DK158263B - Decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse - Google Patents
Decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK158263B DK158263B DK264385A DK264385A DK158263B DK 158263 B DK158263 B DK 158263B DK 264385 A DK264385 A DK 264385A DK 264385 A DK264385 A DK 264385A DK 158263 B DK158263 B DK 158263B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxy
- trans
- phenyl
- phenoxy
- propyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 8
- -1 2,3-methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 31
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000005945 translocation Effects 0.000 abstract description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HGVPQJLGBGKLNF-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl) carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=C(Br)C=C1 HGVPQJLGBGKLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTBFFGJFFYFRT-HTQZYQBOSA-N (4ar,8ar)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1CCC[C@H]2C(=O)CCN[C@@H]21 VZTBFFGJFFYFRT-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte decahydroqui- no1 i no 1 der i vater med den almene formel: i
DK 15 8 2 6 3 B
S
5 O-C-NH-^ I
I 0R
10 ch2-ch2-ch2-o-^X , eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori R betyder en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, Rj betyder 15 fluor, chlor, brom eller methoxy, R2 betyder hydrogen eller methoxy, eller Rj og R2 betyder tilsammen en 2,3-methylendioxy-eller 3,4-methy1 end ioxygruppe.
Et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af derivaterne 20 med formlen I er f.eks. hydroch1 or i det.
Forbindelserne med formlen I har i decahydroquinol i nol ri ngens 4-stilling en thiocarbamoyloxygruppe, der kan have en aksial eller ækvatorial konfiguration.
25
Opfindelsen angår både de omhandlede aksiale og ækvatoriale epimerer, når de foreligger individuelt eller i form af blandinger.
30 Decahydroquinolinolderivaterne ifølge opfindelsen har bemærkelsesværdige farmakologiske egenskaber. Nærmere betegnet er de i stand til at inhibere calciumtranslokation på cellemembranniveauet.
35 Disse egenskaber gør de omhandlede forbindelser særlig egnede til behandling af visse patologiske syndromer i det cardiovas- kulære system.
DK 158263B
2
Opfindelsen angår også farmaceutiske eller veterinære midler, der som aktiv bestanddel indeholder mindst et decahydroquino-linolderivat ifølge opfindelsen sammen med en farmaceutisk bærer eller excipiens derfor.
5
Decahydroquinonder.ivaterne ifølge opfindelsen kan anvendes til behandling af patologiske syndromer i det cardiovaskulære system, hvilket omfatter administration af en effektiv dosis af mindst et decahydroquinolinolderivat ifølge opfindelsen til 10 det individ, der har behov- for en sådan behandling.
Afhængigt af administrationsvejen vil den daglige dosis til et menneske, der vejer 60 kg, være fra 2 til 500 mg af en aktiv forbindelse med formlen I.
15
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved, at man ved stuetemperatur og i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom eksempelvis benzen, toluen, methylenchlorid eller chloroform, omsætter et N-substitueret 4-hydroxy-trans-decahydro-20 quinolinderivat med den almene formel :
OH
ΛΛ
Cu
ch2-ch2-ch2-o-<^' I
30 hvori R, og R- har samme betydning som ovenfor anført, med X £* en forbindelse med den almene formel :
S
II
ci-c-r3 III
35 hvori Rø betyder et chloratom eller en phenoxygruppe til opnåelse af et thiocarbonyloxyderi vat med den almene formel
IV
DK 158263 B
3
O-C-IL IV
i ^ 6 L Λ) s"
iH2-CH2-CH2-0-^^X
R2^ 10 hvori R^, R2 og R^ har samme betydning som ovenfor anført., som derpå i et indifferent opløsningsmiddel og ved stuetemperatur kondenseres med en primær amin med den almene formel :
Η2ί,-<~7'> V
15 OR
hvori R har samme betydning som ovenfor anført, til dannelse af thiocarbaminsyreesteren med formlen I i fri baseform.
20 Når R^ betegner en phenoxygruppe udføres omsætningen til opnåelse af en forbindelse med formel IV i nærværelse af en tertiær amin, såsom eksempelvis pyridin, medens kondensationen af forbindelserne med formlerne IV og V udføres i en alkohol som op-25 løsningsmiddel, f.eks. methanol.
Når R^ betegner et chloratom, udføres kondensationen af forbindelserne med formlerne IV og V i et opløsningsmiddel, såsom eksempelvis toluen, methylenchlorid eller chloroform.
30
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan fremstilles ved hjælp af klassisk procedure ved omsætning af den tilsvarende forbindelse med formlen I i fri baseform med en passende organisk eller uorganisk syre.
35
Den N-substituerede 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin med formlen II kan opnås ved hjælp af metoden beskrevet af M. Prost et al. i Eur. J. Med. Chem., 1981, 16, 119, eller ved hjælp af
DK 158263 B
4 andre kendte procedurer/ f.eks. ud fra 4-hydroxy-trans-deca-hydroquinolin og en halogeneret forbindelse med den almene formel : / 1 \
5 ^-\s<r V
Hal-CH2-GH2-CH2-0-«</ R2 " hvori Hal betyder et chlor-, brom- eller jodatom, og og R2 10 har samme betydning som ovenfor anført.
Med hensyn til udgangsforbindelsen 4-hydroxy-trans-decahydro-quinolin er denne forbindelse også en kendt forbindelse, der kan fremstilles ved reduktion af 4-oxo-trans-decahydroquinolin 15 i overensstemmelse med den metode, der eksempelvis er beskrevet i Bull. Acad. Sci. U.S.S.R. 1962, 1599. -
Denne metode fører til en blanding af aksiale og ækvatoriale epimerer på hydroxyniveauet. Disse isomerer har i separat 20 form været beskrevet af M. Prost et al. i Eur. J. Med. Chem. 1976,11 (4), side 337-342.
Til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne med formlen I ud fra 4-hydroxy-trans-decahydroqui-25 nolin kan derfor benyttes enten den aksiale isomer eller den ækvatoriale isomer af 4-hydroxy-trans-decahydroquinol in med henblik på fremstillingen af de tilsvarende epimerer med formlen I.
30 4-carbamoyloxy-trans-decahydroquinolinderivater/ som er substitueret i carbamoyloxydelen, nærmere betegnet med en 4-brom-phenylgruppe, er beskrevet i europæisk patentskrift nr.0026168.
På lignende måde er 1-[4-(4-f1uor-pheny1)oxobuty1]-trans-de-35 cahydroquinol i nderivater, som indeholder en substitueret car-bamoyloxygruppe eller en substitueret thiocarbamoy1oxygruppe i 4-st i 11 i ngen, nævnt i FR-patentskrift nr. 2.160.939. Disse derivater udviser bl.a. antiadrenerge egenskaber.
DK 158263 B
5
Det har vist, at forbindelserne med formlen I, der har en struktur, der minder om strukturen af de ovenfor omtalte kendte forbindelser, men hvori 4-brom-phenylgruppen er erstattet af en alkoxy-phenylgruppe, nærmere betegnet en 4-methoxy-phe-5 nylgruppe, inhiberer calciumtranslokation på cellemembrannive-auet i langt højere grad end tilfældet er for de kendte (4-brom-phenyl)-carbamoy1 oxyder i vater.
I nogle tilfælde viste forbindelserne ifølge opfindelsen sig 10 at være mere end ti gange mere aktive en den kendte forbindelse 4[(4-brom-phenyl)-carbamoy1oxy]-l-[3-(4-f1uor-phenoxy)-pro-pyl]-trans-decahydroquinol in (aksial form).
Forbindelserne ifølge opfindelsen har også vist sig at være 15 meget mere aktive end 4-[(4-methyl-phenyl)-carbamoyloxy]-1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroqui nol in (aksial form), som er omfattet af det ovenfor nævnte europæiske patent nr. 0 026 168, men ikke er omtalt i patentskriftet med fysiske eller biologiske data.
20
Disse egenskaber gør de omhandlede forbindelsr meget nyttige til behandling af visse patologiske syndromer i det cardiovas-kulære system, nærmere betegnet til behandling af angina pectoris, hjertearrhythmi og for højt blodtryk.
25
Endvidere er den toksisitetsgrad, forbindelserne ifølge opfindelsen udviser,ikke således, at den hindrer forbindelsernes terapeutiske anvendelse.
30 De af forbindelserne ifølge opfindelsen udviste inhiberende egenskaber med hensyn til calciumtranslokation på cellemembranniveauet er blevet bestemt ved måling af deres antagonistiske virkning med hensyn til den kontraktile reaktion på kaliuminduceret depolarisation af den isolerede rotteaorta 35 (M. Spedding, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmakol. 1982, 318, 234).
Det er velkendt,at depolarisation af glatmuskelmembranen ved hjælp af kalium gør membranen gennemtrængelig for ekstracel- 6
DK 1S8263B
lulært calcium og fremkalder muskulær kontraktion.
Måling af inhiberingen af den kontraktile reaktion på kaliuminduceret depolarisation eller den toniske kontraktion som 5 reaktion på kaliuminduceret depolarisation kan derfor udgøre et middel til bedømmelse af en forbindelses evne til at inhi-bere cellulær membrangennemtrængelighed for Ca++-ioner.
Der blev benyttet følgende metode:
Hanrotter af Wistar arten med en vægt på ca. 300 g fik fjernet 1 o deres brystaorta, og denne blev efter en spiral skåret i strimler, der var ca. 40 mm lange og 3 mm brede. Disse stykker blev anbragt i en 25 ml beholder indeholdende en modificeret Krebs-bicarbonatopløsning (NaCl 112 mM; KCL 5 mM; NaHCO^ 25 mM; KH2PC>4 1 mM; MgSO^ 1,2 mM; CaCl2 2,5 mM; glukose 11,5 mM; destil-leret vand indtil 1000 ml). Denne opløsning blev oxygeneret, idet den blev holdt ved 37°C.
Præparatet blev forbundet med en isometrisk krafttransducer, og den kontraktile reaktion blev registreret efter at være ble- 20 vet forstærket.
En spænding på 2 g blev udøvet på organet, der i 60 minutter blev holdt i den modificerede Krebs-bicarbonatopløsning. Kontraktioner blev derpå fremkaldt ved at erstatte Krebs-bicarbo-25 natopløsningen med en Krebs-kaliumopløsning (Nacl 17 mM; KC1 100 mM; NaHCC>3 25 mM; KH2P04 1 mM; MgS04 1,2 mM; CaCl2 2,5 mM; glukose 11,5 mM; destilleret vand indtil 1000 ml).
Efter at den kontraktile reaktion viste sig at være reproducerbar, blev en dosis på 10-7 eller 10"8 mol pr. liter af en 30 forbindelse ifølge opfindelsen indført i badet. 60 minutter senere fremkaldtes en ny spasme ved hjælp af kaliumdepolarisa-tion.
De med hver undersøgt aorta opnåede resultater blev derpå ud-35 trykt i procent af den maksimale kontraktive effekt, der blev registreret før inkubering med forsøgsforbindelsen.
Eksempler på således opnåede resultater er anført nedenfor, idet forbindelserne ifølge opfindelsen foreligger i aksial
DK 158263 B
7 form og i form af hydrochloridet.
1 1 ^Maksimal kontraktiv effekt [ : R : R, : R0 : : 5 : : : 2 :-i-: : : : : 10~7 Μ : 1θ“8 M : : CH3 : F : H : 25,6 : 85,8 : ; ch3 i Br ; h ; 49,2 ; ; 10 : CH3 : 0CH3 : H : 6,8 : 44,2 : ; ch3 ; och3 ; och3 ; 28,7 ; 82,6 ; ; ch3 ; o-ch2-o * 9.8 ; 75,3 ; 15 Det bemærkes, at subst i tuenterne R, Rj og R2 er placeret i henholdsvis 4-, 4- og 3-stillingen på phenyl ringen.
En sammenlignende prøve foretaget under de samme betingelser med 4-[(4-methyl-phenyl)-carbamoyloxy]-1-[3-(4-fluor-phenoxy)-20 propyl] -trans-decahydroquinolinhydrochlorid (aksial form) har vist en maksimal kontraktiv effekt på 74,3% ved en dosis på ΙΟ-7 M.
Til terapeutisk anvendelse vil forbindelserne ifølge opfindel-25 sen normalt blive administreret i form af et farmaceutisk eller veterinært middel, som kan foreligge i en doseringsenhedsform, der er hensigtsmæssig til den ønskede administrationsmåde .
30 Det farmaceutiske eller veterinære middel kan således foreligge i en doserings’enhedsform, der er egnet til oral administration, f.eks. en overtrukket eller ikke-overtrukket tablet, en hård eller blød gelatinekapsel, et emballeret pulver, eh suspension eller en sirup. Midlet kan alternativt foreligge i form af et 35 suppositorium til rektal administration eller en steril opløsning eller suspension til parenteral administration.
DK 158263 B
8 Når de foreligger i doseringsenhedsform, kan midlerne f.eks. indeholde fra 15 til 50 vægt% aktiv bestanddel med henblik på oral administration, fra 3 til 15 vægt% aktiv bestanddel til rektal administration og fra 3 til 5 vægt% aktiv bestanddel 5 til parenteral administration.
Uanset den form, de måtte foreligge i, vil de farmaceutiske eller veterinære midler ifølge opfindelsen normalt blive fremstillet ved at forene mindst én af forbindelserne med den almene formel 10 I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf med en passende bærer eller excipiens derfor, f.eks. et eller flere af følgende materialer: laktose, stivelser, talk, magne-siumstearat, polyvinylpyrrolidon, alginsyre, kolloidalt silica, destilleret vand, benzylalkohol eller aromatiserende midler.
15
De efterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 20 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4^methoxy-phenyl)-thio-carbamoyloxy]-trans-decahydroquinolinhydrochlorid (aksial form).
En opløsning af 50 g thiophosgen i 100 ml methylenchlorid blev mellem 0 og 5°C indført i en opløsning af 40 g 1-[3-(4-fluor-2 5 phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroguinolin (aksial form) i 300 ml methylenchlorid.
Efter at denne operation var afsluttet blev reaktionsblandingen holdt under omrøring ved en temperatur fra 20 til 22°C i 3 dage. 30
Det overskydende thiophosgen blev fjernet ved hjælp af et vacuum dannet med en vandpumpe,idet temperaturen blev holdt ved 20 til 25°C ved hjælp af forsigtig opvarmning.
Volumenet blev indstillet med methylenchlorid, reaktionsblan- 35 o dingen blev afkølet til 0-10 C, og en opløsning af 60 g 4-metho- xy-anilin i 400 ml methylenchlorid blev tilsat.
DK 158263 B
9
Efter at denne operation var afsluttet, blev reaktionsblandingen holdt under omrøring ved en temperatur på 20 til 22°C i 3 dage, og derpå tilsattes vand. Efter dekantering vaskedes den organiske fase 8 gange,hver gang med 1 liter IN saltsyre.
5 Efter tørring og affarvning med aktivt carbon blev opløsnings midlet fjernet, og resten fik lov til at krystallisere i 150 ml acetone.
På denne måde opnåedes 24,3 g 1[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-10 [N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-trans-decahydroquino- linhydrochlorid (aksial form).
Udbytte: 36,8%. Smeltepunkt: 220- 1°C.
15 Ved at gå ud fra de tilsvarende forbindelser og ved at anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilledes nedenstående forbindelser: 1- [3- (4-brom-phenoxy) -propyl] -4-{N- (4-methoxy·-phenyl) -thiocarb-2° amoyloxy]-trans-decahydroquinolinhydrochlorid (aksial form).
Smeltepunkt: 149- 1°C (ethylacetat)..
1-[3-(4-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-methoxy-pheny1)-thiocarbamoyloxy] -trans-decahydroquinolinhydrochlorid (aksial form) . 2 5 Smeltepunkt: 199- 1°C (ethylacetat) ,.
1-[3-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-trans-decahydroquinolinhydrochlorid (aksial form).
30 Smeltepunkt: 188- 1°C (ethylacetat) ,.
4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-1-[3-(3,4-methylen-dioxy-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolinhydrochlorid (aksial form).
35 Smeltepunkt: 204^ 1°C (ethylacetat).
DK 158263 B
10
Eksempel 2 1-[3-(4-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-trans-decahydroquinolinhydrochlorid (ak-5 s i al form) .
Til en opløsning af 7,5 g 4-hydroxy-l-[3-(4-methoxy-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin (aksial form) i 50 ml toluen og indeholdende 4,5 ml pyridin sattes en opløsning af 7 g 10 phenoxythiocarbonylchlorid i 30 ml toluen ved en temperatur på 5 til 10°C.
Efter at operationen var afsluttet, blev reaktionsblandingen holdt under omrøring ved en temperatur fra 20 til 22°C i 3 15 dage. Mediet blev derpå udhældt i 200 ml mættet natriumbi- carbonatopløsning. Efter dekantering blev den vandige fase reekstraheret med en toluen/ethyletherblanding. De organiske faser blev samlet, vasket med vand, tørret og inddampet til tørhed.
20
Resten blev optaget i 50 ml ethanol, og ved 0 til 5°C blev denne opløsning sat til en mættet opløsning af 4-methoxyanilin i methanol. Efter at denne operation var afsluttet, blev reaktionsblandingen holdt under omrøring ved en temperatur fra 20 25 til 22°C i 3 dage. Mediet blev opvarmet til 50-60°C og inddam pet til tørhed. Resten blev derpå optaget i isopropanol. Ved tilsætning af en saltsyreopløsning i isopropanol dannedes hydro-chloridet. Efter inddampning til tørhed blev saltet krystalliseret fra en hexan/isopropanoIblanding.
30 På denne måde opnåedes 1-[3-(4-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form).
35 Udbytte: 24%. Smeltepunkt: 199- 1°C (ethylacetat).
Claims (5)
1. Decahydroquinol indolderivater med den almene formel:
20 S /ys or .. Uy 'N CHo-CHo-CHo-0-<y \ 2 2 2 ^ , r2 - 30 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvor R betyder en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, betyder fluor, chlor, brom eller methoxy, og R2 betyder hydrogen eller methoxy, eller R^ og R2 betyder tilsammen en 2,3-methylendi-oxy-eller 3,4-methy1 end i oxygruppe. 35
2. Decahydroquinolinolderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det foreligger i form af den aksiale epimer. DK 158263 B
3. Decahydroquinol i no Ideri vat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at derivatet er 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy] -trans-decahydroquinolin,1- [3- (4-brom-phenoxy) -5 propyl]-4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-trans-deca-hydroquinolin, 1-[3-(4-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-metho-xy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-trans-decahydroquinolin, 1- [ 3- (3,4-dimethoxy-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy] -^trans-decahydroquinolin eller 4-[N-(4-methoxy-phenyl)-10 thiocarbamoyloxy]-1-[3-(3,4-methylendioxy)-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin.
4. Decahydroquinolinolderivat ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at det farmaceutisk acceptable 15 syreadditionssalt er hydrochloridet.
5. Farmaceutisk eller veterinært middel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel omfatter mindst et decahydroquinol inolderivat ifølge ethvert af kravene 1 til 4 sammen med 20 en farmaceutisk bærer eller excipiens derfor. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8409242A FR2565979B1 (fr) | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
| FR8409242 | 1984-06-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK264385D0 DK264385D0 (da) | 1985-06-12 |
| DK264385A DK264385A (da) | 1985-12-14 |
| DK158263B true DK158263B (da) | 1990-04-23 |
| DK158263C DK158263C (da) | 1990-10-08 |
Family
ID=9304961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK264385A DK158263C (da) | 1984-06-13 | 1985-06-12 | Decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4663330A (da) |
| EP (1) | EP0169186B1 (da) |
| JP (1) | JPS6110558A (da) |
| AT (1) | ATE33135T1 (da) |
| AU (1) | AU575758B2 (da) |
| BE (1) | BE902633A (da) |
| CA (1) | CA1286673C (da) |
| DE (1) | DE3561946D1 (da) |
| DK (1) | DK158263C (da) |
| ES (1) | ES8707725A1 (da) |
| FR (1) | FR2565979B1 (da) |
| GR (1) | GR851422B (da) |
| NZ (1) | NZ212387A (da) |
| PT (1) | PT80624B (da) |
| ZA (1) | ZA854260B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100237166B1 (ko) * | 1997-03-26 | 2000-01-15 | 홍상복 | 이온빔을 이용한 TiN박막의 코팅방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791678A (fr) * | 1971-11-23 | 1973-05-21 | Labaz | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
| US4173636A (en) * | 1975-12-16 | 1979-11-06 | Labaz | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use |
| FR2465724A1 (fr) * | 1979-09-19 | 1981-03-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique |
| FR2549475B1 (fr) * | 1983-07-18 | 1986-02-07 | Labaz Sanofi Nv | Nouveaux derives de benzofuranne, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
-
1984
- 1984-06-13 FR FR8409242A patent/FR2565979B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-06-05 ZA ZA854260A patent/ZA854260B/xx unknown
- 1985-06-11 BE BE0/215168A patent/BE902633A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 DE DE8585870083T patent/DE3561946D1/de not_active Expired
- 1985-06-11 GR GR851422A patent/GR851422B/el unknown
- 1985-06-11 PT PT80624A patent/PT80624B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 AT AT85870083T patent/ATE33135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 EP EP85870083A patent/EP0169186B1/fr not_active Expired
- 1985-06-12 DK DK264385A patent/DK158263C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 CA CA000483817A patent/CA1286673C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-12 AU AU43605/85A patent/AU575758B2/en not_active Ceased
- 1985-06-12 NZ NZ212387A patent/NZ212387A/en unknown
- 1985-06-13 US US06/744,213 patent/US4663330A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-13 JP JP60129095A patent/JPS6110558A/ja active Pending
- 1985-06-13 ES ES544111A patent/ES8707725A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT80624B (en) | 1987-04-28 |
| FR2565979B1 (fr) | 1987-03-20 |
| US4663330A (en) | 1987-05-05 |
| AU575758B2 (en) | 1988-08-04 |
| BE902633A (fr) | 1985-12-11 |
| DK158263C (da) | 1990-10-08 |
| NZ212387A (en) | 1987-10-30 |
| ES8707725A1 (es) | 1986-05-16 |
| ZA854260B (en) | 1987-02-25 |
| PT80624A (en) | 1985-07-01 |
| FR2565979A1 (fr) | 1985-12-20 |
| EP0169186B1 (fr) | 1988-03-23 |
| ES544111A0 (es) | 1986-05-16 |
| GR851422B (da) | 1985-11-25 |
| ATE33135T1 (de) | 1988-04-15 |
| DK264385D0 (da) | 1985-06-12 |
| DK264385A (da) | 1985-12-14 |
| EP0169186A1 (fr) | 1986-01-22 |
| AU4360585A (en) | 1985-12-19 |
| CA1286673C (en) | 1991-07-23 |
| JPS6110558A (ja) | 1986-01-18 |
| DE3561946D1 (en) | 1988-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68915900T2 (de) | Angiogenese hemmendes Mittel. | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| US4337263A (en) | 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents | |
| US4225613A (en) | 1H-Pyrrole-1-acetamide compounds and their pharmaceutical compositions | |
| AU609359B2 (en) | New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| AU644082B2 (en) | Indenoindole compounds | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2067576C1 (ru) | Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью | |
| DK158263B (da) | Decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| FI71318B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat | |
| US4419355A (en) | Condensed as-triazine derivatives and method of using the same | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US4537975A (en) | 1-Phenylindazol-3-one compounds | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| US4517365A (en) | Isocarbostyril derivative | |
| NO179513B (no) | 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler | |
| NO813107L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet. | |
| JPH0587514B2 (da) | ||
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| JPH06104664B2 (ja) | 置換チオフエン‐２‐スルホンアミド抗緑内障剤 | |
| US4997833A (en) | Aryloxy-aminoalkanes, and antihypertensive use thereof | |
| US4866176A (en) | 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |