NO159723B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolizin-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolizin-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159723B
NO159723B NO832176A NO832176A NO159723B NO 159723 B NO159723 B NO 159723B NO 832176 A NO832176 A NO 832176A NO 832176 A NO832176 A NO 832176A NO 159723 B NO159723 B NO 159723B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
propyl
indolizine
oxy
benzoyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO832176A
Other languages
English (en)
Other versions
NO832176L (no
NO159723C (no
Inventor
Gilbert Rosseels
Peter Polster
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO832176L publication Critical patent/NO832176L/no
Publication of NO159723B publication Critical patent/NO159723B/no
Publication of NO159723C publication Critical patent/NO159723C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Telephonic Communication Services (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for frem-stillang-av nye 'indolizin-derivater.
iHddTizin-derivatehe som fremstilles ifølge ;.foreliggende oppfinnelse ér forbindelsene representert ved den generelle formel:
hvor:
R .reoresenterer et lineært eller forqrenet alkylradikal med fra
1 til.4 karbonatomer eller et fenylradikal,
R, representerer et lineært eller forgrenet"alkylradikal med fra 1-til 6 karbonatomer,
■■ <■• >•• x-' t •Ji.-i.■»;n79p as>o teip nisj rof>.-{i--iv/.< <:•••••'•
representerer hydrogen, klor, brom, metyl eller metoksy,
A representerer et radikal med formelen:
hvor X representerer hydrogen, klor, brom, metyl" eller metoksy n representerer 1 eller ^ 2.<..>i<->n <ic.y> c<-J.yii>ifso rc,.,
Oppfinnelsen gjelder også fremstilling av de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I, f .eks. hydrokloridet, hydrobromidet* eller bk såla tet'.
I den foran nevnte formel I kan R representere éi:'uietyl<1 >etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- eller tert.-butyl~?_3;>.;_jil, R, kan representere:"et! métyl-V~étyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyi-, tert.-butyl-, n-pentyl-, iso-pentyl- eller neopentyl-radikal.
Videre er foretrukne forbindelser méd formel I de hvor R^ representerer et alkylradikal med forgrenet kjede, f.eks. tert.-butyl eller neopentyl. Indolizin-derivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er funnet å ha anvendbare farmakologiske egenskaper, og mer spesielt at de er i stand til å inhibere kalsium-trans-lokasjon ved cellemembran-nivået. Disse egenskaper gjør rimeligvis de aktuelle forbindelsene av betydelig verdi ved behandling av: visse patologiske hjértesyndromer, og mer spesielt ved behandling av angina-pectoris, hypertensjon-, arytmier og cerebral sirkula-sjons-insuffisiens. På anti-tumor-området kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen være anvendbare som et middel for potensiering av aktiviteten til anti-cancér-midler.
Farmasøytiske eller veterinærpreparater kan som aktiv substans inneholde minst ett' 'indolizin-^derivat med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, sammen med en farmasøytisk bærer eller et bindemiddel derfor.
Avhengig av den administrasjonsmåte som velges vil den daglige dose for et menneske som veier 60 kg være fra 2 til 500 mg aktiv substans. Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å kondensere i et inert medium, f.eks. benzen eller toluen, et bromalkoksybenzoyl-indolizin med den generelle formel: hvor, R, X., A og,, n har den samme betydning som i formel I, med et primært amin med den generelle formel:
hvor R, har den samme betydning som i formel I, for å danne det ønskede indolizin-derivat med formel I som, om ønskes, omsettes med en passende organisk eller uorganisk syre for å tilveiebringe et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Kondensasjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom romtemperatur og 75°C.
Forbindelsene med formel II er kjente produkter som er beskrevet i GB-patenter 1.518.443 og 2.064.536.
Den medisinske oppfatning for tiden er at patofysiologien for angina pectoris er et spektrum som varierer fra ren fiksert atero-sklerotisk lesjon til ren koronær arteriekrampe.
Mange pasienter antas imidlertid å ha en kombinasjon av både lesjon og krampe.
Angina forårsaket av ren fiksert lesjon kan hindres ved å redusere oksygenbehovet. Angina forårsaket av koronaer arteriekrampe kan behandles ved å hindre selve krampen, og derved øke oksygentilførselen.
Ved denne nye forståelsen av angina skal optimal anti-angina-terapi tilveiebringe denne dobbeltvirkningen: økende oksygen-tilførsel med minsket oksygenbehov.
Det er kjent at kalsiumioner som arbeider på cellenivå, regulerer graden av vasokonstriksjon og derved spiller en kritisk rolle ved angina-angrep.
De kalsium-antagonistiske forbindelsene opptrer ved celle-membranet for selektivt å blokkere kalsiumadgang til sammentreknings-prosessen i arteriecellen.
Ved denne virkningen mestrer slike forbindelser følgende patologiske fenomener: - vasospastisk angina ved å utvide koronær-arteriene for å øke myocardial oksygentilførsel og hindre koronaer arteriekrampe, - angina i forbindelse med anstrengelser ved å utvide perifere arterier for å redusere etterbelastning og myocardialt oksygenbehov, - blandet angina som omfatter elementer av vasospastisk og anstrengelses-forbundet angina.
Blant de produkter som anvendes ved langvarig hindring av angina kan nevnes de 3-reseptor-blokkerende midler.
Disse (i-blokkerne hindrer angina primært ved å senke myocardialt oksygenbehov. Lik disse midler reduserer kalsium-antagonistene, som f.eks. nifedipin, myocardialt oksygenbehov, men gir en ytter-ligere dimensjon av anginakontroll ved å øke myocardial oksygen-tilførsel der hvor det foreligger arteriekrampe.
Videre:
- kan 3-blokkerne faktisk forårsake krampe mens kalsium-antagonistene hindrer krampe, - minsker 3-blokkerne myocardial perfusjon i poststenotiske områder mens kalsium-antagonistene øker myocardial perfusjon til både
normale og poststenotiske områder,
- behandling med p-blokkere er begrenset hos pasienter med myo-
cardial dysfunksjon, astma, bunt-gren-blokker (bundle branch blocks) og diabetes. Kalsium-antagonistene kan trygt gis til alle disse pasientgrupper.
Videre hevder noen forfattere at den kardio-undertrykkende virkningen av kalsium-antagonistiske forbindelser på myocardial-nivået "in situ" til en viss grad er regulert av en refleks-mekanisme. Denne refleksmekanismen for hvilken hovedvirkningsmåten ligger i det B-adrenergiske systemet, medfører en økning i kraften og hurtigheten til hjertesammentrekningen.
Når det således foreligger et for stort fall i arterietrykk, startes en refleksvirkning som frigjør endogene sympatetiske transmittere. Når dette systemet blokkeres, forverres en tilstand av hjerteinsuffisiens. Denne frigjøring av katekolaminer kan delvis nøytralisere den kardio-undertrykkende virkning av kalsium-antagonistene. Til forskjell fra B-adrenergiske inhibitorer, inhiberer kalsium-antagonistene faktisk ikke den myocardiale responsen på B-adrenergiske katekolaminer.
Ved denne adrenergiske kompensasjonsmekanisme kunne kalsium-antagonistene til forskjell fra de B-adrenergiske blokkerings-midlene derfor i noen grad moderere visse uønskede perifere fenomener som f.eks. et fall i arterietrykk.
Et indolizin-derivat er allerede kjent, nemlig butoprozin eller 2-etyl-3-[4-(3-di-n-butylamino-l-propyl)oksy-benzoyl]-indolizin, som har både a- og B-antiadrenergiske egenskaper, d.v.s. delvis inhiberende virkning på de o- og B-adrenergiske reaksjonene (GB-patent nr. 1.518.443) såvel som kalsium-antagonistiske egenskaper (Biochemical Pharmacology, vol. 30, nr. 8 s. 897-901, 1981).
Det er imidlertid funnet at forbindelsene med formel I såvel som deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter har kalsium-antagonistiske egenskaper, mens de er frie for signifikante antiadrenergiske egenskaper i doser ved hvilke slike egenskaper kan observeres med butoprozin.
Siden den inhiberende virkningen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen på det adrenergiske systemet er bare svak eller ikke-eksisterende, er det rimelig å anta, overens-stemmende med den ovenfor beskrevne mekanisme, at bruken av disse forbindelser i mange tilfeller vil være mer fordelaktig enn bruk av butoprozin.
Det synes derfor som kalsium-antagonistene, som de som er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, representerer en ny metode til å beherske angina pectoris, spesielt i tilfeller hvor det er foretrukket ikke å inhibere responsen på det adrenergiske systemet.
Resultatene av farmakologiske forsøk som er utført for å bestemme de kardiovaskulære egenskapene til forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, er oppført nedenfor.
I. Kalsium- antagonistiske egenskaper
De inhiberende egenskapene når det gjelder kalsium-over-flytting på cellemembran-nivået som oppvises av forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, er bestemt ved å måle deres antagonistiske virkning når det gjelder den sammentrekkende respons på kalium-indusert depolarisasjon på rotte-aorta. Det er velkjent at depolarisasjon med kalium på glatt-muskel-membran gjør den sistnevnte gjennomtrengelig for ekstracellulært kalsium og frem-bringer muskelsammentrekning.
Måling av inhiberingen av sammentreknings-responsen på kalium-indusert depolarisasjon eller den toniske sammentrekningen på kalium-indusert depolarisasjon kan derfor være en metode til å vurdere en forbindelses evne til å inhibere cellemembran-gjennom-trengelighet for Ca<++->ioner.
Følgende teknikk ble brukt:
Bryst-aorta fra hanrotter av Wistar-arten som veide ca. 300 g ble fjernet og oppdelt spiralformig i striper på ca. 40 mm lengde og 3 mm bredde. Disse stykkene ble plassert i en beholder på 2 5 ml inneholdende en modifisert Krebs-bikarbonatløsning (NaCl 112 mM, KC1.5 mM, NaHC03 25 mM, KH2P04 1 mM, MgS04 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, glukose 11,5 mM, destillert vann til 1000 ml). Denne løsning ble oksygenert mens den ble holdt ved 37°C.
Preparatet ble forbundet med en isometrisk kraft-transduktor og sammentrekningsresponsen ble registrert etter forsterkning.
En strekk-kraft på 2 g ble påført på organet som ble holdt i 60 min. i den modifiserte Krebs-bikarbonatløsningen. Sammen-trekninger ble så frembragt ved å erstatte Krebs-bikarbonatløsningen med en Krebs-kaliumløsning (NaCl 17 mM, KC1 100 rall, NaHC03 25 mM, KH2P04 1 mM, MgS04 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, glukose 11,5 mM, destillert vann til 1000 ml). Da sammentrekningsresponsen ble funnet å være reproduserbar, ble en gitt dose av forbindelsen som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, innført i badet. 60 min. senere ble en ny krampe frembragt ved kalium-depolarisasjon. De resultater som ble oppnådd på hver aorta som var undersøkt, ble så uttrykt i % av den maksimale sammentrekningseffekt som var registrert før inkubering med den forbindelsen som skulle testes.
Eksempler på de således oppnådde resultater er angitt nedenfor:
b) Ved dose på 10~ 7M
II. Hemodynamiske egenskaper
Hos hunder reduserer forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, administrert intravenøst i en dose på 5 til 10 mg/kg, hjertefrekvensen med 15 til 40% og forårsaker et langsomt progres-sivt fall i arterietrykk. Videre har forsøk som også er utført på hunder i en dose på 5 mg/kg administrert intravenøst ifølge metoden beskrevet i GB-patent nr. 1.518.44 3 vist at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen stort sett bare har svake a-antiadrenergiske egenskaper, generelt lavere enn 50% og er fri eller nesten fri for B-antiadrenergiske egenskaper. På den annen side utøver butoprozin under samme betingelser en a-antiadrenergisk virkning som er meget større enn 50% og en B-antiadrenergisk virkning på ca. 50%. Sammenlignet med butoprozin har derfor forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, et område av antiadrenergiske aktiviteter som er meget mer begrenset og noen av forbindelsene har ingen slike aktiviteter i det hele tatt. Samtidig er forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, funnet å inneha kalsium-antagonistiske egenskaper som er like med butoprozinets.
Det skal forstås at for terapeutisk anvendelse vil forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, normalt administreres i form av et farmasøytisk eller veterinær-preparat som kan være i en doserings-enhetsform som passer for den ønskede administrasjonsmåte.
Således kan det farmasøytiske eller veterinær-preparatet foreligge i en doserings-enhetsform som er passende for oral administrasjon, f.eks. en belagt eller ubelagt tablett, en kapsel av hård eller myk gelatin, et pakket pulver eller en suspensjon eller sirup. Preparatet kan alternativt ha form av et supposi-torium for rektal administrasjon eller av en løsning eller suspensjon for parenteral administrasjon.
Når preparatene foreligger i en doserings-enhetsform kan de eksempelvis inneholde fra 15 til 50 vekt% aktiv ingrediens for oral administrasjon, fra 3 til 15% aktiv ingrediens for rektal administrasjon og fra 3 til 5% aktiv ingrediens for parenteral administrasjon.
Uavhengig av den formen de kan ha vil de farmasøytiske eller veterinær-preparatene normalt fremstilles ved å forbinde minst én av forbindelsene med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav med en passende farmasøytisk bærer eller bindemiddel, f.eks. én eller flere av de følgende substanser: melk, sukker, stivelser, talkum, magnesiumstearat, polyvinylpyrro-lidon, alginsyre, kolloidalt silisiumdioksyd, destillert vann, benzylalkohol eller smaksstoffer.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Eksempel 1
Fremstilling av surt 2- etyl- 3-[ 4-( 3- tert.- butylamino- propyl)- oksy-benzoyl]- indolizin- oksalat
En løsning omfåttene 4,2 g (0,11 mol) 2-etyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin og 2,4 g (0,033 mol) tert.-butyl-amin i 40 ml toluen ble oppvarmet ved 50°C i 50 timer i en kolbe. Ved slutten av reaksjonen fikk blandingen lov å kjøle seg ned og ble så helt i 40 ml vann og gjort alkalisk med en vandig løsning av 10%ig natriumhydroksyd. Den organiske fasen ble fraskilt og den vandige løsningen ekstrahert med toluen. De organiske fasene ble kombinert og vasket med vann til nøytralitet. Den resulterende løsning ble fordampet til tørrhet og den oljeaktige resten ble renset ved elueringskromatografi over aluminiumoksyd ved bruk av 1,2-dikloretan som elueringsmiddel.
Det rensede, oljeaktige produktet ble oppløst i etyleter og en eterløsning av vannfri oksalsyre ble tilsatt og det oppnådde faste produktet ble omkrystallisert i metanol.
På denne måte ble det oppnådd 3,9 g surt 2-etyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat.
Utbytte: 75%. Smp.: 207-208°C.
Ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor, ble følgende forbindelser fremstilt: Surt 2-etyl-3-[4-(3-etylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 184°C (etanol).
Surt 2-etyl-3-[4-(3-n-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 155°C (etylacetat/metanol).
Surt 2-n-butyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 110°C og 143-145°C (metanol/etyleter). Surt 2-n-butyl-3-[4-(3-n-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 167-168°C (metanol/etyleter).
Surt 2-etyl-3-[4-(3-n-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 172-173°C (isopropanol).
Surt 2-isopropyl-3-[4-(3-n-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 168-170°C (etanol).
Surt 2-iso<p>ropyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 195-197°C (etylacetat/metanol). 2-isopropyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-hydroklorid. Smp.: 238°C (etylacetat/metanol).
Surt 2-fenyl-3-[4-(3-n-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 210-211°C (dimetylformamid).
Surt 2-fenyl-3-[4- (3-tert.-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl] - indolizin-oksalat. Smp.: 205°C (metanol/etyleter).
Surt 2-n-butyl-3-[4-(3-metylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 132°C (metyletylketon/metanol).
Surt 2-n-butyl-3-[4-(2-tert.-butylamino-etyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 205-208°C (metanol/etyleter).
Surt 2-etyl-3-[4-(3-neopentylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 210°C (dimetylformamid).
Surt 2-n-butyl-3-[4-(3-n-propylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 155-157°C (isopropanol).
Surt 2-n-butyl-3-[4-(3-etylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 171-172°C (metanol).
Surt 2-n-butyl-3-[4-(3-isopropylamino-propyl)-oksy-benzoyl] - indolizin-oksalat. Smp.: 159-160°C (isopropanol).
Surt 2-n-butyl-3-[4-(3-neopentylamino-propyl)-oksy-benzoyl] - indolizin-oksalat. Smp.: 190-191°C (metanol).
Surt 2-n-butyl-3- {4- (2-neopenty:laminoetyl) -oksy-benzoyl] -indolizin-oksalat. Smp.: 197-198°C (metanol).
2 - i sopropy 1 - 3 ^14 (2 L t étt: -buty 1 ami noety1) >oksy -bebzoy 1 ] -indo 1 i z i n-hydrobrbmid i ' Smp i:' 22 2°C (efcatiol/éty leter- 2/1) . "; > J 1 '->- 1 1
Surt 2-isopropyl-3-[4-(2-neopen*ylaminoetyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp. : 205-2j07°C (metanol) .
Surt 2-isopropyl-3- [4- (3-neo^jenty"^amirio-propyl) -oksy-benzoyl] - indolizili-oksB^å^.''r^éinp^ri•<*>2tWL2&7r?c (aetanol).
Surt 2-metyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 215°C (metanol).
Surt 2-n-prbpy 1 -3- [4- ( 3-'t?ert; -butylamind-^rop^^F-oksy^bérizoy 1 ] - indoll-iih^eic^alc?^'-;>: ' lél- 1849C<Hrie€ §tod?y?i^*^ ^ a
Surt 2-n-propyl,J3^4-?i^rié^ -
Surt l-klor-2-n-butyl-3- [4- (3-tert.- but^ låAHitiPpéopyitJo)isy-WnSféyi f-iSrdfe f ir zfn^ok'sa l:at • lSrop 1 s -'*6 8*?C féttteiøSF.'^'" £'-l-klor-2-n-butyl-3-:N^C3^n-but?ylamino^ - indolizin-oksalat. Smp.: 164°C (etanol).x
Surt l-brom-2-n-butyl-3-14- (2-neopentylamitio-etyl)-oksy-benzoyl]-indolizin-oksalat... Smp.: 195-197°C (metajsoT) X,
Surt l-bf om-^n-butyl-S- [4- (2-tert.-butyiamino=é^yir-6<csy-benzoyl] - indolizifPoksalat. Smp.: 220-222°C (metanol).
Surt 1-brom-2-n-butyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oksy-T5erfzby i I - i hdo 1 izln^r ok*alAt„ 1 t o Smpf* i, f 1 6$ r 1.7,0°C3 ,Qnet ano 1.) c v n Jl-torém-2-*n*buty 1*3> [4--(3rneopentylainino-propy,l)^ok^y-]benzoyl] - 'ififdollzin^hydrotercHBiid .n i rSmjnftn l-84.Tl-&6°^1(mejby^jty^eton/metanol) .
Surt l-brom-2-fenyl-3- [4- O-n-r-butylamino-propyl) -oksy-3-klor-
'' i o
benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 176-178 C (metanol). 1- brom-2-isopropyl-3- [4- (3-tert .^butylamino-propyl) -oksy-benzoyl] - indoliziir-hydrbklorid> Smp-i": 207-209°C (etyleter/metanol 9/1) . Surt 2-n-butyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oksy-3-metoksy-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 168°C (etanol).
Surt 2-isopropyl-3- [4- (3-tert. -butylamino-prbpyil) -oksy-3 ; 5-dimetyl-benzoyl]-indolizin-oksalat. Smp.: 244°C (metanol)./ 2- isopropyl-3-[4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oksy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydroklorid. Smp.: 238°C (metanol/etyleter).

Claims (4)

  1. .1. , Anai<p.>gifrem<g>an<g>småte ..for fremstillin<g,> av terapeutisk aktive indolizin-derivater_:. tilsvarende den generelle formel:
    og de ^farmasøytisk .godtagbare .syreaddisjonssalter derav, hvor: R representerer,,-et .lineært eller forgrenet alkylradikal med fra ti,l 4 karbonatomer eller et. f.enyl radikal,, R^ representerer,et.lineært eller forgrenet alkylradikal med fra •i .til 6 karbonatomer, X.^ representerer hydrogen, klor, brom, metyl eller metoksy, /A. representerer et radikal med formelen:
    hvor' X2 representerer hydrogen, . klor., . brom,;metyl ;ell.er metoksy og
    ' n représenterer 1 eller-2 , - k. a. r a k t: e r i s ert v e d ' åt' et bromålkoksy-ben«byi--j.ndolizin. Imed «ién. generelle .formel:
    hvor R, X^, A og n har de samme betydninger som ovenfor, konden-seres i et inert medium og ved en temperatur mellom romtemperatur og 7 5°C med et primært amin med den generelle formel:
    hvor R^ har den samme betydning som ovenfor, for å danne det ønskede indolizin-derivat som om ønsket, omsettes med en passende organisk eller uorganisk syre for å tilveiebringe et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-isopropyl-3- CA-(3-tert.-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-n-propyl-3-C4-(3-tert.-butylamino-propyl)-oksy-benzoyl3^indolizin og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-n-propyl-3- [4-(3-neopentylamino-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO832176A 1982-06-17 1983-06-16 Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive indolizin-derivater. NO159723C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8210598A FR2528845A1 (fr) 1982-06-17 1982-06-17 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832176L NO832176L (no) 1983-12-19
NO159723B true NO159723B (no) 1988-10-24
NO159723C NO159723C (no) 1989-02-01

Family

ID=9275110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832176A NO159723C (no) 1982-06-17 1983-06-16 Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive indolizin-derivater.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4499095A (no)
EP (1) EP0097636B1 (no)
JP (1) JPS5980682A (no)
KR (1) KR870001065B1 (no)
AT (1) ATE15042T1 (no)
AU (1) AU553758B2 (no)
BE (1) BE897059A (no)
CA (1) CA1195979A (no)
CS (1) CS240963B2 (no)
DD (1) DD210046A5 (no)
DE (1) DE3360609D1 (no)
DK (1) DK158000C (no)
ES (1) ES8403900A1 (no)
FI (1) FI74000C (no)
FR (1) FR2528845A1 (no)
GR (1) GR78285B (no)
HU (1) HU189298B (no)
IE (1) IE55429B1 (no)
IL (1) IL68778A (no)
NO (1) NO159723C (no)
NZ (1) NZ204608A (no)
PT (1) PT76876B (no)
SU (1) SU1194272A3 (no)
YU (1) YU43313B (no)
ZA (1) ZA833875B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5215988A (en) * 1986-02-14 1993-06-01 Sanofi Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
FR2642756B1 (fr) * 1989-02-07 1994-03-04 Sanofi Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant
FR2642755B1 (no) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi
DK0662004T3 (da) * 1991-08-09 1998-10-19 Nycomed Innovation Ab Anvendelse af stabile frie radikaler ved magnetiskresonans-billeddannnelse
FR2838123B1 (fr) * 2002-04-04 2005-06-10 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf
FR2859997B1 (fr) * 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4378362A (en) * 1979-12-06 1983-03-29 S.A. Labaz N.V. Indolizine derivatives and process for preparing the same
FR2495616A1 (fr) * 1980-12-09 1982-06-11 Labaz Nv Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
IL68778A0 (en) 1983-09-30
DK276183A (da) 1983-12-18
BE897059A (fr) 1983-12-16
ES523389A0 (es) 1984-04-01
PT76876B (en) 1986-01-27
FI74000B (fi) 1987-08-31
GR78285B (no) 1984-09-26
KR870001065B1 (ko) 1987-05-27
KR840005140A (ko) 1984-11-03
IE831408L (en) 1983-12-17
EP0097636B1 (fr) 1985-08-21
DE3360609D1 (en) 1985-09-26
HU189298B (en) 1986-06-30
CS240963B2 (en) 1986-03-13
DK158000B (da) 1990-03-12
NO832176L (no) 1983-12-19
CA1195979A (en) 1985-10-29
JPH0372072B2 (no) 1991-11-15
PT76876A (en) 1983-07-01
FI832209L (fi) 1983-12-18
AU553758B2 (en) 1986-07-24
DK158000C (da) 1990-08-20
ATE15042T1 (de) 1985-09-15
AU1542483A (en) 1984-12-20
DK276183D0 (da) 1983-06-15
IL68778A (en) 1986-10-31
FI74000C (fi) 1987-12-10
JPS5980682A (ja) 1984-05-10
EP0097636A1 (fr) 1984-01-04
FR2528845A1 (fr) 1983-12-23
SU1194272A3 (ru) 1985-11-23
CS440183A2 (en) 1985-06-13
NZ204608A (en) 1985-09-13
ES8403900A1 (es) 1984-04-01
FI832209A0 (fi) 1983-06-16
IE55429B1 (en) 1990-09-12
US4499095A (en) 1985-02-12
FR2528845B1 (no) 1984-11-23
DD210046A5 (de) 1984-05-30
NO159723C (no) 1989-02-01
YU43313B (en) 1989-06-30
YU133183A (en) 1986-02-28
ZA833875B (en) 1984-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI772309B (zh) 化合物及其於降低尿酸位準之用途(二)
PT95745A (pt) Processo para a preparacao de derivados imidazolicos condensados com accao antagonista da angiotensina ii e de composicoes farmaceuicas qoe os contem
IE904146A1 (en) Indole Derivatives
EP0430709A2 (en) Benzthiophen derivatives
JP2008519083A (ja) アミノキナゾリン化合物
EP2107054A1 (en) Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
CN105601571A (zh) 苯并咪唑类衍生物、其制备方法和应用
WO1992016552A1 (en) 1-imidazolgemethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin ii activity
JP3972163B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
US5310927A (en) Benzofuran derivatives
WO2004014878A1 (en) 1,2,4-triazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
JP6470984B2 (ja) アロマターゼ阻害剤及びこれを含む医薬
EP0559724A1 (en) Benzofuran and benzthiophene derivatives
WO2007107298A1 (en) Phthalazinone pyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
HU189298B (en) Process for the production of new indolizin derivatives
US7473700B2 (en) 1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0587514B2 (no)
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
TW200538180A (en) New compounds
AP185A (en) Benzofuran derivatives
EP1565456A1 (en) 1,2,4-triazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
HK40035558A (en) Aromatic sulfonamide derivatives for the treatment of ischemic stroke
WO1993004065A1 (en) NEW 3-(SUBSTITUTED TETRAZOLYL)-4-OXO-4H-PYRIDO-[1,2-a]PYRIMIDINES, SALTS THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND PROCESS FOR PREPARING SAME
HK1240590A1 (en) Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels
JPS5929672A (ja) 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物