DK157846B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzamidometylpyrrolidinderivater eller salte deraf med syrer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzamidometylpyrrolidinderivater eller salte deraf med syrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK157846B DK157846B DK403883A DK403883A DK157846B DK 157846 B DK157846 B DK 157846B DK 403883 A DK403883 A DK 403883A DK 403883 A DK403883 A DK 403883A DK 157846 B DK157846 B DK 157846B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- formula
- carbon atoms
- bromine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- NIDNNNJPWSLTGT-UHFFFAOYSA-N n-(1h-pyrrol-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CN1 NIDNNNJPWSLTGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 3
- ZFRCAYVKWJHAMV-UHFFFAOYSA-N n-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NCN1CCCC1 ZFRCAYVKWJHAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 10
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNBHRXWLMANHOS-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C(CC)=CC(CC)=C1OC GNBHRXWLMANHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 3-bromo-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006360 carbonyl amino methylene group Chemical group [H]N(C([*:1])=O)C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- -1 decanoate ester Chemical class 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
DK 157846 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmakologisk aktive racemiske eller optisk aktive benzamidometylpyrro- lidinderivater med den i krav 1's indledning viste almene 1 2 5 formel I, hvor R, R og R har de sammesteds angivne betydninger, eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 11 s kendetegnende del angivne.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at 10 tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af benzami-doderivater der er nyttige til behandling af opkastning, psykosomatiske sygdomme og psykiatriske sygdomme.
Sulpirid (US patentskrift nr. 3.342.826) med formlen h2NS°2
15 ^yCONHCH2—Q III
~~ 003 c2«5 er et antipsykotisk middel der for nyligt er bragt på mar-20 kedet. Sulpirid giver svage ekstrapyrimidale bivirkninger hos mennesker og svag katalepsi hos forsøgsdyr. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har kraftigere antipsykotisk virkning end sulpirid.
I US patentskrift nr. 4.232.037 beskrives antipsyko-25 tiske forbindelser med formlen RC °Ra
/^VcONHCHj-l^j IV
Rb 0Ra (Lh.
30 2 5
a b C
hvor R er en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomr og R og R er ens eller forskellige og hver er hydrogen, klor eller brom. Blandt disse forbindelser er forbindelsen med formlen 35
DK 157846 B
2 och3 conhch2 —^ v
Br 0CH3 C2H5 5 beskrevet med betegnelsen FLA 731. De forbindelser der er beskrevet i nævnte US patentskrift nr. 4.232.037 har en mindre kraftig antipsykotisk virkning end de forbindelser der fremstilles ved fremgangsmåden i nærværende opfindelse.
10 Fra dansk patentansøgning nr. 1177/79 kendes der beslægtede benzamidometylpyrrolidinderivater med den almene formel _ORd
15 ^ycONHCH2-l^7 VI
R® OR3 ^2H5 cl θ f hvor R er C^_3alkyl og R og R , der er ens eller forskellige, hver betegner H, Br eller Cl. Strukturforskellen mel-20 lem disse kendte forbindelser og de ved fremgangsmåden i-følge opfindelsen fremstillede forbindelser I er i benza-middelens 2-stilling, hvor de kendte forbindelser har en kortkædet alkoxygruppe og de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede en langkædet acyloxygruppe. Forskel-25 len har stor betydning for forbindelsernes farmakologiske egenskaber; begge slags forbindelser har CNS-virkning (virkning på centralnervesystemet), men virkningen af forbindelserne med formel I har betydelig længere varighed end virkningen af forbindelserne med formel VI. Sidst i nær-30 værende beskrivelse er der en forsøgsrapport der belyser det forhold.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formel I og deres fysiologisk acceptable salte er nyttige ved terapeutisk behandling af op-35 kastning, af psykosomatiske sygdomme såsom gastriske og duodenale ulcere samt psykiatriske sygdomme såsom depression, angst og navnlig psykoser, fx skizofreni. De omhand- 3
DK 157846B
lede forbindelser har en forlænget virkningstid i sammenligning med de foran diskuterede kendte forbindelser.
Alkylgrupperne med 1-3 kulstofatomer i formel I er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, navnlig metyl, 5 ætyl, n-propyl og isopropyl.
Ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 6-18 kulstofatomer kan fx have formlen R3 10 - C-tCH-,1 - CEL· j n i
R
3 4 hvor n er et helt tal fra 0 til 16 og R og R er ens eller forskellige og hver er H, CH^ eller C2H^ °9 samle<^e antal af kulstofatomer i gruppen er mindst 6 og højst 18.
15 Eksempler på ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 6-18 kulstofatomer er -(ch2)8ch3, -CH(c2h5)ch2ch2ch2ch3, 20 -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -C(C2H5)3 og -(CH2)14CH3·
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser kan anvendes terapeutisk i form af racemiske blandinger af ( + )-og (-)-formerne, der vindes ved syntese. De kan også opspal- 2^ tes i de tilsvarende enantiomerer, der ligeledes kan anvendes i terapien.
De omhandlede forbindelser kan indgives i form af frie baser eller som salte deraf med ugiftige syrer. Nogle eksempler på disse salte er hydrobromidet, hydrokloridet, fosfatet, sulfatet, sulfonatet, citratet, laktatet, malea-tet og tartratet.
I klinisk praksis vil de omhandlede forbindelser normalt blive indgivet oralt, rektalt eller ved indsprøjtning i form af farmaceutiske præparater der omfatter den aktive 3^ ingrediens enten som en fri base eller som et farmaceutisk acceptabelt ugiftigt syreadditionssalt, fx hydrokloridet, hydrobromidet, laktatet, acetatet, sulfatet, sulfonatet el-
DK 157846B
4 ler lignende i forbindelse med en farmaceutisk acceptabel bærer. Når i nærværende beskrivelse de omhandlede forbindelser omtales, det være sig generisk eller specifikt, menes både den frie aminbase og syreadditionssaltene af den frie base medmindre 5 den sammenhæng hvori udtrykket forekommer såsom i udførelseseksemplerne, ikke stemmer med denne brede fortolkning. k Bæreren kan være et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en kapsel. Det aktive stof vil sædvanligvis udgøre mellem 0,1 og 99 vægt% af det farmaceutiske 10 præparat, navnlig mellem 0,5 og 20 vægt% i præparater beregnet til injektion og mellem 2 og 50 vægt% i præparater beregnet til oral indgift.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater indeholdende en af de omhandlede forbindelser i form af dosisenheder 15 til oral indgift kan den udvalgte forbindelse blandes med et fast pulverformigt bærestof, fx laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser såsom karf off elstivelse,majsstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatine og et smøremiddel såsom magniumstearat, kalciumstearat, polyætylen-20 glykolvokser og lignende hvorefter der presses til dannelse af tabletter. Hvis der ønskes belagte tabletter kan de på den ovenfor beskrevne måde fremstillede kerner belægges med eri koncentreret sukkeropløsning der kan indeholde eksempelvis gummiarabikum, gelatine, talkum, titandioxyd og lignende.
25 Alternativt kan tabletten belægges med en lak opløst i et letflygtigt organisk opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne organiske opløsningsmidler. Der kan sættes farvestoffer til“disse belægninger for at man let skal kunne skelne mellem tabletter indeholdende forskellige aktive stoffer eller 30 forskellige mængder af den aktive forbindelse.
Til fremstilling af bløde gelatinekapsler (perleformede kapsler) bestående af gelatine og fx glycerol eller tilsvarende lukkede kapsler kan det aktive stof blandes med en vegetabilsk olie. Hårde gelatinekapsler kan indeholde granu-35 later af det aktive stof i kombination med faste, pulverformi-ge bærestoffer såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (fx kartoffelstivelse, majsstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatine.
DK 157846B
5
Dosisenheder til rektal anvendelse kan fremstilles i form af suppositorier indeholdende det aktive stof i blanding med en neutral fedtbase eller gelatinerektalkapsler omfattende det aktive stof i blanding med vegetabilsk olie el-5 ler paraffinolie.
Flydende præparater til oral indgift kan være i form af safter eller suspensioner fx opløsninger indeholdende fra ca. 0,2 til ca. 20 vægt% af det her omhandlede aktive stof idet resten udgøres af sukker og en blanding af ætanol, vand, 10 glycerol og propylenglykol. Om ønsket kan sådanne flydende præparater indeholde farvestoffer, smagsstoffer, sakkarin og karboxymetylcellulose som et fortykningsmiddel.
Opløsninger til parenteral indgift ved indsprøjtning kan fremstilles i en vandig opløsning af et vandopløseligt 15 farmaceutisk acceptabelt salt af det aktive stof, fortrinsvis i en koncentration fra ca. 0,5 til ca. 10 vægt%. Disse opløsninger kan også indeholde stabiliseringsmidler og/eller forpuf ringsmidler og kan hensigtsmæssigt være tilvejebragt i forskellige dosisenhedsampuller.
20· Præparaterne kan med særlig fordel foreligge som et farmaceutisk depotpræparat til subkutan eller intramuskulær indgift indeholdende en forbindelse med den almene formel I som aktiv bestanddel. Passende perorale daglige doser af de omhandlede forbindelser er 100-500 mg, fortrinsvis 200-300 25 mg. Depotindgift kan udføres i doser på 25-2000 mg .fra hver uge til hver tredie uge.
Ved udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan forbindelserne I fremstilles ved omsætning med det pågældende syrehalogenid uden opløsningsmiddel eller i et hen-30 sigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom CF^COOH med syrekatalyse eller ved at man anvender en tertiær amin som opløsningsmiddel og/eller katalysator.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved hjælp af nogle udførelseseksempler.
35
DK 157846 B
6
Eksempel 1 S—(—)-2-dekanoyloxy-3,5-diætyl-N-[(l-ætyl-2-pyrrolidinyl)- metyl]-6-metoxybenzamid (FLB 427)___ 1,85 g (0,005 mol) (-)-3,5-diætyl-N-[(l-ætyl-2-pyrro-5 lidinyl)-metyl]-2-hydroxy-6-metoxybenzamid-hydroklorid opløs-” tes i 10 ml trifluoreddikesyre. Der tilsattes ved 21°C dekan- syreklorid. Reaktionsblandingen omrørtes natten over hvorefter opløsningsmidlet afdampedes. En mættet opløsning af kaliumbikarbonat tilsattes remanensen og produktet ekstrahe-10 redes med æter. Tørring over MgSO^ og inddampning gav 2,1 g (86%) af dekanoatesteren i form af en olie. Tyndlagskro matografi på silikagel med en opløsningsmiddelblanding af CI^C^ og 3,5 M NH^ i forholdet 19:1 viste en ny plet ved Rf 0,56 sammenlignet med Rf 0,63 for udgangsmaterialet. Es-15 terens massespektrum havde en molekulartop ved m/e 488.
På en tilsvarende måde fremstilledes følgende alkanoat-estere ud fra de tilsvarende 2-hydroxybenzamider og de karakteriseredes ved tyndlagskromatografi på silikagel med opløsningsmiddelblandinger som defineret i hvert eksempel.
20
Eksempel 2 5- (-)-3-brom-2-dekanoyloxy-N-[(l-ætyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]- 6- metoxybenzamid (FLB 422)_ 2^ Rf 0,28 sammenlignet med Rf 0,38 for udgangsmaterialet i CH2Cl2/C2H5OH/NH3 (80:20:1). Massespektrum m/e 510/512.
Eksempel 3 S- (-)-3,5-diklor-2- (2-ætyl-hexanoyloxy) -N-[ (l-ætyl-2-pyrrolidinyl) -30 metyl]-6-metoxybenzamid (FLB 567)_
Rf 0,64 i CH2C12/C2H50H (4:1). Rf 0,23 i i-Pr20/CH30H
(1:4).
35 7
DK 157846B
Eksempel 4 S-(-)-5-klor-2-dekanoyloxy-3-ætyl-N-[(l-ætyl-2-pyrrolidinyl)- metyl]-6-metoxybenzamid (FLB 492)_
Rf 0,56 i CH2C12/C2H50H (4:1). Rf 0,30 i i-Pr20-CH30H
5 (1:4).
Eksempel 5 S- (-) -3,5 -diklor-2 -honanoyloxy-N~ [ (1-æty 1-2 -pyrrolidiny 1) - ^q metyl]-6-metoxybenzamid (FLB 501) _
Rf 0,49 i CH2C12/C2H50H (4:1). Rf 0,13 i i-Pr20/CH30H
(1:4).
Eksempel 6 15 s-(-)-2-dekanoyloxy-3,5-diklor-N-[(l-ætyl-2-pyrrolidinyl)- metyl]-6-metoxybenzamid (FLB 491)____
Rf 0,50 i CH2C12/C2H50H (1:4). Rf 0,14 i i-Pr20/CH30H
(4:1).
20
Farmakologiske forsøg
Virkningsvarigheden af en forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, nemlig forbindelse VII: 0 25 il C1WOCC17H35 _
Γ CONHCH2—VII
C1 _ 0CH3 'c2h5 30 er sammenlignet med virkningsvarigheden af forbindelsen kendt fra eksempel 5 i dansk patentansøgning nr. 1177/79, nemlig forbindelse VIII: 35
DK 157846 B
8
Cl_, och3 fy-comcE2 —) vin
Cl OCH, c H
J *“2 5 5
Som det fremgår af tegningens fig. 1-3 har forbindelsen VII en virkningsvarighed i den afprøvede henseende (undertrykkelse af apomorfin-induceret emesis ved behandling med de respektive forbindelser) på 2-3 uger, mens 10 virkningen af opfindelsen VIII var forsvundet allerede efter 1-2 dage.
Apomorfin er en veldokumenteret stimulator af do-pamin-D2 receptorer hos forskellige dyremodeller. Hos hunde fremkalder lave doser af apomorfin en emetisk reaktion, 15 se Goodman and Gillman: The pharmacological basis of therapeutics, E.d. 1980, side 502 og 509.
Der brugtes fem beagle-hunde (legemsvægt 11-15 kg) i undersøgelsen, fire hanner og én hun. Hundene holdtes i deres sædvanlige bure under hele forsøget. Hvert af dyrenes 20 normale opkastningsreaktion på apomorfin blev bestemt og gengives på tegningen som kontrolværdier.
Apomorfin i en mængde på 50 pg/kg opløst i fysiologisk saltopløsning blev injiceret subkutant (0,1 ml/kg).
Antallet af produktive opkastninger blev opnoteret i mindst 25 2 timer efter indgiften af apomorfin. Hundenes almene op førsel blev også undersøgt regelmæssigt under forsøgsperioden .
Tre af hundene fik indgivet 10 pmol/kg af forbindelsen VII opløst i jordnøddeolie til en koncentration på 30 90 mg/ml. Forbindelsen blev indgivet intramuskulært. Der blev derefter foretaget apomorfin-tests 1 og 4 timer, 1 og 2 dage og 1, 2, 3 og 4 uger efter indgiften.
De andre to hunde blev brugt til forsøg med referenceforbindelsen VIII. Denne forbindelse opløstes i mi-35 glyol-olie (14,4 mg/ml) på grund af dens dårlige opløselighed i jordnøddeolie, og den blev indgivet intramuskulært i en dosis på 10 pmol/kg. Apomorfin-testproceduren
DK 157846 B
9 blev også foretaget med disse to hunde. Forsøget med forbindelsen VIII blev dog afbrudt efter en uges forløb.
Hos de hunde der havde fået indgivet den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse VII 5 konstateredes der fuldstændig blokering af apomorfinets emetiske virkning 1 time efter indgiften, se fig. 1 og 2. Derefter gik den antiemetiske virkning af forbindelse VII individuelt ned, men vedvarede i 2-3 uger som det fremgår af fig. 1-2. I 1-4 timer efter injektionen konstateredes 10 der extrapyramidale symptomer, hvilket viser tilstedeværelse af en neuroleptisk forbindelse i centralnervesystemet.
Den kendte forbindelse VIII inducerede ved samme dosis som forbindelse VII en antiemetisk reaktion af langt 15 kortere varighed end denne, som det fremgår af fig. 3. To dage efter injektionen var der ingen inhiberende virkning på apomorfinreaktionen hos nogen af de to hunde.
20 25 30 35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive benzamidometylpyrrolidinderivater med den almene formel 5 ® t-,2 tf OC-R ^3-conhch2-J^ X r1 0CH3 C2H5 hvor R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 6-18 kulstofatomer, R er hydrogen, klor, brom eller en 2 alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer og R er klor, brom eller en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer, eller fysiologisk 15 acceptable salte deraf med syrer, kendetegnet ved at man forestrer en forbindelse med den almene formel r* oh ^VcONHCH2--C^) 11
20 I r och3 c2h5 1 35 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med formlen R-CO-Z, 25 hvor R har den ovenfor angivne betydning og Z er klor eller brom, hvorefter man om ønsket omdanner en vundet forbindelse med formel I til et fysiologisk acceptabelt salt deraf med en syre og/eller opsplitter et vundet racemat af forbindelsen 30 med formel I i de optisk aktive stereoisomerer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med den almene formel I i form af en optisk aktiv isomer deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8205135A SE8205135D0 (sv) | 1982-09-09 | 1982-09-09 | Benzamido-derivatives |
| SE8205135 | 1982-09-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK403883D0 DK403883D0 (da) | 1983-09-06 |
| DK403883A DK403883A (da) | 1984-03-10 |
| DK157846B true DK157846B (da) | 1990-02-26 |
| DK157846C DK157846C (da) | 1990-07-23 |
Family
ID=20347777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK403883A DK157846C (da) | 1982-09-09 | 1983-09-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzamidometylpyrrolidinderivater eller salte deraf med syrer |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937260A (da) |
| EP (1) | EP0117384B1 (da) |
| JP (1) | JPS5967260A (da) |
| KR (1) | KR900008316B1 (da) |
| AT (1) | ATE39482T1 (da) |
| BG (1) | BG37992A3 (da) |
| CA (1) | CA1207776A (da) |
| CS (1) | CS239943B2 (da) |
| CY (1) | CY1461A (da) |
| DD (1) | DD211552A5 (da) |
| DE (1) | DE3378761D1 (da) |
| DK (1) | DK157846C (da) |
| ES (1) | ES8501748A1 (da) |
| FI (1) | FI78905C (da) |
| GB (1) | GB2126585B (da) |
| GR (1) | GR79666B (da) |
| HK (1) | HK14589A (da) |
| HU (1) | HU189745B (da) |
| IE (1) | IE55907B1 (da) |
| IL (1) | IL69682A (da) |
| MY (1) | MY8700304A (da) |
| NO (1) | NO161853C (da) |
| NZ (1) | NZ205527A (da) |
| PH (1) | PH18900A (da) |
| PL (1) | PL139342B1 (da) |
| PT (1) | PT77310B (da) |
| RO (1) | RO86674B (da) |
| SE (1) | SE8205135D0 (da) |
| SU (1) | SU1342412A3 (da) |
| ZA (1) | ZA836280B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8400478D0 (sv) * | 1984-01-31 | 1984-01-31 | Astra Laekemedel Ab | Oxysalicylamido derivatives |
| US5240957A (en) * | 1984-01-31 | 1993-08-31 | Astra Lakemedel Akteibolag | Oxysalicylamido derivatives |
| US4772459A (en) * | 1986-09-09 | 1988-09-20 | Erbamont, Inc. | Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein |
| US5122361A (en) * | 1989-04-17 | 1992-06-16 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dopamine receptor ligands and imaging agents |
| US5186921A (en) * | 1989-04-17 | 1993-02-16 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dopamine receptor ligands and image agents |
| US5911970A (en) * | 1993-05-06 | 1999-06-15 | Research Corporation Technologies, Inc. | Methods for cancer imaging and therapy using benzamine compounds |
| CA2139503A1 (en) * | 1993-05-06 | 1994-11-24 | Christy S. John | Compounds for cancer imaging and therapy |
| US6517811B2 (en) | 1993-05-06 | 2003-02-11 | Research Corporation Technologies, Inc. | Compounds for cancer imaging and therapy |
| US5993777A (en) * | 1993-05-06 | 1999-11-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Benzamide compounds for cancer imaging and therapy |
| DK72693D0 (da) * | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Lundbeck & Co As H | Compounds |
| DE19531464A1 (de) * | 1995-08-26 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid |
| KR20080055111A (ko) | 2006-12-14 | 2008-06-19 | 제일모직주식회사 | 컬러필터용 안료분산액 조성물 및 이를 이용하여 제조된컬러 촬상 소자용 컬러필터 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| BE695272A (da) * | 1967-03-09 | 1967-09-11 | ||
| CH507938A (fr) * | 1968-08-01 | 1971-05-31 | Ile De France | Procédé de préparation de benzamides hétérocycliques |
| US3914418A (en) * | 1971-09-02 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | Methods of controlling liver fluke infections |
| US3793030A (en) * | 1971-09-02 | 1974-02-19 | Ricoh Kk | Process for producing diazotype light-sensitive material |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
| IT1070992B (it) * | 1973-12-21 | 1985-04-02 | Italfarmaco Spa | Processo per la preparazione della i etil 2 2 metossi 5 sulfamoil benzamidometil pirrolidina |
| FR2294698A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Synthelabo | Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
| IE42210B1 (en) * | 1974-12-18 | 1980-06-18 | Synthelabo | 2-methoxy-benzamide derivatives |
| US4029678A (en) * | 1975-12-08 | 1977-06-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Asymmetric synthesis |
| JPS5319447A (en) * | 1976-08-07 | 1978-02-22 | Igeta Seikou Kk | Manufacture of endless wire rope |
| NZ186175A (en) * | 1977-01-27 | 1980-03-05 | Shionogi & Co | Meta-sulphonamidobenzamide derivatives |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| SE411118B (sv) * | 1978-03-23 | 1979-12-03 | Astra Laekemedel Ab | Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper |
| FR2438650A1 (fr) * | 1978-10-11 | 1980-05-09 | Ile De France | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
| IT1141095B (it) * | 1980-11-27 | 1986-10-01 | Ravizza Spa | Processo di risoluzione della sulpiride racema |
| SE8101536L (sv) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Astra Laekemedel Ab | Bensamid-derivat |
| JPH0331704A (ja) * | 1989-06-29 | 1991-02-12 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 位置合わせ装置 |
-
1982
- 1982-09-09 SE SE8205135A patent/SE8205135D0/xx unknown
-
1983
- 1983-08-18 AT AT83850215T patent/ATE39482T1/de active
- 1983-08-18 EP EP83850215A patent/EP0117384B1/en not_active Expired
- 1983-08-18 DE DE8383850215T patent/DE3378761D1/de not_active Expired
- 1983-08-24 ZA ZA836280A patent/ZA836280B/xx unknown
- 1983-09-01 CS CS836362A patent/CS239943B2/cs unknown
- 1983-09-05 PH PH29491A patent/PH18900A/en unknown
- 1983-09-06 DK DK403883A patent/DK157846C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-06 IE IE2094/83A patent/IE55907B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-07 PL PL1983243670A patent/PL139342B1/pl unknown
- 1983-09-07 IL IL69682A patent/IL69682A/xx unknown
- 1983-09-07 FI FI833206A patent/FI78905C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-07 DD DD83254597A patent/DD211552A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-08 ES ES525488A patent/ES8501748A1/es not_active Expired
- 1983-09-08 NO NO833219A patent/NO161853C/no unknown
- 1983-09-08 PT PT77310A patent/PT77310B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-08 NZ NZ205527A patent/NZ205527A/en unknown
- 1983-09-08 BG BG062309A patent/BG37992A3/xx unknown
- 1983-09-08 JP JP58164275A patent/JPS5967260A/ja active Granted
- 1983-09-08 GB GB08324080A patent/GB2126585B/en not_active Expired
- 1983-09-08 SU SU833643500A patent/SU1342412A3/ru active
- 1983-09-08 CA CA000436275A patent/CA1207776A/en not_active Expired
- 1983-09-08 HU HU833144A patent/HU189745B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-09 RO RO112024A patent/RO86674B/ro unknown
- 1983-09-09 GR GR72413A patent/GR79666B/el unknown
- 1983-09-09 KR KR1019830004251A patent/KR900008316B1/ko not_active Expired
-
1987
- 1987-12-30 MY MY304/87A patent/MY8700304A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-27 US US07/148,104 patent/US4937260A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-16 HK HK145/89A patent/HK14589A/xx unknown
- 1989-07-21 CY CY1461A patent/CY1461A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2540118A1 (fr) | Nouvelles amidines | |
| CZ282642B6 (cs) | Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina a její soli | |
| MC1241A1 (fr) | Derives de l'imidazole et leur preparation et preparation de medicaments contenant ces substances | |
| US4786645A (en) | 1H, 3H-pyrrolo (1,2-C) thiazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI78905C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva n-/(1-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl/bensamidderivat. | |
| KR20010080144A (ko) | 카르복실산 유도체 및 이 유도체를 활성 성분으로서포함하는 약제 | |
| RU2137763C1 (ru) | Производные (1-фенил-1-гетероциклил)алкана, способ их получения, фармацевтический препарат, обладающий нейрозащитным действием при ишемии головного мозга, способ лечения гипоксических и асфиксических поражений мозга | |
| CH642956A5 (fr) | Derives de n-alcynyl-n'-(omega-((thiazolyle eventuellement substitue)-methylthio)-alkyle) de n''-cyanoguanidine et d'ethylene, 1,1-diamino-2-substitue. | |
| SK9002001A3 (en) | 5ht1 antagonists for antidepressant therapy | |
| FR2560195A1 (fr) | Derives d'alanyl-proline, leur procede de preparation et leurs applications pharmaceutiques | |
| FI61489B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-arylpyrrolo-(1,2-a)imidatzolderivat | |
| SK281914B6 (sk) | Derivát piperidinylmetyloxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a použitie | |
| KR20100046256A (ko) | 치료 조성물 | |
| JPS61197576A (ja) | 新規なアリルアミン類 | |
| RU2155763C2 (ru) | Производные 1,1-бис(гетероазолил)алканов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения с использованием этих соединений | |
| US6670481B2 (en) | Oxiranecarboxylic acids for the treatment of diabetes | |
| US5198457A (en) | Treatment of hyperthyroidism with 1,3-dihydro-1[2-(2-thienyl)alkyl]-2H-imidazole-2-thiones | |
| US4255433A (en) | (+)-(3-Methyl-4-oxo-5N-piperidinothiazolidin-2-ylidene)acetic acid esters, method of preparation and use | |
| US5334602A (en) | Aryloxalkylamine derivatives and uses thereof | |
| IE58188B1 (en) | Novel allylic amines | |
| US4703058A (en) | β-methylene furanethanamines and use as anti-hypertensive agents | |
| IE59185B1 (en) | New derivatives of bicyclic amino acids, a process for their preparation, agents containing them and their use | |
| US4170653A (en) | Antidepressant naphthyloxy piperidino and pyrrolidino propanol ethers | |
| JPS62215584A (ja) | １，３−ジオキサンヘキセン酸、その製造法、および該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JP2004331523A (ja) | 含窒素化合物、製造法およびその利用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |