DK158000B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(substitueret benzoyl)-indolizinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(substitueret benzoyl)-indolizinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK158000B DK158000B DK276183A DK276183A DK158000B DK 158000 B DK158000 B DK 158000B DK 276183 A DK276183 A DK 276183A DK 276183 A DK276183 A DK 276183A DK 158000 B DK158000 B DK 158000B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzoyl
- propyl
- oxy
- methyl
- indolizine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- -1 3- (SUBSTITUTED BENZOYL) INDOLIZINE Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical class C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 5
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AGTUVYCHMFNORD-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C=1(C=CN2C=CC=CC12)C(=O)O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C=1(C=CN2C=CC=CC12)C(=O)O AGTUVYCHMFNORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NRTGWAAGLRTUJZ-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CC)C=C2N1C=CC=C2 NRTGWAAGLRTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229950007869 butoprozine Drugs 0.000 description 3
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002478 indolizines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CRXCEODMUXMTIK-UHFFFAOYSA-N (2-butylindolizin-3-yl)-[4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound CCCCC=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCNC)C=C1 CRXCEODMUXMTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMHZQBYSUGUTL-UHFFFAOYSA-N 4h-indolizin-4-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=CC2=CC=C[NH+]21 OFMHZQBYSUGUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006578 Bundle-Branch Block Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940123359 Potassium antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- UMWUNJRLZKIFKY-UHFFFAOYSA-N [4-(3-bromopropoxy)phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CCC=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 UMWUNJRLZKIFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIECJYWNWZZTOI-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(tert-butylamino)ethoxy]phenyl]-(2-propan-2-ylindolizin-3-yl)methanone;hydrobromide Chemical compound Br.CC(C)C=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCNC(C)(C)C)C=C1 PIECJYWNWZZTOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQTYLPJYPLTIRA-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(butylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OCCCNCCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CC)C=C2N1C=CC=C2 DQTYLPJYPLTIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSVLXCJNEFZXHB-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(butylamino)propoxy]phenyl]-(2-phenylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OCCCNCCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)C=C2N1C=CC=C2 QSVLXCJNEFZXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHYGJLPBDEHIB-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(tert-butylamino)propoxy]phenyl]-(2-propan-2-ylindolizin-3-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCNC(C)(C)C)C=C1 SJHYGJLPBDEHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 230000001778 cardiodepressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Telephonic Communication Services (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
i
DK 15800QB
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-(substitueret benzoyl)-indoli zi nderivater med den almene formel 5 X1
R
N-LL C-A-0-CH„- (CH„) -NHR1 I
|| Μ Μ Π 0 10 hvori R betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en phenylgruppe, R* betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, X* 15 betegner hydrogen, chlor, brom, methyl eller methoxy, A betegner en gruppe med formlen: x2 ch3 20 eller ch3 hvor X2 betegner hydrogen, chlor, brom, methyl eller methoxy, 25 og n betegner 1 eller 2, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I kan f.eks. være hydrochloridet, hydrobromidet 30 eller oxalatet.
ovennævnte formel I kan R betegne en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- eller tert.-butylgruppe, og R^ kan betegne en methyl-, ethyl-, n-propyl-, 35 isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert,-butyl-, n-pentyl-, 2 isopentyl- eller neopentylgruppe.
DK 158000 B
2
Foretrukne forbindelser med formlen I er endvidere sådanne, hvori R·*" betegner en forgrenet alkylgruppe, f.eks. tert.-butyl eller neopentyl. Indolizinderivanterne fremstillet ifølge opfindelsen har vist sig at have nyttige farmakologiske 5 egenskaber, og nærmere betegnet er de i stand til at inhibere calciumvandring på cellemembranniveauet. Disse egenskaber giver de omhandlede forbindelser betydelig værdi til behandling af visse patologiske hjertesygdomme og, nærmere betegnet, til behandling af angina pectoris, forhøjet blodtryk, hjertearytmi 10 og cerebral kredsløbsinsufficiens. På ant isvu1stområdet kan forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen være nyttige som middel til styrkelse af anticancermidlers virkning.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan indgå i 15 farmaceutiske eller veterinære midler, der som aktivt stof indeholder midst ét indolizinderivat med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med en farmaceutisk bærer eller ekscipiens derfor. Afhængigt af dén valgte administrationsvej vil den daglige dosering for et men-20 neske være en vægt på 60 kg være fra 2 til 500 mg aktivt stof.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i et indifferent medium og ved en temperatur mellem stuetemperatur og 75°C kondenserer en bromalkoxy-benzoyl-indolizin med 25 den almene formel: X1 30 --C-A-0-CH,-(CH«) -Br II *! i· λ z n
O
* hvori R, X*, A og n har den samme betydning som angivet oven-35 for, med en primær amin med den almene formel:
H2N - Ri III
DK 158000 B
3 hvori Ri har den samme betydning som angivet ovenfor, til dannelse af det ønskede indo!izinderivat, som derefter om ønsket omsættes med en passende organisk eller uorganisk syre til opnåelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5
Kondensationen bliver udført ved en temperatur mellem stuetemperatur og 75*C.
Forbindelserne med formlen II er kendte forbindelser, der 10 er beskrevet i de britiske patentskrifter nr. 1.518.443 og nr. 2.064.536.
Den nuværende lægelige opinion er af den opfattelse, at pato-fysiologien af angina pectoris er et spektrum gående fra 15 ren stationær aterosclerotisk læsion til ren koronar arteriespasme.
Mange patienter antages imidlertid at have en kombination af både læsion og spasme.
20
Angina som følge af ren stationær læsion kan forhindres ved formindskelse af oxygenbehovet. Angina som følge af koronar arteriespasme kan behandles ved forhindring af selve spasmen, hvorved oxygentilførslen forøges.
25
Med denne nye forståelse af angina skulle optimal anti-anginal behandling tilvejebringe denne dobbelte virkning: Forøgelse af oxygentilførslen samtidig med formindskelse af oxygenbehovet.
30
Det er kendt, at calciumioner, der arbejder på det cellulare plan, regulerer vasokonstriktionsgraden og derved spiller en afgørende rolle i det anginale angreb.
35 Calciumantagonistiske forbindelser påvirker cellemembranen til selektivt at blokere for calciums adgang til den kontraktile proces i arteriecellen. Via denne virkning frem-
DK 158000 B
4 bringer sådanne forbindelser følgende patologiske fænomener: - Vasospastisk angina ved udvidelse af koronararterier 5 til forøgelse af myokardial oxygentilførsel og hindring af koronar arteriespasme.
- Præstationsforbunden angina ved udvidelse af perifere arterier til formindskelse af efterbelastning og myo-kardialt oxygenbehov.
- Blandet angina, der involverer elementer af vasospastisk og præstationsforbunden angina.
15 Blandt produkterne benyttet til den langvarige forhindring af angina kan nævnes de β-receptorblokerende midler. Disse β-blokkere forhindrer angina primært ved formindskelse af myokardialt oxygenbehov, ligesom disse midler formindsker calciumantagonisterne, såsom nifedipin, det myokardi-20 ale oxygenbehov, men tilvejebringer en yderligere dimen- * sion af anginabekæmpelse ved forøgelse af myokardial oxygentilførsel, når koronar arteriespasme foreligger.
Endvidere: 25 - kan β-blokkerne i virkeligheden forårsage spasme, medens calciumantagonisterne hindrer spasme, - formindsker β-blokkerne myokardial perfusion i post- 30 stenotiske områder, medens calciumantagonister forøger myokardial perfusion til både normale og poststenotiske områder, - er β-blokkerbehandling begrænset hos patienter med myo- 35 kardial dysfunktion, astma, bundtforgreningsblokke (bundle branch blocks) og diabetes. Calciumantagonisterne kan administreres sikkert til alle disse patientgrupper.
DK 158000 B
5
Endvidere er nogle forskere af den opfattelse,.at den kar-diodepressive virkning af calciumantagonistiske forbindelser på det myokardiale niveau "in situ" i et vist omfang reguleres af en refleksmekanisme. Denne refleksmekanisme, hvoraf 5 hovedvirkningsretningen går gennem det Ø-adrenerge system, medfører en stigning i styrken og hurtigheden af hjertekontraktionen. Når der således sker et for kraftigt fald i det arterielle tryk, udløses en refleksvirkning, der frigør endogene sympatiske transmitstoffer. Når dette system 10 er blokeret, forværres en tilstand af hjerteinsufficiens.
Denne frigørelse af catecholaminer kan delvis neutralisere den kardiodepressive virkning af calciumantagonisterne. I modsætning til de β-adrenerge inhibitorer inhiberer calciumantagonisterne i virkeligheden ikke den myokardiale reaktion 15 på Ø-adrenerge catecholaminer.
Via denne adrenerge kompensationsmekanisme kunne calciumantagonisterne derfor i modsætning til Ø-adrenerge midler i nogen grad modificere visse uønskede perifere fænomener, 20 såsom et fald i det arterielle tryk.
Der kendes allerede et indolizinderivat, nemlig butoprozin eller 2-ethyl-3[4-(3-di-n-butylamino-l-propyl)oxy-benzoyl]-indolizin, der udviser både a- og Ø-antiadrenerge egenskaber, 25 d.v.s. delvis inhiberende egenskaber over for de a- og 0-adrenerge reaktioner (britisk patentskrift nr. 1.518.443), samt calciumantagonistiske egenskaber (Biochemical Pharmacology, bind 30, nr. 8, side 897-901, 1981).
30 Det har imidlertid vist sig, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen med formlen I og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er i besiddelse af calciumantagonistiske egenskaber samtidig med, at de mangler signifikante an-tiadrenerge egenskaber i tilfælde af doser, ved hvilke sådanne 35 egenskaber iagttages i forbindelse med butoprozin.
DK 158000B
6
Eftersom den inhiberende virkning af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen på det adrenerge system kun er meget svag eller ikke-eksisterende, er det rimeligt at antage, at i overensstemmelse med den ovenfor anførte mekanisme vil anven-5 delsen af disse forbindelser i mange tilfælde være mere fordelagtig end anvendelsen af butoprozin.
Det fremgår således, at caliumantagonisterne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, repræsenterer en ny løsning med hensyn til behandling af angina pectoris, især i de tilfælde, hvor det foretrækkes ikke at inhibere det adrenerge systems reaktion.
Resultaterne af farmakologiske forsøg udført med henblik på 15 bestemmelse af kardiovaskulære egenskaber ved forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er anført nedenfor.
I. Calciumantagonistiske egenskaber.
20 De inhiberende egenskaber med hensyn til calciumvandring på cellemembranniveauet, der udvises af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, er blevet bestemt ved måling af deres antagonistiske virkning med hensyn til den kontraktile reaktion på kaliuminduceret depolarisering i rotters aorta. Det er 25 velkendt, at depolarisering ved hjælp af kalium i glatmuskel-membranen gør denne gennemtrænge!ig for ekstracellul art calcium og fremkalder muskulær kontraktion.
Måling af inhiberingen af den kontraktile reaktion på kalium-30 induceret depolarisering eller den toniske kontraktion som følge af kaliuminduceret depolarisering kan derfor repræsentere et middel til bedømmelse af en forbindelses evne til at inhibere den cellulare membrangennemtrængelighed for Ca -ioner.
Den følgende teknik blev benyttet: 35 7
DK 158000 B
Hanrotter af Wistar-arten med en vægt på ca. 300 g fik fjernet deres brystaorta, som blev spiralskåret i strimler med en længde på ca. 40 mm og en bredde på ca. 3 mm. Disse stykker blev anbragt i en 25 ml beholder indeholdende en modificeret 5 Krebs-bicarbonatopløsning (NaCl 112 millimol, KC1 5 millimol, NaHC03 25 millimol, 1 millimol, MgSO^ 1,2 millimol,
CaCl2 2,5 millimol, glucose 11,5 millimol, destilleret vand indtil 1.000 ml). Denne opløsning blev oxygeneret, medens den blev holdt ved 37°C.
10
Præparatet blev tilknyttet en transducer for isometrisk kraft, og den kontraktile reaktion blev registreret efter at være blevet forstærket.
15
En trækpåvirkning på 2 g blev udøvet på organet, som i 60 minutter blev holdt i den modificerede Krebs-bicarbonatopløsning. Kontraktioner blev derpå fremkaldt ved at erstatte Krebs-bicarbonatopløsningen med en Krebs-kalium- opløsning (NaCl 17 millimol, KCl 100 millimol, NaHCO-, 25 mil-
20 J
limol, K^PO^ 1 millimol, MgSO^ 1,2 millimol, CaC^ 2,5 millimol, glucose 11,5 millimol, destilleret vand indtil 1.000 ml). Da den kontraktile reaktion viste sig at være reproducerbar, blev en given dosis af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen indført i badet. 60 minutter senere blev en 25 ny spasme fremkaldt ved hjælp af kaliumdepolarisering. Resultaterne opnået i hver undersøgt aorta blev derpå udtrykt i procent af den maksimale kontraktive effekt, der blev målt før inkubering med forsøgsforbindelsen.
30
Eksempler på således opnåede resultater er anført nedenfor: 35
DK 158000 B
8 /γΐ, f 5 _1 ά_!i-C-/X-O-CH -(CH_) -NHR1 V » X_X 2 2 n
O
—6 20 aj Ved en dosis på 10 M: : : , : : : : Maksimal ' : R : R1 : X1 : X^ : n : kontraktiv : : : : : : : effekt (%) : I CH3 I C-(CH3)3 I Η I Η I 2 I 59 i 15 : C2H5 ϊ C2H5 : Η : H : 2 : 66.2 :
ί c2h5 I c-(ch3)3 Ih Ih] 2 I 4.4 I
: C2H5 : CH2-C-(CH3)3 '· Η ; H : 2 : 8.6 * :
I n-C3H I C-(CH3)3 I Η I Η I 2 I O I
: n-C3H7 : CH2-C-(CH3)3 · Η : H · 2 · 6.2
20 I iso-C„H_ I n-C.HQ I Η I Η I 2 I 25 I
• 3 7*4 9 · · : iso-C3H7 : C-(CH3)3 : Η · H * 2 : 4.2 :
I iso-G3H7 I C-(CH3)3 I Br I Η I 2 I 28.6 I
: iso-C3H7 : C-(CH3)3 : H : Br : 2 : 11.4 :
.’ n-C. Hq I C-(CH-). Ih I H I 1 I 65.3 I
. 4 9*3 3 · * 2 5 ·· n-C^Hg ·* CH2-C-(CH3)3 : Η : H : 1 : 40.9 ; I n-C.Hrt I CH_ I Η I Η I 2 69.8 • 4 9*3 ...
: n-C,H_ J C_H_ : Η : H : 2 · 51.6 : • 4 9 . 2 5 . . ; . .
I n-C,Hn I n-C-H, I Η I Η I 2 I 29.1 I
. 4 9 * 3 7 * * * : n-C,H0 : iso-C_H : Η : H · 2 · 33 : 4 9 . 3 7 . . . . .
30 I n-C4Hg I C-(CH3)3 I Η I Η I 2 I 7.6 I
: n-C^Hg : CH2-C-(CH3)3 : Η : H : 2 : 16.4 :
I n-C^Hg I n-C4Hg I Cl I Η I 2 I 54.5 I
: n-C4Hg : C-(CV3 : Cl : H : 2 : 44.7 :
I n-C4Hg I C-(CH3)3 I Br I Η I 1 I 61.4 I
35: : : : : : : 9
DK 158000 B
: n-C.H : CH -C-(CH„). : Br : H : 1 : 66.2 : . 4 9 .2 3 3.
I n-C.H ' C-(CH_) : Br : H * 2 : 45 : :4 9:3 3 : : : : : : n-C.H. : CH -C-(CH-). : Br : H : 2 : 59.8 5 .49 .2 33.
; n-c^Hg ; c-(ch3)3 ; h ; och3 ; 2 ; 3.6 ; ! i n-c^Hg ; η ; h ; 2 ; 57.4 ; 10 · <CZy>" ’ C“(CV3 ! H i H i 2 i 29·8 !
Butoprozin- 6.1 _7 15 b) Ved en dosis på 10 M: : C2H5 : C-(CH3)3 : H : H : 2 : 71 : ; c2h5 ; ch2-c-(ch3)3 ; η ; h ; 2 ; 6i.6 ; : iso-C.H : C-(CH0)_ : H : H : 1 : 89 : 3/.33 20 i iso-C3H7 ; CH2-C-(CH3)3 \ H ] H | 1 ] 68 | : iso-C.H : n-C.Hn : H : H : 2 : 84.5 : 3 7.4 9 . . . . .
; iso-c3h7 ; c-(ch3)3 ; h ; h ; 2 ; 43.3 ; : iso-C3H7 : CH2-C-(CH3)3 : H : H : 2 : 39 : ; n-c^Hg ; ch2-c-(ch3)3 ; η ; h ; i ; 87 ; 25 : n-C.H- : n-C.H^ : H : H : 2 : 83.4 : 4 9 3 7 : n-C.H. : iso-C.H., : Η : H : 2 : 78 : : 4 9 : 3 7 : : : : : : n-C.H. : n-C.H : H : H : 2 : 76.4 : 4 9.49 ; n-c4Hg ; c-(ch3)3 ; η ; h ; 2 ; 70 ; : n-C^Hg : CH2-C-(CH3)3 : H : H : 2 : 71.4 :
30 i n-C^Hg ; C-(CH3)3 | H | 0CH3 | 2 | 85.2 J
;-</ \> ; c-(ch3)3 ; η ; η ; 2 ; 80.4 ;
Butoprozin 70.4 35
X
DK 158000 B
10
rVy /-P
5 l^N-Ur< _ >-°-CH2-(CH2)n-NHR
ch3 : ; , : ·, ; · . Maksimal .
: R : R1 : X1 : n Dosis . kontraktiv 10 : : : : : : effekt (%) ! : iso-C^ : iso-C^ : H : 2 : 10~6 M : 26.5 : ; ! ; ; ; io“7 m ; 68.7 ; 15 II. Hæmodynamiske egenskaber.
Ved intravenøs administration af forbindelserne fremstillet 20 ifølge opfindelsen til en hund i en dosis på 5 mg - 10 mg/kg reduceres hjertefrekvensen med 15% til 40%, og der forårsages et langsomt progressivt fald i det arterielle tryk. Endvidere har forsøg udført også med en hund vist, at ved en dosis på 5 mg/kg administreret intravenøst i overensstemmelse med frem^ 25 gangsmåden beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.518.443 har forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen som helhed kun svage α-antiadrenerge egenskaber, generelt mindre end 50%, og mangler eller næsten mangler /3-antiadrenerge egenskaber. Buto-prozin derimod udviser under de samme betingelser en a-anti-30 adrenergisk virkning, der er langt større end 50%, og en /3-an-tiadrenergisk virkning på ca. 50%. Sammenlignet med butoprozin udviser forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen derfor et interval for antiadrenergiske virkninger, der er meget mere begrænset, og nogle af forbindelserne har slet ikke sådanne 35 virkninger. Samtidig har forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen vist sig at håve calcium-antagonistiske egenskaber svarende til butoprozins egenskaber.
11 DK 158000 B
De antiadrenerge egenskaber hos forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er blevet sammenlignet med butoprozins anti-adrenerge egenskaber ved de nedenfor omtalte forsøg.
5 De nedenfor omtalte forsøg blev udført med henblik på bestemmelse af evnen hos forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen til at reducere den epinephr i ni nducerede stigsnnng i blodtrykket (anti-a-virkning) og den isoprenalin-inducerede acceleration af hjerteslaget (anti-Ø-virkning) hos hunde, der for-10 inden var blevet bedøvet med pentobarbital og atropiniseret.
For hver hund bestemtes først den dosis epinephrin (mellem 3 og 10 pg/kg), der fremkaldte en reproducerbar stigning i blodtrykket på ca. 133 x 102 Pa, og den dosis isoprenalin (1 til 2 15 pg/kg), der fremkaldte en reproducerbar stigning i hjerteslaget på ca. 70 slag/minut. Epinephri ndosen og isoprenalindosen, der blev bestemt på denne måde, blev injiceret skiftevis hvert 10. minut, og efter opnåelse af to successive referencereaktioner administreredes en mængde af forsøgsforbindelsen intra- 20 venøst.
Anti-a-virkninq
Den procentiske reduktion af det ved hjælp af forsøgsforbindelsen fremkaldte forhøjede blodtryk sammenlignet med det som 25 reference forinden opnåede forhøjede blodtryk (ca. 100 mm Hg) blev registreret.
Anti- 0 - v irkni nq
Den procentiske reduktion af den ved hjælp af forsøgsforbin-30 delsen fremkaldte acceleration af hjerteslaget sammenlignet med den forinden målte referencetachykardia (ca. Tå slag) blev regi streret. 1 begge tilfælde blev resultaterne af blodtryksreduktionen el-35 ler af hjerteslaget udtrykt som følger: 12
DK 158000 B
+ for en reduktion < 50% *+ for en reduktion £ 50% +++ for en mindre end fuldstændig reduktion (næste fuldstændig reduktion).
5
Der registreredes følgende resultater for forbi ndel serne med den almene formel: X, 10 |1 I2 -OCH2-(CH2)n-NHR1 15 20 25 30 35
DK 158000 B
13 y n y n r Anti-alfa Anti-beta 1 21 virkning virkning
H CH0 H 2 t-C.Hn O O
3 4 9 5
H C2H5 H 2 C2H5 0 O
H C2H5 H 2 n-C4Hg O O
H C2H5 H 2 t-C^Hg O 0
H CoH,. H 2 neo-CcH,, 0 O
j g L j 2 il H iso-C3U7 H 2 n"c4ll9 0 0
H iso-C^Hy H 2 neo-Cj-Hj^ 0 O
H iso-C3H7 Η 1 t-c4H9 0 O
15 H n-C^Hg H 2 CH3 00
H n'C4H9 H 2 C2H5 0 O
H n-C^Hg H· 2 n-C3H7 O O
20 H n-C^Ilg H 2 t“C4119 ++ 0
H n-C4H9 Η 1 t_c4n9 0 O
H n-C, Hq Η 1 neo-Cj-H,, 0 O
25 1 H phenyl H 2 n-C.Hn 0 0 4 9 H phenyl H 2 t-C4Hg 0 0
Cl n-C.Hn H 2 t-C.Hn 0 ++ 4 9 4 9 3Q Br iso-C3H7 H 2 t-C4Hg ++ +
Br n"C4H9 H 1 t-c4Hg 0 0
Br n-C,HQ Η 1 neo-C.H,, O O
4 9 5 11
Br phenyl Cl 2 n-C4 Ug O 0
35 H n-C. Hq OCH, 2 t-C.lL O O
4 9 3 4 9 14
DK 158000 B
Under de samme betingelser har butoprozin udvist en anti-a-virkning på + + + og en anti-j3-virkning på ++.
Det vil fremgå, at til terapeutisk anvendelse vil forbindel-5 serne fremstillet ifølge opfindelsen normalt blive administreret i form af et farmaceutisk eller veterinært præparat, som kan foreligge i en enhedsdosisform, der er hensigtsmæssig for den ønskede administrationsmåde.
10 Det farmaceutiske eller veterinære præparat kan således foreligge i en enhedsdosisform, der er egnet til oral administration, f.eks. en overtrukken eller uovertrukken tablet, en hård eller blød gelatinekapsel, et emballeret pulver eller en suspension eller sirup. Præparatet eller midlet kan al-15 ternativt foreligge i form af et suppositorium til rektal administration eller som en opløsning eller suspension til parenteral administration.
Når det foreligger i en enhedsdosisform, kan midlet eksempel-20 vis indeholde fra 15 til 50 vægt% aktiv bestanddel til oral administration, fra 3 til 15% aktiv bestanddel til rektal administration og fra 3 til 5% aktiv bestanddel til parenteral administration.
25 Uanset den form, de kan indtage, vil de farmaceutiske eller veterinære midler normalt blive fremstillet ved at kombinere mindst én af forbindelserne med formlen I eller et farmaceutisk acceptablet syreadditionssalt deraf med en passende farmaceutisk bærer eller ekscipiens derfor, f.eks. et eller flere 30 af følgende materialer: mælk, sukker, stivelser, talk, magne-siumstearat, polyvinylpyrrolidon, alginsyre, kolloidal silica, destilleret vand, benzyl al kohol eller aromatiserende stoffer.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
35 15
DK 158000 B
EKSEMPEL 1.
Fremstilling af 2-ethyl~3-[4(3-tert,-butylamino-propyl)- c oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat.
En opløsning indeholdende 4,2 g (0,11 mol) 2-ethyl-3-[4-(3-brom-propyl)oxybenzoyl]-indolizin og 2,4 g (0,033 mol) tert.-butylamin i 40 ml toluen blev opvarmet til 50°C i 50 timer i en kolbe. Ved reaktionens afslutning lod man blandingen køle, og den blev udhældt i 40 ml vand og gjort alkalisk med en vandig opløsning af 10% natriumhydroxid.
Den organiske fase blev fraskilt, og den vandige opløsning ekstraheredes med toluen. De organiske faser blev kombine- 1 ζ ret og vasket med vand indtil neutralitet. Den resulterende opløsning blev inddampet til tørhed, og den olieagtige rest rensedes ved hjælp af elueringskromatografi over aluminiumoxid under anvendelse af 1,2-dichlorethan som elu-eringsmiddel.
20
Det rensede olieagtige produkt blev opløst i ethylether, og en etheropløsning af vandfri oxalsyre blev tilsat, hvorpå det opnåede faste produkt blev rekrystalliseret i metha= nol.
25
Herved opnåedes 3,9 g 2-ethyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oxo-benzoyl]indolizinsyreoxalat i et udbytte på 75% med smeltepunkt 207 - 208°C.
30 I overensstemmelse med den ovenfor beskrevne metode fremstilledes følgende forbindelser: 35
DK 158000 B
16 2-ethyl-3~[4-(3-ethylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-syreoxalat med smeltepunkt 184°C (ethanol), 2-ethyl-3-[4-(3-n-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-syreoxalat med smeltepunkt 155°C (ethylacetat/methanol), 5 2-n-butyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl]- indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 110°C og 143 - 145°C (methanol/ethylether), 2-n-butyl-3-[4-(3-n-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizii syreoxalat med smeltepunkt 167 - 168°C (methanol/ethylether), 10 2-ethyl-3-[4-(3-n-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin syreoxalat med smeltepunkt 172 - 173°C (isopropanol), 2-isopropyl-3-[4-(3-n-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 168 - 170°C (ethanol), 2-isopropyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl] -15 indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 195 - 197°C (ethylacetat/ methanol), 2-isopropyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl] -indolizin-hydrochlorid med smeltepunkt 238°C (ethylacetat/ methanol), 20 2-phenyl-3-[4-(3-n-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin syreoxalat med smeltepunkt 210 - 211°C (dimethylformamid), 2-phenyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 205°C (methanol/ethyl= ether), <
DK 158000 B
17 2-n-butyl-3-[4-(3-methylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-syreoxalat med smeltepunkt 132°C (methylethylketon/methanol), 2-n-butyl~3-[4-(2-tert.-butylamino-ethyl)-oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 205 - 208°c (methanol/ 5 ethylether), 2-ethyl-3-[4-(3-neopentylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 210°C (dimethylformamid), 2-n-butyl-3-[4-(3-n-propylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 155 - 157°C (isopropanol), 10 2-n-butyl-3-[4-(3-ethylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 171 - 172°C (methanol), 2-n-butyl-3-[4-(3-isopropylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 159 - 160°C (isopropanol), 2-n-butyl-3-[4-(3-neopentylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-15 indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 190 - 191°C (methanol), 2-n-butyl-3-[4-(2-neopentylamino-ethyl)-oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 197 - 198°C (methanol), 2-isopropyl-3-[4-(2-tert.-butylamino-ethyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrobromid med smeltepunkt 222°C (ethanol/ethyl= 20 ether 2/1), 2-isopropyl-3-(4-(2-neopentylamino-ethyl)-oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 205 - 207°C (methanol), 2-isopropyl-3-[4-(3-neopentylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat med-smeltepunkt 206 - 207°C (methanol),
DK 158000 B
18 2-methyl-3- [4- (3-tert.-buty lanuno-propyl) -oxy-benzoyl] -indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 215°C (methanol), 2-n-propyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 182 - 184°C (methanol), 5 2-n-propyl-3-[4-(3-neopentylamino-propyl)-oxy-benzoyl]- indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 190 - 192°C (methanol), l-chlor-2-n-butyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl] -indolizinsyreoaxalat med smeltepunkt 168°C (ethanol) l-chlor-2-n-butyl-3-[4-(3-n-butylamino-propyl)-oxy-benzoyl]-10 indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 164°C (ethanol), 1-brom-2-n-buty1-3-[4-(2-neopentylamino-ethyl)-oxy-benzoyl]-indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 195 - 197°C (methanol), l-brom-2-n-butyl-3-[4-(2-tert.-butylamino-ethyl)-oxy-benzoyl] indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 220 - 222°C (methanol), 15 l-brom-2-n-butyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oxy- benzoyl] -indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 168 - 170°C (methanol), l-brom-2-n-butyl-3- [4-(3 - neopentylamino-propyl) -oxy-benzoyl] · indolizin-hydrobromid med smeltepunkt 184 - 186°C (methyl= 20 ethylketon/methanol), l-brom-2-phenyl-3-[4-(3-n-butylamino-propyl)-oxy-3-chlor= benzoyl]-indolizinsyreoxalat med smeltepunkt 176 - 178°C (methanol),
Claims (2)
15 Stivelse 99,5 Ko11oidal silica 0,5 200,0
20 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 3-(substitueret benzoyl)-indo!izinderivat med den almene formel 25 X1 DK 158000 B 20 5 - -C-A-O-CI^-tøiy^NHR1 1 O hvori R betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en phenylgruppe, R1 betegner en lige-10 kædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, X* betegner hydrogen, chlor, brom, methyl eller methoxy, A betegner en gruppe med formlen: Ϋ CH3 eiier v CH3 20 hvor X2 betegner hydrogen, chlor, brom, methyl eller methoxy, og n betegner 1 eller 2, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man i et indifferent medium og ved en temperatur mellem stuetemperatur og 75°C kondenserer en bromalkoxy-benzoy1 - indolizin med den 25 almene formel: X 30 ΓυΗ~Ε ^ N-l-C-A-0-CH„-(CHj -Br II ** 2 2 n o : hvori R, χΐ, A og n har den samme betydning som angivet oven-35 for, med en primær amin med den almene formel: H2N - R1 III DK 158000 B 21 hvori Ri har den samme betydning som angivet ovenfor, til dannelse af det ønskede indo!izinderivat, som derefter om ønsket omsættes med en passende organisk eller uorganisk syne til opnåelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssa1t deraf. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210598 | 1982-06-17 | ||
| FR8210598A FR2528845A1 (fr) | 1982-06-17 | 1982-06-17 | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK276183D0 DK276183D0 (da) | 1983-06-15 |
| DK276183A DK276183A (da) | 1983-12-18 |
| DK158000B true DK158000B (da) | 1990-03-12 |
| DK158000C DK158000C (da) | 1990-08-20 |
Family
ID=9275110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK276183A DK158000C (da) | 1982-06-17 | 1983-06-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(substitueret benzoyl)-indolizinderivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499095A (da) |
| EP (1) | EP0097636B1 (da) |
| JP (1) | JPS5980682A (da) |
| KR (1) | KR870001065B1 (da) |
| AT (1) | ATE15042T1 (da) |
| AU (1) | AU553758B2 (da) |
| BE (1) | BE897059A (da) |
| CA (1) | CA1195979A (da) |
| CS (1) | CS240963B2 (da) |
| DD (1) | DD210046A5 (da) |
| DE (1) | DE3360609D1 (da) |
| DK (1) | DK158000C (da) |
| ES (1) | ES8403900A1 (da) |
| FI (1) | FI74000C (da) |
| FR (1) | FR2528845A1 (da) |
| GR (1) | GR78285B (da) |
| HU (1) | HU189298B (da) |
| IE (1) | IE55429B1 (da) |
| IL (1) | IL68778A (da) |
| NO (1) | NO159723C (da) |
| NZ (1) | NZ204608A (da) |
| PT (1) | PT76876B (da) |
| SU (1) | SU1194272A3 (da) |
| YU (1) | YU43313B (da) |
| ZA (1) | ZA833875B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5215988A (en) * | 1986-02-14 | 1993-06-01 | Sanofi | Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same |
| FR2642756B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1994-03-04 | Sanofi | Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant |
| FR2642755B1 (da) * | 1989-02-07 | 1993-11-05 | Sanofi | |
| DK0662004T3 (da) * | 1991-08-09 | 1998-10-19 | Nycomed Innovation Ab | Anvendelse af stabile frie radikaler ved magnetiskresonans-billeddannnelse |
| FR2838123B1 (fr) * | 2002-04-04 | 2005-06-10 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf |
| FR2859997B1 (fr) * | 2003-09-18 | 2006-02-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI61030C (fi) * | 1976-02-19 | 1982-05-10 | Sanofi Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat |
| US4378362A (en) * | 1979-12-06 | 1983-03-29 | S.A. Labaz N.V. | Indolizine derivatives and process for preparing the same |
| FR2495616A1 (fr) * | 1980-12-09 | 1982-06-11 | Labaz Nv | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique |
-
1982
- 1982-06-17 FR FR8210598A patent/FR2528845A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-05-25 IL IL68778A patent/IL68778A/xx unknown
- 1983-05-27 ZA ZA833875A patent/ZA833875B/xx unknown
- 1983-06-07 US US06/501,856 patent/US4499095A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-07 AU AU15424/83A patent/AU553758B2/en not_active Ceased
- 1983-06-13 GR GR71642A patent/GR78285B/el unknown
- 1983-06-15 DK DK276183A patent/DK158000C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 IE IE1408/83A patent/IE55429B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 CA CA000430577A patent/CA1195979A/en not_active Expired
- 1983-06-16 CS CS834401A patent/CS240963B2/cs unknown
- 1983-06-16 PT PT76876A patent/PT76876B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 SU SU833606051A patent/SU1194272A3/ru active
- 1983-06-16 NZ NZ204608A patent/NZ204608A/en unknown
- 1983-06-16 NO NO832176A patent/NO159723C/no unknown
- 1983-06-16 AT AT83870061T patent/ATE15042T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 EP EP83870061A patent/EP0097636B1/fr not_active Expired
- 1983-06-16 YU YU1331/83A patent/YU43313B/xx unknown
- 1983-06-16 DD DD83252093A patent/DD210046A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 HU HU832147A patent/HU189298B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 BE BE0/211009A patent/BE897059A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 DE DE8383870061T patent/DE3360609D1/de not_active Expired
- 1983-06-16 FI FI832209A patent/FI74000C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-17 ES ES523389A patent/ES8403900A1/es not_active Expired
- 1983-06-17 JP JP58110024A patent/JPS5980682A/ja active Granted
- 1983-06-17 KR KR1019830002707A patent/KR870001065B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100200541B1 (ko) | 벤즈이미다졸유도체,그의 제조방법 및 용도 | |
| DK170403B1 (da) | Terapeutisk aktive indolizinderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf samt midler indeholdende derivaterne | |
| RU2095357C1 (ru) | Производные бензофурана, бензотиофена, индола или индолизина, способы их получения, композиция, обладающая антиаритмическим действием | |
| JP3435411B2 (ja) | 心不整脈の治療のためのベンゾイルベンゾフラン誘導体 | |
| NZ196766A (en) | Pyridoxine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP2010280666A (ja) | Ｍｄｍ２インヒビターとしてのシス−イミダゾリン類 | |
| NZ212023A (en) | 5-pyridazinyl indoline or indolinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| RU2032669C1 (ru) | Способ получения аминофеноксипроизводных | |
| DK161090B (da) | Phenylpiperazinphosphonater samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse | |
| US4866076A (en) | Biologically active compounds | |
| NZ205700A (en) | 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas | |
| JPH0466232B2 (da) | ||
| US4520026A (en) | Indolizine derivatives and use as cardiovascular agents | |
| US4499095A (en) | Indolizine derivatives and their use in treating heart ailments | |
| US4565828A (en) | Benzofuran derivatives and their therapeutic use | |
| JP2024543107A5 (da) | ||
| US4468520A (en) | 3-Cyano-indoles as cardioselective agents | |
| GB2085437A (en) | Propanolamine derivatives | |
| US4378362A (en) | Indolizine derivatives and process for preparing the same | |
| PL113904B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of indolysine | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| US6340676B2 (en) | 4-aryl-1-oxa-9-thia-cyclopenta (b) fluorenes | |
| FI67846C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3-(4-(dialkylaminoalkyl)-oxi-bensoyl)-indolizinderivat | |
| KR860000728B1 (ko) | 인돌리진 유도체의 제조장법 | |
| JPS6270384A (ja) | 新規なリン酸エステル化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |