FR2560195A1 - Derives d'alanyl-proline, leur procede de preparation et leurs applications pharmaceutiques - Google Patents

Abstract

L'INVENTION FOURNIT UN DERIVE DE PROLINE REPRESENTE PAR LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R1 EST UN ALCOYLE EN C5 A C14, UN ALCENYLE EN C2 A C6, UN CYCLOALCOYLE EN C3 A C8-ALCOYLE EN C1 A C6 OU UN GROUPE:-CH-COOR(OU R5 EST UN HYDROGENE, UN ALCOYLE EN C1 A C14 OU UN PHENYLE ET R6 EST UN HYDROGENE OU UN ALCOYLE EN C1 A C6); R2 EST UN HYDROGENE OU UN ALCOYLE EN C1 A C6; R3 EST UN ALCOYLE EN C1 A C6; R4 EST UN HYDROGENE, UN ALCOYLE EN C1 A C6 OU UN PHENYL-ALCOYLE EN C1 A C6; ET N VAUT 0, 1 OU 2, ET UN DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES.

Description

60195

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de proline

et les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de proline.

Lss dérivés de proline de l'invention sont représentés par la formule R1 SCH2CH-N4HGCHlCO-N (1)

(0) COOR2

COOR4 oCi R1 es; un alcoyle en C5 à C1l, un alcrinle en C2 à C6, un cycloalcoyle en C àa Cd-alcoyle en C1 à C6 ou unr groupe --CCO006 R (o R5 est un hv,,drogàne, un alcovle en C1 à C14 ou un phényle et RG est un hydrogène ou un alcovle en C1 à C6); P2 est,n hydrogène ou un alcoyle en C1 à CG; P3 est un alcoIle en C1 à C6; P4 est un hydrogène, un alcoyle en Cl à C6 ou un phénvl-alcoyle en C1 à C6; et

n vaut O, 1 ou 2.

Dans la description, les substituants représentés par R1 à R6 dans

la formule (1) sont par exemple ceux qui suivent.

Comme exemples de groupes alcovle en C5 à C14 on peut citer les groupes alcovyle à chaine droite ou ramifié-e cornmme pentyle, isopentyle, 2méthylbutyle, 1iméthylbutyle, nỏpentyle, hexyle, 2-méthylpentyle, 3-méthylpentvls, 4-méthylpentyle, 2,2-diméthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle,

heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodëcyle, tridécyle, tétra-

décylve, 6-méthylheptyle, 7-méthyloctyle, B-mnéthylnonyle, 9-méthyldécyle,

-méthylundécyle, 11-méthyldodécyle, 12-mêthyltridécyle, 13-méthyltétra-

décyle, etc. Corrmme exemples de groupes alcényle en C2 à C6 on peut citer vjinyle,

allyle, 2-butényle, 3-butényle, 3-méthyl-2-butényle, 1-méthylallyle, 2-

penté-nyle, 2-hexényle, etc. Comme exemples de groupes cvcloaicovle en C3 à C8 de groupes cycloalcovle enC3 à C8-alcoyle en C1 à C6 il faut citer cyclopropyle, cVclobutyle, cvyclopentve, cvclohextle, cycloheptyle, cyclooctyle, etci Comme exemples de groupes cycloalcovle en C3 à C8aicovIe en C1 à

C5 ? on peut citer cclopropylmnthyle, cvclobutvlmthiyle, cyclopenrityl-

méthyle, cyclohexvlmthyICe, cycloheptvim@thyle, cyclooctvlméthVyie, 1-

c\-clcpentvIythyle, 2-cyciopentyléthyie, 1-oyclohexyléthyle, 2-cyclohexy'-

éthyle, 1-cyclohexVylpropyle, 2-cyclohexyipropyle, 3-cyclohexylpropyle, 4cyclohexylbutyle, 5-cyclohex6ipentVe, 6-cyclohexylhex.le, etc. O úCmme exemples de groupes elcovl en C1 à C6 on peut citer mêthyle, kth !e. propvle, isoproPyle, butyle. isotutyle t-butAle, pentyie, hexlae, et-c. Coirme exemples de groupes alcovle en Cl à C14 représentés pa on ?eut citer les mêmes que ceux qui sontdonnés ci-dessus pour les

groupes alcoile en C5 à C14 et alcoyle en Ci à C6.

Comme exemples de groupes ph6nyl-aicoyle en C1 à C6 on peut citer

oenzyle, alpha-phenéthyle, obêta-phànéthvle, 3-phénvyipropyle, 4-ph6nvi-

butyle, 5-ph6nvlpentyle, 6-ph6nvlhexyie. 1,1-diméthyl-2-phényléthyle, 1méthyl-2-phënvylthyle, etc. Les composés de formule (1) ont des atomes de carbone asvmétriques dans leur molécule et il existe donc des isomères optiques. L'invention

comprend tous les isomères des composés.

Les sels des dérivés de proline de l'invention comprennent les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de composés acides utiles pour former les sels d'addition d'acides on peut citer les acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, bromhydrique, etc, et les acides organiques comme les acides oxalique, maléique, fumarique, malique, tartrique, citrique, benzoïque, picrique, etc. Dans les dérivés de proline de l'invention, on peut transformer ceux qui ont un ou plusieurs groupes acide en sels

pharmaceutiquement acceptables en les faisant réagir avec une base.

Les dérivés de proline de l'invention comprennent également ces sels pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de bases que l'on peut utiliser dans l'invention on peut citer les bases inorganiques comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, le carbonate acide de potassium, etc, et les bases organiques comme la lysine, l'arginine, l'ornithine, la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, l'éthylamine, la diméthylamine, la triéthylamine, la dicyclohexylamine, etc. Les dérivés de proline de l'invention et leurs sels ont une action d'inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine et sont utiles comme hypotenseurs. Lorsqu'on les administre par voie orale, les présents dérivés de proline peuvent être absorbés dans une courte période de temps et peuvent présenter un effe t prolongé. En outre les présents dérivés et leurs sels ont une faible toxicité et possèdent un effet d'accroissement de l'immunité, une action expectorante et une action de réduction de la pression intraoculaire et peuvent être utilisés comme immunostimulants, expectorants ou agents de traitement du glaucome. Les composés connus ayant une action d'inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine comprennent, par exemple, les dérivés d'acide aminé décrits-dans la

publication de brevet japonais non soumise à l'examen N 81845/1980.

Parmi les présents composés de formule (1), ceux o R1 est un groupe aicoyle à chaîne droite ou ramifiée en C5 ou C6 (de préférence n-pentyle ou n-hexyle), n vaut 0, R4 est un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C6 et R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus peuvent relever de la portée de la formule représentant les dérivés d'acide aminé de la publication

N 81845/1980, mais ne sont pas spécifiquement décrits dans la publication.

De plus, les présents composés tels que spécifiés ci-dessus sont supérieurs dans leur action d'inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine aux composés spécifiquement indiqués dans la publication et peuvent

produire l'action dans une plus courte période de temps que ces derniers.

Les présents dérivés extérieurs à la portée qui précède sont des composés

nouveaux non décrits dans la publication.

Les dérivés de proline de l'invention et les intermédiaires pour préparer les présents dérivés peuvent être produits, par exemple, par

les procédés présentés ci-dessous dans les schémas réactionnels suivants.

Schéma réactionnel 1 R3 1 3

R1-SCH2CH-NH2 + X-CH-COR7

I I

(O) n COOR2 %Un Ruu2

(2) (3)

R3

R-SCH2CH-NH-CH-COR7

() n COOR2 (la) Dans les formules qui précèdent, R1, R2, R3 et-n sont tels que définis ci-dessus et R7 est un hydroxyle, un alcoxy en C1 à C6 ou un groupe - COOR4 (o R4 est tel que défini ci-dessus) et X est un halogène, un alcoylsulfonyloxy ou un arylsulfonyloxy. Comme exemples d'atomes d'halogène représentés par X dans le dérivé d'acide propionique de formule (3) on peut citer le chlore, le brome, l'iode, etc. Comme représentants des groupes alcoylsulfonyloxy

dans'le dérivé de formule (3) on peut citer méthanesulfonyloxy, éthane-

sulfonyloxy, etc. Comme exemples d'arylsulfonyloxy dans le dérivé on peut citer p-toluènesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, etc. Selon le procédé tel que présenté dans le schéma réactionnel 1, on condense le dérivé de cystéine (2) avec le dérivé d'acide propionique (3), ce qui donne un composé (la). On conduit la réaction de condensation dans un solvant approprié en présence d'un liant acide. Comme exemples de solvants utiles on peut citer les alcools comme le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le t-butanol, etc; les éthers comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, etc; et les solvants polaires aprotiques crmme le diméthvlformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le triamide hoxamétihylphosphorique (HMPA), etc. Comme exemples de liants acides utiles, on peut citer les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, et les carbonates acides de métaux alcalins comme le carbonate acide de sodium, le carbonate acide de potassium, etc; lees amines tertiaires organiques comme la triéthylamine, la pyridine, le 1,3-diazabicycio-5,4,0-undécan-7-ène (DBU), etc. Le liant acide est généralement utilisé en une quantité d'environ 1 à environ 2 moles, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 moles, par mole du dérivé de cystéine (2). Le dérivé d'acide propionique (3) est généralement utilisé en une quantité d'au moins I mole, de preférence d'environ 1 à environ 1,2 moles, par mole de dérivé ds cystéine (2). La réaction est conduite généralement à environ 0 à environ 8OC, de préférence à ouau voisinage de la température ambiante et est terminée en environ 3 à environ 72 h. Le dérivé de cystéine (2) à utiliser comme produit de départ dans la réaction qui précède peut être synthétisé par les procédés décrits, par exemple, dans J. Org. Chem., 16, 749 (1959), Helv. Chim. Acta, 32, 866 (1949), J. Biol. Chem. 140, 131 (1941), etc. Schéma réactionnel 2 R3 R1-SCH2CH-NH-CH-COR7a -> (0) n COOR2 (la') R 3 R S-CH2CH-NH-CH-COR7b ()n COOR2 (la") Dans les formules précédentes, R1, R2, R3 et n sont tels que définis ci-dessus, R7a est un alcoxy enC1 à C6 ou un groupe Nô COOR4a (o R4a est un alcoyle en Cl à C6 ou un phényl- alcoyle en C1 à C6) et Rb est un hydroxyle ou un groupe COOH Selon le procédé tel que présenté dans le schema réactionnel 2, on peut préparer le composé (la") en traitant le composé (la') avec un acide en présence d'un épurateur comme l'anisol, le thioanisol, le sulfure de diméthyle, etc. Comme exemples d'acides utiles dans le traitement acide on peut citer les acides organiques comme les acides acétique, trifluoracétique (TFA), màthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, etc, et les acides G inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, fluorhydrique, etc. On peut conduire la réaction dans un solvant, les exemples appropriés étant les éthers comme le diéthyléther, leTHF, le dioxanne, etc; les esters comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc; et les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. Lorsqu'on

utilise l'acide trifluoracétique comme acide, le solvant n'est pas nécessaire.

On préfère donc utiliser cet acide. L'épurateur tel que l'anisol est utilisé généralement en une quantité d'environ 1 à environ 10 moles, de préférence d'environ 3 à environ 5 moles, par mole du composé (la'). La réaction est conduite à environ 0 à environ 50 C, de préférence d'environ 0 à

environ 25 C et est terminée en environ 1 à environ 10 heures.

Schéma réactionnel 3 0 0 II Il

R1-SCH2CH-NH2 + R3-C-C-OH

(0) COOR2

(2) (4)

R3

R1-S-CH2CH-NH-CH-COOH

(0) n COOR2 (5) Dans les formules qui précèdent, R1, R2, R3 et n sont tels que définis ci-dessus. Selon le schéma réactionnel 3, on peut préparer le composé (5) en faisant réagir le dérivé de cystéine (2) avec l'alpha-céto-acide (4). Cette réaction est une réaction formant une liaison réductrice en utilisant des hydrures métalliques complexes, et on peut la conduire en réduisant une base de Schiff formée par la réaction du dérivé de cystéine (2) avec

l'alpha-céto-acide (4) en présence des hydrures métalliques complexes.

Comme exemples d'hydrures métalliques complexes on peut citer le boro-

hydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le cyanoborohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de lithium, etc. Le complexe est généralement utilisé en une quantité d'environ 2 à environ 6 moles, de préférence

d'environ 2 à environ 3 moles, par mole du dérivé de cystéine (2). L'alpha-

céto-acide (4) est utilisé en une quantité d'environ 1 à environ 10 moles, de préférence d'environ 3 à environ 5 moles, par mole du dérivé de cystéine (2). La réaction est conduite dans un solvant inerte qui n'a pas d'effet nocif sur la réaction. Comme exemples de solvants utiles, on peut citer l'eau; les alcools comme l'éthanol, le méthanol, le 2-propanol, etc; les éthers comme le diéthyléther, le THF, le dioxanne, etc; les solvants polaires aprotiques comme le DMF, le DMSO, etc. Ces solvants peuvent être utilisés isolément, ou on peut en utiliser au moins deux mélangés. La réaction est conduite généralement entre 0 et environ 50 C, de préférence à ou aux environs de la température ambiante, et elle est terminée en environ 3 à environ 24 h. Lorsqu'on utilise du cyanoborohydrure de sodium ou du cyanoborohydrure de lithium, la réaction se déroule rapidement à un pH d'environ 6,5 à environ 8,5, de préférence aux environs d'un

intervalle de pH neutre.

Schéma réactionnel 4 R

R -S-.CH2CH-NH-CH-COOH + HN

la 1.z (0) n COOR2a COOR4 COOR4a

(6) (7)

R3

R1 -S-CH2 CH-NH-CH-CO-N7

(O)) COOR2a 1 COOR 4a (lb).

Dans les formules qui précèdent, R3 et n sont tels que définis ci-

dessus, Rla est un alcoyle en C5 à C14, un alcényle en C2 à C6, un cyclo-

alcoyle en C3 à C8-alcoyle en C1 à C6 ou un groupe -CH-COOR6a R5 (o R6a est un alcoyle en C1 à C6 et R5 est tel que défini ci-dessus),

R2a est un alcoyle en C1 à C6, R4a est un alcoyle en C1 à C6 ou un phényl-

alcoyle en C1 à C6.

Selon le schéma réactionnel 4, le composé (lb) de l'invention est produit en faisant réagir l'acide carboxylique (6) obtenu dans les schémas réactionnels 1 à 3 avec l'amine (7). On peut conduire la réaction par divers procédés selon la réaction de formation de liaison amide classique,

par exemple comme il est montré ci-dessous.

(i) Une réaction de condensation o l'acide carboxylique (6) est condensé

avec l'amine (7)-en présence d'un agent de condensation.

(ii) Un procédé à l'anhydride mixte o l'on fait réagir l'acide carboxylique (6) avec un haloformiate d'alcoyle pour obtenir un anhydride mixte avec

lequel on fait réagir l'amine (7).

(iii) Un procédé à l'ester activé o l'acide carboxylique (6) est transformé en un ester actif comme le p-nitrophénylester, le N-hydroxvsuccinimidester, le n-hydroxy-5-norbornène-2,3-dicarboximide-ester, etc. que l'on fait

alors réagir avec l'amine (7).

(iv) Un procédé à l'halogénure d'acide carboxylique o l'on fait réagir

l'halogénure d'acide carboxylique (6) avec l'amine (7).

(v) Autres procédés.

On traite l'acide carboxylique (6) avec un agent déshydradant comme l'anhydride acétique pour obtenir un anhydride d'acide avec lequel on fait réagir l'amine (7). Il est également possible, comme autre option, de faire réagir l'amine (7) avec un ester de l'acide carboxylique (6) formé

par l'utilisation d'un alcool inférieur.

On peut conduire les procédés décrits ci-dessus (i)-(v) substantielle-

ment dans les mêmes conoitions que dans les procédés respectifs classiques.

Parmi les procédés qui précèdent, on préfère le procédé (i) et il est

décrit ci-dessous en détail. Le procédé (i) emploie comme agent de conden-

sation le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le DCC-Nhydroxysuccinimide,

le DCC-Ni-hydroxybenzotriazole, le DCC-N-hvdroxy-5-norbornène-2,3-

dicarboximide, le diphénylphosphorylazide (DPPA)-triéthylamine, le diéthyl-

phosphorocyanurate (DEPC)-triéthylamine, etc. La réaction est conduite généralement dans un solvant approprié. Les solvants utiles peuvent être n'importe lesquels de divers solvants classiques qui n'ont pas d'effet nocif sur la réaction. Comme exemples de solvants appropriés, on peut citer les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane, etc; les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc; les éthers comme le diéthyéther, le THF, le dioxanne, etc; les esters comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc. et les solvants polaires aprotiques comme le DMF, le DMSO, l'HMPA, etc. La quantité de l'amine (7) utilisée est généralement d'au moins environ 1 mole, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 mole, par mole de l'acide carboxylique (6). L'agent de condensation est utilisé en une quantité d'environ 1 à environ 2 moles, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 mole, par mole de l'acide carboxylique (6). La réaction est conduite généralement entre environ -20 et environ 30 C, de préférence entre environ -10 C et la température ambiante, et est terminée en environ 3 à environ 24 h. Schéma réactionnel 5 R

R1-S-CH2-CH-NH-CH-CO-N

(O} COOR2 2/

COOR4 (lb) Hydrolyse R3 Rb-S-CH2-CH-NH-CH-CO-N

( O) COOH I

n COOHI (ld) Dans les formules ci-dessus, R1, R2, R3, R4 et n sont tels que définis ci-dessus, Rlb est un alcoyle enC5 à C14, un alcényle en C2 à C6, un cycloalcoylvie en C3 à C8-alcoyle en C1 à C6 ou

-CH-COOH

R5 (o R5 est tel que défini ci-dessus), avec la précision que dans la formule

(lb), R2, R4 et R6 ne représentent pas simultanément des atomes d'hydrogène.

Selon le schéma réactionnel 5, on prépare les composés de formule (1) o R2, R4 et R6 représentent un hydrogène, c'est-à-dire le composé (ld), par. hydrolyse du composé (lb) de l'invention o au moins l'un des radicaux RZ, R4 et R6 constitue un ester. Cette hydrolyse est conduite dans un solvant approprié et en présence d'un composé basique. Comme exemples de solvants utiles on peut citer les mélanges d'eau et d'un solvant organique, p. ex. les alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol,

etc; les éthers comme le diéthyléther, leTHF, le dioxanne, etc; et l'acéto-

nitrile, etc. Comme exemples de composés basiques utiles dans la réaction

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il ci-dessus on peut citer les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, etc. Lorsque Ri est un alcoyle en C5 à C14, un.alcényle en C2 à C6, un cycloalcoyle en C3 à C8-alcoyle en C1 à C6, le composant basique est généralement utilisé en une quantité d'environ 2 à environ 3 moles, de préférence d'environ 2 à environ 2,2 moles, par mole du présent composé (1b). Lorsque Ri est -CH-C02R6, R5 le composé basique est généralement utilisé en une quantité d'environ 3 à environ 4 moles, de préférence d'environ 3 à environ 3,3 moles, par

mole du présent composé (lb). La réaction est conduite généralement.

entre 0 et environ 40 C, de préférence en-dessous de la température ambiante et est terminée en environ 1/2 h à environ 12 h. Les composés désirés obtenus dans les réactions des schémas réactionnels 1 à 5 peuvent être facilement séparés du mélange réactionnel et purifiés par les procédés classiques de séparation y compris l'extraction par solvant, la dilution, la distillation et la recristallisation, la chromatographie

sur colonne, la chromatographie préparative en couche mince, la chroma-

tographie par échange d'ions, la chromatographie sur gel, etc. Aux fins d'application comme médicaments, les composés de l'invention sont administrés à l'homme tels quels ou formulés dans des compositions pharmaceutiques en combinaison avec des supports pharmaceutiquement acceptables classiques. Comme exemples de supports utiles on peut citer ceux qui sont classiquement utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques sous la forme désirée, comme des diluants et excipients, y compris un agent de remplissage, un produit de charge, un liant, un agent mouillant, un désintégrateur, un agent tensio-actif et agent de glaçage. Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous diverses formes posologiques selon l'objectif thérapeutique envisagé. Typiquement, elles sont sous forme de comprimés, pilules, poudres, solutions, suspensions,

émulsions, granules, capsules, suppositoires, injections (solutions, suspen-

sions, etc), etc. Pour la préparation de comprimés, on peut utiliser de façon extensive des supports déjà connus des spécialistes. Comme exemples utiles, on peut citer des excipients comme le lactose, le sucre blanc, le chlorure de sodium. une solution de glucose, l'urée, l'amidon, le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristalline et l'acide silicique; des liants comme l'eau, l'éthanol, le propanol, la mélasse raffinée, le glucose, une solution d'amidon, une solution de gélatine, la carboxyméthyl-cellulose, la gomme-laque, la méthyl-cellulose, le phosphate de potassium et la polyvinyl-pyrrolidone; des agents de désintégration comme l'amidon séché, l'alginate de sodium, la poudre d'agar-agar, la poudre de laminaire, le

carbonate acide de sodium, le carbonate de calcium, le Tween, le lauryl-

sulfate de sodium, le monostéarate de glycéryle, l'amidon et le lactose; des agents supprimant la désintégration comme le sucre blanc, la stéarine, le beurre de cacao et les huiles hydrogénées; des agents favorisant l'absorption comme le sel d'ammonium quaternaire et le lauryl-sulfate de sodium; des humectants comme la glycérine et l'amidon; des adsorbants comme l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite et l'acide silicique colloïdal; des agents de glaçage comme le talc purifié, les sels d'acide stéarique, la poudre d'acide borique et lepolvéthylèneglycol; etc. Pour la préparation de pilules, on peut employer une grande variété de supports qui sont déjà connus des spécialistes, les exemples utiles étant les excipients, comme le glucose, le lactose, l'amidon, la graisse de cacao, les huiles végétales durcies, le kaolin et le talc; les liants comme la poudre de gomme arabique, la-poudre de gomme adragante, la gélatine et l'éthanol; des agents de désintégration comme les laminaires et l'agar-agar; etc.

Si on le désire, on peut munir. les comprimés d'un revêtement habituel.

Sont ainsi utiles les comprimés revêtus de sucre, revêtus de gélatine, à revêtement entérique, revêtus d'une pellicule, à double couche et multicouches. On peut formuler des suppositoires en utilisant une grande variété de supports connus, comme le polyéthylèneglycol, la graisse de cacao, les alcools supérieurs, les esters d'alcools supérieurs, la gélatine et les glycérides semi-synthétiques. Les solutions et suspensions injectables

doivent être stérilisées et sont de préférence isotoniques avec le sang.

Pour la préparation de telles solutions, émulsions et suspensions, on

peut utiliser n'importe quel diluant généralement employé par les spécialistes.

Comme exemples de diluants utiles, on peut citer l'eau, l'alcool éthylique,

le propvlèneglycol, l'isostéaryl-alcool éthoxylé, le polyoxv-isostéaryl-

alcool, le polvoxyVéthvlène-sorbitol, les esters de sorbitan, etc. Pour la préparation de solutions pharmaceutiques, on peut y incorporer du chlorure de sodium, du glucose ou de la glycérine en une quantité suffisante pour rendre les solutions isotoniques. De telles solutions peuvent en outre incorporer des agents solubilisants, tampons, analgésiques, agents de conservation, etc, habituels. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des agents colorants, des agents de conservation, des parfums, des agents de sapidité, des agents adoucissants, etc, ainsi que d'autres

médicaments.

La quantité du composé de l'invention qui doit être contenue dans les compositions pharmaceutiques n'est pas spécifiquement limitée mais peut être commodément déterminée sur un large intervalle. Généralement, la quantité est d'environ 1 à environ 70% en poids, de préférence d'environ 1 à environ 30% en poids, de la composition totale. On préfère que les compositions pharmaceutiques sous n'importe quelle forme posologique

contiennent chacune d'environ 1 à environ 500 mg du composé de l'invention.

Les compositions pharmaceutiques ne sont Pas spécifiquement limitées dans leur mode d'administration mais peuvent être administrées par un Procédé approprié selon la forme particulière de la composition. Ainsi, les comprimés, pilules, solutions, suspensions, émulsions, granules et capsules s'administrent oralement. Les injections s'administrent par voie intra-veineuse, seules ou mélangées à une solution auxiliaire de glucose, d'acides aminés, etc. Si on le désire, les injections sont administrées

seules par voie intra-musculaire, intradermique, sous-cutanée ou intra-

péritonéale. Les suppositoires sont administrés par le rectum.

Les compositions pharmaceutiques sont administrées à une dose déterminée de façon appropriée selon l'objectif, les symptômes, le mode

d'administration, l'âge et le sexe du malade, etc. Généralement les compo-

sitions s'administrent en une quantité d'environ 0,06 à 50 mg/kg de poids corporel/jour, calculée sous la forme du présent composé, en 1 à 3 doses fractionnées. On trouvera ci-dessous des exemples de référence pour préparer les composés de départ à utiliser pour produire les composés de l'invention et des exemples pour préparer les composés de l'invention. Dans les exemples et les exemples de référence, les termes "isomères alpna et bêta" et "isomères A et B" sont utilisés pour désigner ce qui suit: (i) Sur 2 isomères produits comme produits de réaction de l'ester éthylique de la S-alcoVl-L-c\stéine et du t-butyl-2-bromopropionate, un premier éluat obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (en utilisant de l'éther/n-hexane) est appelé ci-dessous "isomère alpha", et un second éluat de cette chromatographie "isomère bêta". En outre ci- dessous les composés préparés à partir d'un isomère alpha sont appelés

"isomères alpha" et ceux d'un isomère bêta sont appelés "isomères bêta".

(ii) Sur 2 ou 4 isomères produits comme produits de réaction de l'ester éthylique de la S-/1-éthoxycarbonylalcoyl/-L-cystéine et du t-butvl-2bromopropionate, un premier éluat séparé par chromatographie sur colonne de gel de silice (en utilisant de l'éther/n-hexane) est appelé ci-dessous "isomère A" et un second éluat qui en est sépare "isomère B". En outre cidessous les composés préparés à partir d'un isomère A sont appelés "isomères A" et ceux qui le sont à partir d'un isomère

B sont appelés "isomères B".

EXEMPLE DE REFERENCE 1

Préparation de t-butylester de N-/(R)-1-éthoxvcarbonyl-2-hexyl-

thioéthyl/-alanine (isomères aplha et bêta).

On ajoute une quantité de 1,5 ml de triéthylamine à une solution de 2,5 g d'ester éthylique de S-hexyl-L-cystéine et 2,3 g de t-butyl- 2bromopropionate dans 6 ml d'HMPA. On agite le mélange à la température ambiante (TA) pendant 24 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave suffisamment l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant à pression réduite et on sépare le résidu et on le purifie par chromatographie sur colonne sur gel de silice (mélange 1:2 d'éther et de n-hexane comme éluant), produisant l'isomère alpha du composé du titre sous la forme d'une huile incolore

à partir du premier éluat. Rendement 1,2 g.

E[]2D= +27,3 (c=1,2, éthanol)

H-RMN (CDC13):

0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,27 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,4-1,8 (8H,m), 1,45 (9H, s), 2,55 (2H, t, J=7Hz), 2,80 (2H, d, J=6Hz), 3,32 (1H, q, J=7Hz), 3,46 (1H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q,-J=7Hz) On obtient l'isomère bêta du composé du titre sous la forme d'une

huile incolore à partir du second éluat. Rendt 1,1 g.

[2E]1= -40,4 (c=0,8, éthanol)

1H-RMN (CDC13): 6

0,89 (3H, t, J=5Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=7Hz), 1,4-1,8 (8H, m), 1,47 (9H, s), 2,54 (2H, t, J=7Hz), 2,70 (1H, d-d, J=13 Hz, 7,5 Hz), 2,92 (1H, d-d, J=13Hz, Hz), 3,29 (1H, q, J=7Hz), 3,47 (1H, d-d, J=7> 5Hz, 5Hz), 4>21 (2H, q, J=7Hz)

EXEMPLE DE REFERENCE 2

Préparation de t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-pentyl-

thioéthyl/-alanine (isomères alpha et bêta).

On produit l'isomère alpha du composé du titre sous la forme d'une huileincolore à partir du premier éluat en suivant le procédé général de l'exemple de référence 1 et en utilisant 8,6 g d'ester.éthylique de Spentvl-L-cystéine, 8,2 g de t-butyl-2-bromopropionate et 5,5 ml de

triéthylamine. Rendt 3,9 g.

Ea]D 5= +28,6e (c=l,0, Athanol)

1H-RMN (CDC13):

0,90 (3H, t,.J=5,5Hz), 1,28 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,45 (9H, s), 1,3-1,8 (6H, m), 2,56 (2H, t, J=7Hz), 2,81 (2H, d, J=6Hz), 3,32 (1H, q, J=7Hz), 3,46 (1H, t, J=6Hz)., 4,20 (2H, q, J=7Hz) Second éluat (isomère bêta)

Rendt 3,6 g.

[c]25 = -42,2 (c=1,0, ethanol)

1H-RMN (CDC13)

1H- RMN (CDC1 3:

0,90 (3H, t, J=5,5Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,47 (9H, s), 1,3-1,8 (6H, m), 2,23 (1H, br s), 2,54 (2H, t, J=7Hz), 2,70 (1H, d-d, J=13Hz, 8 Hz), 2,92 (1H, d-d, J=13Hz, 5,5Hz), 3,29 (1H, q, J=7Hz), 3,45 (1H, d-d, J=8Hz, 5,5Hz), 4,21 (2H, q, J=7Hz)

EXEMPLE DE REFERENCE 3

Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-hexylthio-éthyl/-alanine (isomère alpha)

On dissout une quantité de 800 mg de l'isomère alpha du t-butyl-

ester de N-/(R)-1-éthoxycarbonvl-2-hexvlthioéthyl/-alanine obtenu dans l'exemple de référence 1 dans 5 ml de TFA et on agite la solution à la TA pendant 3 h. On enlève le TFA par distillation à pression réduite et on verse le résidu dans l'eau glacée. On ajuste le mélange à un pH de 4 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium et on extrait le mélange obtenu avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant à pression réduite et on recristallise le résidu à partir du chlorure de méthylène, donnant l'isomère alpha du composé

du titre. Rendt 580 mg. Pf 134-136 C.

[]21= +20,9 C (c=0,6, DMF)

EXEMPLES DE REFERENCE 4-6

On obtient les composés tels qu'énumérés ci-dessous au tableau

1 en suivant le procédé général de l'exemple de référence 3.

Tableau 1

CHl (R) 3 R1 S- Ci2t2-Ni-CII-CO CO 2C21 il5 Ex. Ref. Rotation optique Point de fusion No. I1 somere(*) (Solvant: DMF) ( C) 4 Cili3 (Cli2)5[c12) -26,6 (c=0,7) 130-132,5 4 CIt3 (C112)>5-[] D=À Cl13(C112)4- [aiD = +21, 9 (c=0,9) 134-136 6 Cili3 (Cil2) 4- 8 [a]ID= 28p, (c0,9). 124-125 o %

EXEMPLE DE REFERENCE 7

Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-hexylthioéthyl/-(R,S)-

alanine

On mélange une solution de 1,4 g d'ester éthylique de S-hexyl-L-

cystéine dans 25 ml d'éthanol avec 10 ml d'eau. On ajoute une quantité

de 2,6 g d'acide pyruvique au mélange en refroidissant avec de la glace.

On ajuste le mélange obtenu à un pH de 7 avec une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium. On ajoute graduellement au mélange une quantité de 750 mg de cyanoborohydrure de sodium, et on agite le mélange obtenu à la TA pendant 14 h. On enlève le solvant par distillation à pression réduite et on dissout le résidu dans une solution aqueuse saturée de

carbonate acide de sodium pour obtenir une solution faiblement alcaline.

On lave la solution avec de l'éther et on ajuste la couche. aqueuse à un pH de 4 avec une solution 1 N d'acide chlorhydrique et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave suffisamment l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer

le solvant à pression réduite, ce qui donne 1,5 g du composé du titre.

EXEMPLE 1

Préparation de t-butyl-ester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-hexylthio-

éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère alpha) On ajoute une solution de 650 mg de DEPC (teneur 90%) dans 2 ml de DMF tout en refroidissant avec de la glace à une solution de 1,0 g de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2hexylthioéthvl/-alanine (isomère alpha) obtenue dans l'exemple de référence 3 et 620 mg de t-butyl-ester de (S)-proline dans 10 ml de DMF. On y ajoute graduellement goutte à goutte une solution de 0,5 ml de triéthylamine dans 2 ml de DMF. On agite le mélange en refroidissant avec de la glace pendant 2 h puis encore à la TA pendant 10 h. On verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée et on rend le mélange faiblement alcalin par addition d'une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave suffisamment l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille l'extrait à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (en utilisant un mélange 30:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), ce qui donne l'isomère alpha du composé du titre sous

la forme d'une huile incolore. Rendt 1,5 9.

[c]21= -28,2 (c=0,8, éthanol)

1H-RMN (CDC13): 6

0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,2-1,5 (6H, m), 1,45, 1,46 (total 9H, chaques), 1,21,8 (8H, m), 1,8-2,5 (4H, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3,4-3,9 (4H, m), 4,1-4,5 (3H, m)

EXEMPLE 2

Préparation de t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-hexylthio-

éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère bêta) On suit le procédé général de l'exemple 1 en utilisant 1,0 g de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2hexylthioéthyl/-alanine (isomère bêta) obtenu dans l'exemple de référence 4, produisant ainsi 1,4 g de l'isomère bêta

du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.

[E]21= 97,2 (c=0,9, éthanol)

H- RMN (CDCI3):6

0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,44, 1, 46 (total 9H, chaques), 1,2-1,8 (8H, m), 1,8-2,2 (4H, m), 2,54 (2H, t, J=7Hz), 2,70 (1H, d-d, J=13Hz, 7,5Hz), 2>92 (1H, d-d, J=13Hz, 5Hz), 3,2-3, 7 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m)

EXEMPLE 3

Préparation de t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-pentyl-

thioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère bêta).

On suit le procédé général de l'exemple 1 en utilisant 1,5 g de la N-/(R)1-éthoxycarbonyl-2-pentvlthioéthyl/-alanine (isomère bêta) obtenue dans l'exemple de référence 6, donnant ainsi 2,2 g de l'isomère bêta

du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.

21 - 94,3 (c=1,0, ethanol) ED= 1H- RMN (CDCl3):6 0,89 (3H, t, J=5.5Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=7Hz), 1,44, 1,47 (total 9H, chaque s), 1,3-1,8 (6H, m), 1,8-2,3 (4H, m), 2,52 (2H, t, J=7Hz), 2,68 (1H, d-d, J=13Hz, 7Hz), 2,90 (1H, d-d, J=13Hz, 6Hz), 3,31 (1H, q, J=7Hz), 3,58 (1H, d-d, J=7Hz, 6Hz), 3,4-3,7 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m)

EXEMPLE 4

Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonvl-2-hexylthioéthyl/-alanyl-

(S)-proline (isomère alpha) et de son sel de L-arginine.

Dans 4 ml de TFA on dissout 670 mg du t-butylester de N-/(R)-1-

éthoxycarbonvl-Z-hexylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère alpha) et 0, 5 ml d'anisol. On agite la solution à la TA pendant 2 h 1/2. On enlève le TFA par distillation à pression réduite, et on dissout le résidu dans une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium pour ajuster son pH à 8. On lave la solution avec de l'éther, on ajuste la couche aqueuse à un PH de 4 avec une solution 1 N d'acide chlorhydrique et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on fait évaporer le solvant à pression réduite, donnant l'isomère alpha du composé du titre sous

la forme d'une huile incolore. Rendt 540 g.

On dissout une quantité de 500 mg de l'isomère alpha obtenu ci-

dessus dans 10 ml d'éthanol et on ajoute-à la solution une solution de 217 mg de L-arginine dans 4 ml d'eau. On enlève le solvant par distillation à pression réduite. On ajoute de l'éthanol au résidu et on l'enlève par

distillation à pression réduite et on répète plusieurs fois cette opération.

On ajoute de l'éther anhvdre au résidu, et on filtre les cristaux précipités.

donnant le sel de L-arginine du composé du titre. Rendt 580 mg. Pf 63-

E 65'C.

[a- D -32,7 (c=0,8, éthanol)

EXEMPLE 5

Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-hexvlthioéthyl/-alanyl-

(S)-proline (isomère bêta) et de son sel de L-arginine.

On suit le procédé général de l'exemple 4 en utilisant 690 mg du

t-butylester de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-hexylthioéthyl/-alanyl-(S)-

proline (isomère bêta) obtenu dans l'exemple 2, donnant ainsi l'isomère

bêta du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.

Rendt 520 mg.

Sel de L-arginine du composé du titre.

pf 73-76 C [c] 20= -61,7' (c=0,8, tthanol)

EXEMPLE 6

Préparation de N-/(R)-1l-éthoxycarbonyl-2-pentvlthioéthyl/-alanyl-

(S)-proline (isomère bêta) et de son sel de L-arginine.

On produit l'isomère bêta du composé du titre sous la forme d'une

huile incolore à partir de 660 mg du t-butylester de N-/(R)-1éthoxycarbonyl-

2-pentylthioéthvl-alanyl/-(S)-proline (isomère bêta) obtenu dans l'exemple

3 en suivant le procédé général de l'exemple 4. Rendt 590 mg.

Sel de L-arginine du composé du titre p P 72-80 C []2D1= -38,2 (c=0,8, Jthanol)

EXEMPLE 7

Préparation du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-hexylthio-

* éthvl/-(R,S)-alanyl-(S)-proline. On produit le composé du titre sous la forme d'une huile incolore

à partir de 1,0 g de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-hexylthioéthyl/-(R,S)-

alanine obtenue dans l'exemple de référence 7 en suivant le procédé

général de l'exemple 1. Rendt 1,4 g.

[Ec]21= -61,0 (c=l,0, éthanol)

1H-RMN (CDC13):

0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,2-1,4 (6H, m), 1,44, 1,49 (total 9H, chaques), 1,21,8 (8H, m), 1,8-2,3 (4H, m), 2,3-2,9 (4H, m), 3,3-3,8 (4H, m), 4,0-4,5 (3H, m)

EXEMPLE 8

Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-hexylthioéthyl/-(R,S)-

alanyl-(S)-proline et de son sel de L-arginine On suit le procédé général de l'exemple 4 en utilisant 600 mg du

t-butylester de N-/(R)-1 -éthoxvcarbonyl-2-hexvlthioéthyl/-(R,S)-alanyl-

(S)-proline obtenue dans l'exemple 7, 0,41 ml d'anisol et 4 ml de TFA,

donnant ainsi 480 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.

Sel de L-arginine du composé du titre Dp 55-65 0C ]21 []!35 (c=0,7, ethanol)

EXEMPLE 9

Préparation de N-/(R)-1-carboxy-2-hexylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère alpha) On ajoute une quantité de 3,2 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium en refroidissant avec de la glace et en agitant à une solution

de 600 mg de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-hexylthioéthyl/-alanyl-(S)-

proline (isomère alpha) obtenue dans l'exemple 4 dans 8 ml d'éthanol.

On agite le mélange à la TA pendant 2 h 1/2, et on l'introduit dans une colonne (Dowex 50W-X8(H+)). On lave suffisamment le produit réactionnel

avec de l'eau, et on élue avec une solution aqueuse à 4% de pyridine.

On recueille des fractions du composé du titre et on lyophilise. On reprécipite la poudre ainsi obtenue avec de l'éthanol-éther, donnant le composé

du titre. Rendt 270 mg.

p 109-112 C E[I21 = -45,6 (c=0,6, éthanol)

EXEMPLES 10-12

On produit les composés tels qu'énumérés au tableau 2 ci-dessous

en suivant le procédé général de l'exemple 9.

Tableau 2

CIl (R) i 3 R -S-CII CIt-NII-CI-CO-Nl co21 \(S Co Il Co2I

2 C0211

ExempleRIsomère(*) Rotation optique Point de fusion No. Isomre(*) (Solvant: éthanol) ( C) Ln ,6 Cil3(Cil2 5- [(XID -109,6 (c=0,6) 73-77 il Cil3(Cil2 5- RS (XI[D 7 77,5 .(c=0,7) 66-78 12 C113(C112)4- - 104,70 (c=O, 4) 76-83 ul

EXEMPLE DE REFERENCE 8

Préparation du t-butylester de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-heptvlthio-

éthyl/-alanine (isomères alpha et bêta).

On ajoute une quantité de 3,4 ml de triéthylamine à une solution

de 5,9 g d'ester éthylique de S-heptyl-L-cystéine et 5,5 g de t-butyl-

2-bromopropionate dans 20 ml d'HMPA. On agite le mélange à la TA pendant 24 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave suffisamment l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant

à pression réduite et on sépare le résidu et on purifie par chromato-

graphie sur colonne sur gel de silice (en utilisant un mélange 1:3 d'éther et de n-hexane comme éluant), produisant l'isomère alpha du - composé

du titre à partir du premier éluat sous la forme d'une huile incolore.

Rendrt 2,8 g [a20D= +26,9o (c=0,9, éthanol)

H_ RMN (CDC13)

0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,27 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,4-1,8 (10H, m), 1,45 (9H, s), 2,55 (2H, t, J=7Hz), 2,80 (2H, d, J=6Hz), 3,32 (1H, q, J=7Hz), 3,46 (1H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz) On produit l'isomère bêta du composé du titre sous la forme d'une

huile incolore à partir du second éluat. Rendt 2,6 g.

Ec20D0= '38,6 (c=1,3, éthanol)

1H-RMN (CDC13) 6

0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), 1,4-1,8 (10H, m), 1,47 (9H, s), 2,54 (2H, t, J=7Hz), 2,70 (1H, d-d, J=13Hz, 7,5Hz) , 2,92 (1H, d-d, J=13Hz, 5Hz), 3,29 (1H, q, J=7Hz), 3,47 (1H, d-d, J=7, 5Hz, 5Hz), 4,21 (2H, q, J=7Hz)

EXEMPLES DE REFERENCE 9-11

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

3 en suivant le procédé général de l'exemple de référence 8.

Tableau 3

(R) 13

1-S-CH 2CII-NIl-CH-CO 2-C(CH3)

2. 33

CO2C21t5 Ex. Réef. Rotation optique 1 No. R1 1somère(*) (Solvant: dthanol) 11-RMN (CDC13) 6 0,88 (311, t, J=51iz), 1,.27 (311, dci, J=711z), 1,29 (311, t, J=711z), 1,4-1,8 (1411, m), 1,45 (911, s), [aD0 = +25,3 (c=0,8) 2,55 (211, t, J=711z), 2,80 (211, d, J=611z), 3,32 (111, q, J=711z), 3,46 (111, t, J=711z), 9 CII3 (CIl2) 8- -4,20 (111I q cJ=7I__1 -)__ 0,88 (311, t, J=511z), 1,29 (31H, t, J=711z), 1,30 (311, d, J=711z), 1,4-1,8 (1411, m), 1,47 (911, s), 8 [all) = -35,3 (c=0,7) 2,54 (2H, t, J=7H1z), 2,70 (111, d-d, J=]311z, 7.511z), 2,92 (111, d-d, J=1311z, 5Hz), 3,29 (111, q, J=711z), 3,47 (111, d-d, J=7.5I11z, 511z), N 4L 21 (2H1_, J-____: 7 1 __z) o Tableau 3 (suite) Ex. Réf. Rotation optique N1 R1 Isom.re(*) (Solvant: éthanol) 1H-RMN (CDC13) 6 0,88 (311, t, J=5,511z), 1,28 (311, t, .1=7H11z), 1,28 (311, d, J=711z), 19 =+26 (c11 1,45 (911, s), 1,2-1,7 (1811, m), [a]1 =+22,6 (c=l,1) 2,13 (111, br s), 2,54 (211, t, 1=711z), 2,80 (211, d, 3=611z), 3,31 (11i, q,.]=711z), 3,46 (111, t, J=61lz), C113(C110)10- 42 h.1?Ä)__ Cil 3 (Cil9) 0- _4,20 (211 Pq, J=71!z) 0,88 (311, t, J=5.5H1z), 1,29 (311, t, J=711z), 1,29 (311, d,.1=711z), 19 _ 1, 46 (911, s), 1,2-1,7 (1811, mn), [aID =30 9 (c=0.9) 2,08 (111, br s), 2, 54 (211, t, J=711z), 2,70 (111, d-d, 3=13,511z, 7,511z), 2,92 (11l, d-d, J=13,511z, 5,511z) 3,29 (111, q, J=711z), 3,45 (lit1, (d-d, J=7,511z, 5, 511z), .....421.(2__q, J=7iz) rO o w Table 3 (suite) Ex. Réf. Rotation optique No. R1 somere(*) Solvant: éthanol) MN (CDC3 1,27 (3H1, d, J=711z), 1,29 (311, t, J=71z), 1,45 (911, s), 22 0,7-2,0 (1111, m), a [a]D = +29, 6 (c=0,7) 2,44 (2H, d, J=6,5Hz), *2,78 (2H11, d, J=611z), 3,31 (111, q, J=71I{z), 3,45 (1t1, t, J=611z), 11 KjCl2 4,20 (21 _t, J=711z) __ 1,29 (3H, d,.1=71{z), 1,29 (311, t, J=711z), 1,49 (911, s), 21 0,7-2,0 (11H, m) , [aiD =36,1 (c=0,8) 2,42 (211, d, J=6,5H1z), 2,70 (lH, d-d, J=1311z, 7, 511z), 2,92 (111, d-d, J=1311z, 511z), 3,29 (111, q, J=71{z), 3,47 (111, d-d, J=7,5H11z, 511z), ________________-.4,21 (211,q..=7.tz 0. o.

EXEMPLE DE REFERENCE 12

Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanine

(isomère alpha).

Dans 10 ml de TFA on dissout 2,7 g de l'isomère alpha du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptvlthioéthyl/-alanine préparé dansl'exemple de référence 8. On agite la solution à la TA pendant 3 h. On enlève le TFA par distillation à pression réduite. On verse le résidu dansl'eau glacée et on ajuste le mélange à un pH de 4 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide ded sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on enlève le solvant par évaporation à pression réduite. On recristallise le résidu à partir du chlorure de méthylène,

donnant l'isomère alpha du composé du titre. Rendt 2,0 g.

pF 130-132 C.

[cL]24= +20,5 (c=0,8, DMF)

EXEMPLES DE REFERENCE 13-19

On produit les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

4 en suivant le procédé général de l'exemple de référence 12.

Tableau 4

C13 (R) R -S-CIICII-Ni-CH-CO 2l C0)2C2Hi5

Ex. Réf.

nEo. R1 Isomère(*) Rotation optique Point de fusion No. (OC) 13 Cil3(Cil2) 6- O[aCD3 2 -25,1 (c=0,7, DMF) 124-126 w 14 Cil3(CH2)8- a [acD4 = +18,3 (c=0,8, DMF) 128-131 Cil3(C112)8- i[a]D = -22,9" (c=0,7, DMF) 123-125 ut o &A Ch Table au 4 (suite) Ex. Réf. Point de fusion Ri Isomere(*) Rotation optique (C) 16 Cil (Cil210-22 17 (= 16 Cll3(l - a|[D +16,7 (c=O9, DMF) 124-127 _21 17 Ci3 (C3 2)10 [ClD = -21,4 (c=0,6, éthanol) 122- 124 w w 18 Cl- [ l24 +22,0 (c=0>9, DMF) 147-150 19 -Ci2- 2 -217 (c=0,5, DMF) 139-141 _ 2_-2 (c05 7F CD en

EXEMPLE DE REFERENCE 20

Préparation de N-/(R)- l -éthoxycarbonyl-2-heptylthiôéthyl/-(R,S)-

alanine. On mélange une solution de 5 g d'ester-éthylique de chlorhydrate de S-heptyl-L-cystéine dans 70 ml d'éthanol avec 10 ml d'eau. Au mélange

on ajoute 2,8 g d'acide pyruvique en refroidissant avec de la glace.

On ajuste le mélange à un pH de 7 avec une solution 4 N d'hydroxyde de sodium. On ajoute graduellement au mélange une quantité de 2,3 g de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange obtenu à la TA

pendant 15 h. On enlève le solvant par distillation à pression réduite.

On dissout le résidu dans une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium pour obtenir une solution faiblement alcaline. On lave la solution à l'éther. On ajuste la couche aqueuse à un pH de 4 avec une solution I N d'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et onn sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on fait évaporer le solvant à pression réduite, donnant

3,9 g du composé du titre.

EXEMPLE 13

Préparation du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptylthio-

étlhyl/-alanyl-(S)-proline (isomère bêta).

On ajoute une solution de 590 mg de DEPC (teneur 90%) dans 2 ml de DMF en refroidissant avec de la glace et en agitant à une solution de 1,0 g de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthvl/-alanine (isomère bêta) obtenue dans l'exemple de référence 13 et 580 mg de t-butylester de (S)- proline dans 14 ml de DMF. Au mélange on ajoute graduellement goutte à goutte une solution de 1,43 ml de triéthylamine dans 2 ml de DMF. On agite le mélange obtenu en refroidissant avec de la glace pendant

2 h et on agite encore à la TA pendant 10 h. On verse le mélange réac-

tionnel dans de l'eau glacée. On ajoute au mélange une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium pour donner une solution faiblement alcaline. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave suffisamment l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant à pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (en utilisant un mélange :1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant le composé

du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 1,4 g.

[a]2= -92,0 (c=0, 7, thanol) C]D 90' c07e

1H-RMN (CDC13): 6

0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=6,5Hz), 1,2-1,8 (10H, m), 1X44, 1,46 (total 9H, chaques), 1,8-2,3 (4H, m), 2,52 (2H, t, J=7Hz), 2,69 (1H, d-d, J=13Hz, 7,5Hz), 2,91 (1H, d-d, J=13Hz, 6Hz), 3,2-3, 7 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 1U (1H, m)

EXEMPLES 14-16

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau en suivant le procédé général de l'exemple 13.

Tableau 5

Cil

(R) I

R -S-CHl CIl-Ni-CIH-CO-N

1 21 * (S)

C02C21l5

C02- C (CH3) 3

Exemple ÀRotation optiqueo Isomer e(*) 11t-RMN (CDCI3 ô No.Exemle R1 somre(*) (Solvant: éthanol) 0,88 (311I, t, J=51Hz), 1,29 (31{, t, J=71Hz), 1,30 (3Hl, d, J=71Hz), 1,2-1,8 (1411, m), 1,44, 1,47 (total 911, chaque s), 1 l 1,8-2,3 (411, m), 14 CCH3(Cl2)8- D [a = -87,8 (c=0.7) 2,52 (21H, t, J=7H1z), 2,69 (111, d-d, J=13H11z, 7,511z), 2,91 (111, d-d, J=1311z, 6H11z), 3,2-3,7 (411, m), 4,20 (211, q, J=7iHz), 4_!-4 5 (1iL, m)_ o. UN O'. c> IN Table au 5 (suite) Rotation optique 1 No. R1 Isomère(*) (Solvant: éthanol) RMN (CDC3 0,88 (311, t, J=5.511z), 1,29 (311, t, J1=711z), 1,29 (31{, d, J=711z), 1,44, 1,46 (total 911, chaque s), 1,2-1, 7 (1811, m), 1,7-2,3 (411, m), CH (C11i)l 1B[0 - OI 78,0 (c=0,8) 2,54 (2H, t, J=711z), 3 2 10 2,65 (11i, d-d, J=13,511z, 7,511z), 2,93 (111, dd, 3=13,511z, 5, 5Iz), 3,2-3,7 (411, m), 4,20 (211, q, J=711z), _ _ -4, 5 (4111,m) __ _ 1, 29 (311, t, J=711z), 1:29 (311t, d, J=711z), 1,44, 1,46 (total 911, chaques), 21 0,7-2.2 (1511, m), 16 C {C 2- [a 1D = _81,8 (c=l.0) 2,41 (211, d, J=7H1z), 2,7.0 (1H, d-d, J=1311z, 7,5H11z), 2,92 (1H, d-d, J=1311z, 511z), 3,2-3,6 (411, min), 4,20 (2H, q, J=7H1z), 4 345 (111, m) o

2;560195

EXEMPLE 17

Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptvlthioéthyl/-alanyl-

(S)-proline (isomère bêta) et de son sel de L-arginine

Dans 5 ml de TFA on dissout 750 mg du t-butvlester de N-/(R)-1-

éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère bêta) préparé dans l'exemple 13 et 0,52 ml d'anisol. On agite la solution à la TA pendant 2 h 1/2. On enlève le TFA par distillation à pression réduite et on dissout le résidu dans une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium pour ajuster son pH à 8. On lave la solution avec de l'éther et on ajuste la couche aqueuse à un pH de 4 avec une solution I N d'acide chlorhydrique et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on enlève le solvant par évaporation à pression réduite, donnant l'isomère

bêta du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 580 mg.

On dissout une quantité de 550 mg du composé obtenu ci-dessus dans 10 ml d'éthanol. A la solution on ajoute une solution de 230 mg de L-arginine dans 4 ml d'eau. On enlève le solvant par distillation à pression réduite. On ajoute de l'éthanol au résidu et on l'enlève par distillation à pression réduite et on répète plusieurs fois ce procédé. On reprécipite le résidu avec de l'éthanol-éther, donnant 650 mg de sel de L-arginine

du composé du titre.

pF 64-68 C. []D24 _57,3 (c=0,8, éthanol)

EXEMPLE 18

Préparation de N-/(R)- l -éthoxycarbonvl-2-heptvlthioéthyl/-alanyl-

(S)-proline (isomère bêta) et de maléate

Dans 10 ml d'éther on dissout 720 mg de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-

2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère bêta) obtenue dans l'exemple 17. A la solution on ajoute en refroidissant avec de la glace une solution de 200 mg d'acide maléique dans 15 ml d'acétate d'éthyle. On filtre les cristaux précipités et on recristallise les cristaux à partir de l'acétate

d'éthyle-éther, donnant 670 mg du composé du titre.

p 76-79 C [C]25= -62,3 (c=0,7, éthanol)

EXEMPLES 19-21

On suit le procédé général de l'exemple 17, produisant ainsi les

composés tels que présentés au tableau 6 ci-dessous.

Tableau 6

Cil (R) R-S-CHCl-NII-CH-CO-N ']. sel de L-arginine

f2I * (s __.

2 25 CO211

Exemple R îsée'*. Rotation optique Point de fusion No. R1 soer (Solvant: éthanol) (OC) o 19 CH3(CH2)8- 3 [a]D = 530( (c-0,7) 82-87 CH3(CH2)10- [a] 19D= -52,7 (c=1,0) 45-50 [a20 21 -CH2- D = 543 (c=0,7) 83-89 *fl o do uw 2560 1i95

EXEMPLE 22

Préparation de t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptyl-

thioéthyl/-(R,S)-alanyl-(S)-proline On prépare le composé du titre sous la forme d'une huile incolore

r à partir de 1,0 g de la N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-(R,S) -

alanine prépar6e dans l'exemple de référence 20 en suivant le procédé

général de l'exemple 13. Rendt 1,3 g.

[c]2=D 54,3 (c=0,8, éthanoi)

1H-RMN (CDC13):

0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,2-1,4 (6H, m), 1,44, 1,46 (total 9H, chaques)-, 1, 2-1, 8 (10H, m), 1,8-2,3 (4H, m), 2,3-2,9 (4H, m), 3,3-3,8 (4H, m), 4,0-4, 5 (3H, m)

EXEMPLES 23-27

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

7 en suivant le procédé gén6ral de l'exemple 22.

Tableau 7

ClI (R) / R -S-CH2 H-NIt-CiC-CO-N

1 " (R,S) (S)

(0) Co0CI l (nC2 2 5 C0C2-C(C113) ExempleNo. R1 n Rotation optique -RMN (CDC) R n il-HRMN (CDC13: No. R1 (Solvant: éthanol) 0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,2-1,7 (2011, m), 23 C113(C112)8- 0 [a]D = -48,9 (c=0,9) 1,44, 1,46 (total 911, chaques), 1,8-2,7 (6H,I m), 2,7-2,9 (21t, m), 3,2-3,9 (41t, m) , 4,0-4,5 (3H; m) 0,89 (311, t, J=511z), 21 1,2-1,4 (611,'m), 24 CH (Cil 2 ro = 458 (1,45, 1,47 (total 91=,chaque s),

24 CH3(CH29)5-

1,2-2,4 (1211, m), 3,1-3,4 (411, m), 3,4-4,0 (411, m), 4,1-4,5 (311, m) ru %;1 tv Tableau 7 (suite) Exemple R Rotation optique 1-RMN (CDC3 Exemple R n (Solvant. éthanol) 2r 91 1,2-1,4 (611, mn), Cil - 0 [_l' = - 43,3 (c=0,8) 1,45, 1,46 (total 911,chaque s), 2 D0 7-2,2 (15H, mn), 2,3- 2,5 (211, mn), 2,6-2,9 (211, mn), 3,2-3,8 (411, in), 4,0-4,5 (311, nm) 1, 2-1,4 (611, mn), 1,44, 1,45 (total 911,chaque s), w Cil 3\/CI2- 20 1,67 (311, s), 1,73 (311, s), 26 3 2XI o a --70,3 (c=0,9) 1,8-2,3 (411, nm), 2,6-2,9 (211, mn), /---) CIi3 l 3,1-3,3 (211, nm), 3,3-3,9 (411, mn), 4,04,5 (311, mn), ,21 (111, t,, J=81iz) 0,89 (311, t, J=511z), 21 1,2-1,7 (611, mn), 21 -51 c08 27 CiI3 (Cli2)5 1 [alD = -55,1 o (c=0,8) 1,44, 1,47 (total 911,chaque s), Cti3 (C2)5 - D1,3-2,4 (12H, mn), 2,5-3,2 (4H11, nm), 3,3-3,9 (411, mn), 4, 0-4,5 (311, nm) C> o ' o -. uF-y

EXEMPLE 28

Préparation de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-(R,S)-

alanyl-(S)-proline et de son sel de L-arginine

Dans 4 ml de TFA on dissout 530 mg du t-butylester de la N-/(R)-

1-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-(R,S)-alanyl-(S)-proline préparée dans l'exemple 22 et 0,4 ml d'anisol. On agite le mélange à la TA pendant 2 h 1/2. On enlève le TFA par distillation à pression réduite. On dissout le résidu dans une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium pour ajuster sont pH à 8. On lave la solution avec de l'éther et on ajuste la couche aqueuse à un pH de 4 avec une solution 1 N d'acide chlorhydrique et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on enlève le solvant par évaporation à pression réduite, donnant le composé du titre sous

la forme d'une huile incolore. Rendt 370 mg.

On dissout une quantité de 330 mg du composé obtenu ci-dessus dans 8 ml d'éthanol. A la solution on ajoute une solution de 137 mg de L-arginine dans 3 ml d'eau. On enlève le solvant par distillation à pression réduite. On ajoute de l'éthanol au résidu et on l'enlève par distillation à pression réduite et oh répète plusieurs fois l'opération. On ajoute z de l'éther anhydre au résidu et on filtre les cristaux précipités, donnant

le sel de L-arginine du composé du titre. Rendt 370 mg.

p F 55-64 C.

[]20=.-40,3 . (c=0,7, éthanol)

EXEMPLES 29-33

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

8 en suivant le procédé général de l'exemple 28.

Tableau 8

ClI

(R) I 3

R 1-S-CiI2CI-NI{-CII-CO-N I. sel de L-arginine

1 1 (R, S)(S

(0) Co 2C2115 \C2 C21 Ex emp leR nRotation optique Point de fusion No.1 n (Solvant: éthanol)(C) 29 Cl3(C112)8- [Oc9 = -35,6 (c=0,7) 75-82 2 1 C113(C112)5 2 lo2t = -26,30 (c=O 8) 70-74 31 Ci2 [Cl] = -1 31,7 (c=0,7)56-62 32 0 [x]D1:44,0o (c=0,8) 67-77 ci3 22 o

33 (C12)5 -

33 Cil3(25 1[a]D =-26,7 (c=0,7) 72-78 NO

EXEMPLE 34

Préparation de N-/(R)-1-carboxy-2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère bêta) On ajoute une quantité de 2,0 ml d'une solution -aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, en refroidissant avec de la glace et en agitant, à une solution

de 373 mg de la N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-

proline (isomère bêta) préparée dans l'exemple 17 dans 4 ml d'éthanol.

On agite le mélange à la TA pendant 3 h et on l'introduit dans une colonne (Dowex 50W-X8(H+)). On lave suffisamment le produit réactionnel avec de l'eau et on l'élue avec une solution aqueuse à 4% de pyridine. On recueille des fractions du composé du titre et on lyophilise. On reprécipite la substance poudreuse ainsi obtenue avec de l'éthanol-éther, donnant

le composé du titre; Rendt 240 mg.

p-- 75-83 C C]23= _108,1 (c=0,6, ethanol)

EXEMPLES 35-38

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

9 en suivant le procédé général- de l'exemple 34.

Tableau 9

(R> I

R1-S-CH Cil-NH-CHi-Co-N

1 2 1 X (S)

C02H H

2l Rotation optique Point de fusion Exemple R1 Isomère(*) (Solvant: éthanol) ( C) CH3(CH2)8- C [a]D= -95,3 (c=0,7) 69-77 -J 36 Ci13(Ci12)10[lD = -74,2 (c=0.3) 77-84 37 Ci3(2)8 RS aD = -66O (c=0,6) 75-86 24= 38 Cil 105,3 (c=0,4) 86-91 -C2 - [ t D Ln C'o

EXEMPLES 39-42

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

en suivant le procédé général de l'exemple 13.

Tableau 10

CI3

(R) I/

CH3 (CH2) 6SCt2Cli-N-CII-CO-N maléate I il-* ' (S)

COOC2H5 1

COOR4 Rotation optique Point de fusion No. R4 Isomère(*) (Solvant: C2H5011) ( C) 39 CH3 F ID = -70,3 (c=0,7) 82-84 C2i5 u [a' = -68,3 (c-1, 0) 82-86 41 -C(CH3)3 [17 = -62.40 (c=l,0) 72-75

18 U

42 [a0 -C42 -Ci2 \(iD 74 =07{26[ll= 4 (-0) 109-111 c> %O o/

2'560195

EXEMPLES 43 ET 44

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

11 en suivant le procédé général de l'exemple 17.

Table au 11

CIl

(R) I 3

Ci3 (CI2) 6SCIH2 Ci-NII-CH-CO-N". mal date COOR2 C021I Exemple somère( Rotation optique Point de fusion No. R2 (Solvant: éthanol) ( C) 18n 43 Cii(c3)2 Ca]8 = -6.0,8 (c=0,5) 103-104 44 -CHi2CH(CH3)2 [a]18 = -60,7 (c=O,6) 110-111 U o no %A

EXEMPLE DE REFERENCE 21

Préparation du t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-

carbonylméthylthioéthyl/-alanine (isomères A et B).

Dans 10 ml d'HMPA on dissout 5,3 9 d'ester éthylique de S-éthoxy-

carbonylméthyl-L-cystéine et 4,7 9 de t-butyl-2-bromopropionate. On ajoute une quantité de 2,3 g de triéthylamine à la solution et on agite le mélange à la TA pendant 62 h. On ajoute de l'eau glacée au mélange

réactionnel et on extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle.

On lave l'extrait successivement avec de l'eau et avec une solution i0 aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille l'extrait à pression réduite. On sépare le résidu et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (en utilisant un mélange 5:3 d'éther et de n-hexane comme éluant), produisant l'isomère - A du composé du titre sous la forme d'une huile incolore à partir du

premier éluat. Rendt 2,1 g.

E]20= +26,9 (c=1,1, méthanol)

H- RMN (CDC13):

1,27 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (6H, t, J=7Hz), 1,44 (9H, s), 2,15 (1H, br s), 2,94 (2H, d, J=5Hz), 3,30 (lH, q, J=7Hz), 3,33 (2H, s), 3,53 (1H, t, J=5Hz), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 4,20 (2H, q,. J=7Hz) On prépare l'isomère B du composé du titre sous la forme

d'une huile incolore à partir du second éluat. Rendt 2,24 9.

[a]20= _43,1 (c=1,1, methanol)

H-RMN (CDC13):

1,29 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (6H, t, J=7Hz), 1,46 (9H, s), 2,0 (1H, br s), 2, 82 (1H, d-d, J=13Hz, 7Hz), 3,05 (1H, d-d, J=13Hz, 6Hz), 3,30 (1H, q, J=7Hz), 3,31 (2H, s), 3,57 (1H, d-d, J=7Hz, 6Hz), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 4, 21 (2H, q, J=7Hz)

EXEMPLE DE REFERENCE 22

Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonvl-2-éthoxvcarbonylméthyl-

thioéthyl/-alanine (isomère A) On ajoute une quantité de 0,93 g d'anisol à une solution de

1,04 g de l'isomère A du t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxycarbonvl-

2-éthoxycarbonvlméthylthioéthyl/-alanine obtenu dans l'exemple de référence 21 dans 5 ml d'acide trifluoracétique (TFA). On agite le mélange à la

TA pendant 2 h. On enlève le TFA par distillation à pression réduite.

On ajuste le résidu à un pH de 8 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium et on lave le mélange avec de l'éther. On ajoute de l'acide citrique à la couche aqueuse pour ajuster sont pH à 4. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on enlève le solvant par évaporation à pression réduite, donnant l'isomère A du composé

du titre sous la forme d'une substance amorphe. Rendt 0,50 9.

r[]20 +17,3 (c=l,0, méthanol)

H-RMN (CDC13):

1,29 (6H, t, J=7Hz), 1,43 (3H, d, J=7Hz), 2,90 (1H, d-d, J=13Hz, 7H), 3, 16 (1H, d-d, J=13Hz, 6Hz), 3,30 (2H, s), 3,44 (1H, q, J=7Hz), 3,65 (1H, dd, J=7Hz, 6Hz), 4,20 (2H,

q, J=7Hz), 4,23 (2H, q, J=7Hz) -

EXEMPLE DE REFERENCE 23

Préparation de N-/CR)-1-éthoxvcarbonyl-2-éthoxycarbonylméthyl-

0 thiothyl/-alanine (isomère B) On ajoute une quantité de 0,97 9 d'anisol à une solution de

1,09 g de l'isomère B du t-butvlester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-

carbonylméthylthioéthyl/-alanine obtenu dans l'exemple de référence 21 dans 5 ml de TFA. On produit l'isomère B du composé du titre sous la forme d'une substance amorphe en soumettant le mélange à la même

réaction et au même traitement que dans l'exemple de référence 22.

Rendt 0,43 g.

]20= _32,0 (c=0(8, méthanol)

1H-RMN (CDCI3):6

1,29, 1,30 (6H, t, J=7Hz), 1,46 (3H, d, J=7Hz), 2,79 (1H, d-d, J=13Hz, 9Hz), 3,12 (1H, d-d, J=13Hz, 5Hz), 3,27 (2H, s), 3,35 (1H, q, J=7Hz), 3, 48 (1H, d-d, J=9Hz, 5Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,21 (2H, q, J=7Hz)

EXEMPLE 45

Préparation du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-

carbonylméthylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère A) On ajoute graduellement goutte à goutte, en refroidissant avec de la glace et en agitant, une solution de 188 mg de triéthylamine dans

3 ml de DMF à une solution de 520 mg de l'isomère A de la N-/(R)-1-éthoxy-

carbonyl-2-éthoxvcarbonylméthylthioéthyl/-alanine obtenue dans l'exemple de référence 22, 319 mg de t-butylester de (S)-proline et 304 mg de DEPC dans 5 ml de OMF. On agite le mélange pendant 12 h en laissant lentement revenir à la TA. On ajoute de l'eau glacée au mélange réactionnel et on rend le mélange faiblement alcalin avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille alors l'extrait à pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (en utilisant un mélange 10:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant l'isomère A du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt

400 mg.

[c] 20= -46,2 (c=1,0, methanol)

H- RMN (CDC13):

1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz) 1,3-1,5 (3H, m), 1,44, 1,46 (total 9H, chaque s), 1,8-3,8 (13H, m), 4,08 (4H, q, J=7Hz)

EXEMPLE 46

* Préparation du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-

carbonylméthylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B)

On suit le procédé général de l'exemple 45 en utilisant 450 mg de.

l'isomère B de la N-/(R)-1-éthoxvcarbonyl-2-éthoxycarbonylméthylthio-

éthyl/-alanine préparée dans l'exemple de référence 23, produisant ainsi

560 mg de l'isomère B du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.

Ca]2D= -93,6 (c=l,0, méthanol)

H-RMN (CDC13): 6

1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t, 3=7Hz), 1,3-1,5 (3H, m), 1,44, 1,46 (total 9H, chaque s), 1,8-3,8 (13H, m), 4,08 (4H, q, J=7Hz)

EXEMPLE 47

Préparation de N-/(R)-1-éthoxvcarbonyl-2-éthoxycarbonylméthyl-

thioéthyl/-alanvl-(S)-proline (isomère A) et son maléate On ajoute une quantité de 240 mg d'anisol à une solution de

340 mg de l'isomère A du t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-

2-éthoxycarbonylméthylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline préparée dans l'exemple dans 3 ml de TFA. On conduit la même réaction et le même traitement ultérieurs que dans l'exemple de référence 22, produisant ainsi l'isomère

A du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 80 mg.

On ajoute une solution de 23 mg d'acide maléique dans 3 ml d'éther tout en agitant à une solution de 80 mg de l'isomère A obtenue par la réaction précédente. On précipite les solides et on filtre et on sèche

le précipité, donnant le maléate du composé du titre. Rendt 30 mg.

[EJ20= -3,20 (c=0,4, méthanol)

1H-RMN (CD30D):.

1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,57 (3H, t, 3=7Hz), 1,9-2,3 (4H, m), 3,1-3,9 (5H, m), 3,46 (2H, s), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 4,32 (1H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 6.,29 (2H, s)

6 0 1 95

EXEMPLE 48

Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-éthoxycarbonylméthyl-

thioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) et son maléate En suivant le procédé général de l'exemple de référence 22, on prépare l'isomère B du composé du titre sous la forme d'une huile incolore

à partir de 520 mg de l'isomère B du t-butylester de la N-/(R)-1éthox carbonvi-

méthylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline obtenu dans l'exemple 46. Rendt

340 mg.

On conduit le procédé général de l'exemple 47 en utilisant 340 mg l0 de l'isomère B obtenu par la réaction précédente, donnant ainsi le maléate

du composé du titre. Rendt 320 mg.

[E]2D= -54,6 (c=0,9, méthanol)

H- RMN (CD30D): 6

1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1.61 (3H, d, J=7Hz), 1,9-2,4(4H, m), 3,2-3,8 (5H, m), 3,42 (2H, s), 4,20 (4H, q, J=7Hz), 4>32 (1H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 6,29 (2H, s)

EXEMPLE DE REFERENCE 24

Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-/(R,S)-1-éthoxycarbonyl-

hexylthio/éthyl/-(R,S)-alanine

On mélange une solution de 7,7 g d'ester éthylique de S-/(R,S)-1-

éthoxycarbonylhexyl/-L-cystéine dans 25 ml d'éthanol avec 10 ml d'eau.

Au mélange on ajoute 11,1 9 d'acide pyruvique. On neutralise le mélange obtenu avec une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium. On y ajoute graduellement une quantité de 3,2 g de cyanoborohydrure de sodium en refroidissant avec de la glace et en agitant et on conduit la réaction à la TA pendant 14 h. Après la fin de la réaction, on enlève l'éthanol par distillation et on rend le mélange réactionnel faiblement alcalin avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On lave la solution avec de l'éther et on sépare la couche aqueuse. On ajuste la couche aqueuse à un pH de 4 avec une solution à 10% d'acide chlorhydrique et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthvle. On lave l'extrait successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre.

On distille l'extrait à pression réduite et on purifie le résidu par chroma-

tographie sur colonne sur gel de silice (en utilisant un mélange 10:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant le composé du titre

sous la forme d'une substance amorphe incolore. Rendt 7,0 g.

[cE] 20:--7,4 (c=1>1, éthanol) D

1HRMN (CDC13): 6

0,89 (3H, t, J-5=Hz), 1,29 (6H, t, J=7Hz),

1,39 (3H, d, J=7Hz), 1,3-2,1 (8H, m), 2,7-

3,8 (5H,m), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 4,22 (2H, q, J=7Hz)

EXEMPLES DE REFERENCE 25-28

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

12 en suivant le procédé général de l'exemple de référence 24.

Tableau 12

R Cil

(R) 1 3

(R, S)C1-S-CHi 2-Ci-NIl-GCIi-COOI l 1 (R. S) COOC2H5 COOC2Il5

Ex. Réf..

Ex Réf. R5 Rotation optique 1l- RMN (CDC13 6 No. R 53 23 1,29 (61!, t, J=7H1z), a = ID 9,3 1,42 (311, d, J=7H1z), -Cl3 1,44 (311, d, J=711z), (c=0,9, methanol) 2,7-3,2 (211, m), 3,3-3,7 (311, m), 4,19 (211, q. J=711z), 4_2__(_2!_, =711z) 24 0,90 (311, t, J=51iz), [a]D)= +38,8 1,2-1, 5 (9H, m), 26 -CH2(CH2)2CH3 1,3-2,1 (61H, m), (c=0,8, ethanol) 2,8-3,1 (21{, m), 3,2-3,7 (311, m), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 4,23 (2u1.q J=71Hz) OL y'% Tableau 12 (suite)

Ex. Réf.

No. sR Rotation optique 1H-RMN (CDC13): No 3 0,92 (6H11, d, J=4.511z), ClH 3 [a]1I = +0,45 1,30 (611, t, J=711z), 27 -CH2CH,, 3)1,3-1,9 (6H, m), 2 -ClC3 (c=l,1, ethanol) 2,8-3,8 (511, m), 4,20 (2H, q, J=711z), 4, 23 (21_, g, J=71lz) o' al]24- 4. 0 2,6-3,0 (211, m), 28 D 3,1-3,6 (2H1, m), (c=0,8, éthanol) 4,16 (211, q, J-711z), 4,19 (211, q, J=711z), 4,66, 4,73 (111, s), 7,2-7,6 (27 6 m) rt Ln Il ce' J

EXEMPLE DE REFERENCE 29

Préparation de N-/(R)--1 éthoxycarbonyl-2-/(R,S)-1 -t-butoxvcarbonvl-

hexylthio/éthyl/-(R,S)-alanine On produit le composé du titre sous la forme d'une substance amorphe incolore à partir de 5,5 g d'ester éthylique de S-/(R,S)-1-t-butoxycarbonyl- hexyl/-L-cystéine en suivant le procédé général de l'exemple de référence

24 Rendt 5,37 g.

[] 18= +11,0o (c=1,2, ethanol)

1H-RMN (CDC13) 6

0,89 (3H, t, J=5Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,48 (9H, s), 1,3-2,0 (11H, m), 2,8-3,8

(5H, m), 4,22 (2H, q, J=7Hz)--

EXEMPLE 49

Préparation du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-/(R,S)-

i -éthoxycarbonvlhexylthio/éthyl/-(R,S)-alanyl-(S)-proline On prépare le composé du titre sous la forme d'une huile incolore

à partir de 2,0 g de la N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-/(R,S)-l-éthoxycarbonVl-

hexylthio/éthyl/-(R,S)-alanine obtenue dans l'exemple de référence 24

en suivant le procédé général de l'exemple 45. Rendt 2,8 g.

[a]9 = -46,2 (c=0,9, éthanol) 1H-RMN (CDC13) d 0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,28 (6H, t, J=7Hz), 1,3-1,5 (3H, m), 1,44, 1,46 (total 9H, chaque s), 1,5-2,3 (12H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,8 (6H, m), 4,19 (4H, q, J=7Hz)

EXEMPLES 50-53

On suit le procédé général de 1' exemple 49, produisant ainsi les

composés tels que présentés ci-dessous au tableau 13.

Tableau 13

R5 Cil

I5 (R) 3

(R, S) CH-S-CH -CH-NH-CH-CO-N I

I 2 i1 (R,S) (S) CooC2lH5 COOC2l5

COO-C (CH3) 3

Exemp le Exemple R5 Rotation optique 1H- RMN (CDC13) 6

No. 5.

1,29 (6H1, t, J=7liz), 1,44, 1,46 (total 911,chaque s), 23 1,3-1,5 (6H, m) , D23 -CH3 D = 30,2 1,8-2,3 (411, m), 2,8-3,1 (21{, m), (c=0,9, methanol) 3,3-3,8 (611, m), _____4,19__ (2I!{ u.1L_,.=_X 7 _!_z) 0,89 (3H, t, J=511z), 1,2-1,4 (9H, m), 23 1,44, 1,46 (total 9H,chaque s),

51 -CH2(CH2)2CH3 0,6 1,5-2,5 (10H,),

(c2 3 éthanol2,7-3,1 (2H11, m), (c=0,8, éthanol) 3,1-3,9 (6H11, m), 4,19_ (41H_, J=71--7Hz) o- n Tableau 13 (suite) Exemp le Exemple R5 Rotation optique 1H-RMN (CDC13) 6 No. R 0,90 (6H, d, J=51Hz), 1,28 (611, t, J=711z) ,

CH []20 _93

CH3 [aD -39,3 1,44, 1,46 (total 9H1, chaques), 52 -CH 2CH - 1,3-1,5 (311, m), CH3 (c=1,0, éthanol) 1,5-3,1 (10H, m), 3,3-3,8 (6H, m), 4,19 (411, q, J=7Hz) cw 1,1-1,4 (9H, m), 1,44, 1,45 (total 9H,chaque s), [al125 lotD = -39,20 1,6-2,5 (4H, m), 53 D 2,6-3,0 (2H, m), \- / (c=0,8, éthanol) 3,2-3, 8 (3H, m), 4,18 (4H, q, J=7Hz), 7,2-7,6 (5H, m) tn o o VI

EXEMPLE 54

Préparation du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-/(R,S)-

1 -t-butoxycarbonylhexylthio/éthvl/-(R,S)-alanyl-(S)-proline On répète la même réaction et le même traitement que dans l'exemple 45 en utilisant 1, 0 g de la N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-/(R,S)-1l-t-butoxycarbonylhexylthio/éthyl/-(R,S)-alanine obtenue dans l'exemple de référence 29 et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (en utilisant un mélange 20:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant le composé du titre sous la forme d'une huile

O incolore. Rendt 1,03 g.

EC1D 9=-26,2 (c=0,9, éthanol)

1H_ RMN (CDC13):

0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1;44, 1,47 (total 9H, chaques), 1,48 (9H,s), 1,3-2,4 (15H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,8 (6H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz)

EXEMPLE 55

Préparation de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-/(R,S)-l-éthoxycarbonyl-

hexylthio/êthyl/-(R,S)-alanyl-(S)-proline et de son sel de L-arginine On suit le procédé de l'exemple de référence 22 en utilisant 407

407 mg du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-Z-/(R,S)-1éthoxycarbonyl-

hexylthio/-éthyl/-(R,S)-alanyl-(S)-proline obtenue dans l'exemple 49, donnant ainsi le composé du titre sous la formed'une substance amorphe

incolore. Rendt 110 mg.

On ajoute une solution de 110 mg de L-arginine dans 1,5 ml d'eau, tout en agitant, à une solution de 300 mg du composé obtenu par la réaction précédente dans 5 ml d'éthanol. On enlève l'eau et l'éthanol par distillation, et on sèche à pression réduite, donnant le sel de Larginine du composé

du titre sous la forme d'une poudre incolore. Rendt 342 mg.

Cristaux incolores, Pf 50-55 C.

[320D= -33,0O (c=0,96, ethanol)

EXEMPLES 56-59

On suit le procédé général de l'exemple 55, produisant les composés

tels que présentés ci-dessous au tableau 14.

CN * oW o * 'n (s 'IZ) LZ'9 <(ZiL-- 'b 'îî;) OZ'; (21e.Iw) (tu 'ILL) B'gI E (IOUeq2oa '9'0=v) (w '110oI) ç'z-9"T tD(ZI)1- Lz (m '116) 9h-T'I 6'Z= cL]

(ZfllS='1 'HO) 06'0.

(s 'IZ) OgC'9 (Zll2=' 'b '11) TIZ' (a:eolw) (m f118) 6',-ú'ú (TOuqloaw '660=') "(w '!1 )t7'Z-6', 9 (w 'H9) LI-g7'1 (Wll=F ' 'H9) 6ZaI I ON 9: (l9ID) NW8-1TI e.nbT:do uoTe;ou aldujxs 1o00D 5 ItItZsoos ilz OOi ns) (s'} O Iz I N-OD-HD-HN-II-H-S-H9(S a) î1r nealqt.1 T n:e oTqv.T Tableau 14 (suite) Exemple R Rotation optique H-RMN (CDCI3 No. 5 18 pf 78-86 C (sel d'arginine) CH i3 [f] 30O 117-RMN (composé libre) -CH2Ci'Cil3 0,91 (611, d, J=4,511z), C 3 (c=0,8 thanol 1,27, 1,29 (611, t, J=7Hz), 1,3-2,5 (1011, m), (sel d'arginine) 3,0-4,0 (811, m), 4,20 (411, q. J=711z) 291 1,1-1,6 (9H, m), /e \[a 'D = -28,2 1,8-2,5 (411, m), 59 _y\2,8-3,2 (211, m), \=/ (c=0,7, éthanol) 3,4-3,7 (211, m), (maleate) 4,18 (411, q,.J=711z), 6,26 (2H, s), 7,2-7,6 (511, m) C%; o

EXEMPLE 60

Préparation de la N-/(R)-1-éthoxycarbonvI-2-/(R,S)-l-carboxyhexylthio/-

éthyl/-(R,S)-alanyl-(S)-proline et de son sel de di-L-arginine On répète la même réaction et le même traitement que dans l'exemple de référence 22 en utilisant 500 mg du t-butylester de la N-/(R)-l-éthoxy-

carbonyl-2-/(R,S)-1 -t-butoxycarbonvlhexylthio/éthyl/-(R,S)-alanyl-(S)-

proline obtenue dans l'exemple 54 et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (en utilisant un mélange :1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant le composé

du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 187 mg.

H-RMN (CD30D): 6

0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,3-2,4 (15H, m), 2,8-3,8 (8H, m), 3,48 (1H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz) On suit le procédé général de l'exemple 55 en utilisant 72 mgdu composé obtenu par la réaction précédente et 56 mg (2 équivalents) de L-arginine, donnant ainsi le sel de di-L-arginine du composé du titre sous la forme d'une poudre incolore. Rendt 110 mg. Cristaux incolores,

Pf 92-97 C.

[120= -16,5 (c=0,6, éthanol)

EXEMPLE 61

Préparation de N-/(R)-1-carboxy-2-/(R,S)-1l-carboxvhexylthio/éthyl/-

(R,S)-alanyl-(S)-proline On ajoute une quantité de 3,3 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde

de sodium à une solution de 472 mg de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-

/(R,S)- 1 -éthoxycarbonylhexvlthio/éthyl/-(R,S)-alanvl-(S)-proline obtenue dans l'exemple 55 dans 3 ml d'éthanol. On agite le mélange à la TA pendant

2 h 1/2. On ajoute une petite quantité d'eau au mélange réactionnel.

On introduit le mélange dans une colonne (Dowex 50W-X8(H+)). On lave suffisamment le mélange réactionnel avec de l'eau et on élue avec une solution aqueuse à 4% de pyridine. On lyophilise les fractions du produit réactionnel. On recueille la poudre ainsi obtenue, on lave avec de l'éther et on sèche à pression réduite, donnant le composé du titre sous forme

de cristaux incolores. Rendt 106 mg. Cristaux incolores, Pf 98-104 C.

[]2D0= -66,8 (c=0,48, éthanol)

H-RMN (CD30D): 6

0,9 (3H, t, J=5Hz), 1,1-2,5 (15H, m), 2,9-3,9 (5H, m), 4,1-4,6 (3H, m)

EXEMPLE DE REFERENCE 30

Préparation de N-/(R,S)-1-éthoxycarbonylheptvlthio/éthVl/-(R,S)-

alanine On répète la même réaction et le même traitement que dans l'exemple

de référence 24 en utilisant 11,3 9 d'ester éthylique de S-/(R,S-1-éthoxy-

carbonylheptyl/-L-cvstéine, 15,6 9 d'acide pyruvique, une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium et 4,5 9 de cyanoborohydrure de sodium, produisant ainsi le composé du titre sous forme de cristaux incolores. Rendt

6,8 g.

E[]20= -3,1 (c=1,2, ethanol)

D 1

H-RMN (CDC13): 8

0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,2-1,5 (9H, m), 1,3-2,1 (10H, m), 2,7-3,8 (5H, m), 4,20 (4H, q, J=7Hz)

EXEMPLE 62

Préparation du t-butylester de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-/(R,S)-

1- éthoxycarbonylheptylthio/éthyl/-(R,S)-alanyl-(S)-proline On suit le procédé général de l'exemple 45 en utilisant 900 mg de la N-/(R)-léthoxycarbonyl-2-/(R,S)-l-éthoxycarbonylheptylthio/éthyl/- (R,S)-alanine obtenue dans l'exemple de référence 30, produisant ainsi

le composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 1,1 9.

[a]25D= 28,6 (c=0.7, éthanol)

H-RMN (CDC13):

-0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,2-1,4 (9H, m), 1,44, 1,47 (total 9H,chaque s), 1, 5-2,3 (14H, m) 2,7-3,0 (2H, m), 3,1-3,8 (5H, m), 4,19 (4H,q, J=7Hz), 4,04,3 (1H, m)

EXEMPLE 63

Préparation de la N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-/(R,S)-l-éthoxycarbonyl-

heptylthio/éthyl/-(R,S)-alanyl-(S)-proline et de son maléate On suit le procédé général de l'exemple de référence 22 en utilisant

900 mg du t-butylester de la N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-/(R,S)-l-éthoxy-

carbonylheptylthio/éthyl/-(R,S)-alanyl-(S)-proline obtenu dans l'exemple 62, produisant ainsi le composé du titre sous la forme d'une substance

amorphe incolore. Rendt 650 mg.

On prépare le maléate du composé du titre à partir de 230 mg du composé résultant de la réaction qui précède en suivant le procédé

général de l'exemple 47. Rendt 250 mg.

[a]25= _25,1o (c=0,6, éthanol)

1H- RMN (CD30D): 6

0,9 (3H, t, J=5Hz),. 1,1-1,6 (9H, m), 1,6-2,4 (14H, m), 3,1-3,9 (7H, m), 4,21 (4H, q, J=7Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 6,28 (2H, s)

EXEMPLE DE REFERENCE 31

Préparation du t-butylester de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxy-

carbonylhexylthio)éthyl/-alanine (isomères A et B)

Dans 20 ml d'HMPA on dissout 6,1 g d'ester éthylique de S-/(R,S)-

1-éthoxycarbonylhexyl/-L-cystéine et 4,2 g de t-butyl-2-bromopropionate.

A la solution on ajoute 2,0 g de triéthylamine. On agite le mélange à la TA pendant 72 h. On ajoute de l'eau glacée au mélange réactionnel

qu'on extrait alors avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successi-

vement avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille l'extrait à pression réduite et on sépare le résidu et on purifie par chromatographie sur colonne sur gel de silice (en utilisant un mélange 1:3 d'éther et de n-hexane comme éluant), donnant l'isomère A du composé du titre sous

la forme d'une huile incolore à partir du premier éluat. Rendt 2,2 g.

1

[(]38= +13,0 (c=l,O, éthanol)

H-RMN (CDC13):6

0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,27 (3H, d, J=7Hz), 1,28 (6H, t, J=7Hz), 1,45 (9H, s), 1,3-1,9 (8H, m), 2,23 (1H, s), 2,7-3,0 (2H,m), 3,2-3,6 (3H, m), 4,20 (4H, q, J=7Hz) L'isomère. B du composé du titre est produit sous la forme d'une

huile incolore à partir du second éluat. Rendt 1,7 g..

[C]18= -30,8 (c=1,2, ethanol)

H-RMN (CDC13):

0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,28 (3H, d, J=7Hz), 1,28 (6H, t, J=7Hz), 1,3-1,9 (8H, m), 2,04 (1H, s), 2,6-3,0 (2H, m), 3,1-3,6 (3H, m), 4,20 (4H, q, J=7Hz)

EXEMPLE DE REFERENCE 32

D0 Préparation de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonyl-

hexylthio)éthyl/-alanine (isomère A).

On ajoute une quantité de 5 ml de TFA à 1,71 g du t-butylester de la N/(R)-l1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonylhexylthio)éthyl/-alanine (isomère A) obtenu dans l'exemple de référence 31. On agite le mélange

à la TA pendant 2 h. On enlève le TFA par distillation à pression réduire.

Au résidu on ajoute une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium pour ajuster son pH à 8. On lave le mélange avec de l'éther, on ajuste à un pH de 4 en ajoutant une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique à la couche aqueuse et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on enlève le solvant par évaporation à pression réduite, donnant l'isomère A du

composé du titre. Rendt 1,37 g.

[]aD0 = +6,9 (c=0,7, éthanol)

H- RMN (CDC13):

0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,5 (9H, m), 1,3-2,0

(8H, m), 2,9-3,9 (5H, m), 4,21 (2H, q.

J=7Hz), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,8 (1H, br s)

EXEMPLE DE REFERENCE 33

Préparation de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonyl-

hexylthio)éthyl/-alanine (isomère B).

On ajoute une quantité de 5 ml de TFA à 1,40 g du t-butylester de la N/(R)-1-éthoxvcarbonyl-2-(1-éthoxycarbonylhexylthio)éthyl/-alanine (isomère B) obtenu dans l'exemple de référence 31. On répète ensuite la même réaction et le même traitement que dans l'exemple de référence

32, produisant ainsi l'isomère B du composé du titre. Rendt 1,25 g.

[]20= _16,2o (c=0,9, -thanol)

1H-RMN (CDC13):6

0,88 (3H, t, J=7Hz)., 1,2-1,5 (9H, m), 1,3-2,0 (8H, m), 2,6-3,8 (SH, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,24 (2H,'q, J=7Hz), 5,8 (1H, br s)

EXEMPLE 64

Préparation du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxy-

carbonylhexylthio)éthyl/-alanyl-S-proline (isomère A).

On ajoute graduellement goutte à goutte une solution de 371 mg de triéthvlamine dans 5 ml de DMF, en refroidissant avec de la glace

et en agitant, à une solution de 1,26 g de la N-/(R)-l-éthoxvcarbonyl-

2-(1-éthoxycarbonvlhexylthio)éthyl/-alanine (isomère A) obtenue dans l'exemple de référence 32, 629 mg de t-butylester de (S)-proline et 666 mg de DEPC dans 5 ml de DMF. On agite le mélange pendant 12 h tout en laissant revenir lentement à la TA. On ajoute de l'eau glacée au mélange réactionnel et on rend le mélange faiblement alcalin avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et onsèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille l'extrait à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (en utilisant un mélange 20:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant),

donnant l'isomère A du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.

Rendt 1,60 9.

E[]20= -23,1 (c=1,2, éthanol)

H-RMN (CDC13):

0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (6H, t, J=7Hz), 1,44, 1,47 (total 9H, chaqueS), 1,3-2,7 (12H, m), 2,27 (1H, br s), 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,8 (5H, m), 4,20 (4H, q, J=7Hz), 4,4-4,7 (1H, m)

EXEMPLE 65 Préparation du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxy-

carbonylhexylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B).

On suit le procédé général de l'exemple 64 en utilisant 1,08 g de la N/(R)-1-éthoxvcarbonyl-2-(1-éthoxycarbonylhexylthio)éthyl/-alanine (isomère B) obtenue dans l'exemple de référence 33, produisant ainsi l'isomère 8 du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt

1,56 q.

[C]2= -63,7 (c=1,0, éthanol)

H-RMN (CDC13): 6

0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,1-1,5 (9H, m), -1,44, 1,46 (total 9H, chaques), 1, 3-2,5 (12H, m), 2,26 (1H, br s), 2,6-3,0 (2H, m), 311-3,8 (5H, m), 4,20 (4H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m)

EXEMPLE 66

Préparation de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonylhexvl-

thio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère A) et de son sel de L-arginine.

On ajoute une quantité de 3 ml d'HBr à 25%-acide acétique à

530 mg du t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonyl-

hexylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère A) obtenu dans l'exemple 64. On agite le mélange à la TA pendant 40 minutes. On enlève le solvant par distillation à pression réduite. On ajuste le résidu à un pH de 8 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On lave le mélange obtenu avec de l'éther. On ajoute une solution à 10% d'acide chlorhydrique à la couche aqueuse pour ajuster son pH à 4. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on enlève le solvant par évaporation à pression l0 réduite, donnant l'isomère A du composé du titre sous la forme d'une

huile incolore. Rendt 452 mg.

A une solution de 242 mg de l'isomère A obtenu ci-dessus dans 4 ml d'éthanol on ajoute tout en agitant 1,5 ml d'une solution aqueuse de 89 mg de L-arginine. On enlève par distillation l'eau et l'éthanol, et on sèche le résidu à-pression réduite, donnant le sel de L-arginine du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pâle. Rendt

143 mg.

c]D25= -12,5 (c=0,3, éthanol)

1H-RMN (CD30D): 6

0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,5 (9H, m), 1,5-2,5 (16H, m), 2,6-3,8 (10H, m), 4,19 (4H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m)

EXEMPLE 67

Préparation de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonyl-

hexylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) et de son sel de Larginine

et de son maléate.

On produit l'isomère B sous la forme d'une huile incolore à partir

de 522 mg du t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxy-

carbonylhexylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) obtenu dans l'exemple

65 en suivant le procédé général de l'exemple 66. Rendt 230 mg.

On prépare le sel de L-arginine du composé du titre sous la forme d'une poudre incolore à partir de 230 mg de l'isomère B obtenu par la

réaction précédente en conduisant le procédé général de l'exemple 66.

Rendt 270 mg.

[]2D5= -27,7 (c=0,3, éthanol)

H-RMN (CD30D): 6

0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,5 (9H, m), 1,5-2,3 (16H, m), 2,7-3,8 (10H, m), 4,19 (4H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m) -10 On produit le maléate du compoé du titre à partir de 380 mg de l'isomère B de manière analogue à ce qui est décrit ci-dessus. Rendt

382 mg.

[]2L5:= -38,3 (c=0,7, éthanol)

1H-RMN (CDC13): 6

0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,5 (9H, m), 1,5-2,5 (12H, m), 3,0-3,9 (5H, m), 4,20 (4H, q, J=7-Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 6,32 (2H, s)

EXEMPLE DE REFERENCE 34

* Préparation du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxy-

carbonylheptylthio)éthyl/-alanine (isomères A et B) On suit le procédé général de l'exemple de référence 31 en utilisant ,5 g du t-butylester de S-/(R,S)-1-éthoxycarbonylheptyl/-L-cystéine, 3,6.g de t-butyl-2bromopropionate, 2,4 ml de triéthylamine et 16 ml d'HMPA, donnant ainsi sous la forme d'une huile incolore l'isomère A et l'isomère B du composé du titre (à partir du premier et du second éluat, respectivement dans la chromatographie sur colonne sur gel de silice). Isomère A: Rendt

1,9 g.

Ec1]23= +18,6o (c=0,7, t'hanol)

H-RMN (CDC13):

0,87 (3H, t, J=5Hz), 1,28 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (6H, t, J=7Hz), 1,44 (9H, s), 1,3-1,8 (10H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,2-3,6 (3H, m),

4,20 (4H, q, J=7Hz) -

Isomère B: Rendt 1,9 g.

[î]23 -26,0 (c=0,7, éthanol)

1H-RMN (CDC13):

0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,28 (3H, d, J=7Hz),

1,29 (6H, t, J=7Hz), 1,47 (9H, s), 1,3-2,0-

(10H, m), 2,6-3,2 (2H, m), 3,2-3,6 (3H, m), 4,20 (4H, q, J=7Hz)

EXEMPLE DE REFERENCE35

Préparation de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxvcarbonyl-

heptylthio)éthyl/-alanine (isomère A).

On répète la même réaction et le même traitement que dans l'exemple

de référence 32 en utilisant 1,8 g du t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxy-

carbonyl-2-(1-éthoxycarbonylheptylthio)éthvYl/-alanine (isomère A), produisant

ainsi l'isomère A du composé du titre. Rendt 1,5 9.

[c]25= +16,5 (c=0,7, 4thanol)

H-RMN (CDC13):6

0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (6H, t, J=7Hz), 1,40 (3H, d, J=7Hz), 1,5-2,1 (10H, m), 2,7-3,2 (2H, m), 3,2-3,7 (3H, m), 4,20 (4H, q, J=7Hz), 6,41 (1H, br s)

EXEMPLE DE REFERENCE 36

Préparation de la N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonyl-

heptylthio)éthyl/-alanine (isomère B).

On répète la même réaction et le même traitement que dans l'exemple

de référence 32 en utilisant 1,8 g du t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxy-

carbonyl-2-(1-éthoxycarbonylheptylthio)éthyl/-alanine (isomère B), produisant

ainsi l'isomère B du composé du titre. Rendt 1,3 9.

-25 [E]25= _12,3 (c=0,6, éthanol) 1H-RMN (CDCl3): 0,88 (3H, t, J=7-Hz), 1,30 (6H, t, J=7Hz), 1,43 (3H, d, J=7Hz), 1,5-2,1 (10H, m), 2,5-3,1 (2H, m),. 3,1-3,5 (3H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 5,59 (1H, -20 br s)

EXEMPLE 68

Préparation du t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-

éthoxycarbonylheptvlthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère A).

On répète la même réaction et le même traitement que dans l'exemple

64 en utilisant 1,2 g de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonyl-

heptylthio)éthyl/-alanine (isomère A) obtenue dans l'exemple de référence , 530 mg du t-butylester de la (S)-proline, 550 mg de DEPC et 0,43 ml de triéthylamine, produisant ainsi l'isomère A du composé du titre sous

la forme d'une huile incolore. Rendt 1,36 9.

[ac]2D5= -12,4 (c=0,6, éthanol)

H-RMN (CDC13): 6

0,87 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (6H, t, J=7Hz), 1,31 (3H, d, J=7Hz), 1,44, 1,47 (total 9H, chaque s), 1,5-2,2 (14H, m), 2,7-3,0 (2H, m), 3,1-3,9 (5H, m), 4,20 (4H, q, J=7Hz), 4,0-4,5 (1H, m)

EXEMPLE 69

Préparation du t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxycarbonvyl-2-(1-

éthoxycarbonylheptylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B).

On produit l'isomère B du composé du titre sous la forme d'une huile

incolore à partir de 1,05 g de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxy-

carbonylheptylthio)éthyl/-alanine (isomère B) obtenue dans l'exemple de référence 36 en suivant le procédé général de l'exemple 64. Rendt

1,3 9.

[]'5= -67,5 (c=l,0, éthanol) D

H-RMN (CDC13):6

0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,5 (9H, m), 1,44, 1,46 (total 9H, chaques), 1,62,5 (14H, m), 2,6-3,8 (7H, m), 4,19 (4H, q, J=7Hz), 4,2-4,5 (1H, m)

EXEMPLE 70

Préparation de la N-/(R)-1-éthoxycarbon1yl-2-(1-éthoxycarbonyl-

heptvlthio)éthyl/-alanyvl-(S)-proline (isomère A) et de son maléate.

On conduit la même réaction et le même traitement que dans l'exemple

de référence 22 en utilisant 398 mg du t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxy-

carbonyl-2-(1-éthoxycarbonylheptylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère A) obtenu dans l'exemple 68, produisant ainsi l'isomère A du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 270 mg. On produit le maléate du composé du titre à partir de 270 mg du composé résultant de la réaction qui précède en conduisant le procédé

général de l'exemple 47. Rendt 310 mg.

e'hao [aLID5= -28,3 (c=0,6, thanol)

H- RMN (CD3OD): 6

0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,1-1,6 (9H, m), 1,5-2,4 (14H, m), 3,0-3,9 (7H, m), 4,21 (4H, q, J=7Hz), 6,28 (2H, s)

EXEMPLE 71

Préparation de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonyl-

heptylthio)éthyl/-alanine-(S)-proline (isomère B) et de son L-arginate

et de son maléate.

On suit le procédé général de l'exemple 66 en utilisant 450 mg du

t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonylheptylthio)-

éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) obtenu dans l'exemple 69, produisant ainsi sous forme de poudre incolore-(amorphe) le sel de L- arginine du

composé du titre. Rendt 516 mg.

[a]25_ -36,9 (c=0,5, Athanol)

1H-RMN (CDC13):

0,87 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,5 (9H, m), 1,5-2,5 (18H, m), 2,7-3,8 (10H, m), 4,20 (4H, q, J=7Hz), 4,5-4,6 (1H, m) On suit le procédé général de l'exemple 47 en utilisant 430 mg du

t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonylheptylthio)-

éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B), produisant ainsi le maléate du composé

du titre. Rendt 457 mg.

[]25= lu 38,3 (c=0,8, éthanol)

1H-RMN (CD30D): 6

0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,5 (9H, m),1,6-2,5 (14H, m), 2,8-3,8 (7H, m),4, 22 (4H, q, J=7Hz), 4,5-4,6 (1H, m), 6,28 (2H, s)

EXEMPLE DE REFERENCE 37

Préparation du t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-

éthoxycarbonyloctylthio)éthyl/-alanine (isomères A et B).

Dans 16 ml d'HMPA on dissout 10 g d'ester éthylique de la S-/(RS)-

1-éthoxycarbonyloctyl/-L-cystéine et 6,9 9 de t-butyl-Z-bromopropionate.

A la solution on ajoute 4,6 ml de triéthylamine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h. On ajoute de l'eau glacée au mélange réactionnel. On extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille l'extrait à pression réduite. On sépare le résidu et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (en utilisant un mélange 1:3 d'éther et de n-hexane comme éluant), produisant l'isomère A du composé du titre sous la forme d'une huile incolore à

partir du premier éluat. Rendt 2,7 g.

22D= +13,2 (c=1=2, Ahanol)

1H-RMN (CDC13):

0,88 (3H, t, J=7HzY, 1,2-1,4 (9H, m), 1,45 (9H, s), 1,2-2,1 (12H, m), 2, 24 (1H, br s), 2,8-3,1 (2H, m), 3,1-3,6 (3H, m), 4>20 (4H, q, J=7Hz) On produit l'isomère B du compe du titre sous la forme d'une huile

incolore à partir du second éluat. Rendt.2 9.

[]22= _25,9o (c=0,9, éthanol)

1H-RMN (CDC13):

0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,4 (9H, m), 1,47 (9H, s), 1,2-2,2 (13H, m), 2, 76 (1H, d-d, J=13Hz, 8Hz), 3,03 (1H, d-d, J=13Hz, 5Hz), 3,1-3,6 (3H, m), 4,20 (4H, q, J=7Hz)

EXEMPLES DE REFERENCE 38 ET 39

On produit les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

en suivant le procédé général de l'exemple de référence 37.

Tableau 15

R5 CH3

CH-SCi H2-CII-N-C - CO -(CH) CO2C25 C( 2(2liH5 Ex. Réf.. Rotation optique No. R5 Isomere (Solvant: éthanol) i-RMN (CDC3 Rotationoptique1'{-RMN (CDC13): 0,89 (3H1, t, J=711z), 1,2-1,4 (911, m), 23 1,45 (9H, s), 1,2-1, 9 (1611, m), [aD = +16,9 (c=l,0) 2,26 (111, Ibr s), 2,8-3,0 (2H1, m), 3, 2-3,6 (311, m), 38 Cl3 (Cl2a)2- -_ ____4,20 (4H _t J=7Hz) 0,88 (311, t, J=7H1z), 1,2-1,4 (911, m), 2 3 22,1,47 (9H, s, 1,2-2,0 (1611, m), B [alD = -228 (c=0,7) 2,6-3,1 (211, m), 3,1-3,6 (311, m),

__20_ (4!1,J=71)z)___- -

wn. o tn Tableau 15 (suite) Ex. Réf. Rotation optique Ngo. R5 Isomere (Solvant: ethanol) Il-RMN (CDC13): 6 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,25 (611, t, J=711z), 21. 1,33 (311, d, J=71{z), A ["ID 5 + 8,9 (c=1,4) 1,45 (911, s), 1,2-2,1 (20H, m), 2,06 (1H, br s), 2,7-3,0 (211, m), 3,1-3,6 (311, m), 39 C113(Cil2)10- 4 20(41 >.7HZ)_ 0,88 (311, t, J=711z), 1,25 (611, t, J=71Hz), 21 1,33 (311, d, J=7H1z), [tl21:-30 (='O B [a1 D =23J,0 (c=l,) 1, 46 (911, s), 1,2-2,2 (2011, m), 1,88 (lH, br s), 2,7-3,6 (511, m), __ _ _ __ _ 4,20 (41H, q J=7Hz) %o %w

EXEMPLE DE REFERENCE 40

Préparation de la N-/(R)-1-éthoxvcarbonyl-2-(1-éthoxycarbonyl-

octylthio)éthyl/-alanine (isomère B).

Dans 6 ml d'HBr à 25%-acide acétique on dissout 2,2 g de l'isomère B du tbutylester de la N-/CR)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonvl- octylthio) éthyl/-alanine (isomère B) obtenu dans l'exemple de référence

37. On agite le mélange à la TA pendant 40 minutes. On enlève par distil-

lation l'HBr-acide acétique à pression réduite. On ajuste le résidu à un pH de 8 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de l0 sodium et on lave le mélange avec de l'éther. On ajoute de l'acide citrique à la couche aqueuse pour ajuster son pH à 4, et on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on enlève le solvant pa évaporation à pression réduite, donnant

le composé du titre. Rendt 1,8 g.

[C]2 = -15,7 (c=0,8, ethanol)

H-RMN (CDC13) 6

0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (6H, t, J=7Hz), 1,43 (3H, d, J=7Hz), 1,2-2,1 (13H, m), 2,3-3,5 (5H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,25 (1H, br s)

EXEMPLES DE REFERENCE 41 ET42

On produit les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

16 en suivant le procédé général de l'exemple de référence 40.

Tableau 16

R5 CH

i (R) 3 CH-SCH2 - Cil-N -CH-CO 211i I I ti

C02C2H5 C02( '2115

Ex. Réf. Rotation optique 1 R 5 Isomére 1-M CC No. mre (Solvant: éthanol) -RMN (CC3) 0,88 (3H, t, J=71iz), 1,2-1,5 (9H11, m), 23 1,2-2,1 (17H, m), 41 CH (C112)8 B [a] 12,4 (c=0,7) 2,5-3,1 (2H, m), 3 2 8 3,1-3,5 (3H, m), 4,23 (2H, q. J=7Hz), 4,28 (211, q,.J=71z)., ,10 (111, br s) 0,88 (3H11, t, J=7Hz), 1,2-1,4 (9H1, m), 42 CH13(Cl2)10 B [a]D = 13,4 (c=1,o) 1,2-2,2 (2111, m), 2,5-3,6 (511, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,23 (211, q, J=71{z), , 50 (111_br s)__ _7 o

EXEMPLE 72

Préparation du t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxycarbonVyl-2-(l-

éthoxycarbonyloctylthio)éthyl/-alanyl-CS)-proline (isomère B).

On ajoute graduellement goutte à goutte une solution de 417 mg de triéthylamine dans 5 ml de DMF, en refroidissant avec de la glace

et en agitant, à une solution de 1,52 g de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-

2-(1-éthoxycarbonyloctylthio)éthyl/-alanine (isomère B) obtenue dans l'exemple de référence 40, 705 mg de t-butylester de (S)-proline et 747 mg de DEPC (teneur 90%) dans 30 ml de DMF. On agite encore le mélange

pendant 12 h tout en le laissant lentement revenir à la TA. On verse -

le mélange réactionnel dans l'eau glacée et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et onsèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille l'extrait à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (en utilisant un mélange 35:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant le composé

du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 2,08 g.

E[]20= -60, 6 (c=1,5, éthanol)

1-_ RMN (CDC13):

0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,28 (6H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), 1,44, 1,46 (total 9H, chaaue s), 1,2-2,5 (17H, m), 2,6-3,7 (7H, m), 4,19 (4H, q, J=7Hz), 4,4-4,5 (1H, m)

EXEMPLES 73 ET 74

On produit les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

17 en suivant le procédé général de l'exemple 72.

Tableau 17

R CH

I1 (R) I3 i-

CH{-SCH2 -CIH-N-CII-CO-N

l l ll (SL 225C2co2-02CH2 3 3 C02-2i C (21 C0-(CI,3) 3 Rotation optique ExempleR Isomère 111-RMN (CDC13:6 No. R5 Isomère (Solvant: éthanol) -RMN (CDC3): 6 0,88 (3H, t, J=7H11z), e 1,2-1,4 (911, m), B23 =586 (c071,2-2,4 (2111, m), 73 CH (Cll)& B ra = -58,6 (c=0,7) 1,44, 1,46 (total 911, chaque s), 3 2 8 13 2,6-3,8 (711, m), 4,19 (411, q, J=7H1z), 4,3-_l.5 (1ll ni) 0,88 (3H, t, J=711z), 1,2-1,4 (911, m), 1,44, 1,49 (total 911, chaque s), 74 ClH3(CH2)10 B [a19 = -60,0o (c=0,9) 1,2-2,3 (25H11, m), 2, 25 (1H, br. s), 2,6-3,7 (71, m), 4,19 (4H, q, J=711z), ___.______________ 4,4-4,5 (11{, m) _ _____ wD oW w

EXEMPLE 75

Préparation de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonvloctylthio)-

éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) et de son sel de L-arginine.

On suit le procédé général de l'exemple de référence 40 en utilisant 2,1 g du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-éthoxycarbonyloctylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) obtenu dans l'exemple

72, produisant ainsi le composé du titre sous la forme d'une huile incolore.

Rendt 1,0 g.

On ajoute une solution de 650 mg de L-arginine dans 10 ml d'eau l0 à une solution de 1,0 g du composé résultant de la réaction ci-dessus dans 20 ml d'éthanol. On distille le mélange à pression réduite. On ajoute

de l'éthanol au résidu et on l'enlève par distillation à pression réduite.

On répète ce procédé plusieurs fois. On recristallise le résidu à partir

d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, donnant le sel de L-

arginine du composé du titre, Rendt 400 mg.

EC]2D2= -42,0 (c=0,6, Ethano)

H_ RMN (CD3OD)

0,89 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,4 (9H, m), 1,2-2,2 (20H, m), 2,5-3,7 (10H, m), 4,18 (4H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m)

EXEMPLES 76 ET 77

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

18 en suivant le procédé général de l'exemple 75.

Tableau 18

R - CHi

}5 (R) 3

CH-SCHi -Ci-N-CH-CO-N I

I 2 I (SV

C02C2tr5 Ct2C21 5 |

CO2_H_

Rotation optique Exemple R 5 1oér i- CC Exel R5 Isomere (Solvant: éthanol) 111RMN (CDC3) 0,90 (311, t, J=7Hz), CH3(C11 23 1,2-1,4 (9H, m), 76 CH (CH) B = _ 38,1o (c=0,7) 1,2-2,2 (24H, m), 32 8D 2,8-3,8 (1011, m), 4,19 (411, q, J=7H1z), 4,2-4,5 (111l, m) 0,90 (3H11, t, J=7Hz), 1,2-1,4 (91{, m), 19 -3, (c09 77 Ci (CH2), B = -36,2 (c=0,9) 122-232 (28H m), 3 2 *0D 2,6-3,7 (10H, m), 4,19 (41t, q. J=71z), 4,3-4,5 (111, m)

EXEM1PLES 78 ET 79

On produit les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

19 en suivant le procédé général de l'exemple 65.

Table au 19

(0) CHl n 3 I n (R) I 3 CH3 (Ci2).CH-S-CI, CH-NH-CH-CO-N (s_ oo215 CO2H5 ' -c C2H5 C C2i5 2-C(CH3)

_ 3

Rotation optique n Isomre 111-RMN (el)C13:6 Exemple n Isomère (Solvant: éthanol) l-RMN (CDC3 6 0,89 (3H, t, J=7Hz), 1,1-1,5 (91{, m), O 1,39, 1, 44 (total 911,chaque s), 78 1 B at2= -87,2 (c=1,8) 1,3-2,5 (13H, m), 3, 12 (2H, d, J=71lz), 3,4-3,91 (511, m), 4>19 (411, q, j-=711z), _. _________ __ _____ 4LJ! L..i.L_4__.5 (11!__im) 0,89 (31{, t, J--71Hz), 1, 2-1,5 (911, m), =-58,6*(1,37, 1,49 (total 9H,chaque s), 79 2: B aD =58,6 (c=1,7) 1,4-2,4 (1311, m), 3,4-4,0 (611, m), 4,20, (4H1, q, J=7Hz), _____ _4,1-4,5 (211, m) ___ tn Ob Na

EXEMPLE 80

Préparation du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-octylthio-

éthvl/-alanyl-(S)-proline (isomère bêta).

On prépare le composé du titre à partir de produits de départ appro-

priés en suivant le procédé général de l'exemple 13. ["]25= -85,7 (c=0,7, éthanol) D

1H-RMN (CDC13):6

0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=6Hz), 1,2-1,8 (12H, m), 1,44, 1,46 (total 9H, chaques), 1,8-2,3 (4H, m), 2,52 (2H, t, J=7Hz), 2,70 (1H, d-d, J=13Hz, 7,5Hz), 2,89 (1H, d-d, J=13Hz, 6Hz), 3,2-3> 7 (4H, m), 4,2 (2H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m)

EXEMPLE 81

Préparation de la N-/(R)-1-éthoxvcarbonyl-2-octylthioéthyl/-alanyl-

(S)-proline (isomère bêta).sel de L-arginine.

On prépare le composé du titre à partir de matières appropriées

en suivant le procédé général de l'exemple 17.

[Cu]25=-56,5 (c=0,5, éthanol) D pP 70-81'C

EXEMPLES DE REFERENCE 43 ET 44

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

en suivant le procédé général de l'exemple de référence 8.

Tableau 20

Cil{

(R) 13

CH3 (C{2) 6SC112C11-NlCIICOY COOR2 Ex. Réf R Y Isomère Rotation optique No. 2 *) Sovant: éLhanol) H-RMN (CDC13): (* (Solvant: ehnl 0,88 (3H11, t, J=5,5Hz), 1,27 (611, d, J=5,91Iz), 1,29 (311, d, J=7,011z), 1,47 (911, s), 1,10-1,80 (1011, m), 43 -CtI(CH3)2 -OC(CH3)3 e aID = 29,6 2,54 (211, t, J=6,51z), 2,68 (111, d-d, J=13, 0Hz, 7,511z), (c=0,9) 2,92 (111, d-d, J=13,01z, 5,51[z), 3,28 (1tH, q, J=7,Ollz), 3,42 (111, d-d, J=7,511z, 5, 5H1z), ___________________._S. _P__, =_5,9!_z_ __ 0,88 (311, t, J=5,511z), 0,95 (611, d, J=6,611z), 1,29 (31l, d, J=6,811z), 1,46 (9H, s),1,10-1,80 (1011, m), 1,75-2,24 (1H, m), 44 -CH2CH(CH3)2 -OC(CIl3)3 r alD 28 3e 2,54 (2H, t, J=6,811z), 2,68 (111, d-d, J=13,0Oz, 7,51z), (c=l,0) 2,93 (111, dd, J=13,011z, 5,511z), 3,30 (1t11, q,.J=7,011z),, 3,47 (111, d-d, J=7, 51Hz 5,51z), 393 (21__1 d J__=6611z) __

EXEMPLES DE REFERENCE 45 ET 46

On pr6pare les composés tels que présent6s ci-dessous au tableau

21 en suivant le procédé général de l'exemple de référence 13.

Tableau 21

CH3

(R) 3

CH3 (Ci2) 6SCi2 (IINHCHCOY COOR Ex. Réf. I s omè r e Rotation optique Point de fusion No. 2 (*) (Solvant: éthanol) ( C) ra25 -CH(CH3)2 -Ol Y aD5 = 20,0 (c=0,7) 115-120 46 -CH2CIH(CH3)2 -OiH [D =-21,2 (c=0,7) 114- 117 rC M ot o nJ

EXEMPLES 8Z ET 83

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

22 en suivant le procédé général de l'exemple 13.

0% C> o o Cu s.'

4J L4

(tu 'H) 9ú'+/-0, 8' (Zlç;S 'zHo'f.I=r (gH9)0009

P-P '111) Z6'Z '(ZII 'L (6ó0=0)

z!O'fI=:r 'P-P '11I) 99' Z (Zllg'=9r 'az1) zsçz oL'L = (11)0] g N- Z(g. t11)HO- Z8 (tu 'H1) 0+'Z-9L' T (w '1101) 9ú T7 0 T (s artbeqll6 lu:lo:) 9, 'Ii ' rlI o' (z!I(29'9=r 'P '.1ú) 8Z I (z}l'/9=r 'P '119) 9z11 (zH;'ç=r ': 'l>) 88'0 g ' (IDGD) NNH-Ht (TVI UI:-'::ueluI ) À ' o [, eanb.rado uot; eoua IQosI ituaX gHO0:) AOD)H::lN,:)Z} DS9 (gziD) rd nI q1JD Z nealqlu Tableau 22 (suite) Exempl1e RYIsomère Rotation optiqueR No. R2 () (Solvant: éthanol) H-RMN (CDCl3) 6 0,88 (311, t, J=5,511z), 0,94 (611, dci, J=6,811z), 1,30 (311, d, J=6,811Hz), 1,44, 1,46 (total 911,chaque s), 1,10-1,73 (101{, m), -CII2CII(C113>2a 25 1,075-2,28 (511, m), 83 -Ctl Ctl(Cl -N) -860 2,52 (2H, t, J=7,Ol0Hz), 23 2 (S 2,69 (1H, d-d, J=13,0lz, (c=0,8) 7,5H1z), 2,92 (111, d-d, COOC ( Cl 3)3.J3=13,0Hz, 5,5Hz), 3,30-3, 65 (4H, m), 3,92 (211,.d, J=6,811z), __/!:0___4, 05-4,59 (1IL In) Un 0% o' t i o ^u o' n

EXEMPLES 84 ET 85

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

23 en suivant le procédé général de l'exemple 18.

Tableau 23

Cil

(R) |3

Ci3 (Cl2)6SCiI2C:lNICHiCOY COOR2 Exemple R y Isomère Rotation optique Point de fusion No. 2 (*) (Solvant: éthanol) ( C) -6,2 84 -CH(Clt3)2 1-N 61,20 (c=0,5) 103-104 o COOH (0malate) Cool' []1 -CH2CH(CH3)2 -N =60,7 (c=0,6) 110-111

2 3 2 (S

(maléate) COOH

_ _ __ _-G(C3)

-N B [c125 = -60,7 (ó=0 6) 110-111y

EXEMPLES DE REFERENCE 47 ET 48

On prépare les composés tels que présentés ci-dessous au tableau

24 en suivant le procédé général de l'exemple de référence 8.

Tableau 24

C(l (It) tt3 CH3(Cil2) 7SCi{2(. C-Nlt-CtI-CO2C (CH3 3 Co 2C2Il5 Ex. Ret. Rotation optique No. Isomere(*) (Solvant: etharol) 11I-RMN (CI)C13): 6 0, 88 (311, t, J=7H1z), 1,27 (311, d, J=711z), 1,29 (311, t, J=711z), 1,2-1, 8 (1211, m), 1,45 (9H11, s), 47 a i Oel D +254 (c=0,7) 2,55 (2H1, t, J=7Hz), 2,80 (2H1, d, J=61{z), 3,32 (111, q,.1=71z), w 3,46 (111, t, J=711z), 4, 20 (211L J=711z) 0,88 (3H1, t, J=7liz), 1,29 (311, t, J=711z), 1,30 (31, d, J=71Hz), -_37 (0,)1,2-1,9 (1211, m), 1,47 (911, s), 48 [a] D =_34,7 (c=[0,6) 2,54 (2i1, t, J=7H1z), 48 D 2,68 (1H, d-d, J=13Hz, 7, 511z), 2,92 (1H11, d-d, J=1311z, 5,51Hz), 3,29 (1H, q. J=71iz) 3,46 (111, d-d, J=7,511z, 5,511z), --_______________ _________4,21 (2H{, qJ=_7Hz) ___ o o, tn

EXEMPLE DE REFERENCE 49

On produit-le composé tel que présenté ci-dessous en suivant le

procédé général de l'exemple de référence 13.

CH3

(R) I

CH3 (CH2) 7SCH2CH-N-CH-CO2H

C02C2H5

isomère bâta [a]25 = -23,2 (c=O,6, DMF) [D pP 125-127 C

EXEMPLE DE PREPARATION 1 - PREPARATION DE COMPRIMES

On prépare 1000 comprimés pour l'administration orale-contenant

chacun 5 mg du maléate de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptylthio)éthyl/-

alanyl-(S)-proline (isomère bêta) selon la formulation suivante.

COMPOSANT IQUANTITE (g)

Maléate de N-/(R)-1-éthoxvcarbonyl-2-heptyl-

thioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) 5 Lactose (Pharmacopée japonaise) 50 Amidon de maïs (pharmacopée japonaise).25 Méthyl-cellulose (pharmacopée japonaise) 1,5 Stéarate de magnésium (pharmacopée japonaise) 1

On mélange à fond le maléate de N-/(R)-1-éthoxvcarbonyl-2-heptyl-

thioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère bêta), le lactose, l'amidon de maïs et la cellulose cristalline et on granule avec une solution aqueuse à % de méthyl-cellulose. On fait passer les granules ainsi obtenus à travers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille et on mélange avec le stéarate

de magnésium et on comprime le mélange pour donner des comprimés.

EXEMPLE DE PREPARATION 2 - PREPARATION DE CAPSULES

On prépare 1000 capsules de gélatine dure pour l'administration

orale contenant chacune 10 mg du maléate de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-

2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère 13) selon la formulation suivante.

COMPOSANT QUANTITE (9)

Maléate de N-/(R)-1-éthoxvcarbonyl-2-heptyl-

* thioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) 10 Lactose (pharmacopée japonaise) 80 Amidon (pharmacopée japonaise) 30 Talc (pharmacopée japonaise) 5 Stéarate de magnésium (pharmacopée japonaise) 1 On divise finement les composants précédents et on les agite avec soin pour obtenir un mélange homogène. On enferme le mélange dans

des capsules pour l'administration orale avant la taille désirée.

EXEMPLE DE PREPARATION 3 - PREPARATION D'INJECTIONS

On prépare une solution aqueuse stérilisée pour l'administration

parentérale selon la formulation suivante.

COMPOSANT QUANTITE (g)

Maléate de N-/(R)-l1-éthoxycarbonyl-2-heptvl-

thioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère 13) 1-

Polyéthvlèneglycol avant un poids moléculaire de 4000 (pharmacopée japonaise) - 0,3 Chlorure de sodium (pharmacopée japonaise) 0,9 Monooléate de polyoxVéthylène-sorbitan (pharmacopée japonaise) 0,4 Métabisulfite de sodium 0,1 Méthylparabène (pharmacopée japonaise) 0,18 Propylparabène (pharmacopée japonaise) 0,02 Eau distillée injectable 100 (ml) On dissout les parabènes, le métabisulfite de sodium et le chlorure de sodium ci-dessus à 80 C dans environ 50 ml d'eau distillée injectable tout en agitant. On refroidit la solution à 40 C. Dans la solution on dissout

le maléate de N-/(R)-1-éthoxvcarbonYl-2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-

proline (isomère B), puis le polyéthylèneglvcol etle monooléate de polyoxy-

éthylène-sorbitan. On ajoute à la solution de l'eau distillée injectable (environ 50 ml) pour ajuster le volume régulé final, et on stérilise le mélange par filtration stérile en utilisant un papier filtre approprié. On introduit 1 ml de la solution dans des ampoules séparées pour faire

des solutions injectables.

EXEMPLE DE PREPARATION 4 - PREPARATION DE COMPRIMES

On prépare 1000 comprimés pour l'administration orale

contenant chacun 5 mg de t-butvlester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-

2-hexylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) selon la formulation suivante.

COMPOSANT QUANTITE (g)

t-butylester de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl- 2-hexylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) 5 lactose (pharmacopée

japonaise) 50 Amidon de maïs (pharmacopée japonaise) 25 Cellulose cristalline (pharmacpée Jponaise) 25 Méthyl-cellulose (pharmacopée japonaise) 1,5 Stéarate de magnésium (pharmacopée japonaise) 1

2Q0 On mélange avec soin le t-butylester de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-

2-hexvlthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B13), le lactose, l'amidon de maïs et la cellulose cristalline et on granule avec une solution aqueuse à 5% de méthyl-cellulose. On fait. passer les granules ainsi obtenus à travers un- tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille et on mélange avec

du stéarate de magnésium et on comprime le mélange en comprimés.

EXEMPLE DE PREPARATION 5 - PREPARATION DE COMPRIMES

On prépare 1000 comprimés pour l'administration orale contenant

chacun 5 mg de maléate de méthylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-

2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) selon la formulation

suivante.

COMPOSANT QUANTITE (g)

laléate de méthylester de N-/(R)-1-éthoxy-

carbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère 13) 5 Lactose (pharmacopée japonaise) 50 Amidon de maïs (pharmacopée japonaise) 25 Cellulose cristalline (pharmacopée japonaise) 25 Méthylcellulose (pharmacopée japonaise) 1,5 Stéarate de magnésium (pharmacopée japonaise) 1

On mélange avec soin le maléate de méthylester de N-/(R)-1-éthoxv-

carbonvl-2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B), le lactose, l'amidon de maïs et la cellulose cristalline et on granule avec une solution aqueuse à 5% de méthylcellulose. On fait passer les granules ainsi obtenus à travers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille et on mélange avec

le stéarate de magnésium et on comprime le mélange en comprimés.

EXEMPLE DE PREPARATION 6 - PREPARATION DE COMPRIMES

On prépare 1000 comprimés pour l'administration orale contenant

chacun 5 mg de sel de L-arginine de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1éthoxycarbonyl-

hexylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) selon la formulation suivante.

COMPOSANT QUANTITE (g)

Sel de L-arginine de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-

2-(1 -éthoxycarbonylhexylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) 5 Lactose (pharmacopée japonaise) 50 Amidon de mais (pharmacopée japonaise) 25 Cellulose cristalline (pharmacopée japonaise) 25 Méthylcellulose (pharmacopée japonaise) 1,5 Stéarate de magnésium (pharmacopée japonaise) 1

On mélange avec soin le sel de L-arginine de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-

2-(1-éthoxycarbonylhexylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B), le lactose, l'amidon de maïs et la cellulose cristalline et on granule avec une solution aqueuse à 5% de méthylcellulose. On fait passer les granules ainsi obtenus à travers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille et on mélange avec le stéarate de magnésium et on comprime le

mélange en comprimés.

EXEMPLE EXPERIMENTAL 1

ACTIVITE INHIBITRICE CONTRE L'ENZYME TRANSFORMANT L'ANGIOTENSINE

(ACE) On mélange une quantité de 100 Lu d'une solution enzymatique préparée à partir d'une poudre d'acétone de poumon de lapin (produit de Sigma

Chemical Co., Ltd, Etats-Unis) avec 100 el d'une solution échantillon.

On agite doucement le mélange à 37 C pendant 10 minutes. Au mélange

réactionnel on ajoute 100 el d'une solution contenant 6,99 mM d'hippuryl-

histidyl-leucine (produit de Peptide Institute, Inc., Japon) comme substrat.

On fait réagir le mélange à 37 C pendant 45 minutes tout en agitant.

On termine la- réaction par addition de 200 ul d'une solution aqueuse 1 N d'acide sulfurique au mélange réactionnel. On ajoute du chlorure -de sodium (quantité saturante) et du diéthyléther (2 ml) au mélange réactionnel pour extraire l'acide hippurique formé par la réaction. On agite vigoureusement le mélange réactionnel pendant 15 minutes et on centrifuge à 2000 tpm pendant 5 minutes. On sépare une quantité de 1,5 ml de la couche d'éther. Après avoir enlevé le solvant par-distillation, on redissout le résidu dans 1,5 mi d'eau distillée et on mesure l'absorption

à 228 nm. On prépare un témoin en répétant le même procédé que ci-

dessus sauf qu'on utilise 100 ul d'eau distillée à la place de la solution échantillon. On calcule l'activité inhibitrice en déduisant la valeur de l'absorption du résidu formé- par addition de la solutioon échantillon de celle du témoin, et on divise la valeur obtenue par la valeur de l'absorption du témoin et on multiplie par 100, donnant ainsi un pourcentage d'inhibition. L'activité inhibitrice est exprimée sous la forme de la CI 50, c'est-à-dire la concentration

de la solution échantillon dans le mélange réactionnel à laquelle concen-

tration on obtient une inhibition de 50%.

Les composés expérimentaux utilisés dans l'expérience sont présentés cidessous. Le résultat expérimental est donné ci-dessous au tableau 25.

COMPOSE EXPERIMENTAL N NOM DES COMPOSES EXPERIMENTAUX

1 N-/(R)-1-carboxv-2-hexylthioéthyl/-alanyl-

(S)-proline (isomère B) (composé obtenu dans l'exemple 10)

2 N-/(R)-1-carboxy-2-hexylthioéthyl/-(RS)-

alanyl-(S)-proline (composé obtenu dans

l'exemple 11)

3 N-/(R)-1-carboxv-2-pentylthioéthyl/-alanyl-

(S)-proline (isomère B) (composé obtenu 1 0 dans l'exemple 12)

4 N-/(S)-1-carboxy-3-méthylthiopropyl/--

(R,S)-alanyl-(S)-proline (correspondant au composé produit dans l'exemple 17 de la publication de brevet japonais non soumise à examen N 81845/1980) Chlorhydrate de N-/(S)-1-méthoxycarbonvl- 3-méthylthiopropyl/(R,S)-alanyl-(S)-proline (correspondant au chlorhydrate du composé produitdans l'exemple 16 de la publication de brevet japonais non soumise à examen

N" 81845/1980)

Table,au 25

Composé expérimental N' Activité inhibitrice ACE CI _ __ (mol/litre) ,21 x 10-10 2 1,35 x 10-9 3 o 3 1,04 x 10 -10 4 1,27 x 10-8 5,24 x 10-6 c> Le tableau 25 montre que les composés expérimentaux de l'invention présente une activité inhibitrice ACE supérieure à celle du composé

expérimental N 4 ayant l'activité inhibitrice la plus élevée. Plus spécifi-

quement, les composés expérimentaux 1, 2 et 3 sont supérieurs de ce point de vue d'environ 24 fois, d'environ 9,4 fois et d'environ 122 fois

respectivement, au composé expérimental No 4.

EXEMPLE EXPERIMENTAL 2

EFFET INHIBITEUR ACE CHEZ DES RATS NORMOTENDUS

On anesthésie des rats Wistar mâles pesant 200 à 400 g par injection intrapéritonéale d'uréthane (1,25 g/kg) et on les maintient en position allongée. On détermine le degré d'inhibition de la réponse de vasopression à l'angiotensine (A) I en utilisant ces rats. On mesure la tension artérielle avec une canule à l'artère fémorale reliée à un transducteur (produit de Nihon Kohden Kabushiki Kaisha, Japon, Modèle MPU0,5-290-0-III) et on enregistre en termes de tension artérielle moyenne à travers un amplificateur support (produit de Nihon Kohden Kabushiki Kaisha, Japon, Modèle RP-5) sur un polygraphe polyvalent (produit de Nihon Kohden Kabushiki Kaisha, Japon, Modèle RM-85). On met les rats dans un dispositif expérimental

et on les y laisse pendant 1 h pour stabiliser les facteurs hémodynamiques.

On commence alors les expériences. Comme l'amplitude de la réponse.

de vasopression à AI varie avec le temps, on utilise le rapport des réponses à AI et AII (rapport AI/AII) pour déterminer l'amplitude de la réponse de vasopression à AI, lequel rapport reste plus constant. A travers la veine fémorale munie d'une canule, on administre tout d'abord AI 300 ng/kg) puis on administre AII en 5 minutes pour mesurer un rapport AI/AII. A 30 minutes après la première administration de AI, on administre de même AI (300 ng/kg) et on administre AII (300 ng/kg) en 5 minutes, puis on mesure un rapport AI/AII. On répète cette opération jusqu'à obtention d'une valeur constante du rapport AI/AII. (La valeur moyenne des rapports AI/AII résultant tous de l'opération répétée est représentée comme "C" dans une équation qui sera donnée plus loin). A 10 minutes après l'administration finale de AII, on administre directement une solution aqueuse contenant 1 mg/kg de chaque composé expérimental à l'estomac à travers un tube de vinyle. A 10 minutes après l'administration du composé expérimental, on administre AI (300 ng/kg) et 5 minutes plus tard, on administre AII (300 ng/kg), puis on mesure le rapport AI/AII (qui est représenté par "E" dans l'équation ci-dessous). On calcule un pourcentage d'inhibition

ACE selon l'équation indiquée ci-dessous.

Pourcentage d'inhibition ACE = C E x 100 C Ensuite, à 60, 120 et 240 minutes après l'administration du composé

expérimental, on administre AI (300 ng/kg) de la même manière que ci-

dessus et on administre AII (300 ng/kg) en 5 minutes, après quoi on

calcule un pourcentage d'inhibition ACE de la même manière.

Les résultats sont présentés ci-dessous au tableau 26 o les composés expérimentaux énumérés sont ceux qui sont préparés dans les exemples

qui y sont indiqués.

Tableau 2 6

composé NOmbre Pourcentage d'inhibition ACE (%)moy. + écart-type expérimental d' animaux min.* 60 min.* 120 min.* 240 mi.* Ex.No. 5 6 28 + 14 54 + 3 54 + 17 55 + 7 "l 18 7 7 + 8 75 + 23 84 + 10 63 + 6

" 21 5 22 + 25 38 + 29 58 + 15 56 + 14

" 32 6 15 + 9 31 + 7 33 + 9 29 + 8

1-'

" 39 7 39 + 59 79 + 30 76 + 5 88 + 3

" 40 6 37 + 19 55 i 18 57 + 13 70 + 9

" 42 5 27 + 1 17 + 18 57 + 7 66 + 7

67 *1 6 23 + 35 55 + 11 59 + 4 63 + 9

UN

67 *2 7 46 + 29 76 + 10 61 + 14 65 + 7

o n Table au 26 (suite) Composé oubr Cexpoée Nombre Pourcentaqe d'inhibition ACE(%) moy._ écart-type expérimental d'animaux d' animaux min.* 60 min.* 120 min.* 240 min.*

71 *3 6 39 + 34 65 + 14 60 + 2 67 + 3

" 71 *4 7 47 + 24 69+ 6 70 + 10 60 + 10

81 5 14 + 17 43 + 18 47 + 11 55 + 6

Témoin *5 6 1 + 5 6 + 4 7 + 6 9 + 1 * Temps après l'administration du composé expérimental *1 Sel de L-arginine *2 maléate *3 Sel de L-arginine *4 maléate *5 Ni-[(S)-1-mdthoxycarbonyl-3-méthylthiopropyl]-(R,S)-alanyl(S)-proline (chlorhydrate de -) (chlorhydrate du composé de l'exemple 16 de la publication de brevet japonais non soumis à examen No.8l845/1980)o non soumis examenU

Claims (28)

REVENDICATIONS

1. Dérivé de proline représenté par la formule

R- SCH2CH-NH-CH-CO-N ( 1)

t I (O) n C00R2 I COOR4 o R1 est un alcoyle en C5 à C14, un alcényle en C2 à C6, un cycloalcoyle en C3 à C8-alcovle en C1 à C6 ou un groupe -CHCOOR6 R5 A5 (o R5 est un hydrogène, un alcoyle en CI à C14 ou un phényle et R6 est un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C6); R2 est un hydrogène ou un alcovyle en C1 à C6; R3 est un alcoyle en C1 à C6; R4 est un hydrogène, un alcoyle en C1 à C6 ou un phényl-alcoyle en C1 à C6; et n vaut O, 1 ou 2,

et un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

2. Composé selon la revendication 1 o n vaut 0.

3. Composé selon la revendication 1 o n vaut 1 ou 2.

4. Composé selon la revendication 2 o R1 est un alcovle en C5 à C6.

5. Composé selon la revendication 2 o R1 est un alcoyle en C7 à C14.

6. Composé selon la revendication 2 o R1 est un groupe -CH-COOR6 R R 5 (o R5 est un hydrogène, un phényle ou un alcoyle en C1 à C14 et R6

est un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C6).

7. Composé selon la revendication 2 o R1 est un alcényle en C2 à C6

ou un cycloalcoyle en C3 à C8-alcoyle en C1 à C6.

8. Composé selon la revendication 4 o R1 est un n-pentyle ou un nhexyle.

9. Composé selon la revendication 8 o R2 est un hydrogène.

10. Composé selon la revendication 8 o R2 est un alcoyle en C1 à C6.

11. Composé selon la revendication 5 o R2 est un hydrogène.

12. Composé selon la revendication 5 o R2 est un alcoyle en C1 à C6.

13. Composé selon les revendications 11 et 12 o R1 est un n-heptyle

ou un n-octyle.

14. Composé selon la revendication 6 o R1 est un groupe -CH-COOR6 R5 (o R5 est un hydrogène ou un phényle et R6 est un hydrogène ou un

alcovle en C1 à C6).

15. Composé selon la revendication 6 o R1 est un groupe -CH-COOR6 R5 (o R5 est un alcoyle en C1 à C14 et R6 est un hydrogène ou un alcoyle

en C1 à C6.

16. Composé selon les revendications 14 et 15 o R6 est un alcoyle en

C1 à C6.

17. Composé selon la revendication 7 o R2 est un alcovle en C1 à C6.

18. Composé selon la revendication 3 o R1 est un alcoyle en C5 à C14 ou un groupe -CH-COOR6 R5 (R5 est un hydrogène, un phényle ou un alcoyle en C1 à C14 et R6 est un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C6).

19. Composé selon la revendication 1 qui est la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-

2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B3).

20. Composé selon la revendication 1 qui est l'ester méthylique de la N/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère

1B).

21. Composé selon la revendication! qui est l'ester éthylique de la N-/(R) -1-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère a).

22. Composé selon la revendication 1 qui est la N-/(R)-I-éthoxycarbongl-

2-octylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B3).

23. Composé selon la revendication 1 qui est le benzylester de la N-/(R)1 -éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanvl-(S)-Proline (isomère B3).

24. Composé selon la revendication 1 qui est laN-/(R)-1-éthoxycarbonyl-

2-(1-éthoxycarbonylhexylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B).

25. Composé selon la revendication 1 qui est la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-

2-(1-éthoxycarbonylheptylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B).

26. Composé selon la revendication 1 qui est la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-

2-hexylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B13).

27. Composé selon la revendication 1 qui est la N-/(R)-1-isobutyloxycar-

bonyl-2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère 1).

28. Procédé de Préparation d'un dérivé de'proline représenté par la

formule -

R -SCH2CH-NH-CH -CO-N)

i I

) CO2

(O)n COOR2 COOR4 o R1 est un alcoyle en C5 à C14, un alcânyle en C2 à C6, un cycloalcoyle en C3 à Ca-alcoyle en C1 à C6 ou un groupe -CH-COOR6 I R5 (o R5 est un hydrogène, un alcoyle en Cl à C14 ou un phényle et R6 est un hydrogène ou un alcoyle en Cl à C6); R2 est un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C6: R3 est un alcoyle en C1 à C6; R4 est un hydrogène, un alcoyle en C1 à C6 ou un phényl-alcovle en C1 à C6; et n vaut 0, I ou 2, et d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, procédé dans lequel on fait réagir: (A) un composé représenté par la formule

R. -S-CH -CH-NH

1 I 2 1 2 (2)

( 0 3 n COOR2 o R1, R2 et n sont tels que définis ci-dessus avec un dérivé d'acide propionique représenté par la formule R3 COOR4

o R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, X est un halogène, un alcoyl-

sulfonvloxy ou un arylsulfonnyloxy, ou (B) un composé représenté par la formule -13 Rla -S-CH2CH-NH-CH-COOH (6) (O) n COOR2a o: Rla est un alcoyle en C5 à C14, un alcényle en C2 à C6, un cycloalcovyle en C3 à CSalcoyle en C1 à C6 ou un groupe -CH-COOR6a R5 (o R5 est tel que défini ci-dessus et R6a est un alcoyle en C1 à C6); R2a est un alcoyle en C1 à C6; et

R3 et n sont tels que définis ci-dessus.

avec un composé représenté par la formule

HNX (7)

COOR4a o R4a est un alcovle en C1 à C6 ou un phényl-alcovle en C1 à C6, et, si nécessaire, on traite le composé de formule (1) préparé ci-dessus o R4 est un alcoyle en C1 à C6 ou un phényl-alcovle en C1 à C6, et R1, R2, R3 et n sont tels que définis ci-dessus, avec un acide en présence d'un épurateur pour obtenir le composé correspondant o R4 est un hydrogène,

et, si nécessaire, on hydrolyse le composé de formule (1) préparé ci-

dessus o au moins l'un des radicaux R2, R4 et R6 n'est pas un hydrogène en présence d'un composé basique pour obtenir le composé correspondant o R2, R4 et R6 représentent tous des atomes d'hydrogène et, si nécessaire, on fait réagir le composé préparé ci-dessus avec un acide inorganique ou un acide organique pour donner un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et, si nécessaire, on fait réagir le composé préparé ci-dessus o au moins l'un des radicaux R2, R4 et R6 est un hydrogène avec une base inorganique ou une base organique

pour obtenir un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.