoris.
Forsøgsrapport.
De omhandlede forbindelsers kardioprotective virkning er endvidere påvist ved anvendelse af forsøgsmodellen med coronarlukningen på vågne hunde. God præ-klinisk og klinisk over-20 ensstemmelse mellem EKG-manifestationer ved akut myokardial iskæmi og infarktstørrelse har ført til, at denne forsøgsmodel er en indikator for potentielle antiiskæmiske og kardioprotektive midler, jf. nedenstående litteratursteder 1.-4.
Ved forsøget anvendes hunde af blandet race og af begge køn 25 med en vægt på 12-20 kg. Hundene anæstetiseres intravenøst med natriumpentobarbital (30 mg/kg), intuberes med en endotracheal kanyle med manchet og respireres kunstigt ved hjælp af en Harward-respirator med positivt tryk. Efter thoracotomi i venstre side frilægges hjertet ved et perikardialt ind-30 snit, og en del af den venstre coronararterie frilægges, således at det er muligt at foretage implantation af et oppusteligt ballonaflukke. Afbrydelse af blodstrømmen i coronararterien opnås ved indsprøjtning af et forud bestemt rumfang vand i forbindelsesrøret i aflukningsapparatet, som
DK 157540 B
C
fremkalder reproducerbare ST-T-forøgelser på ledning II i elektrokardiografen. Efter lukning af brystet frilægges siliconegummirøret og anbringes i en beskyttende kappe fastgjort til hunden. Man lader hundenerestituere sig i 5 6-10 dage, inden forsøget påbegyndes, Hundene indgives dag ligt antibiotika (penicillin G og dihydrostreptomycin) i de første 4 dage af rekonvaleceringsperioden. Alle lukningerne varer 60 sekunder med to kontrolrespons opnået inden indgivelsen af aktivt stof.
10 De maksimale ændringer i ST-T-afsnittet af elektrokardiografen, som optræder under en 60 sekunders lukning af coro-nararterien, måles før og 15 minutter efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen. Forsøgsforbindelsernes virkning udtrykkes som den procentvise formindskelse af ST-T-forøgelsen op-15 opnået i forhold til kontrolrespons.
Forsøgsforbindelserne indgives intravenøst i doser på henholdsvis 3,0 og 10 mg/kg opløst i fysiologisk saltopløsning til en slutkoncentration på 5%.
De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel.
20 Forbin- Dosis %-formindskelse i ST-T-forøgelsen j delse (mg/kg) 15 minutter efter indgivelse af for- ’ ifølge søgsfofbindelse eks.nr·: forsøg 1 (n) forsøg 2 (n) 1 3 -39 -25 (6) (3) 10 -51-65 (3) 25 7 3_ -25 -45 (5) 10 -61(2) -43 (4) 2a 3 -30 10 -42(5) 2b 3 . -12 10 -25i5) (n) = antal dyr 7
DK 157540 B
Litteratursteder 1. P.R. Maroko og E. Braunwald: Effects of metabolic and pharmacologic interventions on myocardial infarct size following coronary occlusion. Circulation _53: (supp. I) : 5 1-162, 1976.
2. P.R. Maroko et al.: Precordial ST-segment elevation mapping: An atraumatic method for assessing alterations in the extent of myocardial ischemic injury.
Am. J. Cardiol. 29; 223, 1972.
10 3. S.E. Epstein et al.: Protection of ischemic myocardium by nitroglycerin. Experimental and clinical results. Circulation 53: (suppl. I): 1-191,1976.
4. T. Hardarson et al.: Variability, reproducibility, and applications of precordial ST-segment mapping following 15 acute cyocardial infarction. Circulation _57, 1096, 1978.
Foretrukne forbindelser er sådanne med formlen I, hvori C H- m 2m indeholder 2-3 carbonatomer, og R1 indeholder 2-6 carbonatomer, og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Særligt foretrækkes forbindelserne med den almene formel HO v \/ ^ 20 $ J CH3 W NCH2-(}h-NH-R1 hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Endvidere foretrækkes forbindelser med den almene formel II, hvori betyder i-propyl, tert-butyl, allyl eller cyclopropyl, 25 samt de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
DK 157540 E
Ved fremgangsmåde aj er de nævnte meraisubstituenter X i en udgangsforbindelse med den almene formel III fortrinsvis lithium, natrium eller halogenmagnesium.
Additionsreaktionen ifølge fremgangsmåde a) gennemføres under 5 vandfri betingelser, fortrinsvis i polære opløsningsmidler, f.eks. i åbenkædede eller cycliske ethere, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, og ved temperaturer under stuetemperatur, f.eks. mellem ca. 10 og -20°C.
Omdannelsen af et fremstillet metalsalt med den almene for-10 mel » t x (Ia) V CS, - N -R.
m. 2m 1 hvor alle symbolerne har de ovenfor angivne betydning, til den fri forbindelse med formlen I gennemføres fortrinsvis med vand eller med fortyndede uorganiske eller organiske syrer, 15 f.eks. med vandige syrer såsom de nedenfor anførte, fortrinsvis ved stuetemperatur eller derunder, f.eks. ved ca.
0°C.
I et ved fremgangsmåde b) anvendt udgangsmateriale med formlen V, hvori symbolerne X^ og/eller betyder acylgrupper, er disse fortrinsvis 20 lavalkanoyl eller lavalkansulfonyl, usubstitueret eller lavalky-leret, lavalkoxyleret og/eller halogeneret benzoyl, phenyl-lavalkanoyl, benzensulfonyl eller carbobenzyloxy, f.eks. acetyl, propionyl, phenyl-acetyl, methansulfonyl, benzoyl, p-toluyl, p-anisoyl, m-chlorbenzoyl, benzensulfonyl, toluen-25 sulfonyl eller carbobenzyloxy (benzyloxyformyl).
Ombytningen af en acylgruppe X1 og/eller X2 med hydrogen kan gennemføres ved behandling med solvolyserende eller hydroge-nolyserende midler. Solvolysen omfatter f.eks. hydrolyse, al-
DK 157540B
3 koholyse eller ammamolyse. Hydrolysen af de nævnte udgangs-forbindelser med formulen ψ gennemføres fortrinsvis ved forhøjet temperatur, f.eks. ved 4©-120°C. Der arbejdes i vandige medier, fortrinsvis, sæd fortyndede uorganiske eller organiske 5 syrer eller baser, f.éks. vandige alkalimetalbaser eller syrer, f.eks. de nedenfor amførte. Alkoholysen gennemføres fortrinsvis med lavalkanoler, f.éks. methanol eller ethanol, i nærværelse af stærke uorganiske baser, f.eks. vandige alkali-metalhydroxider eller -carbomater, eller af uorganiske syrer, 10 f.eks. hydrogenfialogemidsyrer såsom saltsyre, hydrogenbromid-syre eller svovlsyre. Ammomolysen gennemføres f.eks. ved behandling med vandig - ameoiniak. I de nævnte carbobenzyloxy-for-b inde Iser med fojomlem V kgm carhobenzoxygruppen også hydroge-nolytisk ombyttes med hydrogen. Der arbejdes under anførel-15 se af de fra peptidsymtesem kendte fremgangsmåder, f.eks. med hydrpgen i nærværelse af æåelmetalkatalysatorer, f.eks. palladium- eller platimkatalysatorer.
Ved fremgangsmåde c)l reduceres schiffbaserne med den almene formel VI eller Via munder anvendelse af konventionelle fremgangsmåder, 20 enten med katalytisk aktiveret eller nascerende hydrogen såsom hydrogen i nærværelse af palladium-, platin- eller nikkelkatalysatorer,, eller med elektrolytisk dannet hydrogen. Reduktionen kam imiidlertid også gennemføres med simple eller komplekse letmetallhydrider, f.eks. bor aner, al an eller 25 a Ika lime talhor hydrider eller alkalimetalcyanhorhydrider såsom natriumborhydrid eller natrimmcyanborhydrid.
De ved fremgangsmåde dj) som udgpagsmaterialer anvendte primære aminer med den almene formel! UDE kamdasseces fortrinsvis med de nævnte reaktionsdygtige estere, som kam afledes af stærke uorganiske 30 syrer, f.eks. hydrogemlfttaHogemidsyrer såsom saltsyre, hydro-genbromidsyre .men først og fremmest hydrogeniodidsyre eller af en af de ovenfor amførte organiske sulfonsyrer. De som kondensationsmidler amvemdte nævnte stærke baser er fortrinsvis tertiære amimer såsom txi-lavalkylaminer som f.eks, di-35 -isopropyl-ethylamlm, eller cycliske nitrogenbaser som f.eks. pyridin eller lntidim. Miam skal her sørge for at undgå DK 1575403 ~z z. . Ifz . . . ££· ^ u ΧΟιΓι*-,z*.
store overskud af reaktionsdygtige ®.gte.\.s cg/eller ikke anvender for høje temperaturer (over stuetemperatur) < 5 Reduktionen af amid-udgangsforbindelserne ved fremgangsmåde -.· kan gennemføres på i og for sig kendt måde med stærke, for reduktionen af schiffbaserne med formlen VI og Idla nævnte letrietr,-di. Ider- fortrinsvis med alan i nævnte stærke baser, eller med alkalimetslaluminiumlwdrider som f.eks. lithiumaluiainiurnhydrid 1,0 lithium- eller natrium-trilavallcoxy-aluminiumhydrid eller lithium- eller natrium-bis-alkoxyalkoxy-aluminiumhydrider, f.eksc Xiihium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid eller natrium-bis--' 2-methoxyethoxy)-aiuminiumhydrid.
Udgangsmaterialerne er kendte forbindelser eller, såfremt de ti er hidtil ukendte, kan de fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. som illustreret i de efterfølgende eksempler.
Udgangsforbindelserne med formlen III kan eksempelvis fremstilles ved omsætning af tilsvarende 2-methyl-5-pyridino1er med en lavalkyl-alkalimetalforbindelse, f.eks. med n-butyl-20 lithium. Forbindelserne med formlen IV kan eksempelvis frem stilles ved kondensation af lavalkanoler med tilsvarende primære aminer.
De nævnte acylderivater med formlen V kan fremstilles ved kor densation af en forbindelse med formlen
25 V \Ba. - * - V
hvor X^ og betyder de nævnte acylgrupper af aliphatiske eller aromatiske carboxylsyrer eller sulfonsyrer, med en overfor anført reaktionsdygtig ester af alkoholen R-^OH.
Om nødvendigt kan der foretages acylering af et mellemprodukt 30 for ovenstående forbindelse, hvori X^ betyder en af de ovennævnte acylgrupper, og X^ betyder hydrogen, f.eks. med lav- 11
DK 157540 B
alkanoyl-, lavalkansulfonyl-, benzoyl-, benzensulfonyl- eller benzyloxycarbonyl-halogenider.
De som udgangsmaterialer anvendte schiffbaser med den almene formel VI eller Via kan hensigtsmæssigt franstilles ved kondensa-5 tion af forbindelser med den almene formel
a\ A
• · II i • * Y " 0 °9 H2Ml eller
H0\ A
• · II I • . · Y X °g 0 E1
Aldehyd- eller ketonforbindelserne, som anvendes som mellem-10 produkter, kan fremstilles på samme måde som forbindelserne med den almene formel III, dvs. ved kondensation af de nævnte metalsalte af 5-hydroxypicolin med tilsvarende alkancarboxyl-syreamider eller -nitriler, f.eks. formamid, dimethylacetamid eller propionitril, og hydrolyse af kondensatet med vand eller 15 fortyndet syre, eller hydrogenering til de nævnte aminer med den almene formel VII.
Disse sidstnævnte aminer kan også fremstilles ud fra de nævnte aldehyder eller ketoner ved omdannelse under anvendelse af konventionelle fremgangsmåder til deres oximer, som reduceres med 20 katalytisk aktiveret hydrogen, fortrinsvis med rhodium på aluminiumoxid .
Amid-udgangsmaterialerne ved fremgangsmåde e) kan fremstilles på gængs måde ud fra de nævnte primære aminer med formlen VII og tilsvarende halogenider eller anhydrider af syrer med form-25 len 'Jl^COOH. Disse udgangsmaterialer kan igen fremstilles ved omsætning af 5-hydroxypyridyl-2-alkansyrehaloge-nider eller -anhydrider med aminer med formlen I^N-R^ ·' -.. «1« DK 15/5408
De fremstillede fcrbV'deiser kan på i c;' rer sig kendt måde overføres i hinanden. Således kan eksempelvis fremstillede umættede forbindelser med den almene formel I, som indeholder lavalkenylgruppen R^, hydrogeneres katalytisk helt 5 på samme· måde. som udgangsforbindelserne med formlen VI.
Fremstillede fri forbindelser kan overføres i de tilsvarende farmaceutisk acceptable syreadd i ticns salte, f.eks. under anvendelse af uorganiske eller organiske syrer, fortrinsvis med carboxylsyrer eller sulfensyrer, eller med tilsvarende 10 anionbyttere, og isolering af det ønskede salt. Fremstillede syresalte kan overføres i de tilsvarende fri forbindelser ved behandling med en base, f.eks. med et metalhydroxid, ammoniak eller en hydroxylionbytter. Syrer, scm fører til terapeutisk anvendelige syreadditionssalte, er 15 f.eks. uorganiske syrer såsom hydrogenhalogenidsyrer, som i.eb saltsyre eller hydrogenbromidsyre, eller svovlsyre, phosphor-syre, salpetersyre eller perchlorsyre, eller organiske syrer såsom aliphatiske eller aromatiske carboxyl- og suifonsyrer som f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, gly-20 colsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, maleinsy-re, hydroxymaleinsyre, pyrodruesyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, 4-aminobenzoesyre, anthranilsyre, 4-hydroxybenzoe-syre, salicylsyre, pamoesyre, nikotinsyre, methansulfensyre, ethansulfonsyre, hydroxyethansulfonsyre, ethylensulfonsyre, 25 benzensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre, sulfanilsyre, cyclohexylsulfaminsyre eller ascorbinsyre.
Disse eller andre salte, f.eks. picraterne, kan også anvendes til rensning af de fri baser. Baserne overføres i deres 30 salte, saltene isoleres, og baserne frigøres fra saltene.
Racemiske blandinger kan adskilles i de optiske antipoder, f.eks. ved adskillelse af deres diastereomere salte, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af d- eller 1-kamfersulfonater eller d- eller 1-mandelater, fortrinsvis sådanne salte af de 3 5 ovennævnte X^estere.
13
DK 157540 B
De ovenfor beskrevne reaktioner gennemføres på i og for sig kendt måde i nærværelse eller fraværelse af fortyndingsmidler, fortrinsvis i sådanne, som er indifferente over for reaktanterne og opløser dem, katalysatorer, kondensationsmid-5 ler eller neutralisationsmidler, og/eller i en indifferent atmosfære, under afkøling, ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur, ved normaltryk eller ved forhøjet tryk.
De omhandlede farmakologisk anvendelige forbindelser kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, som inde-10 holder en virksom mængde af det aktive stof sammen med eller i blanding med bærestoffer, der er egnede til enteral eller parenteral indgift.
De følgende eksempler tjener til illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. De anførte dele er på vægtba-15 sis. Når ikke andet er anført foretages inddampningen af opløsningsmidler under formindsket tryk, f.eks. mellem ca. 0,1 og 15 mm Hg. Den azeotropiske afdampning med det anførte opløsningsmiddel gennemføres, indtil der er dannet et klart (vandfrit) destillat.
20 Eksempel 1
En blanding af 115 g 2-methyl-5-pyridinol og 1500 ml tetrahy-drofuran tilsættes under omrøring i en nitrogenatmosfære 1350 ml 1,6-molær n-butyllithium i hexan (2,1 mol), idet temperaturen holdes mellem -15 og 0°C. Reaktionsblandingen omrø-25 res i yderligere 1 time ved -10°C, hvorefter der tilsættes 114 g isopropyliminoethan i sådanne portioner, at temperaturen forbliver under 10°C. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter den deles i 2 dele, og den ene del hældes i 750 ml isvand. Efter grundig udrystning isoleres det organi-30 ske lag, og det vandige lag udrystes med den anden del af ovennævnte blanding. De kombinerede organiske lag ekstraheres én gang med 400 ml vand og kastes bort. Alle de vandige opløsninger hældes sammen, vaskes med 3 x 300 ml diethylether, indstilles med saltsyre'på pH-værdien 6-6,5 og vaskes med
DK 157540B
j { 4 x 300 ml ethylacetat. Det vandige lag indstilles på pH-værdien 8,4 med vandig natriumhydroxidopløsning, mættes med na-triumchlorid og ekstraheres 5 gange mad i alt 2300 ml af e::·. blanding af ethylacetat og isopropanol i forholdet 1:1. Ekstarlt 5 ten koncentreres, koncentratet fortyndes 2 gange med isopro-panol og koncentreres atter for at fjerne vandet azeotropisl .
De 400 ml af det sidste koncentrat filtreres, og filtratet indstilles med hydrogenchlorid i ethylacetat på pH-værdien 1,5«
Det dannede bundfald frafiltieres, vaskes med isopropanol og 10 omkrystalliseres fra 85%’s vandig ethanol. Man får (2-isopro-pylaminopropyl) -5-pyridinol-dihydrochlorid med smp. 210-213L'Cc
Udgangsiminen fremstilles på frisk form på følgende måde;
Til 112,5 ml renset acetaldehyd sættes dråbevis under omrøring og afkøling til -20 - -30°C 170,3 ml isopropylamin. Blandingen 15 omrøres i 90 minutter ved 0°C, hvorefter den tilsættes 50 g xaiiumhydroxidtabletter= Blandingen henstilles i kulden og adskilles fra den flydende base ved dekantering. Der tilsættes yderligere to gange 50 g kaliumhydroxidtabletter, og blandingen henstilles til sidst i køleskabet natten over. Produktet, 20 som flyder ovenpå, isoleres, destilleres, og den fraktion, som koger ved 59-62°C ved atmosfæretryk, opsamles o På denne måde fremstilles isopropyliminoethan.
Eksempel 2
En blanding af 26,7 g 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-pyridinoi' 25 dihydrochlorid, 200 ml methylenchlorid og 100 ml mættet vandig natriumcarbonatopløsning tilsættes dråbevis under omrøring 16 ml methansulfonylchlorid ved 0-10°C, idet blandingen holdes basisk ved tilsætning af yderligere natriumcarbonat. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved en pH-værdi mellem 9,5 οσ 30 10, og den tilsættes mættet vandig natriumchloridopløsning i mængde, der svarer til halvdelen af dens rumfang. Blandingen adskilles, det'vandige lag ekstraheres med methylenchlorid, de sammenblandede organiske opløsninger vaskes med mættet vandig natriumcarbonatopløsning, tørres, og inddampes. På denne 35 måde fås 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-methansulfonyloxy-pyri-din i form af en olie.
15
DK 15754οB
39,6 g af denne olie opløses i 200 ml isopropanol, til opløp.. ningen sættes en opløsning af 11,08 g 1-mandelsyre 68 ml vandfrit ethanol, og blandingen henstilles ved stueternuara-l· . , -i 20 timer0 Derpå filtreres blandingen, filtratet kone-entre:--s,.
5 til 75 ml, og der filtreres atter. De sammenblandere reman«*-.«.·. omkrystalliseres fra en blanding af vandfrit ethane»?, og nol i forholdet 20s 3 og derefter fra methanol > På deja-.e mad® fremstilles det tilsvarende 1-mandelat, som smelter vad 135 --134°Co 10 Hele moderluden inddampes, og 16 g af remanensen omdannas t- · d-mandelatst, som smelter ved 131,5-132°C.
11,9 g af 1-mandelatet optages i en minimal mængde vårøl, r* . løsningen gøres basisk med mættet vandig natrimnearbon.itopl. ning og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten fø^r^s 7 15 inddampes, hvorved man får den frie base c Denne optages i 75 dioxan, der tilsættes 62 ml 1 N vandig nahriumhydroxidopløgning, og blandingen koges i 2 timer under omrøring og ti!;;-' svaling. Reaktionsblandingen koncentreres, koncentratet Jul-stilles på pH-værdien 8,4 med saltsyre, og mættes med nat -20 umchlorid. Blandingen ekstraheres med en blanding af isopropanol og ethylacetat i forholdet 1;1, ekstrakten inddampes azeotropisk, remanensen optages i isopropanol, opløsningen treres, syrnes med hydrogenchlorid t ethylacetat, og filtratet henstilles i 2 dage. Det fremkomne bundfald isoleres og 25 vaskes med isopropanol. På denne måde fremstilles det venstredrej ende 2- (2-isopropylaminopropyl) -S-pyridinol-dihydroch.lo- n 25 rid (forbindelse 2a)), som smelter ved 207-209 C. [a]^ = -Ij (i vand) .
Den højredrejende antipode (forbindelse 2b)) fremstilles ud f; 30 det ovenfor beskrevne d-mandelat på analog måde. Smp. 209-23."*“·-2 5 [a]Q =10,0° (i vand). Denne forbindelse er farmakologisk mi.:.:reaktiv end det racemiske udgangsmateriale i dette eksempel cg det nasynte venstredrej ende salt.
DK 157540 B
16
Eksempel 3
En opløsning fremstillet ud fra 6 g 5-acetoxy-2-pyridylace-tone, 100 ml methanol og 10 ml isopropylamin afkøles i 10 minutter til stuetemperatur, og ved denne temperatur tilsættes 5 portionsvis under omrøring i løbet af 20 minutter 4 g natrium-borhydrid. Reaktionsblandingen inddampes, remanensen optages i vand, og opløsningen vaskes med chloroform. Det vandige lag isoleres, pH-værdien indstilles med saltsyre på 8,4, og der mættes med natriumchlorid. Blandingen ekstraheres med en 10 blanding af ethylacetat og isopropanol i forholdet 1:1, ekstrakten inddampes azeotropisk ved tilsætning af isopropanol, og remanensen optages i isopropanol. Suspensionen filtreres, filtratet koncentreres, og pH-værdien indstilles på 1,5 med hydrogenchlorid i ethylacetat. Blandingen henstil-15 les natten over i køleskab, bundfaldet isoleres og vaskes med en blanding af isopropanol og ethylacetat. Der fås 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-pyridinol-dihydrochlorid med smp. 207-209°C. Produktet er identisk med produktet ifølge eksempel 1.
20 Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:
En suspension af 32,7 g 2-methyl-5-pyridinol i 400 ml tetra-hydrofuran tilsættes under omrøring i nitrogenatmosfære og afkøling med is til en temperatur under 10°C i løbet af 1 time med 400 ml 1,6-molær n-butyllithium i hexan. Reaktions-25 blandingen tilsættes derpå 29 g dimethylacetamid i 50 ml tetra-hydrofuran i løbet af 15 minutter, hvorefter der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorpå blandingen hældes i 700 ml vand. Blandingen rystes grundigt, det vandige lag isoleres, vaskes med diethylether, syrnes med saltsyre og vaskes atter 30 med diethylether. pH-værdien indstilles med vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning på 5, og efter mætning med natriumchlorid ekstraheres blandingen med en blanding af ethylacetat og isopropanol i forholdet 1:1. Ekstrakten inddampes azeotropisk med benzen, og remanensen optages i 100 ml eddikesyre-35 anhydrid. Blandingen omrøres i 30 minutter på et dampbad og 17
DK 157540B
inddampes. Remanensen destilleres, og den fraktion, som koger ved 130-138°C/0,9 mm Hg, opsamles. På denne måde fås 5-a.cet-oxy-2-pyridylacetone. Eydrochloridet smelter ved 69-72°C, og oximen ved 149-150°C.
5 Eksempel 4
En suspension af 10,9 g 2-methyl-5-pyridinol i 200 ml tetra-hydrofuran tilsættes i en nitrogenatmosfære under omrøring ved -20°C i løbet af 30 minutter 150 ml 1,6-molær n-Butyll.v-thium i hexan. Efter 1/2 time tilsættes ved nævnte tempera-10 tur i løbet af 30 minutter 25 g 1-isopropyliminopropan, blandingen omrøres i 90 minutter, hvorefter man lader temperaturen stige til stuetemperatur. Blandingen hældes i 150 ml vand. det organiske lag vaskes med 50 ml vand, og de s ammenbi ånde* ‘i e vandige opløsninger vaskes med diethylether. pH-værdien ind-15 stilles med saltsyre på 6,8, opløsningen vaskes med ethylace-tat, pH-værdien indstilles på 7,5 med vandig natriumcarhonat-opløsning, hvorefter der mættes med natriumchlorid og ekstra-heres med en blanding af ethvlacetat og isopropanol i forhold-1:1. Ekstrakten inddampes azeotropisk, remanensen optages i 20 ethylacetat, opløsningen filtreres og indstilles med hydrogen-chlorid i isopropanol på pH-værdien 4,5. Der fås 2-(2-iso-propylaminobutyl)-5-pyridinol-hydrochlorid, som smelter vad 141-143°C.
Udgangsiminen fremstilles på følgende mådes Under isaf-25 køling og omrøring sættes 59 g isopropylamin til 58 g propion aldehyd, hvorefter der tilsættes 1 ml koncentreret saltsyre. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, tilsættes 50 g kaliumhydroxid-tabletter, hvorefter der omrøres i 5 timer, hvorpå den vandige fase dekanteres, tørres 30 med kaliumhydroxid og destilleres. Den fraktion, som koger ved 84-86°C, opsamles. På denne måde fremstilles 1-isopropyliminopropan .
Eksempel 5
En suspension af 9,8 g 2-methyl-5-pyridinol i 200 ml tetra-35 hydrofuran omrørés under nitrogen ved -20°C, og i løbet af 30 minutter tilsættes 135 ml 1,6 molær n-butyllithium i hexan.
18
DK 157540 B
Efter 3 timer tilsættes blandingen ved nævnte temperatur i løbet af 30 minutter 10 g tert.-butyliminoethan. Den fremstillede blanding oparbejdes som beskrevet i eksempel 4 blot med den forskel, at den sidste opløsning syrnes med hydrogenchlorid 5 i ethylacetat. På denne måde fremstilles 2-(2~tert.-butyl-aminopropyl)-5-pyridinol-dihydrochlorid, som smelter ved 218-220°C.
Eksempel 6
Analogt med den i de ovenstående eksempler beskrevne frem-10 gangsmåde fremstilles nedenstående forbindelser ud fra ækvivalente mængder af de tilsvarende udgangsmaterialer:
a) 2-(3-Isopropylaminobutyl)-5-pyridinol-dihydrochlorid, smp. 274-276°C
b) 2-(2-Cyclohexylaminopropyl)-5-pyridinol-dihydrochlorid, 15 smp. 232-234°C.
Eksempel 7
Til en suspension af 116 g 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-py-ridinol i 310 ml vand i en nitrogenatmosfære sættes under omrøring ved 70°C 65 g fumarsyre. Den dannede klare opløsning 20 omrøres natten over ved 20°C, det dannede bundfald frafiltre-res og vaskes med 3 x 15 ml koldt vand. 873 g af dette bundfald (fremstillet i flere omgange) opløses i 2100 ml vand ved 70°C, den varme opløsning filtreres, og filtratet omrøres i en nitrogenatmosfære i 2 dage ved stuetemperatur. Den dannede 25 suspension filtreres, og remanensen vaskes med 2 x 250 ml koldt vand. På denne måde fremstilles 2-(2-isopropylaminopropyl) -5-pyridinol-monofumarat, som smelter ved 180-183°C under sønderdeling.
Eksempel 8 30 En blanding af 342 g 2-methyl-5-pyridinol og 4500 ml tetra-hydrofuran tilsættes ved en temperatur mellem -18 og -10°C og under omrøring i nitrogenatmosfære 384,6 g 1,6-molær n-butyllithium i hexan i løbet af 3 timer. Blandingen omrøres i yderligere 1 time ved -10°C, hvorefter der i løbet af 35 5 minutter tilsættes 340 g isopropyliminoethan, og tempera turen stiger til 10°C. Reaktionsblandingen omrøres natten 19
DK 157S40B
over ved stuetemperatur og hældes i 4500 mi koldt vsrcb 5 -organiske lag isoleres og vaskes med 1200 ml vande De san-ne" blandede vandige opløsninger vaskes med 3 x 900 ral dieulv. i = ether, syrnes med 900 ml koncentreret svovlsyre til pF~v-?-J*df ·* 5 en 6,0 og indstilles derpå med 853 g natriumhydrogencarbcu på pH-værdien 8,0. Blandingen inddampes ved 60°C, remanensr-? suspenderes i 2400 ml isopropanol ved. 60°C, suspensionen Γ.1Γ treres, og filtratet inddampes ved 50°Cc Remanensen opvvo'v 800 ml vand, blandingen afkøles tf’ 10°C, filtreres, og fi“ 10 tratet inddampes atter ved 60°C.
232 g af bundfaldet opløses i 450 ml ethanol ved 65°C, don varme opløsning filtreres, filtratet afkøles til 27°G, og under omrøring og afkøling til 10°C tilsættes 380 m3 v IT ethanolisk. saltsyre c Suspensionen filtreres efter 18 tir-r· -15 og remanensen vaskes med 50 ml kold ethanol. På denne Kede fremstilles 2= (2-isopropylaminopropyi)-5-pyridinal-dih.ydrc*-· chlorid , som smelter ved 214=126°C. Produktet er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
Udgangsiminen fremstilles på følgende måde. 268,8 g 20 acetaldehyd afkøles til ”25°C, og i en nitrogenatmosfære tilsættes under omrøring ved denne temperatur 357,6 g iso-propylamin i løbet af 2 timer. Blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C, hvorefter der tilsættes 150 g kaliumhydroxid.tabletter. Reaktionsblandingen hensti’les i 2 timer, den fly-25 dende base dekanteres, og der behandles atter med 150 g kali hydroxid. Blandingen henstilles i 2 timer ved 0°C, hældes på 150 g kaliumhydroxid, og reaktionsblandingen henstilles natten over ved 10°C. Produktet, som flyder ovenpå, isoleres-, destilleres ved atmosfæretryk, og den fraktion, som koger 3Ό ved 59-64°C, opsamles. På denne måde fremstilles isopropyl-iminoethan„
20 DK 157540B
Eksempel 9
En opløsning af 159 g 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-pyridi-nol-dihydrochlorid i 1000 ml vand tilsættes 163 g natrium-hydrogencarbonat, og suspensionen inddampes. Remanensen su-5 penderes i 453 ml vandfri ethanol ved 60°C, suspensionen filtreres, remanensen vaskes med 3 x 150 ml vandfrit ethanol, og de sammenblandede ekstrakter inddampes. På denne måde fremstilles 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-pyridinol, som smelter ved 135-138°C.
10 Eksempel 10
En opløsning af 1,55 g 5-hydroxy-2-pyridylacetone i 50 ml methanol tilsættes under omrøring ved stuetemperatur 0,61 g 2-propenylamin, 2 ml 5,5 normal etherisk saltsyre og 0,5 g natriumcyanoborhydrid i nævnte rækkefølge. Blandingen omrøres 15 i 7 dage ved stuetemperatur, hvorefter pH-værdien indstilles på 1 ved forsigtig tilsætning af 2 N saltsyre. Den sure blanding inddampes, remanensen opløses i 20 ml vand, og opløsningens pH-værdi indstilles med fast natriumhydrogencarbonat på 8. Blandingen inddampes, remanensen tritureres med isopropanol 20 og opløses i 25 ml acetone. Opløsningen filtreres, tilsættes 1,28 g fumarsyre i en minimal mængde varm acetone, og det dannede faste materiale frafiltreres. På denne måde fremstilles 2-[2-(2-propenylamino)-propyl]-5-pyridinol-fumarat, som smelter ved 194-195°C.
25 Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
En blanding af 103,6 g 5-acetoxypyridyl-2-acetone, 0,75 g vandfrit kaliumcarbonat og 400 ml vandfrit ethanol koges i 24 timer under tilbagesvaling, hvorefter der filtreres, koncentreres til 100 ml, hvorpå koncentratet afkøles, og bundfaldet isoleres.
30 På denne måde fremstilles 5-hydroxy-2-pyridylacetone, som smelter ved 119-120°C.
Eksempel 11
En opløsning af 0,8 g 5-hydroxy-2-pyridylacetone i 25 ml methanol tilsættes 0,33 g cyclopropylamin, 1 ml 5 N etherisk 35 saltsyre og 1,16 g natriumcyanoborhydrid i nævnte rækkefølge, 21
DK 15/54 ϋ B
og blandingen omrøres i 3 dage ved stuetemperatv - Derpå -indstilles pH-værdien med 5 N etherisk saltsyre på 1, hvorefter dsn indstilles på 8 med fast natriumhydrogencarbonat„ Blandingen filtreres, inddampes, remanensen chromatograferes på 5 silicagel og elueres med en blanding af ethylacetat og me- thanol i forholdet 4il. På denne måde fås 2-(2~cyclopropyIarai= nopropyl)-5-pyridinol. Produktet omdannes under anvendelse af den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde til monofumaratet, som smelter ved 161°C under sønderdeling.
10 Eksempel 12
En opløsning af 1,62 g 2-(2-aminopropyl)-5-pyridinol-hydro·” chlorid i 50 ml methanol tilsættes først 0,83 g n-hexanal og derpå 1,75 g natriumcyanoborhydrid, hvorefter blandingen omrøres i 3 dage ved stuetemperatur. pH-værdien indstilles 15 først med 5 N etherisk saltsyre på 1 og derefter med fast natriumhydrogencarbonat på 8. Blandingen filtreres, inddampes, og remanensen tritureres med isopropanol. Der fås 2“(2-n= -hexylaminopropyl)-5-pyridinol i form af et olieagtigt materiale, i hvis massespektrum der findes toppe ved 151, 128 20 og 109 m/e.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde.
En blanding af 8,64 g 5-hydroxy-2-pyridylacetone, 4,08 g hy-droxylamin-hydrochlorid og 170 ml vandfri ethanol koges i 64 timer under tilbagesvaling og inddampes. Remanensen op-25 tages i en minimal mængde ethanol, opløsningen filtreres, og filtratet inddampes. På denne måde fås 2-(2-oximino-propyl) -5-pyridinol-hydrochlorid, som smelter ved 141=145°C.
En blanding af 12 g af ovenstående forbindelse, 500 ml methanol, som er mættet med ammoniak, og 2,4 g rhodium på alumi-30 niumoxid hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk i 3 uger. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes.
På denne måde fås 2-(2-aminopropyl)“5-pyridinol-hydrochlorid, som anvendes uden yderligere rensning.
22
DK 157540 B
En lille mængde af den ovenfor fremstillede forbindelse syrnes med fumarsyre, og bundfaldet omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og ethanol. På denne måde fås det tilsvarende fumarat, som smelter ved 171-176°C.
5 Eksempel 13
En opløsning af 0,27 g 2-(2-aminopropyl)-5-pyridinol-dihy-drochlorid og 0,5 ml diisopropyl-ethylamin i 0,5 ml methanol tilsættes under omrøring ved stuetemperatur 0,24 g isopropyl-iodid. Efter 24 timer inddampes blandingen, og remanensen om-10 dannes under anvendelse af den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde til 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-pyridinol, som smelter ved 135-138°C. De to fri baser er identiske.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 0,19 g 2-(2-aminopropyl)-5-pyridinol-hydro-15 chlorid i 10 ml vandfrit ethanol tilsættes 0,2 ml etherisk saltsyre og inddampes. På denne måde fås 2-(2-aminopropyl)--5-pyridinol-dihydrochlorid, som smelter ved 125-128°C under sønderdeling.
Eksempel 14 20 En opløsning af 0,1 g 2-(2-acetylamino-propyl)-5-pyridinol 1 10 ml vandfrit tetrahydrofuran tilsættes dråbevis under omrøring ved 0°C 1,5 ml 1 molær opløsning af alan-triethyl-amin i toluen. Efter 12 timer tilsættes blandingen 10 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning ved 0°C, hvorefter den 25 inddampes azeotropisk med isopropanol. Remanensen optages i 25 ml methanol, opløsningens pH-værdi indstilles med 5 N etherisk saltsyre på 8, det dannede salt frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen tritureres med isopropanol.
På denne måde fås 2-(2-ethylamino-propyl)-5-pyridinol, som 30 smelter ved 75-79°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: En suspension af 1,01 g 2-(2-aminopropyl)-5-pyridinol-hydrochlorid i 40 ml methylenchlorid tilsættes under omrøring ved stue-
DK 157540 B
23 temperatur først 3,3 ml pyridin og derpå 1,47 g acetylchloride Efter 17 timer tilsættes reaktionsblandingen det samme rur-fang mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, den organiske opløsning isoleres, tørres og inddampes. Den som remanens 5 fremkomne olie chromatograferes på silieagel og elueres med en blanding af methanol og ethylacetat i forholdet 4:1.
Der fås 5-acetoxy-2-(2-acetylaminopropyl)-pyridin, hvis IR-spektrum udviser bånd ved 1578 og 1658 cm x. Forbindelsen alkoholyseres på følgende måde. En opløsning af 240 mg af 10 sidstnævnte forbindelse i 5 ml vandfri ethanol, som indeholder 7,5 mg vandfrit kaliumearbonat, koges i 5 timer under tilbage-svaling. På denne måde fås 2-(2-acetylaminopropyl)-5-pyridi-nol, som anvendes uden yderligere rensning.
Eksempel 15 15 En opløsning af 0,15 g dibenzoyl-2-(2-methylaminopropyl)-5--pyridinol i 5 ml 5 N saltsyre koges i 23 timer under tilbagesvaling, afkøles, vaskes to gange med 5 ml diethylether og inddampes. På denne måde fås 2-(2-methylaminopropyl)-5-pyri-dinol-dihydrochlorid, hvis massespektrum udviser toppe ved 20 165, 151, 109 og 58 m/e.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
En blanding af 0,5 g 2-(2-aminopropyl)-5-pyridinol-hydrochlo-rid, 0,85 g benzoylchlorid, 10 ml methylenchlorid og 10 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning omrøres i 1 time 25 ved stuetemperatur. Den organiske fase isoleres, tørres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra diethylether. På denne måde fås dibenzoyl-2-(2-aminopropyl)-5-pyridinol, som smelter ved 110-112°C.
0,36 g af den ovenfor fremstillede forbindelse opløses i 1,5 ml 30 dimethylformamid, og opløsningen sættes ved stuetemperatur til en opslæmning af 36 mg natriumhydrid i 1 ml dimethylformamid. Blandingen opvarmes i 15 minutter, afkøles i 1 time til stuetemperatur, hvorefter der afkøles til 0°C. Blandingen for- 24
DK 157540 B
tyndes med 1 ml toluen, hvorefter der hurtigt tilsættes 0,36 g methyliodid. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 20 ml vand. Blandingen ekstraheres med 2 x 20 ml diethylether, og ekstrakter-5 ne inddampes. På denne måde fremstilles dibenzoyl-2-(2-methyl-aminopropyl)-5-pyridinol i form af en olie, hvis NMR-spektrum har et bånd ved 3,48 ppm.
0,15 g af den ovenfor fremstillede forbindelse kan partielt alkoholiseres i 4 ml vandfrit methanol i nærværelse af 0,15 mg 10 kaliumcarbonat under 12 timers omrøring ved stuetemperatur, hvorved der fås 2-(N-benzoyl-2-methylaminopropyl)-5-pyridinol. Denne forbindelse kan erstatte det ovennævnte dibenzoyl-ud-gangsmateriale i den sure hydrolyse.
På analog måde koges en blanding af 0,1 g dibenzoyl-2-(2-iso-15 propylaminopropyl)-5-pyridinol og 10 ml 5 N saltsyre i 3 dage under tilbagesvaling, hvorefter blandingen afkøles, filtreres, inddampes, og remanensen tritureres med acetone. På denne måde fremstilles 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-pyridi-nol-dihydrochlorid, som smelter ved 199-204°C. Produktet er 20 identisk med produkterne fremstillet ifølge eksempel 1, 3 og 8.
Eksempel 16
En blanding af 0,08 g 2-(N-carbobenzyloxy-2-methylaminopro-pyl)-5-pyridinol og 2,5 ml 5 N saltsyre koges i 23 timer under tilbagesvaling, afkøles og ekstraheres med diethylether.
25 Ekstrakten tørres og inddampes. På denne måde fremstilles 2-(2-methylaminopropyl)-5-pyridinol-dihydrochlorid, som er identisk med produktet fremstillet ifølge eksempel 15.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 0,5 g 2-(2-aminopropyl)-5-pyridinol i 10 ml 30 methylenchlorid og 10 ml mættet vandig natriumhydrogencarbo- natopløsning tilsættes under omrøring ved stuetemperatur 1,04 g benzyloxycarbonylchlorid. Efter 12 timers forløb isoleres den organiske fase, som tørres og inddampes, og remanensen omkry-
DK 157540 B
25 stalliseres fra en blanding af diethylether og hexan. Få denne måde fremstilles b±s-carbobenzyloxy-2-(2-amInopropyI) -r --pyridinol, som smelter ved 63-65°C.
En opløsning af 0,42 g af den ovenfor fremstillede forbindelse 5 i 2 ml dimethylformamid sættes til en opslæmning af 36 mg na-triumhydrid i 1,5 ml dimethylformamid, og blandingen opvarmes i 1 time til 55°C. Blandingen holdes i 4 timer på 25°C, afkøles til 0°C, fortyndes med 1 ml toluen og tilsættes 0,36 g me-thyliodid. Blandingen røres i 12 timer ved stuetemperatur, 10 hvorpå der tilsættes 10 ml dinatriumphosphat-puffer. Den vandige fase ekstraheres to gange med 20 ml diethylether, ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes. På denne måde fremstilles bi s-carbobenzyloxy-2-(2-methylaminopropy1)-5-pyridi-nol og 2-(N-carbobenzyloxy-2-methylaminopropyl)-5-pyridinol i 15 omtrentlig samme mængder. Denne blanding optages i ethylace-tat, opløsningen ekstraheres med 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, og den vandige fase isoleres. pH-værdien indstilles på 8 med mononatriumphosphat-puffer. Blandingen ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten tørres og inddampes. På 20 denne måde fremstilles 2-(N-carbobenzyloxy-2-methylaminopro-pyl)-5-pyridinol.
Eksempel 17
En blanding af 0,08 g 2-(N-carbobenzyloxy-2-methylaminopro-pyl)-5-pyridinol, 5 ml ethanol, som er mættet med vandfrit 25 hydrogenchlorid, og 0,04 g palladium-på-kul-katalysator hydrogeneres i 18 timer ved stuetemperatur under atmosfæretryk. Blandingen filtreres, remanensen vaskes med ethanolisk saltsyre, og filtratet inddampes. På denne måde fås 2-(2-methyl-aminopropyl)-5-pyridinol-dihydrochlorid, som er identisk 30 med det ifølge eksempel 15 og 16 fremstillede produkt.
Claims (2)
- 5 J <« V \ EL -NE-R. m 2m 1 5 hvori betyder en ligekædet eller forgrenet alkylen- gruppe med 2-4 carbonatomer, og betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-7 carbonatomer, en alkylen-gruppe med 2-7 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer i racemisk form eller som de enkelte optiske 10 antipoder, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) til en forbindelse med den almene formel xo\ A Γι I (in) \/\ V ch2x hvor X betyder et alkalimetalatom eller en jordalkalimetal-15 halogengruppe, adderer en forbindelse med den almene formel VAri * **l (IV> og frigør forbindelsen med den almene formel i fra det dannede metalsalt, eller b) i en forbindelse med den almene formel xi°\ A 20 fl . i _ (V) 1 c H- -I-R, m 2a 1 DK 157540 B hvor substituenterne X^ og X2 hver for sig betyder hydrogen eller acylgruppen af en aliphatisk eller aromatisk carboxylsyre eller sulfonsyre, såsom lavalkanoyl, eventuelt substitueret benzoyl eller lavalkansulfonyl, idet dog mindst én 5 af disse substituenter betyder en acylgruppe, ombytter acylgruppen X^ og/eller X2 med hydrogen ved solvolyse eller hydrogenolyse, eller c) reducerer en Schiffbase med den almene formel HV\ ή I (vi) V NC H. « N-R. m 2mrl I eller · · • · il I • ·
- 10 V 1CmH2m-N » (Via) hvori R| er en gruppe svarende til gruppen men indeholdende et hydrogenatom mindre, eller d) kondenserer en primær amin med den almene formel H0\ a [l i (VII) 15 med en reaktionsdygtig ester af en alkohol med formlen R^OH i nærværelse af en stærk base, eller * e) reducerer et amid, som svarer til en amin med den almene formel I, hvori et carbonatom, som er i nabostilling til den sekundære aminogruppe, har et oxygenatom i stedet for 20 to hydrogenatomer, hvorefter, om ønsket, en ved a) til d) fremstillet racematblanding adskilles i de optiske antipoder og/eller en fremstillet base omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller et fremstillet salt omdannes til den fri base eller til et andet syreadditionssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3566879A | 1979-05-03 | 1979-05-03 | |
| US3566879 | 1979-05-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK193180A DK193180A (da) | 1980-11-04 |
| DK157540B true DK157540B (da) | 1990-01-22 |
| DK157540C DK157540C (da) | 1990-06-11 |
Family
ID=21884070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK193180A DK157540C (da) | 1979-05-03 | 1980-05-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sekundaere 2-aminoalkyl-5-pyridinoler eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0019739B1 (da) |
| JP (1) | JPS55149260A (da) |
| AT (1) | ATE8501T1 (da) |
| DD (1) | DD150461A5 (da) |
| DE (1) | DE3068577D1 (da) |
| DK (1) | DK157540C (da) |
| ES (1) | ES8104229A1 (da) |
| FI (1) | FI70212C (da) |
| GB (1) | GB2050380B (da) |
| GR (1) | GR68206B (da) |
| HU (1) | HU181115B (da) |
| IE (1) | IE49712B1 (da) |
| IL (1) | IL59978A (da) |
| MA (1) | MA18964A1 (da) |
| NO (1) | NO154130C (da) |
| OA (1) | OA06528A (da) |
| PL (1) | PL223984A1 (da) |
| PT (1) | PT71176A (da) |
| ZW (1) | ZW9680A1 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746670A (en) * | 1986-04-11 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Use of 2-aminoalkyl-5-pyridinols as nootropic agents and antidepressants |
| JP4732662B2 (ja) * | 2000-04-06 | 2011-07-27 | セイコーインスツル株式会社 | 電子時計の電池保持構造 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3952101A (en) * | 1975-04-14 | 1976-04-20 | Smithkline Corporation | α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols |
-
1980
- 1980-04-30 DE DE8080102347T patent/DE3068577D1/de not_active Expired
- 1980-04-30 NO NO801267A patent/NO154130C/no unknown
- 1980-04-30 AT AT80102347T patent/ATE8501T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 ES ES491055A patent/ES8104229A1/es not_active Expired
- 1980-04-30 ZW ZW96/80A patent/ZW9680A1/xx unknown
- 1980-04-30 FI FI801411A patent/FI70212C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 EP EP80102347A patent/EP0019739B1/de not_active Expired
- 1980-04-30 HU HU80801080A patent/HU181115B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 PT PT71176A patent/PT71176A/pt unknown
- 1980-05-01 DK DK193180A patent/DK157540C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-01 IL IL59978A patent/IL59978A/xx unknown
- 1980-05-02 GB GB8014705A patent/GB2050380B/en not_active Expired
- 1980-05-02 JP JP5800280A patent/JPS55149260A/ja active Granted
- 1980-05-02 MA MA19024A patent/MA18964A1/fr unknown
- 1980-05-02 IE IE899/80A patent/IE49712B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 DD DD80220844A patent/DD150461A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 GR GR61845A patent/GR68206B/el unknown
- 1980-05-03 OA OA57107A patent/OA06528A/xx unknown
- 1980-05-03 PL PL22398480A patent/PL223984A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO801267L (no) | 1980-11-04 |
| DE3068577D1 (en) | 1984-08-23 |
| GR68206B (da) | 1981-11-10 |
| IL59978A (en) | 1984-03-30 |
| MA18964A1 (fr) | 1980-12-31 |
| EP0019739B1 (de) | 1984-07-18 |
| ATE8501T1 (de) | 1984-08-15 |
| PL223984A1 (da) | 1981-02-13 |
| DK157540C (da) | 1990-06-11 |
| PT71176A (en) | 1980-05-01 |
| NO154130B (no) | 1986-04-14 |
| DD150461A5 (de) | 1981-09-02 |
| IE800899L (en) | 1980-11-03 |
| IE49712B1 (en) | 1985-11-27 |
| DK193180A (da) | 1980-11-04 |
| GB2050380A (en) | 1981-01-07 |
| EP0019739A1 (de) | 1980-12-10 |
| IL59978A0 (en) | 1980-07-31 |
| NO154130C (no) | 1986-07-23 |
| FI70212C (fi) | 1986-09-15 |
| JPS55149260A (en) | 1980-11-20 |
| FI801411A7 (fi) | 1980-11-04 |
| OA06528A (fr) | 1981-07-31 |
| JPS6365662B2 (da) | 1988-12-16 |
| ES491055A0 (es) | 1981-04-01 |
| FI70212B (fi) | 1986-02-28 |
| ZW9680A1 (en) | 1980-11-26 |
| GB2050380B (en) | 1983-07-20 |
| ES8104229A1 (es) | 1981-04-01 |
| HU181115B (en) | 1983-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS244423B2 (en) | Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production | |
| DE2805404A1 (de) | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
| NO149502B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater. | |
| SU722481A3 (ru) | Способ получени производных аминокетона или их солей | |
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| DK157540B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sekundaere 2-aminoalkyl-5-pyridinoler eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| FI57747C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi | |
| Bristow et al. | Meso-ionic compounds derived from pyridino (1′: 2′-1: 2) glyoxaline | |
| US4517365A (en) | Isocarbostyril derivative | |
| DK160712B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-acylamino-1-aza-adamantan-forbindelser | |
| NO157782B (no) | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater med et pyridoringsystem hvor de to ringsystemer har et felles n-atom. | |
| KR100854481B1 (ko) | 피페라진일카르보닐퀴놀린 및 이소퀴놀린 | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| SU1549481A3 (ru) | Способ получени трициклических дибензоконденсированных производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
| SU833157A3 (ru) | Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ | |
| NO137997B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer | |
| US4816474A (en) | Amino substituted thienothiopyran derivatives, composition containing them, and method of using them to stimulate presynaptic dopamine receptors | |
| DK154210B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-methoxyphenylestere af n-substituerede aminosyrer | |
| DK157683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzoquinolizinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| FI62293C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma nitroimidazolderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |