JPS6110558A - 新規なデカハイドロキノリノール誘導体、その製造法及び医薬 - Google Patents
新規なデカハイドロキノリノール誘導体、その製造法及び医薬Info
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- JPS6110558A JPS6110558A JP60129095A JP12909585A JPS6110558A JP S6110558 A JPS6110558 A JP S6110558A JP 60129095 A JP60129095 A JP 60129095A JP 12909585 A JP12909585 A JP 12909585A JP S6110558 A JPS6110558 A JP S6110558A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規複素環化合物、より詳しくは新規デカハ
イドロキノリツール誘導体及びその製造法並びに該誘導
体を含有する薬理組成物に関する。
イドロキノリツール誘導体及びその製造法並びに該誘導
体を含有する薬理組成物に関する。
本発明のデカハイトロキノリツール誘導体は、下記一般
式で表わされる 上記式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒは炭素
数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ１はフッ素、塩素もし
くは臭素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又
はメトキシ基を示すか、或はＲ１及びＲ２は両者で２，
３−メチレンジオキシ基又は３，４−メチレンジオキシ
基を示す。
式で表わされる 上記式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒは炭素
数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ１はフッ素、塩素もし
くは臭素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又
はメトキシ基を示すか、或はＲ１及びＲ２は両者で２，
３−メチレンジオキシ基又は３，４−メチレンジオキシ
基を示す。
上記本発明の化合物の中でも、特にＸが硫黄原子で必る
化合物が好ましい。
化合物が好ましい。
本発明は、更に上記一般式（Ｉ＞の誘導体の薬理的に許
容される酸付加塩、例えば塩酸塩をも包含する。
容される酸付加塩、例えば塩酸塩をも包含する。
一般式（Ｉ）の本発明化合物は、そのデカハイドロキノ
リン環の４−位にカルバモイルオキシ基又はチオカルバ
モイルオキシ基を有し、これら基はアキシャル又はエカ
トリアルの配座を示し得る。
リン環の４−位にカルバモイルオキシ基又はチオカルバ
モイルオキシ基を有し、これら基はアキシャル又はエカ
トリアルの配座を示し得る。
本発明は、これらアキシャル及びエカトリアルエピマー
の個々又は混合物を包含するものである。
の個々又は混合物を包含するものである。
本発明のデカハイトロキノリツール誘導体は、顕著な薬
理特性、特に細胞膜のレベルでのカルシウム転位（ｔｒ
ａｎｓｌＯｃａｔｉｏｎ ）を抑制する作用を有する。
理特性、特に細胞膜のレベルでのカルシウム転位（ｔｒ
ａｎｓｌＯｃａｔｉｏｎ ）を抑制する作用を有する。
この特性のため、本発明化合物は、心臓脈管系の或種の
病的症候群の処置に有用である。
病的症候群の処置に有用である。
従って、本発明は、上記本発明のデカハイドロキノリツ
ール誘導体の少なくとも１種を有効成分とし、これを薬
理的担体又は賦形剤と共に含有する薬理的又は獣医学的
組成物をも提供するものである。
ール誘導体の少なくとも１種を有効成分とし、これを薬
理的担体又は賦形剤と共に含有する薬理的又は獣医学的
組成物をも提供するものである。
更に本発明は、本発明デカハイドロキノリツール誘導体
の少なくとも１種の有効量を患者に投与することを特徴
とする心臓脈管系の病的症候群の治療方法をも提供する
ものである。
の少なくとも１種の有効量を患者に投与することを特徴
とする心臓脈管系の病的症候群の治療方法をも提供する
ものである。
投与方法にも依るが、体重６０ｋｇの人に対する一日当
りの投与量は、活性成分として２〜５００ｍｇである。
りの投与量は、活性成分として２〜５００ｍｇである。
一般式（Ｉ＞の化合物は、例えば、次の如くして製造さ
れる。まず、室温にて、一般式〔式中、Ｒ１及びＲ２は
上記に同じ。〕で表わされるＮ−置換−４−ヒドロキシ
−トランス−デカハイドロキノリンと、一般式 ％式％（ 〔式中Ｒ３は塩素原子又はフェノキシ基を示し、Ｘは上
記に同じ。〕 で表わされる化合物とを例えば、ベンゼン、トルエン、
塩化メチレン又はクロロホルム等の不活性有機溶媒中で
反応させ、一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｘは上記ニ同じ。〕で表
わされるカルボニルオキシ又はチオカルボニルオキシ誘
導体を得る。次いでこれと、一般式〔式中Ｒは上記に同
じ。〕 で表わされる一級アミンとを不活性溶媒中、室温下に縮
合させることにより、一般式（Ｉ＞のカルバミン酸又は
チオカルバミン酸エステルを遊離の形態で得る。
れる。まず、室温にて、一般式〔式中、Ｒ１及びＲ２は
上記に同じ。〕で表わされるＮ−置換−４−ヒドロキシ
−トランス−デカハイドロキノリンと、一般式 ％式％（ 〔式中Ｒ３は塩素原子又はフェノキシ基を示し、Ｘは上
記に同じ。〕 で表わされる化合物とを例えば、ベンゼン、トルエン、
塩化メチレン又はクロロホルム等の不活性有機溶媒中で
反応させ、一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｘは上記ニ同じ。〕で表
わされるカルボニルオキシ又はチオカルボニルオキシ誘
導体を得る。次いでこれと、一般式〔式中Ｒは上記に同
じ。〕 で表わされる一級アミンとを不活性溶媒中、室温下に縮
合させることにより、一般式（Ｉ＞のカルバミン酸又は
チオカルバミン酸エステルを遊離の形態で得る。
Ｒ３がフェノキシ基である場合、一般式（１ｖ）の化合
物を得るための反応は、例えばピリジン等の第三級アミ
ンの存在下で行ない、また、一般式（１■）の化合物と
一般式（Ｖ）の化合物との縮合は、例えばメタノール等
のアルコールを溶媒として行なうのが好ましい。
物を得るための反応は、例えばピリジン等の第三級アミ
ンの存在下で行ない、また、一般式（１■）の化合物と
一般式（Ｖ）の化合物との縮合は、例えばメタノール等
のアルコールを溶媒として行なうのが好ましい。
Ｒ３が塩素原子である場合、一般式（１ｖ）の化合物と
一般式（Ｖ）の化合物との縮合は、例えばトルエン、塩
化メチレン、クロロホルム等の溶媒中で行なうのが好ま
しい。
一般式（Ｖ）の化合物との縮合は、例えばトルエン、塩
化メチレン、クロロホルム等の溶媒中で行なうのが好ま
しい。
本発明の誘導体の薬理的に許容される酸付加塩は、慣用
的な方法に従い、例えば、遊離形態にある一般式（Ｉ）
の化合物と適当な有機酸又は無機酸とを反応させること
により製造できる。
的な方法に従い、例えば、遊離形態にある一般式（Ｉ）
の化合物と適当な有機酸又は無機酸とを反応させること
により製造できる。
一般式（ＩＩ）のＮ−置換−４−ヒドロキシ−トランス
−デカハイドロキノリンは、エム・プロスト（Ｍ、ＰＲ
Ｏ８Ｔ）らによるＥｕｒ、Ｊ９Ｍｅｄ。
−デカハイドロキノリンは、エム・プロスト（Ｍ、ＰＲ
Ｏ８Ｔ）らによるＥｕｒ、Ｊ９Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、１９８１，１６，１１９に記載の方法或は他
の公知方法に従い製造できる。例えば、４−ヒドロキシ
−トランス−デカハイドロキノリンと一般式 〔式中、Ｈａｄは塩素、臭素又はヨウ素原子を示し、Ｒ
１及びＲ２は上記に同じ。〕 で表わされるハロゲン化合物とを反応させることにより
合成される。
の公知方法に従い製造できる。例えば、４−ヒドロキシ
−トランス−デカハイドロキノリンと一般式 〔式中、Ｈａｄは塩素、臭素又はヨウ素原子を示し、Ｒ
１及びＲ２は上記に同じ。〕 で表わされるハロゲン化合物とを反応させることにより
合成される。
上記原料の４−ヒドロキシ−トランス−デカハイドロキ
ノリンは、公知化合物であり、４−オキソ−トランス−
デカハイドロキノリンを、例えば、Ｂｕｌｌ 、 Ａｃ
ａｄ 、 Ｓｃｉ、 Ｕ、 Ｓ、 Ｓ、 Ｒ。
ノリンは、公知化合物であり、４−オキソ−トランス−
デカハイドロキノリンを、例えば、Ｂｕｌｌ 、 Ａｃ
ａｄ 、 Ｓｃｉ、 Ｕ、 Ｓ、 Ｓ、 Ｒ。
１９６２．１５９９に記載の方法に従い還元することに
より製造できる。
より製造できる。
この方法によれば、ヒドロキシ基に関しアキシャルエピ
マー及びエカトリアルエピマーの混合物が得られる。こ
れら異性体は分離されており、その個々の異性体は、エ
ム・プロストらによるＥ ｕｒ。
マー及びエカトリアルエピマーの混合物が得られる。こ
れら異性体は分離されており、その個々の異性体は、エ
ム・プロストらによるＥ ｕｒ。
Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 １９７６、１１． （４）
、第３３７〜３４２頁に記載されている。
、第３３７〜３４２頁に記載されている。
従って、前記４−ヒドロキシ−トランス−デカハイドロ
キノリンを出発物質とする一般式（Ｉ）の誘導体の製造
法によれば、原料の４−ヒドロキシ−トランス−デカハ
イドロキノリンのアキシャル体又はエカトリアル体を選
択することにより、夫々対応する一般式（Ｉ＞の化合物
の異性体を製造することができる。
キノリンを出発物質とする一般式（Ｉ）の誘導体の製造
法によれば、原料の４−ヒドロキシ−トランス−デカハ
イドロキノリンのアキシャル体又はエカトリアル体を選
択することにより、夫々対応する一般式（Ｉ＞の化合物
の異性体を製造することができる。
同様に、例えば４−オキソ−トランス−デカハイドロキ
ノリンを還元して得た４−ヒドロキシ−トランス−デカ
ハイドロキノリンのアキシャル体とエカトリアル体の混
合物を原料とする場合には、対応する一般式（Ｉ＞の化
合物をアキシャル及びエカトリアル異性体混合物の形態
で製造することができる。
ノリンを還元して得た４−ヒドロキシ−トランス−デカ
ハイドロキノリンのアキシャル体とエカトリアル体の混
合物を原料とする場合には、対応する一般式（Ｉ＞の化
合物をアキシャル及びエカトリアル異性体混合物の形態
で製造することができる。
カルバモイルオキシ基土に４−メチル−フェニル基が置
換している４−カルバモイルオキシ−トランス−デカハ
イドロキノリン誘導体が、欧州特許第２６１６８号に記
載されている。
換している４−カルバモイルオキシ−トランス−デカハ
イドロキノリン誘導体が、欧州特許第２６１６８号に記
載されている。
・上記公知化合物と同様の構造を有するが、上記４−メ
チル−フェニル基がアルコキシ−フェニル基、例えば、
４−メトキシ−フェニル基によって置換された本発明化
合物は、従来の（４−メチル−フェニル）−力ルバモイ
ルオキシ誘導体と比較すると、はるかに高い細胞膜レベ
ルにおけるカルシウム転位阻害活性を示す。
チル−フェニル基がアルコキシ−フェニル基、例えば、
４−メトキシ−フェニル基によって置換された本発明化
合物は、従来の（４−メチル−フェニル）−力ルバモイ
ルオキシ誘導体と比較すると、はるかに高い細胞膜レベ
ルにおけるカルシウム転位阻害活性を示す。
本発明化合物は、公知化合物、例えば４−〔（４−メチ
ル−フェニル）−カルバモイルオキシ）−１−（３−（
’４−フルオローフェノキシ）−プロピル〕−トランス
ーデカハイドロキノリン（アキシャル体）との比較にお
いて認められる様に、１０倍以上の活性を示すことがお
る。
ル−フェニル）−カルバモイルオキシ）−１−（３−（
’４−フルオローフェノキシ）−プロピル〕−トランス
ーデカハイドロキノリン（アキシャル体）との比較にお
いて認められる様に、１０倍以上の活性を示すことがお
る。
上記特性により、本発明化合物は、或種の心臓脈管系の
病的症候群、より詳しくは、狭心症、心臓不整脈症及び
高血圧症の治療に有効なものとなる。
病的症候群、より詳しくは、狭心症、心臓不整脈症及び
高血圧症の治療に有効なものとなる。
更に、本発明化合物の毒性は、投与治療に支障。
のないレベルでめる。
本発明化合物の、細胞膜レベルでのカルシウム転位阻害
活性を、分離したラット大動脈において、カリウム誘発
性脱分極（ｄｅｐｏｌａｒｉＺａｔｉＯｎ）による収縮
性応答に対する拮抗作用として測定した。
活性を、分離したラット大動脈において、カリウム誘発
性脱分極（ｄｅｐｏｌａｒｉＺａｔｉＯｎ）による収縮
性応答に対する拮抗作用として測定した。
〔エム・スペデイング（Ｍ、５ＰＥＤＤＩＮＧ）。
Ｎａｕｎｙｎ −８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｐ’ｓ Ａ
ｒｃｈ 。
ｒｃｈ 。
Ｐｈａｒｍａｋｏｌ、１９８２，３１８，２３４）カリ
ウムによる平滑筋膜の脱分極が、細胞外カルシウムの透
過を促進し、筋収縮を引き起すことは良く知られている
。
ウムによる平滑筋膜の脱分極が、細胞外カルシウムの透
過を促進し、筋収縮を引き起すことは良く知られている
。
従って、カリウム誘発性脱分極による収縮性応答又は緊
張性収縮に対する阻害活性を測定することにより、本発
明化合物のＣａ２＋イオン細胞膜透過阻害活性を決定す
ることができる。測定は、以下に述べる方法を用いて行
なわれた。
張性収縮に対する阻害活性を測定することにより、本発
明化合物のＣａ２＋イオン細胞膜透過阻害活性を決定す
ることができる。測定は、以下に述べる方法を用いて行
なわれた。
体重約３０００のウィスタ一種オスのラットの胸部大動
脈を除去し、長さ４０ｍｍ、幅３ｍｍの細片（ｓｔｒｉ
ｐ ＞となるようにらせん状に切断した。これら切断片
を、修正タレブス（ｍｏｄｉｆｅｉｄ Ｋ ｒｅｂｓ
）炭酸水素塩液（Ｎａ０９１１２ｍＭ、ＫＣ９５ｍＭ、
ＮａＨＣＯ３２５ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４１ｍＭ、ＭｇＳＯ
４１，２ｍＭ、ＣａＣＱ２２、．５ｍＭ、グリコース１
１．５ｍＭ、蒸留水１０１００Ｏとする量）を含有する
２５ｍＱ容器に入れる。この溶液を、３７℃に保持して
酸化する。
脈を除去し、長さ４０ｍｍ、幅３ｍｍの細片（ｓｔｒｉ
ｐ ＞となるようにらせん状に切断した。これら切断片
を、修正タレブス（ｍｏｄｉｆｅｉｄ Ｋ ｒｅｂｓ
）炭酸水素塩液（Ｎａ０９１１２ｍＭ、ＫＣ９５ｍＭ、
ＮａＨＣＯ３２５ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４１ｍＭ、ＭｇＳＯ
４１，２ｍＭ、ＣａＣＱ２２、．５ｍＭ、グリコース１
１．５ｍＭ、蒸留水１０１００Ｏとする量）を含有する
２５ｍＱ容器に入れる。この溶液を、３７℃に保持して
酸化する。
該組成物は、等尺性力変換機（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ ｆ
ｏｒｃｅｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ＞に接続され、収縮性応
答は増幅後記録された。２ｇの張力を、上記修正タレブ
ス炭酸水素塩液に６０分間浸漬した切断片に与えた。次
いで、タレブスー炭酸水素塩液を、タレブスーカリウム
液（ＮａＣ９１７ｍＭ、ＫＯ２１００ｍＭ、ＮａＨＣＯ
３２５ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４１ｍＭ、ＭＱＳＯｔ １．２
ｍＭ、ＣａＣ９２２，５ｍＭ、グルコース１’１．５ｍ
Ｍ、蒸留水１０００１Ｔｌｉ２とする量）で置換するこ
とにより、収縮を惹起させた。
ｏｒｃｅｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ＞に接続され、収縮性応
答は増幅後記録された。２ｇの張力を、上記修正タレブ
ス炭酸水素塩液に６０分間浸漬した切断片に与えた。次
いで、タレブスー炭酸水素塩液を、タレブスーカリウム
液（ＮａＣ９１７ｍＭ、ＫＯ２１００ｍＭ、ＮａＨＣＯ
３２５ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４１ｍＭ、ＭＱＳＯｔ １．２
ｍＭ、ＣａＣ９２２，５ｍＭ、グルコース１’１．５ｍ
Ｍ、蒸留水１０００１Ｔｌｉ２とする量）で置換するこ
とにより、収縮を惹起させた。
収縮性応答が再現性を有することが判明した時点で、本
発明化合物１０−７又は１０−８モルを浴中に投与した
。そして、６０分後に、カリウム誘発性脱分極により、
新たな痙縮を惹起させた。各大動脈片の試験結果は、供
試化合物投与前の最大収縮効果の％として表わす。
発明化合物１０−７又は１０−８モルを浴中に投与した
。そして、６０分後に、カリウム誘発性脱分極により、
新たな痙縮を惹起させた。各大動脈片の試験結果は、供
試化合物投与前の最大収縮効果の％として表わす。
試験結果を下記第１表に示す。供試化合物としては、一
般式（Ｉ）で表わされる化合物のアキシャル体を塩酸塩
の形態で用いた。
般式（Ｉ）で表わされる化合物のアキシャル体を塩酸塩
の形態で用いた。
第 １ 表
比較試験は、同条件下に、４− Ｃ（４−メチル−フェ
ニル）−カルバモイルオキシ −（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピルコートラン
ス−デカハイドロキノリン塩Ｆｌｉｔ （アキシャル体
）を用いて行なわれた。投与量１０−７モルで、最大収
縮効果は７４．３％でめった。
ニル）−カルバモイルオキシ −（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピルコートラン
ス−デカハイドロキノリン塩Ｆｌｉｔ （アキシャル体
）を用いて行なわれた。投与量１０−７モルで、最大収
縮効果は７４．３％でめった。
治療用として使用する場合、本発明化合物は、人体用又
は動物用薬剤となり、投与方法に適した投与単位形態と
される。本発明の薬理的又は獣医学的薬理組成物は、経
口投与用として、例えば、コーティング又は非コーテイ
ング錠剤、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、包衣粉剤、
懸濁液又はシロップ剤等の、適当な投与単位形態をとる
ことができる。或は、本発明組成物は、直腸投与用生薬
又は、非経口的投与用滅菌液又は滅菌懸濁液の形態をと
ることもできる。投与形態におる本発明組成物の有効成
分含有量は、例えば、経口投与では１５〜５０重量？６
、直腸投与では３〜１５重量％及び非経口投与では３〜
５重量％でおる。
は動物用薬剤となり、投与方法に適した投与単位形態と
される。本発明の薬理的又は獣医学的薬理組成物は、経
口投与用として、例えば、コーティング又は非コーテイ
ング錠剤、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、包衣粉剤、
懸濁液又はシロップ剤等の、適当な投与単位形態をとる
ことができる。或は、本発明組成物は、直腸投与用生薬
又は、非経口的投与用滅菌液又は滅菌懸濁液の形態をと
ることもできる。投与形態におる本発明組成物の有効成
分含有量は、例えば、経口投与では１５〜５０重量？６
、直腸投与では３〜１５重量％及び非経口投与では３〜
５重量％でおる。
本発明の薬理的又は獣医学的組成物は、投与形態には関
係なく、通常、一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はそ
の薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を、適
当な担体又は賦形剤の１種又は２種以上と共に含有する
ように調製される。
係なく、通常、一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はそ
の薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を、適
当な担体又は賦形剤の１種又は２種以上と共に含有する
ように調製される。
適当な担体又は賦形剤としては、例えば、ラクトース、
スターチ、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニ
ルピロリドン、アルギン酸、コロイド状シワ力、蒸留水
、ベンジルアルコール又は賦香剤等が挙げられる。
スターチ、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニ
ルピロリドン、アルギン酸、コロイド状シワ力、蒸留水
、ベンジルアルコール又は賦香剤等が挙げられる。
以下に実施例を挙げ、本発明を説明するが、本発明はこ
れによって限定されるものではない。
れによって限定されるものではない。
実施例１
１− （３− （４−フルオロ−フェノキシ）−プロピ
ル）−４− （Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−チオ
カルバモイＪレオキシ〕ートランス−デカハイドロキノ
リン塩酸塩（アキシャ１１１本）塩化メチレン１００ｎ
＋＋２に、チオホスケン５０Ｃ］を溶解させた溶液を、
０〜５°Ｃで、塩化メチレン３００ｍＱに１− （３−
（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル〕−４−ヒ
ドロキシートランスーデカハイドロキノリン（アキシャ
ル体本＞４０ｑを溶解させた溶液に加えた。
ル）−４− （Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−チオ
カルバモイＪレオキシ〕ートランス−デカハイドロキノ
リン塩酸塩（アキシャ１１１本）塩化メチレン１００ｎ
＋＋２に、チオホスケン５０Ｃ］を溶解させた溶液を、
０〜５°Ｃで、塩化メチレン３００ｍＱに１− （３−
（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル〕−４−ヒ
ドロキシートランスーデカハイドロキノリン（アキシャ
ル体本＞４０ｑを溶解させた溶液に加えた。
次いで、反応混合物を、温度２０〜２２℃で３日間撹拌
した。緩かに加熱して温度を２０〜２５°Ｃに保ちつつ
、過剰のチオホスゲンを、水ポンプを用いて、真空上留
去した。
した。緩かに加熱して温度を２０〜２５°Ｃに保ちつつ
、過剰のチオホスゲンを、水ポンプを用いて、真空上留
去した。
塩化メチレンで容積を調整し、反応混合物を０〜１０’
Ｃに冷却し、塩化メチレン４００ ｍＱに４−メトキシ
−アニリン６０Ｃ］を溶解させた溶液を加えた。
Ｃに冷却し、塩化メチレン４００ ｍＱに４−メトキシ
−アニリン６０Ｃ］を溶解させた溶液を加えた。
反応終了後、反応混合物を、温度２０〜２２°Ｃで３日
間撹拌し、水を加えた。傾瀉後、有機層を１Ｎ塩酸１Ｑ
で８回洗浄した。乾燥及び活性炭による脱色後、溶媒を
留去し、残渣をアセトン１５０ｍＱ中で結晶化した。
間撹拌し、水を加えた。傾瀉後、有機層を１Ｎ塩酸１Ｑ
で８回洗浄した。乾燥及び活性炭による脱色後、溶媒を
留去し、残渣をアセトン１５０ｍＱ中で結晶化した。
本方法により、１− （３−（４−フルオロ−フェノキ
シ）−プロピル）−４−（Ｎ−（４−メトキシ−フェニ
ル）−チオカルバモイルオキシ）−トランス−デカハイ
ドロキノリン塩酸塩（アキシャル体＞２４．３ｇを得た
。
シ）−プロピル）−４−（Ｎ−（４−メトキシ−フェニ
ル）−チオカルバモイルオキシ）−トランス−デカハイ
ドロキノリン塩酸塩（アキシャル体＞２４．３ｇを得た
。
収率３６．８％ 融点２２０±１°Ｃ
適当な化合物を原料とし、上記製造法に従い、以下の化
合物を得た。
合物を得た。
０’ｌ−（３−（４−ブロモ−フェノキシ）−プロピル
）−４−（Ｎ−（４−メトキシ−フェニル〉−チオカル
バモイルオキシ ハイドロキノリン塩酸塩（アキシャル体）融点１４９±
１°Ｃ（酢酸エチル） ９１、（３− （４−メトキシ−フェノキシ）−プロピ
ル）−４− （Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−チオ
カルバモイルオキシシートランス−デカハイドロキノリ
ン塩酸塩（アキシャル体）融点１９９±１°Ｃ（酢酸エ
チル〉 ０１’− （３− （３．４−ジメトキシ−フェノキシ
）−プロピル）−４．− （Ｎ− （４−メトキシ−フ
ェニル）−チオカルバモイルオキシ ス−デカハイドロキノリン塩酸塩（アキシャル体）融点
１８８±１°Ｃ（酢酸エチル）０４− ＣＮ− （４−
メトキシ−フェニル）−チオカルバモイルオキシ）−１
−（３− （３．４−メチレンジオキシ−フェノキシ〉
−プロピルシートランス−デカハイドロキノリン塩酸塩
（アキシャル体）融点２０４±１°Ｃ（酢酸エチル）実
施例２ １− 〔３− （４−メトキシ−フェノキシ）−プロピ
ル）−４− （Ｎ− （４−メトキシ−フェニル〉−チ
オカルバモイルオキシシートランス−デカハイドロキノ
リン塩酸塩（アキシャル体）トルエン３０ｍＱにフェノ
キシチオカルボニル・クロライド７ｇを溶解させた溶液
を、温度５〜１０’Ｃで、ピリジン４．５＋ｎＱを含有
するトルエン５０ｍ（２に４−ヒドロキシ−１− （３
− （４−メ１〜キシ−フェノキシ）−プロピルフート
ランス−デカハイドロキノリン（アキシャル体）７．５
Ｃｌを溶解させた溶液を加えた。反応終了後、反応混合
物を、温度２０〜２２°Ｃで３日間撹拌した。反応混合
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍ１２に注ぎ、傾
瀉後、水層をトルエン／エチルエーテル混合物で再抽出
した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥及び蒸発乾固し
た。
）−４−（Ｎ−（４−メトキシ−フェニル〉−チオカル
バモイルオキシ ハイドロキノリン塩酸塩（アキシャル体）融点１４９±
１°Ｃ（酢酸エチル） ９１、（３− （４−メトキシ−フェノキシ）−プロピ
ル）−４− （Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−チオ
カルバモイルオキシシートランス−デカハイドロキノリ
ン塩酸塩（アキシャル体）融点１９９±１°Ｃ（酢酸エ
チル〉 ０１’− （３− （３．４−ジメトキシ−フェノキシ
）−プロピル）−４．− （Ｎ− （４−メトキシ−フ
ェニル）−チオカルバモイルオキシ ス−デカハイドロキノリン塩酸塩（アキシャル体）融点
１８８±１°Ｃ（酢酸エチル）０４− ＣＮ− （４−
メトキシ−フェニル）−チオカルバモイルオキシ）−１
−（３− （３．４−メチレンジオキシ−フェノキシ〉
−プロピルシートランス−デカハイドロキノリン塩酸塩
（アキシャル体）融点２０４±１°Ｃ（酢酸エチル）実
施例２ １− 〔３− （４−メトキシ−フェノキシ）−プロピ
ル）−４− （Ｎ− （４−メトキシ−フェニル〉−チ
オカルバモイルオキシシートランス−デカハイドロキノ
リン塩酸塩（アキシャル体）トルエン３０ｍＱにフェノ
キシチオカルボニル・クロライド７ｇを溶解させた溶液
を、温度５〜１０’Ｃで、ピリジン４．５＋ｎＱを含有
するトルエン５０ｍ（２に４−ヒドロキシ−１− （３
− （４−メ１〜キシ−フェノキシ）−プロピルフート
ランス−デカハイドロキノリン（アキシャル体）７．５
Ｃｌを溶解させた溶液を加えた。反応終了後、反応混合
物を、温度２０〜２２°Ｃで３日間撹拌した。反応混合
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍ１２に注ぎ、傾
瀉後、水層をトルエン／エチルエーテル混合物で再抽出
した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥及び蒸発乾固し
た。
残渣をメタノール５０鵬に溶解させ、０〜５°Ｃで、該
溶液を４−メｌ〜キシアニリンの飽和メタノール溶液に
加えた。反応終了後、反応混合物を、温度２０〜２２℃
で３日間撹拌した。反応混合物を５０〜６０’Ｃに加熱
し、蒸発乾固した。残渣をイソプロパツールに溶解させ
、塩酸のイソプロパツール溶液を加えることにより、塩
酸塩が形成された。蒸発乾固後、該塩をヘキサン／イソ
プロパツール混合物から結晶化した。
溶液を４−メｌ〜キシアニリンの飽和メタノール溶液に
加えた。反応終了後、反応混合物を、温度２０〜２２℃
で３日間撹拌した。反応混合物を５０〜６０’Ｃに加熱
し、蒸発乾固した。残渣をイソプロパツールに溶解させ
、塩酸のイソプロパツール溶液を加えることにより、塩
酸塩が形成された。蒸発乾固後、該塩をヘキサン／イソ
プロパツール混合物から結晶化した。
本方法により、１− （３− （４−メトキシ−フェノ
キシ）−プロピル）−４−（Ｎ− （４−メトキシ−フ
ェニル〉−チオカルバモイルオキシトランス−デカハイ
ドロキノリン塩酸塩（アキシャル体）を得た。収率２４
％ 融点１９９±１℃（酢酸エチル） 実施例３ 公知の薬剤調製法に従い、以下の成分を含有する軟質ゼ
ラチンカプセルを調製した。
キシ）−プロピル）−４−（Ｎ− （４−メトキシ−フ
ェニル〉−チオカルバモイルオキシトランス−デカハイ
ドロキノリン塩酸塩（アキシャル体）を得た。収率２４
％ 融点１９９±１℃（酢酸エチル） 実施例３ 公知の薬剤調製法に従い、以下の成分を含有する軟質ゼ
ラチンカプセルを調製した。
本発明化合物 １００
コーンスターチ ３８４
滑 石 １０コロイ
ド状シリカ ６ （以 上）
ド状シリカ ６ （以 上）
Claims (24)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒは炭素数
１〜３のアルキル基を示し、Ｒ＿１はフッ素、塩素もし
くは臭素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ＿２は水素原子
又はメトキシ基を示すか、或はＲ＿１及びＲ＿２は両者
で２，３−メチレンジオキシ基又は３，４−メチレンジ
オキシ基を示す。〕 で表わされるデカハイドロキノリノール誘導体又はその
薬理的に許容される酸付加塩。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ＿１
はフッ素、塩素もしくは臭素原子又はメトキシ基を示し
、Ｒ＿２は水素原子又はメトキシ基を示すか、或はＲ＿
１及びＲ＿２は両者で２，３−メチレンジオキシ基又は
３，４−メチレンジオキシ基を示す。〕 で表わされるデカハイドロキノリノール誘導体又はその
薬理的に許容される酸付加塩である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 - （３）アキシャル異性体の形態にある特許請求の範囲第
１項又は第２項に記載の化合物。 - （４）エカトリアル異性体の形態にある特許請求の範囲
第１項又は第２項に記載の化合物。 - （５）１−〔３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロ
ピル〕−４−（Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−チオ
カルバモイルオキシ〕−トランス−デカハイドロキノリ
ン（アキシャル体）又はその薬理的に許容される酸付加
塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （６）１−〔３−（４−ブロモ−フェノキシ）−プロピ
ル〕−４−〔Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−チオカ
ルバモイルオキシ〕−トランス−デカハイドロキノリン
（アキシャル体）又はその薬理的に許容される酸付加塩
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （７）１−〔３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロ
ピル〕−４−〔Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−チオ
カルバモイルオキシ〕−トランス−デカハイドロキノリ
ン（アキシャル体）又はその薬理的に許容される酸付加
塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （８）１−〔３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）
−プロピル〕−４−〔Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）
−チオカルバモイルオキシ〕−トランス−デカハイドロ
キノリン（アキシャル体）又はその薬理的に許容される
酸付加塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （９）４−〔Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−チオカ
ルバモイルオキシ〕−１−〔３−（３，４−メチレンジ
オキシ−フェノキシ）−プロピル〕−トランス−デカハ
イドロキノリン（アキシャル体）又はその薬理的に許容
される酸付加塩である特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 - （１０）薬理的に許容される酸付加塩が、塩酸塩である
特許請求の範囲第１項乃至第９項のいずれかに記載の化
合物。 - （１１）有効成分として、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒは炭素数
１〜３のアルキル基を示し、Ｒ＿１はフッ素、塩素もし
くは臭素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ＿２は水素原子
又はメトキシ基を示すか、或はＲ＿１及びＲ＿２は両者
で２，３−メチレンジオキシ基又は３，４−メチレンジ
オキシ基を示す。〕 で表わされるデカハイドロキノリノール誘導体及びその
薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を、薬理
的に許容される担体又は賦形剤と共に含有することを特
徴とする人又は動物用の細胞膜におけるカルシウム転位
阻害剤。 - （１２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ＿１
はフッ素、塩素もしくは臭素原子又はメトキシ基を示し
、Ｒ＿２は水素原子又はメトキシ基を示すか、或はＲ＿
１及びＲ＿２は両者で２，３−メチレンジオキシ基又は
３，４−メチレンジオキシ基を示す。〕 で表わされるデカハイドロキノリノール誘導体及びその
薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を有効成
分とする特許請求の範囲第１１項に記載の人又は動物用
カルシウム転位阻害剤。 - （１３）アキシャル異性体の形態にある、一般式（ I
）のデカハイドロキノリノール誘導体の少なくとも１種
を有効成分とする特許請求の範囲第１１項に記載の人又
は動物用カルシウム転位阻害剤。 - （１４）エカトリアル異性体の形態にある、一般式（
I ）のデカハイドロキノリノール誘導体の少なくとも１
種を有効成分とする特許請求の範囲第１１項に記載の人
又は動物用カルシウム転位阻害剤。 - （１５）１−〔３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プ
ロピル〕−４−〔Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−チ
オカルバモイルオキシ〕−トランス−デカハイドロキノ
リン（アキシャル体）及びその薬理的に許容される酸付
加塩の少なくとも１種を有効成分とする特許請求の範囲
第１１項に記載の人又は動物用カルシウム転位阻害剤。 - （１６）１−〔３−（４−ブロモ−フェノキシ）−プロ
ピル〕−４−（Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−チオ
カルバモイルオキシ〕−トランス−デカハイドロキノリ
ン（アキシャル体）及びその薬理的に許容される酸付加
塩の少なくとも１種を有効成分とする特許請求の範囲第
１１項に記載の人又は動物用カルシウム転位阻害剤。 - （１７）１−〔３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プ
ロピル〕−４−〔Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−チ
オカルバモイルオキシ〕−トランス−デカハイドロキノ
リン（アキシャル体）及びその薬理的に許容される酸付
加塩の少なくとも１種を有効成分とする特許請求の範囲
第１１項に記載の人又は動物用カルシウム転位阻害剤。 - （１８）１−〔３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ
）−プロピル〕−４−〔Ｎ−（４−メトキシ−フェニル
）−チオカルバモイルオキシ〕−トランス−デカハイド
ロキノリン（アキシャル体）及びその薬理的に許容され
る酸付加塩の少なくとも１種を有効成分とする特許請求
の範囲第１１項に記載の人又動物用カルシウム転位阻害
剤。 - （１９）４−〔Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−チオ
カルバモイルオキシ〕−１−〔３−（３，４−メチレン
ジオキシ−フェノキシ）−プロピル〕−トランス−デカ
ハイドロキノリン（アキシャル体）及びその薬理的に許
容される酸付加塩の少なくとも１種を有効成分とする特
許請求の範囲第１１項に記載の人又は動物用カルシウム
転位阻害剤。 - （２０）薬理的に許容される酸付加塩が塩酸塩である特
許請求の範囲第１１項乃至第１９項のいずれかに記載の
人又は動物用カルシウム転位阻害剤。 - （２１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１はフッ素、塩素もしくは臭素原子又はメ
トキシ基を示し、Ｒ＿２は水素原子又はメトキシ基を示
すか、或はＲ＿１及びＲ＿２は両者で２，３−メチレン
ジオキシ基又は３，４−メチレンジオキシ基を示す。〕 で表わされるＮ−置換−４−ヒドロキシ−トランス−デ
カハイドロキノリンと、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ＿３は塩
素原子又はフェノキシ基を示す。〕で表わされる化合物
とを、不活性有機溶媒中で反応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は上記に同じ。 〕 で表わされるカルボニルオキシ又はチオカルボニルオキ
シ誘導体を得、次いでこれと、一般式▲数式、化学式、
表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒは炭素数１〜３のアルキル基を示す。〕 で表わされるアミンとを不活性溶媒中で縮合させ、必要
に応じて、有機酸又は無機酸で処理することを特徴とす
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記に同じ。〕で
表わされるデカハイドロ、キノリノール誘導体又はその
薬理的に許容される酸付加塩の製造法。 - （２２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１はフッ素、塩素もしくは臭素原子又はメ
トキシ基を示し、Ｒ＿２は水素原子又はメトキシ基を示
すか、或はＲ＿１及びＲ＿２は両者で２，３−メチレン
ジオキシ基又は３，４−メチレンジオキシ基を示す。〕 で表わされるＮ−置換−４−ヒドロキシ−トランス−デ
カハイドロキノリンと、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ＿３は塩
素原子又はフェノキシ基を示す。〕で表わされる化合物
とを、室温下に反応させることを特徴とする特許請求の
範囲第２１項に記載の製造法。 - （２３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ＿１はフ
ッ素、塩素もしくは臭素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ
＿２は水素原子又はメトキシ基を示すか、或はＲ＿１及
びＲ＿２は両者で２，３−メチレンジオキシ基又は３，
４−メチレンジオキシ基を示し、Ｒ＿３は塩素原子又は
フェノキシ基を示す。〕 で表わされるカルボニルオキシ又はチオカルボニルオキ
シ誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒは炭素数１〜３のアルキル基を示す。〕 で表わされるアミンとを、室温下に縮合させるとを特徴
とする特許請求の範囲第２１項に記載の製造法。 - （２４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１はフッ素、塩素もしくは臭素原子又はメ
トキシ基を示し、Ｒ＿２は水素原子又はメトキシ基を示
すか、或はＲ＿１及びＲ＿２は両者で２，３−メチレン
ジオキシ基又は３，４−メチレンジオキシ基を示す。〕 で表わされるＮ−置換−４−ヒドロキシ−トランス−デ
カハイドロキノリンと、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ＿３は塩
素原子又はフェノキシ基を示す。〕で表わされる化合物
との反応において、Ｒ＿３がフェノキシ基を示す場合、
第３級アミンの存在下に反応を行なうことを特徴とする
特許請求の範囲第２１項に記載の製造法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8409242A FR2565979B1 (fr) | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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| PT (1) | PT80624B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| KR100237166B1 (ko) * | 1997-03-26 | 2000-01-15 | 홍상복 | 이온빔을 이용한 TiN박막의 코팅방법 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4173636A (en) * | 1975-12-16 | 1979-11-06 | Labaz | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use |
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-
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-
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- 1985-06-12 AU AU43605/85A patent/AU575758B2/en not_active Ceased
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- 1985-06-13 US US06/744,213 patent/US4663330A/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| KR100237166B1 (ko) * | 1997-03-26 | 2000-01-15 | 홍상복 | 이온빔을 이용한 TiN박막의 코팅방법 |
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