JPS5980682A - 新規インドリジン誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する医薬 - Google Patents
新規インドリジン誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する医薬Info
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- JPS5980682A JPS5980682A JP58110024A JP11002483A JPS5980682A JP S5980682 A JPS5980682 A JP S5980682A JP 58110024 A JP58110024 A JP 58110024A JP 11002483 A JP11002483 A JP 11002483A JP S5980682 A JPS5980682 A JP S5980682A
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は複素環化合物、より詳しくはインドリジン誘導
体及びその製造法に関する。
体及びその製造法に関する。
本発明のインドリジン誘導体は、次の一般式で表わされ
る。
る。
Ｘ□
〔式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分枝のアル牛ル基
又はフェニル基を１Ｒよけ炭素数１〜６の直鎖又は分枝
のアル牛ル基を、Ｘ□ は水素原子、塩素原子、臭素原
子、メチル基又はメト士シ基を示示し、Ａは一般式 （１３ で表わされる基を示し、該基中Ｘ２ は水素原子、塩
素原子、臭素原子、メチル基又はメト士シ基を示す。ま
た、ｎは！又は２を示す。〕 本発明は、上記一般式（１）の化合物の薬理的に許容さ
れる酸付加塩、例えば塩ｌ！ｉ！塩、臭化水素酸塩、蓚
酸塩等にも関する。
又はフェニル基を１Ｒよけ炭素数１〜６の直鎖又は分枝
のアル牛ル基を、Ｘ□ は水素原子、塩素原子、臭素原
子、メチル基又はメト士シ基を示示し、Ａは一般式 （１３ で表わされる基を示し、該基中Ｘ２ は水素原子、塩
素原子、臭素原子、メチル基又はメト士シ基を示す。ま
た、ｎは！又は２を示す。〕 本発明は、上記一般式（１）の化合物の薬理的に許容さ
れる酸付加塩、例えば塩ｌ！ｉ！塩、臭化水素酸塩、蓚
酸塩等にも関する。
上記一般式（１）において、Ｒで示される炭素数１〜今
のアル牛ル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ヒル基、イソづ０じル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基
又はｔ−ブチル基が挙けられ、まだ、Ｒエ で示される
炭素数１〜６のアル牛ル基−とじては、メチル基、エヂ
ル基、ｉ−プロピル基〜イソプ０じル基、ｎ−ブチル基
１イソブチル基、１−ブチル基、ｉ−ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネ才ぺｙチル基等が挙げられる。一般式（
１）の化合物のうち、Ｒ□ が例えば！−ブチル基、ネ
オペンチル基等の分校のアル十ル基を示すものが好まし
い。
のアル牛ル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ヒル基、イソづ０じル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基
又はｔ−ブチル基が挙けられ、まだ、Ｒエ で示される
炭素数１〜６のアル牛ル基−とじては、メチル基、エヂ
ル基、ｉ−プロピル基〜イソプ０じル基、ｎ−ブチル基
１イソブチル基、１−ブチル基、ｉ−ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネ才ぺｙチル基等が挙げられる。一般式（
１）の化合物のうち、Ｒ□ が例えば！−ブチル基、ネ
オペンチル基等の分校のアル十ル基を示すものが好まし
い。
本発明のインドリジン誘導体は、有用な薬理作用、特に
細Ｊ抱膜のレベルでのカルシウム転座（ｃａｌｃｉｕｍ
ｔｒａｎｓｌｏｅａｌｉｏｎ ）即ち、カルシウムイ
オンの置換又は泳動を防止する作用を有することが見出
された。この作用にょシ、本発明化合物は、心臓の成る
種の病的症候群、特に狭心症、高血圧、不整脈症及び大
脳循環不全症（ｃｅｒｅｂｒａｌｔｉｒｔｕｌａｔｏｒ
ｙ １ｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ）の治療上有用であ
る。また、制カンの分野では、本発明化合物は制ｊ’ｊ
ｖ剤の作用を増強するのに有用である。
細Ｊ抱膜のレベルでのカルシウム転座（ｃａｌｃｉｕｍ
ｔｒａｎｓｌｏｅａｌｉｏｎ ）即ち、カルシウムイ
オンの置換又は泳動を防止する作用を有することが見出
された。この作用にょシ、本発明化合物は、心臓の成る
種の病的症候群、特に狭心症、高血圧、不整脈症及び大
脳循環不全症（ｃｅｒｅｂｒａｌｔｉｒｔｕｌａｔｏｒ
ｙ １ｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ）の治療上有用であ
る。また、制カンの分野では、本発明化合物は制ｊ’ｊ
ｖ剤の作用を増強するのに有用である。
従って、本発明は、一般式（１）インドリジン誘導体及
びその薬理的に許容される酸付加塩の少くとも１種を有
効成分とする人及び動物用の薬理組成物を提供するもの
でもある。投与方法にもよるが、一般に体重６０ｋｇの
人に対する１日当ルの投与ｂ１は、活性成分として２〜
５００ Ｍ９９種である。
びその薬理的に許容される酸付加塩の少くとも１種を有
効成分とする人及び動物用の薬理組成物を提供するもの
でもある。投与方法にもよるが、一般に体重６０ｋｇの
人に対する１日当ルの投与ｂ１は、活性成分として２〜
５００ Ｍ９９種である。
本発明の一般式（１）の化合物は、例えばベンゼン、ト
ルエン等の不活性媒体中、一般式 〔式中ＳＲ，Ｘ□、Ａ及びｎは一般式（１）の場合に同
じである。〕で表わされるづＯ℃デアル士シーペンリイ
ルーインドリジンと、一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は一般式（１）の場合に同じ。〕で表わさ
れる一級アミンとを縮合させることにょシ得られる。こ
れは、必要に応じて、適当な有ｉ酸又は無機酸と反応さ
せて、薬理的に許容される酸付加塩とされる。上記縮合
は、室温〜７５°０の温度で行なうのが好ましい。
ルエン等の不活性媒体中、一般式 〔式中ＳＲ，Ｘ□、Ａ及びｎは一般式（１）の場合に同
じである。〕で表わされるづＯ℃デアル士シーペンリイ
ルーインドリジンと、一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は一般式（１）の場合に同じ。〕で表わさ
れる一級アミンとを縮合させることにょシ得られる。こ
れは、必要に応じて、適当な有ｉ酸又は無機酸と反応さ
せて、薬理的に許容される酸付加塩とされる。上記縮合
は、室温〜７５°０の温度で行なうのが好ましい。
上記一般式（ｎ）の化合物は公知化合物であシ、英国特
許第１，５１８，４４３号及び２，０６４，５３６号に
記載されている。
許第１，５１８，４４３号及び２，０６４，５３６号に
記載されている。
現在の医学によれば、狭心症は病理生理学的に言うと、
固定アナ０−ム硬化性病変（ｆｉｘｅｄａｔｈｔｒｏｓ
ｔｌｅｒｏｔｉｔ １ｅｓｉａｎ ）から純粋な）び動
ｒｌＡ痙縮（ｓｐａｓｍ）に亘るスペクトルを有する。
固定アナ０−ム硬化性病変（ｆｉｘｅｄａｔｈｔｒｏｓ
ｔｌｅｒｏｔｉｔ １ｅｓｉａｎ ）から純粋な）び動
ｒｌＡ痙縮（ｓｐａｓｍ）に亘るスペクトルを有する。
多くの患者においては上記病変と痙縮との双方が組合わ
さったものとなっている。純粋な上記固定病変に基くア
ン干すは、酸素要求量を減少させることにより防止し得
る。また、冠動脈痙縮に基くアン干すは、ノ（（（縮自
体を防止し、酸素供給量を増大させることによシ治療で
きる。この新しい狭心症の知見によれば、最良の狭心症
治療方法はこの２重の機能、即ち酸素要求用を減少させ
ると共に酸素供給量を増大させるものであるべきである
。
さったものとなっている。純粋な上記固定病変に基くア
ン干すは、酸素要求量を減少させることにより防止し得
る。また、冠動脈痙縮に基くアン干すは、ノ（（（縮自
体を防止し、酸素供給量を増大させることによシ治療で
きる。この新しい狭心症の知見によれば、最良の狭心症
治療方法はこの２重の機能、即ち酸素要求用を減少させ
ると共に酸素供給量を増大させるものであるべきである
。
細胞レベルで機能するカルシウムイオンは、血管収縮の
度合を制御し、従って狭心症発作における重要な役割を
果すことが知られている。カルシウム−拮抗性化合物は
、細胞膜において作用し、動脈細胞内での収縮性づＯｔ
スにカルシウムイオンが関与するのを選択的に阻止する
。この作用によシ、上記カルシウム拮抗性化合物は、次
の病的現象を処理する。
度合を制御し、従って狭心症発作における重要な役割を
果すことが知られている。カルシウム−拮抗性化合物は
、細胞膜において作用し、動脈細胞内での収縮性づＯｔ
スにカルシウムイオンが関与するのを選択的に阻止する
。この作用によシ、上記カルシウム拮抗性化合物は、次
の病的現象を処理する。
０血管痙惰性アン甲ナー 冠動脈を拡張して心筋層の酸
素供給量を増大させ且つ冠動脈の痙縮を防止することに
よる。
素供給量を増大させ且つ冠動脈の痙縮を防止することに
よる。
０労作関連性アンｆナー 末梢動脈を拡張して負荷及び
心筋層の酸素要求量を減少させることによる。
心筋層の酸素要求量を減少させることによる。
０血管痙伊性アン干士及び労作関連性アンｆすの両方の
要素を有する混合アンｆｊ。
要素を有する混合アンｆｊ。
アン干すの長期防止に用いられている化合物としては、
β−受容体遮断剤が挙げられる。これらβ−遮断剤は、
主に心筋層の吊索要求量を低下させることによりアンｆ
すを防止する。これらの化合物と同様に、カルシウム拮
抗剤、例えばニフエ、デじン（ｎ１ｆｌ？Ｊｉｐｉｎｔ
）も、心筋層の酸素要求量を減少さぜるが、更に冠動
脈痙縮が存在する場合には心筋層への酸素供給量を増大
させることによシア：Ｊ−ｆすを防止する。しかも、 ０β−遮断剤は痙縮を現実に惹起するのに対し、カルシ
ウム拮抗剤は痙縮を防止する。
β−受容体遮断剤が挙げられる。これらβ−遮断剤は、
主に心筋層の吊索要求量を低下させることによりアンｆ
すを防止する。これらの化合物と同様に、カルシウム拮
抗剤、例えばニフエ、デじン（ｎ１ｆｌ？Ｊｉｐｉｎｔ
）も、心筋層の酸素要求量を減少さぜるが、更に冠動
脈痙縮が存在する場合には心筋層への酸素供給量を増大
させることによシア：Ｊ−ｆすを防止する。しかも、 ０β−遮断剤は痙縮を現実に惹起するのに対し、カルシ
ウム拮抗剤は痙縮を防止する。
０ β−遮断剤は狭窄後領域（戸ｏｓｔｓｔｔｎｏｔｉ
ｅａｒｅａｓ ）における心筋層？ｆｆｉ流を減少させ
るのに対し、カルシウム拮抗剤は正常領域及び狭窄後領
域の双方への心筋層レベルを増大させる。
ｅａｒｅａｓ ）における心筋層？ｆｆｉ流を減少させ
るのに対し、カルシウム拮抗剤は正常領域及び狭窄後領
域の双方への心筋層レベルを増大させる。
０β−遮断剤による治療は、心筋層の機能障害、ぜんそ
く、脚遮断（ｂｕｎｄｌｅ ｂｒａｕｔｈ ｈｌｏｃ４
ｇ ）及び糖尿病を持った患者において制限を受けるの
に対し、カルシウム拮抗剤は上記全ての患者において安
全に投与することができる。
く、脚遮断（ｂｕｎｄｌｅ ｂｒａｕｔｈ ｈｌｏｃ４
ｇ ）及び糖尿病を持った患者において制限を受けるの
に対し、カルシウム拮抗剤は上記全ての患者において安
全に投与することができる。
更に、心筋層レベルの゛イシーシッ（ｉｎｓｉｔｕ）”
におけるカルシウム拮抗剤の心機能抑制作用が、成る程
度反射機構により制御されると説明する学者もいる。こ
の反射機構は、主としてβ−アドレナリン作件部作用に
基くものであり、心筋層収縮の強度及び速度を上昇させ
る。こうしで、動脈＋１１１圧が過度に低下した場合に
はいつでも、上記反射作用が起こされ、内因性の交感神
経性伝達物質（ｔｎｄｔｙｚｎｏｕｓ ｓｙｍ７ａｔｈ
ｔｔｉｔ ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ）が放出される
。この糸が遮断されると、心不全の状態をいっそう悪什
させる。このカテコールアミン類の放出は、カルシウム
拮抗剤の心機能抑制作用を部分的に中和し得る。β−ア
ドレナリン作勧抑制剤と異なシ、カルシウム拮抗剤は、
β−アドレナリン作件部カテ］−ルア三ン類に対する心
筋層の応答を阻害しない。このアドレナリン作動補償機
構によシ、カルシウム−拮抗剤は、β−アドレナリン作
件部断剤とは異なり、動脈面王低下の如き好ましくない
末梢現象を成る程度緩和する。
におけるカルシウム拮抗剤の心機能抑制作用が、成る程
度反射機構により制御されると説明する学者もいる。こ
の反射機構は、主としてβ−アドレナリン作件部作用に
基くものであり、心筋層収縮の強度及び速度を上昇させ
る。こうしで、動脈＋１１１圧が過度に低下した場合に
はいつでも、上記反射作用が起こされ、内因性の交感神
経性伝達物質（ｔｎｄｔｙｚｎｏｕｓ ｓｙｍ７ａｔｈ
ｔｔｉｔ ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ）が放出される
。この糸が遮断されると、心不全の状態をいっそう悪什
させる。このカテコールアミン類の放出は、カルシウム
拮抗剤の心機能抑制作用を部分的に中和し得る。β−ア
ドレナリン作勧抑制剤と異なシ、カルシウム拮抗剤は、
β−アドレナリン作件部カテ］−ルア三ン類に対する心
筋層の応答を阻害しない。このアドレナリン作動補償機
構によシ、カルシウム−拮抗剤は、β−アドレナリン作
件部断剤とは異なり、動脈面王低下の如き好ましくない
末梢現象を成る程度緩和する。
α−及びβ−抗アドレナリン作件部、即ちα−及びβ・
−アドレナリン仲働反応を部分的に抑制する性質を有す
るインドリジン誘導体として、ブト″ｊＯジン即ち２−
エチル−３−（４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−１−
プＤじル）才士シーベンジイル〕−インドリジンが知ら
れておｐ（英国特許第１，５１８．４４３号）、該誘導
体はカルシウム拮抗作用をも有する（バイオケミカル・
ファーマ］ ロ ジ − （Ｂｉａｃｈｔｎｔｉｔａ
ｌ Ｐｈａｒｍａｔｏｌｏｑｙ ）Ｖｅｒｌ 、
３Ｑ。
−アドレナリン仲働反応を部分的に抑制する性質を有す
るインドリジン誘導体として、ブト″ｊＯジン即ち２−
エチル−３−（４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−１−
プＤじル）才士シーベンジイル〕−インドリジンが知ら
れておｐ（英国特許第１，５１８．４４３号）、該誘導
体はカルシウム拮抗作用をも有する（バイオケミカル・
ファーマ］ ロ ジ − （Ｂｉａｃｈｔｎｔｉｔａ
ｌ Ｐｈａｒｍａｔｏｌｏｑｙ ）Ｖｅｒｌ 、
３Ｑ。
Ａ８、第８９７〜９０＋頁、＋９８１）。
ところが、本発明の上記一般式０）の化合物及びその薬
理的に許容される酸付加塩は、カルシウム拮抗作用を有
するが、その一方で上記プトプＯ，；ンが抗アドレナリ
ン作動性を示す投与量においては、該抗アドレナリン作
動性を実質上有しないことが判明した。本発明化合物の
アドレナリン作動系に対する抑制作用は非常に弱いか又
は存在しないので、上記機構に従い、本発明化合物はづ
トづＤジンに比し多くの場合に有利に用いることができ
る。特に、アドレナリン件部系の応答を抑制しないのが
好ましい場合等において、本発明化合物は狭心症治療の
新しいアブ０−チを提供するものである。
理的に許容される酸付加塩は、カルシウム拮抗作用を有
するが、その一方で上記プトプＯ，；ンが抗アドレナリ
ン作動性を示す投与量においては、該抗アドレナリン作
動性を実質上有しないことが判明した。本発明化合物の
アドレナリン作動系に対する抑制作用は非常に弱いか又
は存在しないので、上記機構に従い、本発明化合物はづ
トづＤジンに比し多くの場合に有利に用いることができ
る。特に、アドレナリン件部系の応答を抑制しないのが
好ましい場合等において、本発明化合物は狭心症治療の
新しいアブ０−チを提供するものである。
本発明化合物の心臓脈管系の特性を評価すべく行なった
薬理試験結果を示す。
薬理試験結果を示す。
遍１−１−ル火ｐ−今拮抗作用
細胞膜レベルでのカルシウム転座（ｃａｌｃｉｕｍｔｒ
ａｎｓｌｔｙｔａｔｉｏｎ ）に対する本発明化合物の
抑制作用は、ラットの大動脈におけるカリウム−誘発性
の消極（ｄｅｐｔｐｌａｒｉｉａｔｉａｎ ）に対する
収縮性応答についての拮抗作用を測定することにより評
価した。平滑筋膜のカリウムによる消極によシ平滑筋膜
が細胞外カルシウムに対し透過性を有するようになシ、
筋収縮が生じることがよく知られている。
ａｎｓｌｔｙｔａｔｉｏｎ ）に対する本発明化合物の
抑制作用は、ラットの大動脈におけるカリウム−誘発性
の消極（ｄｅｐｔｐｌａｒｉｉａｔｉａｎ ）に対する
収縮性応答についての拮抗作用を測定することにより評
価した。平滑筋膜のカリウムによる消極によシ平滑筋膜
が細胞外カルシウムに対し透過性を有するようになシ、
筋収縮が生じることがよく知られている。
従って、カリウム誘発性消極に対する収縮性応答乃至カ
リウム誘発性消極に対する強直性収縮の抑制度を測定す
ることにより、供試化合物が、細胞膜の（？ｃ＋＋
イオン透過性を抑制する度合を評価することができる。
リウム誘発性消極に対する強直性収縮の抑制度を測定す
ることにより、供試化合物が、細胞膜の（？ｃ＋＋
イオン透過性を抑制する度合を評価することができる。
次の手法を用いた。即ち、体重約３００ＥＩのウィスタ
ー拙メスのラットの胸部大動脈を除去し、長さ４０朋、
幅３ ｍｍの細片となるようにらせん状に切断した。こ
れら切断片を、修正りＬ／ブス（ｍｏｄｉ ｆｉ ｚｄ
Ｋｒｅｂｓ ）炭酸水素塩液ＣＮａＣ１１１２ｍ Ｍ
５ＩＣＣＩ ５ ｍＡＩ、 ＮａＨＣＯ３２５ｍＭＳ
Ｋｌ１２ＰＯ４１ｔｎＭ。
ー拙メスのラットの胸部大動脈を除去し、長さ４０朋、
幅３ ｍｍの細片となるようにらせん状に切断した。こ
れら切断片を、修正りＬ／ブス（ｍｏｄｉ ｆｉ ｚｄ
Ｋｒｅｂｓ ）炭酸水素塩液ＣＮａＣ１１１２ｍ Ｍ
５ＩＣＣＩ ５ ｍＡＩ、 ＮａＨＣＯ３２５ｍＭＳ
Ｋｌ１２ＰＯ４１ｔｎＭ。
ＭｙＳＯ４１，２ｍＭＳＣａＣ１２２，５ｍＡＩ、
タルコース１１．５ｆｆｉ＆、蒸留水１０００ ｍｌと
する量）を含有する２５ｙｔ容器に入れる。この溶液を
、３７°Ｃに保持して酸化する。該組成切れ、等尺性力
変換機（ｉｚａｍｔｔｒｉｃ ｆｏｒｃ／１ｒａｎｓｄ
ｕｃｅｒ ）に接続され、収縮性応答は増幅後記録され
た。２ｆの張力を、上記修正フレづス炭酸水崇塩液に６
０分間浸漬した切断片に与えた。次いで、りしプスー炭
酸水素塩液を、クレプス−カリウム液（ＮａＣ４ｌ ７
ｍＭ 。
タルコース１１．５ｆｆｉ＆、蒸留水１０００ ｍｌと
する量）を含有する２５ｙｔ容器に入れる。この溶液を
、３７°Ｃに保持して酸化する。該組成切れ、等尺性力
変換機（ｉｚａｍｔｔｒｉｃ ｆｏｒｃ／１ｒａｎｓｄ
ｕｃｅｒ ）に接続され、収縮性応答は増幅後記録され
た。２ｆの張力を、上記修正フレづス炭酸水崇塩液に６
０分間浸漬した切断片に与えた。次いで、りしプスー炭
酸水素塩液を、クレプス−カリウム液（ＮａＣ４ｌ ７
ｍＭ 。
ＫＣｌｔｌ Ｑ Ｑ ｔｒｚＭＳＮａｌｉＣＯ３２５ｍ
Ｍｚ ＫＨ２ＰＯｎ ｌ ｔｎＭ 。
Ｍｚ ＫＨ２ＰＯｎ ｌ ｔｎＭ 。
ＭｑＳＯ４１，２ｍＭＳＣａＣ１２２，５ｍＭ、クルコ
ース１１．５ｍＭ、蒸留水１０００ ｙｌとする量）で
置換することによシ、収縮を惹起させた。収縮性応答が
再現性を有することが判明した場合に、本発明化合物を
成る投与量で浴中に添加する。６０分後、新たな痙縮を
、カリウム消極によシ起こさせる。
ース１１．５ｍＭ、蒸留水１０００ ｙｌとする量）で
置換することによシ、収縮を惹起させた。収縮性応答が
再現性を有することが判明した場合に、本発明化合物を
成る投与量で浴中に添加する。６０分後、新たな痙縮を
、カリウム消極によシ起こさせる。
試験した各大動脈片について得られた結果は、次式に従
い、最大収縮効果の比（至）で表わす。
い、最大収縮効果の比（至）で表わす。
供試化合物投与前の最大収縮効果
最大収縮効果の比（至）：
Ｘ１００供試化合物投与後の最大収縮効果 ａ）１０−’Ｈの投与量での結果 ｂ）１０ｊＭの投与量での結果 ＣＨ３ ■ 血液動力学的特性 犬において、本発明化合物を５〜１０ｗｖ／＃の投与量
で静脈内投与すると、心搏度数を１５〜４０％減少させ
、徐々に動脈血圧を低下させる。
Ｘ１００供試化合物投与後の最大収縮効果 ａ）１０−’Ｈの投与量での結果 ｂ）１０ｊＭの投与量での結果 ＣＨ３ ■ 血液動力学的特性 犬において、本発明化合物を５〜１０ｗｖ／＃の投与量
で静脈内投与すると、心搏度数を１５〜４０％減少させ
、徐々に動脈血圧を低下させる。
しかも、犬において、英国特許第１，５１８，４４３号
記載の方法に従い、５’ｌｌｌ／に９の投与量で静脈内
投与して試験したところ、本発明化合物は全体としてわ
ずかのα−抗アドレナリン作曽性作用を有するのみであ
シ、一般に５０％以下である。また、本発明化合物は、
β−抗アドしナリン件部性作用を全く有しないか又はほ
とんど有しないものであった。これに対し、プトプ０．
；シは、同一条件下で、５０％をはるかに超えてα−抗
アドレナリン件部性作用・を発揮し、しかも約５０％の
β−抗アドレナリン作件部作用を有している。
記載の方法に従い、５’ｌｌｌ／に９の投与量で静脈内
投与して試験したところ、本発明化合物は全体としてわ
ずかのα−抗アドレナリン作曽性作用を有するのみであ
シ、一般に５０％以下である。また、本発明化合物は、
β−抗アドしナリン件部性作用を全く有しないか又はほ
とんど有しないものであった。これに対し、プトプ０．
；シは、同一条件下で、５０％をはるかに超えてα−抗
アドレナリン件部性作用・を発揮し、しかも約５０％の
β−抗アドレナリン作件部作用を有している。
従って、本発明化合物は、プトプＯジンに比し、非常に
制限された範囲の抗アドレナリン作慟性作用を有し、し
かも本発明化合物の中にはそのような作用を全く有しな
いものもあるのである。同時に、本発明化合物は、ブト
″ｊＯジンと類似のカルシウム拮抗作用を有することも
見出された。
制限された範囲の抗アドレナリン作慟性作用を有し、し
かも本発明化合物の中にはそのような作用を全く有しな
いものもあるのである。同時に、本発明化合物は、ブト
″ｊＯジンと類似のカルシウム拮抗作用を有することも
見出された。
治療用には本発明化合物は、投与方法に応じた投与単位
として医薬又は獣医÷的組成物の形態で投与される。該
医薬又は獣医薬的組成物は、経口投与用には、例えば被
覆又は無被覆錠剤、硬−文は軟−七うヅンカプセル、包
成粉剤又は懸濁液やシ０ツづ等の投与単位とすることが
できる。また、直腸内投与用には座薬の形態とすること
もでき１注射用には溶液又は！Ｓ液の形態とすることが
できる。
として医薬又は獣医÷的組成物の形態で投与される。該
医薬又は獣医薬的組成物は、経口投与用には、例えば被
覆又は無被覆錠剤、硬−文は軟−七うヅンカプセル、包
成粉剤又は懸濁液やシ０ツづ等の投与単位とすることが
できる。また、直腸内投与用には座薬の形態とすること
もでき１注射用には溶液又は！Ｓ液の形態とすることが
できる。
本発明組成物は、本発明化合物を例えば経口投与用には
１５〜５０％、直腸内投与用には３〜１５％、注射液用
には３〜５％の濃度で含有する。
１５〜５０％、直腸内投与用には３〜１５％、注射液用
には３〜５％の濃度で含有する。
投与形態を問わず、本発明の医薬又は獣医薬用組成物は
、一般式（１）の化合物及びその薬理的に許容される酸
付加塩の少くとも１種と適当な薬理担体又は賦形剤とを
混合して製造される。該薬理担体又は賦形剤としては、
ミルク、糖、スターチ類、タルク１ステアリン酸マグネ
シウム、ポリじニルじ０リドン１アル４：ｔ＃ＩＳコＯ
イダルシリ力、蒸留水１ベンジルアルコール、香料等が
挙けられる。
、一般式（１）の化合物及びその薬理的に許容される酸
付加塩の少くとも１種と適当な薬理担体又は賦形剤とを
混合して製造される。該薬理担体又は賦形剤としては、
ミルク、糖、スターチ類、タルク１ステアリン酸マグネ
シウム、ポリじニルじ０リドン１アル４：ｔ＃ＩＳコＯ
イダルシリ力、蒸留水１ベンジルアルコール、香料等が
挙けられる。
以下実施例を掲げて本発明を説明する。
実施例 １
ンドリジン・蓚酸水素塩の製造
２−エチル−３−（４−（３−プ０℃−づＤじル）−才
士シーベンリイル〕−インドリジン４．２ｆ （０，１
１ＥＪＬ、）及びｔｔｒｔ−ブチルアＥ ン２．４１（
０，０３３’ｅル）をトルエ：Ｊ４０１ｄに溶解させた
溶液を、フラスコ中５０°Ｃで５０時間加熱する。反応
終了後、混合物を冷却し、水４０ ｙｓｌに注ぎ、ｌＯ
％水酔化ナトリウム水溶液でアルカリ化する。
士シーベンリイル〕−インドリジン４．２ｆ （０，１
１ＥＪＬ、）及びｔｔｒｔ−ブチルアＥ ン２．４１（
０，０３３’ｅル）をトルエ：Ｊ４０１ｄに溶解させた
溶液を、フラスコ中５０°Ｃで５０時間加熱する。反応
終了後、混合物を冷却し、水４０ ｙｓｌに注ぎ、ｌＯ
％水酔化ナトリウム水溶液でアルカリ化する。
有機層を分離し、水層をトルニジで抽出する。有機層を
合わす、中性となるまで水洗する。得られる溶液を蒸発
乾固させ、油状残渣を酸化アルミニウム上で１．２−ジ
クロ０エタンを溶出液として溶離り０マドタラフイーを
行ない精製する。
合わす、中性となるまで水洗する。得られる溶液を蒸発
乾固させ、油状残渣を酸化アルミニウム上で１．２−ジ
クロ０エタンを溶出液として溶離り０マドタラフイーを
行ない精製する。
精製油状物をエチルエーテルに溶解し、無水蓚酸のエー
テル溶液を添加し、得られた固体をメタノールから再結
晶化させる。
テル溶液を添加し、得られた固体をメタノールから再結
晶化させる。
こうして、２−エチル−３−（４−（３−１ｔｒｔ−プ
チルアミノープＯじル）−才士シーベンリイル〕−イン
ドリジン・蓚酸水素塩３．９１を得る。
チルアミノープＯじル）−才士シーベンリイル〕−イン
ドリジン・蓚酸水素塩３．９１を得る。
収率７５％。融点２０７〜２０８°Ｃ
上記方法に従い、下記化合物を得た。
融 点
■水素塩
ン蓚酸水素塩
ンドリジン蓚酸水素塩 ルエチテル）リ
ジン蓚酸水素塩 ン蓚酸水素塩 −インドリジン塩酸塩 ジン蓚酸水素塩 リジン蓚酸水素塩 ン蓚酸水素塩 リジン蓚酸水素塩 ジン蓚酸水素塩 ジン蓚酸水素塩 ン蓚酸水素塩 リジン蓚酸水素塩 リジン蓚巾水素塩 リジン蓚酸水素塩 リジン臭化水素酸塩 ンドリジン蓚酸水素塩 イン１；リジン鉄酸水素塩 一オ十シーベンソイル〕−インド リジン蓚比安水素塩 −−（シトリジン蓚酸水素塩 １゛ンドリジン醤６ｐ水累塩 ル〕−インドリジン蓚酸水素塩 ｌ−プＯｒニー２−ｎ−づチル−３１９５〜１９７°Ｃ
−（４−（２−ネオペンチルアミ （メタノール）ノ
ーエチル）−才子シーベンリイ ル〕−インドリジン蓚酸水素塩 ムーｊｏ℃−２−ｎ−ブチル−３２２０〜２２２°Ｃ（
４（２−１ｔｒｌ−ブチルア （メタノール）三ノ
ーエチル）−オ牛シーベ：Ｊソ イル〕−インドリジン蓚酸水素塩 ！−プｏｅ−２−ｎ−ブチルー３ １６８〜１７０°
Ｃ−（４−（３−１ｔｒｔ−ブチルア （メタノー
ル）三ノー′）０じル）−才子シーベン リイル〕−インドリジン蓚酸水素 塩 ｌ−づ０℃−２−ｎ−ブチル−３１８４〜１８６℃−（
４−（３−ネオペンチルアミ （メチルエチルケト
ノープＤじル）−才子シーベンジ ン／メタノール
）イル〕−イυトリジン臭化水素酸 塩 １−づ〇七−２−フェニルー３− １７６〜１７８°
Ｃ（４−＜３−ｎ−ブチルア三ノー （メタノール
）プ０じル）−１士シー３−り００ 一ベンソイル〕−インドリジン蓚 酸水素塩 ｌ−プ０℃−２−イソプＯビル−２０７〜２０９℃３−
（４−＜３−１ｔｒｔ−ブチル （エチルエーテル
／アミノーづ０じル）−才子シーベ メタノール９
Ａ）ンソイル〕−インドリジン塩酸塩 素環 蓚酸水素塩 塩 実施例 ２ 常法に従い、下記成分を含有する硬−ゼラチン力′：５
ｔルを製造した。
ジン蓚酸水素塩 ン蓚酸水素塩 −インドリジン塩酸塩 ジン蓚酸水素塩 リジン蓚酸水素塩 ン蓚酸水素塩 リジン蓚酸水素塩 ジン蓚酸水素塩 ジン蓚酸水素塩 ン蓚酸水素塩 リジン蓚酸水素塩 リジン蓚巾水素塩 リジン蓚酸水素塩 リジン臭化水素酸塩 ンドリジン蓚酸水素塩 イン１；リジン鉄酸水素塩 一オ十シーベンソイル〕−インド リジン蓚比安水素塩 −−（シトリジン蓚酸水素塩 １゛ンドリジン醤６ｐ水累塩 ル〕−インドリジン蓚酸水素塩 ｌ−プＯｒニー２−ｎ−づチル−３１９５〜１９７°Ｃ
−（４−（２−ネオペンチルアミ （メタノール）ノ
ーエチル）−才子シーベンリイ ル〕−インドリジン蓚酸水素塩 ムーｊｏ℃−２−ｎ−ブチル−３２２０〜２２２°Ｃ（
４（２−１ｔｒｌ−ブチルア （メタノール）三ノ
ーエチル）−オ牛シーベ：Ｊソ イル〕−インドリジン蓚酸水素塩 ！−プｏｅ−２−ｎ−ブチルー３ １６８〜１７０°
Ｃ−（４−（３−１ｔｒｔ−ブチルア （メタノー
ル）三ノー′）０じル）−才子シーベン リイル〕−インドリジン蓚酸水素 塩 ｌ−づ０℃−２−ｎ−ブチル−３１８４〜１８６℃−（
４−（３−ネオペンチルアミ （メチルエチルケト
ノープＤじル）−才子シーベンジ ン／メタノール
）イル〕−イυトリジン臭化水素酸 塩 １−づ〇七−２−フェニルー３− １７６〜１７８°
Ｃ（４−＜３−ｎ−ブチルア三ノー （メタノール
）プ０じル）−１士シー３−り００ 一ベンソイル〕−インドリジン蓚 酸水素塩 ｌ−プ０℃−２−イソプＯビル−２０７〜２０９℃３−
（４−＜３−１ｔｒｔ−ブチル （エチルエーテル
／アミノーづ０じル）−才子シーベ メタノール９
Ａ）ンソイル〕−インドリジン塩酸塩 素環 蓚酸水素塩 塩 実施例 ２ 常法に従い、下記成分を含有する硬−ゼラチン力′：５
ｔルを製造した。
戊 分 ２を
本発明化合物 １００．０
スターチ ９９．５
コＯイダルシリ力 ０．５
２００、０
（以 上）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分枝のアル＋ル基
又はフェニル基を、Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖又は分枝
のアル＋ル基を、Ｘｌは水素原子、塩素原子、臭素原子
、メチル基又はメト牛シ基を示し、Ａは下記一般式（式
中、Ｘ２ は水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル
基又はメト士シ基を示す。）で表わされる基を示し、ｎ
はｌ又は２を示す。〕で表わされるインドリジン誘導体
及びその薬理的に許容されるｍ付加塩。 ■ 薬理的に許容される０付加塩が、塩酸塩、臭化水素
酸塩又は蓚酸水素塩である特許ｎｉ’ｆ求の範囲第１項
記載の化合物。 ■ ２−イソ″）Ｏじルー３−（４−（３−ｔｙｒｅ−
９チルアミノープＯじル）−オ士シーベンリイル〕−イ
ンドリジン及びその薬理的に許容される酸付加塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ ２−ｎ−プロピル−３−（４−（３−１ｔｒｔ−ブ
チルア三ノープ０じル）−オ牛シーベシリイル〕−イン
ドリジン及びその薬理的に許容される酸付加塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ ２−ｎ−ｊｏじルー３−（４−（３−ネオペメチル
ア三ノープ０じル）−オ士シーベンソイル〕−インドリ
ジン及びその薬理的に許容される酸付加塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ■ ２−イソプロピル−３−（４−（３７ネオペンチル
ア三ノープ０ビル）−オ士シーベンリイル〕−インドリ
ジン及びその薬理的に許容される酸付加塩である特ｉｆ
Ｆ請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ ２−イソプ０じルー３−（４−（３−ｔａｒｔ−プ
ヂルア五ノープ０じル）−オ十シー３−プ０′ｆ、−ベ
ンリイル〕−イｙドリジン及びぞの薬理的に許容される
酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ 薬理的に許容される酸付加塩が、塩酸塩、臭化水素
酸塩又は蓚酸水素塩である特許請求の範囲第３項乃至第
７項のいずれかに記載の化合物。 ■ ２−イソプ０じルー３−（４−（３−１ａｒｔ−ブ
チルア三ノーづ０じル）−オ士シーベンリイル〕−イン
ドリジン塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ［相］ 一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎮又は分枝のアル牛ル基
又はフェニル基を）Ｒ工 は炭素数１〜６の直鎖又は
分枝のアル牛ル基を、Ｘ□は水素原子、塩素原子、臭素
原子、メチル基又はメト＋シ基を示し、Ａは下記一般式
（式中、ｘ２ は水素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基又はメト牛シ基を示す。）で表わされる基を示し、
ｎは１又は２を示す。〕で表わされるインドリジン誘導
体及びその薬理的に許容される酸付加塩の製造法であっ
て、一般式 （） 〔式中、Ｒ，Ｘｌ、Ａ 及びｎは上記に同じ。〕で表わ
されるプＯモアルコ士シーベンジイルーインドリジンと
一般式 ％式％ 〔式中Ｒ□ は、上記に同じ。〕で表わされる第１級ア
ミンとを、不活性媒体中、室温〜７５°Ｃの温度下で縮
合させて上記インドリジン誘導体を得、これを必要に応
じ、適当な有機酸又は無機酸と反応させてその薬理的に
許容される酸付加塩を得ることを特徴とする製造法。 ｅ 一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分校のアル中ル基
又はフェニル基を、Ｒ１は炭素数１〜６の直鎮又は分枝
のアル牛ル基を、Ｘ□は水素原子、塩素原子、臭素原子
、メチル晧又はメト牛シ基を示し、Ａは下記一般式（式
中、Ｘ２ は水素原子、塩素原子、臭素原子１メチル基
又はメト牛シ基を示す。）で表わされる基を示し、ｎは
１又は２を示す。〕で表わされるインドリジン誘導体及
びその薬理的に許容される酸付加塩の少くとも１種を有
効成分とする人又は動物用のカルシウム拮抗剤。 ＠ 薬理的に許容される酸付加塩が、塩酸塩、臭化水素
酸塩又は蓚酸水素塩である特許請求の範囲第１１項記載
の人又は動物用のカルシウム拮抗剤。 ［相］ ２−イソＪｏじルー３−（４−（３−１ｌｒｔ
−プヂルア三ノーづ０じル）−オ士シーベンリイル〕−
インドリジン及びその薬理的に許容される酸付加塩の少
くとも１種を有効成分とする特許請求の範囲第１１項記
載の人又は動物用のカルシウム拮抗剤。 （ｆ３） ２−ｎ−’１０ヒルー３−（４−（：３−
ｔｔｒｔ−プチルア三ノープ０ピル）−オ士シーベンリ
イル〕−インドリジン及びその薬理的に許容される酸付
加塩の少くとも１種を有効成分とする′ 特許請求
の範囲第１１項記載の人又は動物用のカルシウム拮抗剤
。 ［相］ ’１−ｎ−プロじルー３−（４−（３−ネオペ
ンチルアミノ−づＯピル）−オ士シーベンリイル〕−イ
ンドリジン及びその薬理的に許容される酸付加塩の少く
とも１種を有効成分とする特許請求の範囲第１１項記載
の人又は動物用のカルシウム拮抗剤。 ０ゆ ２−イソプ０じルー３−（４−（３−ネオペンチ
ルアミノ−づ０じル）−オ士シーベンソイル〕−インド
リジン及びその薬理的に許容される酸付加塩の少くとも
１種を有効成分とする特許請求の範囲第１１項記載の人
又は動物用のカルシウム拮抗剤。 ｏ ２−イソづ０じＪｂ−３−（４−（３−１ｔｒｔ−
ブチルアミノ−づ０じル）−才士シー３−−５０Ｅ−ベ
ンリイル〕−インドリジン及びその薬理的に許容される
酸付加塩の少くとも１種を有効成分とする特許請求の範
囲第１１項記載の人又は動物用のカルシウム拮抗剤。 ［相］ 薬理的に許容される酸付加塩が、塩酸塩、臭化
水素酸塩又は蓚酸水素塩である特許請求の範囲第１３項
乃至第１７項のいずれかに記載の人又は動物用のカルシ
ウム拮抗剤。 （Ｊ？） ２−イソづ０ピル−３−（４−（３−ｔｔ
ｒｔ−ブチルア三ノー″ｊＯじル）−１士シーベンソイ
ル）−インドリジン塩酸塩を有効成分とする特許請求の
範囲第１１項記載の人又は動物用のカルシウム拮抗剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210598 | 1982-06-17 | ||
| FR8210598A FR2528845A1 (fr) | 1982-06-17 | 1982-06-17 | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5980682A true JPS5980682A (ja) | 1984-05-10 |
| JPH0372072B2 JPH0372072B2 (ja) | 1991-11-15 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58110024A Granted JPS5980682A (ja) | 1982-06-17 | 1983-06-17 | 新規インドリジン誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する医薬 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0097636B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5980682A (ja) |
| KR (1) | KR870001065B1 (ja) |
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| FI (1) | FI74000C (ja) |
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| GR (1) | GR78285B (ja) |
| HU (1) | HU189298B (ja) |
| IE (1) | IE55429B1 (ja) |
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| FR2642756B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1994-03-04 | Sanofi | Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant |
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