DK158733B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (e)-2-((amino)-phenylmethylen)-benzo(b)thiophen-3(2h)-on-1-oxid- eller -1,1-dioxidforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af (e)-2-((amino)-phenylmethylen)-benzo(b)thiophen-3(2h)-on-1-oxid- eller -1,1-dioxidforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK158733B DK158733B DK087483A DK87483A DK158733B DK 158733 B DK158733 B DK 158733B DK 087483 A DK087483 A DK 087483A DK 87483 A DK87483 A DK 87483A DK 158733 B DK158733 B DK 158733B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzo
- amino
- thiophene
- phenylmethylene
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- -1 (AMINO) -PHENYLMETHYLENE Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 37
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- FQTQMGBWUSWHFI-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1 FQTQMGBWUSWHFI-FYWRMAATSA-N 0.000 claims description 12
- XGLIBPFZWPQHNY-UHFFFAOYSA-N 1-oxothiophen-3-one Chemical compound O=C1CS(=O)C=C1 XGLIBPFZWPQHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 23
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- OHUOHBAWAAPIDL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenecarboximidoyl)-1-benzothiophen-3-ol Chemical compound Oc1c(sc2ccccc12)C(=N)c1ccccc1 OHUOHBAWAAPIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XIJTZTNNGQLXAT-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1 XIJTZTNNGQLXAT-FYWRMAATSA-N 0.000 description 4
- VVUNRVJTFZMNEF-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-bromophenyl)methylidene]-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1Br VVUNRVJTFZMNEF-FYWRMAATSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- ZBEMUAAXYMNPPS-FYWRMAATSA-N (2E)-2-[amino(phenyl)methylidene]-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound N\C(=C\1/C(C2=C(S/1(=O)=O)C=CC=C2)=O)\C1=CC=CC=C1 ZBEMUAAXYMNPPS-FYWRMAATSA-N 0.000 description 3
- ODFAPOUSTGIAAN-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[ethylamino(phenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/NCC)C1=CC=CC=C1 ODFAPOUSTGIAAN-BMRADRMJSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 3
- LYNANRVRBXOZQE-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-chloro-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2S(=O)(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1 LYNANRVRBXOZQE-FYWRMAATSA-N 0.000 description 2
- UKVWQBIYJLSSBJ-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-chloro-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1 UKVWQBIYJLSSBJ-FYWRMAATSA-N 0.000 description 2
- YSENCNWTKAPFOR-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-chlorophenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1Cl YSENCNWTKAPFOR-FYWRMAATSA-N 0.000 description 2
- BRERTMALIRRTNS-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-chlorophenyl)methylidene]-5-chloro-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1Cl BRERTMALIRRTNS-FYWRMAATSA-N 0.000 description 2
- UZTGBKOKBBIFJD-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-fluorophenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1F UZTGBKOKBBIFJD-FYWRMAATSA-N 0.000 description 2
- NIPUFTJRIGXPNS-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[methylamino(phenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/NC)C1=CC=CC=C1 NIPUFTJRIGXPNS-JQIJEIRASA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-one Chemical compound O=C1CSC=C1 VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- USDYMARDUZHQJF-CZIZESTLSA-N (2E)-2-[[1-(dimethylamino)propan-2-ylamino]-phenylmethylidene]-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound CN(CC(C)N\C(=C\1/C(C2=C(S/1(=O)=O)C=CC=C2)=O)\C1=CC=CC=C1)C USDYMARDUZHQJF-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- LUMMPNWUNRVWEH-FYWRMAATSA-N (2E)-2-[amino(phenyl)methylidene]-6-chloro-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound N\C(=C\1/C(C2=C(S/1(=O)=O)C=C(C=C2)Cl)=O)\C1=CC=CC=C1 LUMMPNWUNRVWEH-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- RVTFKOLTXDHIAC-FYWRMAATSA-N (2E)-2-[amino-(2-chlorophenyl)methylidene]-5-chloro-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound N\C(=C\1/C(C2=C(S/1(=O)=O)C=CC(=C2)Cl)=O)\C1=C(C=CC=C1)Cl RVTFKOLTXDHIAC-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- WSVREASVMFVSSH-FBMGVBCBSA-N (2e)-1-oxo-2-[phenyl(propylamino)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/NCCC)C1=CC=CC=C1 WSVREASVMFVSSH-FBMGVBCBSA-N 0.000 description 1
- QNEMJTBOGRCGDT-CZIZESTLSA-N (2e)-2-[[1-(dimethylamino)propan-2-ylamino]-phenylmethylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/NC(CN(C)C)C)C1=CC=CC=C1 QNEMJTBOGRCGDT-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- BXUJLDCZHRIZDH-HTXNQAPBSA-N (2e)-2-[[2-(dimethylamino)ethylamino]-phenylmethylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 BXUJLDCZHRIZDH-HTXNQAPBSA-N 0.000 description 1
- GUHWHBGWNPAEON-HTXNQAPBSA-N (2e)-2-[[2-(dimethylamino)ethylamino]-phenylmethylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/NCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 GUHWHBGWNPAEON-HTXNQAPBSA-N 0.000 description 1
- CPUIRYPEGXTHNH-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-6-chloro-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=C(Cl)C=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1 CPUIRYPEGXTHNH-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- XDCBKCVNBTVREJ-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-bromophenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1Br XDCBKCVNBTVREJ-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- BFTCDYRVRSLAEA-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-fluorophenyl)methylidene]-5-chloro-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1F BFTCDYRVRSLAEA-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- STZFOXJDDRLRKD-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-iodophenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1I STZFOXJDDRLRKD-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- UXYWYYKFXWLXBA-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(4-chlorophenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=C(Cl)C=C1 UXYWYYKFXWLXBA-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- LOMBWJMQAWXIBJ-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(4-fluorophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=C(F)C=C1 LOMBWJMQAWXIBJ-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- SCZHIOASJPUTPJ-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(4-fluorophenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=C(F)C=C1 SCZHIOASJPUTPJ-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- FPWVYZQQFZKSMU-HTXNQAPBSA-N (2e)-2-[butylamino(phenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/NCCCC)C1=CC=CC=C1 FPWVYZQQFZKSMU-HTXNQAPBSA-N 0.000 description 1
- AKGNUCMHPSRQHL-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[dimethylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(N(C)C)\C1=CC=CC=C1 AKGNUCMHPSRQHL-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- AUOZZCPDJUVSKZ-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[ethylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NCC)C1=CC=CC=C1 AUOZZCPDJUVSKZ-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIHNHFMQGPDX-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiophen-3-one Chemical compound O=C1CS(=O)(=O)C=C1 CHGIHNHFMQGPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNIKJTOBGGIKHJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 ZNIKJTOBGGIKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWBFNVYHZVSITL-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 BWBFNVYHZVSITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHEDAXGHSKVPKH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)C(Cl)C(=O)C2=C1 QHEDAXGHSKVPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSLUAZZTFUUFZ-UHFFFAOYSA-N 2h-thiophen-5-one Chemical compound O=C1SCC=C1 NMSLUAZZTFUUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOAKQCOPHMCADA-UHFFFAOYSA-N 4,8-dioxatricyclo[5.1.0.03,5]octane Chemical compound C1C2OC2CC2OC12 XOAKQCOPHMCADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- OBEZWPRRSQQMNG-FYWRMAATSA-N N/C(\C(C=C1)=CC=C1Cl)=C(\C(C1=C2C=CC=C1)=O)/S2(=O)=O Chemical compound N/C(\C(C=C1)=CC=C1Cl)=C(\C(C1=C2C=CC=C1)=O)/S2(=O)=O OBEZWPRRSQQMNG-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000031463 Palmoplantar Diffuse Keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006079 nonepidermolytic palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M periodate Chemical compound [O-]I(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
DK 158733 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (E)-2-[(amino)phenylmethylen] -benzo[b]thiophen-3(2H) -on- 1 -oxid eller -1,1-dioxid-forbindelser med den almene formel I 5 H, . t I Λζ
E4- I T N
^ 3 10 0 hvor X er en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, er en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogenatomer, R2 er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en i 2-15 eller 3-stillingen med en hydroxy- eller dimethylamino-gruppe substitueret alkylgruppe med 2 eller 3 carbonatomer, R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, og R^ er en methylgruppe, et hydrogen- eller chloratom.
20
De hidtil ukendte forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber især en virkning på centralnervesystemet .
Som eksempler på forbindelser, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan her nævnes: 25 (E)-2-[(amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on-l-oxid, (E)-2-[(methylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on-l-oxid, (E)-2-[(dimethylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-^ 3(2H)-on-l-oxid, i 2
DK 158733B
(E) -2- [ (amino) -2-fluorphenylmethylen ]-benzo [b jthiophen-3(2H)-on-1-oxid, (E) —2— [ (amino) -2-chlorpheny lmethylen ]-benzo [b ] thiophen-3(2H)-on-l-oxid, 5 (E)-2-[ [ [2- (dimethylamino) ethyl]aminojphenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on-l-oxid, (E) - 2- [ [2-hydroxyethyl) amino ]phenylmethylen]-benzo [b]-thiophen-3(2H)-on-1-oxid, (E)-2-[[[3-( dimethylamino) propyl ] amino ] phenylmethylen ] -10 benzo[b]thiophen-3 (2H)-on-l-oxid, (E)-2- [ (ethylamino) phenylmethylen ]-benzo [bjthiophen-3(2H)-on-1-oxid, (E) -2- [ (amino-2-bromphenylmethylen]-benzo [b jthiophen-3(2H)-on-1-oxid, 15 (E)-2-[(amino)-2-iodphenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on-l-oxid, (E) -2- [ (amino) -4-chlorphenylmethylen ]-benzo [b ]thiophen-3(2H)-on-1-oxid, (E) -3 - [ (amino) -4-f luorpheny lmethylen ]-benzo [b Jthiophen-20 3(2H)-on-l-oxid, (E) -2 - [ (amino) phenylmethylen ]-5-chlorbenzo [b ] thiophen-3(2H)-on-l-oxid/ (E) -2- [ (amino) phenylmethylen ]-6-chlorbenzo [b ] thiophen-3(2H)-on-1-oxid, 25 (E) —2—[ (amino) -2-chlorphenylmethylen ]-5-chlorbenzo[b]-thiophen-3(2H)-on-l-oxid, (E)-2-[(amino)-2-fluorphenylmethylen]-5-chlorbenzo[b ]-thiophen-3(2H)-on-1-oxid, (E) -2- [ [ [2- (dimethylamino) propyl ]amino ]pheny lmethylen ]-30 benzo[b]thiophen-3 (2H)-on-1-oxid, (E) -2 - [ [ [3- (dimethylamino) -2-propyl ] amino jpheny lmethylen ]-benzo [b] thiophen-3 (2H) -on-1 -oxid,
DK 158733 B
3 (E) -2 - [ (propylamino) pheny lmethylen ]-benzo [b ] thiophen-3(2H)-on-l-oxid, (E) -2 - [ (butylamino) pheny lme thy len ] -benzo [b ] thiophen-3(2H)-on-1-oxid, 5 (E) —2— [ [ (2-propyl) amino jphenylmethylen j-benzo [bjthio-phen-3(2H)-on-l-oxid, (E) - 2- [ [ (2-methylpropyl) amino jphenylmethylen j-benzo [b]— thiophen-3(2H)-on-l-oxid, (E) -2- [ [ (1,1-dimethylethyl) amino jphenylmethylen j-benzo-10 [b ]thiophen-3(2H)-on-1-oxid, (E)—2- [ [ (3-hydroxypropyl) amino jphenylmethylen ]-benzo- [b]thiophen-3(2H)-on-1-oxid, (E )-2-[ (amino) pheny lmethylenj-benzo[b] thiophen-3 (2H)-on-1,1-dioxid, i c (E) -2- [ (methylamino Jphenylmethylen j-benzo [bjthiophen-3(2H)-on-1,1-dioxid, (E) -2- [ (dimethylamino Jphenylmethylen ]-benzo[b jthiophen-3(2H)-on-1,1-dioxid, (E) -2- [ (amino) -2-fluorphenylmethylen j-benzo [b j thiophen-^ 3(2H)-on-1,1-dioxid, (E) -2- [ (amino} -2-chlorphenylmethy len j-benzo [b ] thiophen-3(2H)-on-1,1-dioxid, (E) —2— [ [ [2- (dimethy lamino) ethyl ] amino jphenylmethylen j-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on-l, 1-dioxid,
OK
0 (E)-2-[ [2-hydroxyethyl) amino jphenylmethylen j-benzo [bj-thiophen-3(2H)-on-l,1-dioxid, (E) - 2- [ [ [3- (dimethy lamino) propyl jaminojphenylmethylenj- benzo [bjthiophen-3(2H)-on-1,1-dioxid, (E) -2- [ (ethylamino)phenylmethylen j-benzo[b jthiophen-30 3(2H)-on-l,1-dioxid, (E) —2—[ (amino)-2-bromphenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on-1,1-dioxid, (E) -2- [ (amino) -2 -iodphenylmethylen j-benzo [b jthiophen- 3(2H)-on-l,1-dioxid, (E)-2-[(amino)-4-chlorphenylmethylenj-benzo[b]thiophen-3(2H)-on-1,1-dioxid, 35 4
DK 158733B
(E) -3- [ (amino) -4-f luorphenylmethylen j-benzo [b jthiophen-3(2H)-on-l,1-dioxid, (E) -2 - [ (amino) phenylmethylen ] -5 -chlorbenzo [b ] thiophen-3(2H)-on-l,1-dioxid, 5 (E) -2- [ (amino) phenylmethylen ]-6 -chlorbenzo [b jthiophen- 3(2H)-on-l,1-dioxid, (E)-2-[(amino)-2-chlorphenylmethylen]-5-chlorbenzo [b ] -thiophen-3(2H)-on-l,1-dioxid, (E)-2-[(amino)-2-fluorphenylmethylen j-5-chlorbenzo [to]— 10 thiophen-3(2H)-on-l,1-dioxid, (E) -2 - [ [ [2 - (dimethy lamino) propyl ] amino jpheny lmethy len ] -benzo[b]thiophen-3 (2H)-on-l, 1-dioxid, (E) -2 - [ [ [3- (dimethy lamino) -2-propyljaminojphenylmethy-len]-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on-l, 1-dioxid, 15 (E)-2-[ (propy lamino )pheny lmethy len j-benzo [bjthiophen- 3(2H)-on-1,1-dioxid, (Ξ)-2-[(butylamino)phenylmethylen j-benzo [bjthiophen-3(2H)-on-1,1-dioxid, (E) -2- [ [ (2-propyl) amino jpheny lmethy len ]-benzo [b jthio-20 phen-3(2H)-on-1,1-dioxid, (E) - 2- [ [ (2 -me thy lpr opy 1) amino jpheny lmethy 1 en ]-benzo [bj-thiopheri-3(2H)-on-1,1-dioxid, (E) -2- [ [ (1,1-dimethylethyl) amino jpheny lmethy len j-benzo-[b jthiophen-3(2H)-on-l,1-dioxid, 25 ( e ) -2- [ [ (3-hydroxypropyl) amino jpheny lmethy len j-benzo-[b jthiophen-3(2H)-on-1,1-dioxid,
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er dog sådanne, hvori X er en sulfinylgruppe, Ri er en eventuelt chlor- eller bromsubstitueret phe-30 nylgruppe, R2, R3 og R4 i hvert tilfælde er et hydrogen-atom.
DK 158733 B
5
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
** <XA.
Ί0 hvori til har ovennævnte betydninger, og Y er et svovlatom eller en sulfinylgruppe, oxideres.
Oxidationen gennemføres alt efter det anvendte oxidationsmiddel fortrinsvis i et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, f.eks. i vand, pyridin, 15 methanol, ethanol, acetone, eddikesyre, myresyre, tri-fluoreddikesyre, dichlormethan, trichlormethan eller også i blandinger deraf og ved temperaturer mellen -80*C og 120’C, fortrinsvis mellem -10*C og +80*C.
Til fremstilling af forbindelser med den almene 20 formel I, hvori X er en SO-gruppe, gennemføres oxidationen hensigtsmæssigt med en ækvivalent af det pågældende oxidationsmiddel, f.eks. med hydrogenperoxid i iseddike eller myresyre ved 0 til 60°C eller i acetone ved 0 til 60'c, med en persyre såsom permyresyre, 25 pereddikesyre eller m-chlorperbenzoesyre ved 0 til 60*C, med natriummetaperiodat i vandig methanol eller ethanol ved 15 til 30*C, med tetrabutylammoniummetaperiodat i dichlormethan eller 1,2-dichlorethan ved 0 til 60*C, med N-bromsuccinimid i ethanol, med tert.butylhypochlorit i 30 methanol ved -80 til -30*C, med iodbenzendichlorid i vandig pyridin ved 0 til 50*C, med chromsyre i iseddike eller acetone ved 0 til 40’C, med hydrogenperoxid i vandig methanol eller i acetonitril og i nærværelse af titan(III)chlorid ved 10 til 60"C, med kaliumhydrogen-35 peroxymonosulfat i methanol eller vandig methanol ved temperaturer mellem 0 og 60*C, med natriumbromat i 6
DK 158733B
nærværelse af Cer(IV)-nitrat i vandig acetonitril ved 10 til 60*C, med brom eller chlor i en blanding af methy-lenchlorid og vand og i nærværelse af natrium- eller kaliumhydrogencarbonat ved 10 til 60*C, med hydrogen-5 peroxid i nærværelse af selendioxid i methanol og ved temperaturer mellem 10 og 60*C, med sulfurylchlorid i methylenchlorid ved -80 til -40*C, idet det herved primært fremkomne thioetherchlorkompleks derpå hensigtsmæssigt hydrolyseres med vandig ethanol.
10 Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori X er en S02-gruppe anvendes der alt efter udgangsmaterialet hensigtsmæssigt en, to eller flere oxidationsækvivalenter. F.eks. oxideres der med hydrogenperoxid i iseddike eller myresyre ved 20 til 15 120*c eller i acetone ved 0 til 60*c, med en persyre såsom permyresyre eller m-chlorperbenzoesyre i iseddike i trifluoreddikesyre, trichlormethan eller di-chlormethan ved temperaturer mellem 0 og 60*C, med salpetersyre i iseddike ved 0 til 20°C, med chrom-20 syre, natrium- eller kaliumpermanganat i iseddike, vand/svovlsyre eller i acetone ved 0 til 20·C, med kaliumhydrogenperoxymonosulfat i methanol eller vandig methanol ved 20 til 60*C.
Såfremt Y i en forbindelse med den almene formel 25 II er et svovlatom, gennemføres oxidationen til fremstilling af en sulfinylforbindelse med den almene formel I, fortrinsvis med en ækvivalent af det pågældende oxidationsmiddel og til fremstilling af en sulfonylforbindelse med den almene formel I med to eller 30 flere ækvivalenter af det pågældende oxidationsmiddel, såfremt Y i en forbindelse med den almene formel I derimod er en sulfinylgruppe, gennemføres oxidationen til fremstilling af en sulfonylforbindelse med den almene formel I, fortrinsvis med en eller flere ækvivalenter af 35 det pågældende oxidationsmiddel.
De som udgangsmaterialer anvendte thioethere med 7
DK 158733B
den almene formel II er kendte fra litteraturen (jf. US-patentskrift nr. 4.288.437).
Som allerede nævnt har de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I værdifulde farmakologiske 5 egenskaber, især en virkning på centralnervesystemet og antikonvulsive virkninger.
F.eks. undersøgtes de nedennævnte forbindelser for deres antikonvulsive virkning: A = (E)-2[(amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-10 3(2H)-on-l-oxid, B = (E)-2[(amino)-2-chlorphenylmethylen]-benzo[b]thio-phen-3(2H)-on-l-oxid, C = (E)-2[(ethylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thio-phen-3(2H)-on-l-oxid, 15 D = (E)-2 [ (amino)-2-bromphenylmethylen]-benzo[b]thio-phen-3(2H)-on-1,1-dioxid.
1. Antikonvulsiv virkning hos mus.
20 Den antikonvulsive virkning undersøgtes som hæmningen af tonisk extensorkrampe i bagbenene hos hankønsmus ved maximale elektrochok.
Metode s
Forsøgsdyrene var hankøns SPF-mus (Chbb: NMRI) 25 med en vægt på 20 til 26 g, der op til 1 time inden oral stofindgivning havde adgang til standardernæring og drikkevand.
Undersøgelsen gennemførtes svarende til SWINYARD BROWN og GOODMAN (J. Pharmacol, exp. Ther. 106, 319, 30 [1952]). Elektrochokapparaturet var fremstillet efter angivelserne af WOODBURY og DAVENPORT (Arch. int.
Pharmacodyn, £2, 97, [1952]). Dyrene tilførtes de elektriske irritationer over ruskindsbetrukne stålkugleelektroder, der var befugtet med 0,9%'ig NaCl 35 opløsning, på hovedet ovenover øjnene. Der irriteredes 8
DK 158733B
med vekselstrøm på 50 Hz og 50 mA med 0,2 sekunders varighed. Hos alle kontroldyrene optrådte der derved en klonisk og derefter en tonisk strækningskrampe af extre-mititerne; hos de med antikonvulsiva beskyttede dyr 5 optrådte den toniske strækningskrampe ikke.
De stoffer, der skulle undersøges suspenderedes i 1%'ig tyloseslim og indgaves musene peroralt i et rumfang på 0,1 ml/10 g mus med 10 mus/dosis. Dyrene blev tilført chok 30, 150 og 300 minutter efter stofindgiv-10 ningen og EDso-værdien fandtes som 50% af de mod den toniske strækningskrampe af bagextremititerne beskyttede dyr efter LITCHFIELD og WILCOXON's metode (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 [1949]) eller grafisk.
15
Resultater:
Tabel 1 20 __
Stof ED50 mg/kg p.o.
__30_50_300 minuttet _ A 12,5 35 88 B 8,1 7,4 8,3 25 C 17,1 61,0 93,9 _D_ 8,6 9^3_14,6__ 2. Antikonvulsiv virkning hos rotter.
Den antikonvulsive virkning undersøgtes som 30 hæmning af toxisk extensorkrampe på hankønsrotters bagben ved maximale elektrochok.
Metode:
Forsøgsdyrene var hankøns SPF-rotter (ChbbsTHOM) med en vægt på 100 til 120 g, der indtil 1 time inden 35 oral stofindgivning havde adgang til standardernæring og drikkevand.
9
DK 158733B
Undersøgelsen gennemførtes svarende til SWINYARD BROWN og GOODMAN (J. Pharmacol, exp. Ther. 106, 319, [l952]). Elektrochokapparaturet var fremstillet efter angivelserne af WOODBURY og DAVENPORT (Arch. int.
5 Pharmacodyn. 92^, 97, [1952]). Dyrene tilførtes de elektriske irritationer over ruskindsbetrukne stålkugleelektroder, der var befugtet med 0,9%'ig NaCl opløsning, på hovedet ovenover øjnene.
Irritationsparametrene var: vekselstrøm 50 Hz, 50 mA, 10 irritationsvarighed 0,2 sekunder. Hos alle kontroldyrene optrådte der derved en klonisk og derefter en tonisk strækningskrampe af extremiteterne; den sidstnævnte kan forhindres med virksomme antikonvulsiva.
De stoffer, der skulle afprøves suspenderedes i 15 2%'ig tyloseslim og indgaves i et rumfang på 1 ml/100 g rotter peroralt til 6 rotter/dosis med 1,56, 3,125, 6,25 og 12,5 mg/kg. 1 time derefter blev dyrene givet et chok og ED50 som 50% af de mod den toniske strækningskrampe af bagextremiteterne beskyttede dyr 20 beregnedes med konfidensgrænserne for 5%'ig fejlsandsynlighed.
Resultater:
Tabel 2 25 Maksimal elektrokrampe^rotter, stof A.
Dosis N Beskyttede dyr % beskyttet mg/kg p.o_ 1,56 6 0 0 30 3,125 6 4 67 6,25 6 5 83 12,5 6_6_100_ DE50 (konfidensgrænser, p<0,5)=3,25 (2,01-5,27) mg/kg 35 p.o.
10
DK 158733B
3. Forenelighed hos mus og rotter.
Den hidtil ukendte forbindelse A viste sig at være godt forenelig, hvilket fremgår af tabel 3 over en orienterende toxicitetundersøgelse hos mus efter peroral 5 indgivning.
Tabel 3
Orienterende akut toxicitet hos mus, stof A p.o.
1° Dosis N på 14 dage mg/kg p.o._døde dyr 500 10 0 1000 16 1 1410 10 0 15 2000 10 2 4000_10_1_ DL50 for mus er således større end 4000 mg/kg p.o.
20 Hos rotter med 200 g legemsvægt viste stof A
ligeledes kun toxiske virkninger i meget store dosis (tabel 4).
Tabel 4 2^ Akut toxicitet hos rotter, stof A p.o.
Dosis N på 14 dage % mg/kg_døde dyr_ 1000 10 0 0 30 2000 10 4 40 4000_10_7_70 DL50 (konfidensgrænser, p<0,05)=2600 (1756-3848) mg/kg p.o.
11
DK 158733B
Den gennemsnitlige toxiske dosis udgør altså hos rotter 800 gange den gennemsnitlige terapeutiske dosis.
Endvidere kunne der ved farmokologisk screening af de undersøgte stoffer endog ved den største afprøvede 5 dosis (optil 200 mg/kg p.o.) ikke iagttages nogen toxiske bivirkninger.
4. Undersøgelse af gulfarvning af fedt- og bruskvæv hos rotter.
10 Den kendte forbindelse (E)-2-[(amino)phenylme- thylen]-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on=E ( jfr. DE-fremlæggelsesskrift nr. 2 931 010.9 eller US-patentskrift nr. 4 288 437) kan kun dårligt anvendes som aktivt lægemiddelstof på grund af dens stærke gule 15 egenfarve, der afgives til fedt- og bruskvæv.
Gulfarvningen af fedt- og bruskvæv undersøgtes ved en p.o.-indgivning på 50 og 400 mg/kg af stoffet E og stoffet A en gang daglig over et tidsrum på 5¾ uger. Methodik: 20 Stofferne suspenderedes homogent i 1,5% tylose under flere timers omrøring.
Stoffernes indgivning foretoges med halssonde.
Indgivet rumfang ca. 1,4 ml. Pr. dosis anvendtes 9 til 11 hankønsrotter (stamme ChbbsTHOM (SPF)) med en 25 legemsvægt på 263 ± 10 g.
På forskellige tidspunkter udtoges fra de fire behandlede grupper og en kontrolgruppe dyr og nyrefedtet og sternum fritpræpareredes efter forblødning fra bugpulsåren.
30 Resultater:
Kun for indgivning af 400 mg/kg af stoffet E kunne der fra den 17. dag p.a. først iagttages en svag, senere en tydelig gulfarvning af nyrefedt og sternum.
DK 158733 B
12
Forbindelsen E anses for den bedste af forbindelserne ifølge DS patentskrift nr. 4 288 437 og var udvalgt til udvikling af et lægemiddel.
På grund af den konstaterede gulfarvning af fedt-5 væv sluttede man imidlertid ud fra en fagmæssig erfaring, at forbindelsen ville give en gulfarvning af fedtvæv, som kunne ses udefra, ved lang tids indgivelse af en middeldosis. Dette ville medføre, at forbindelsen ikke kunne anvendes til behandling af spastisk lammede pati-10 enter og epileptikere, der kræver langtidsbehandling. En sådan begrænsning af anvendelsesområdet er uacceptabel.
Ud fra kendskab til ovenstående og de øvrige forbindelser ifølge US patentskriftet/ der alle har en stærkt gul egenfarve, opgav man at udvikle et lægemiddel på 15 basis af forbindelserne ifølge US patentskriftet.
Forbindelserne ifølge nærværende opfindelse, der kun adskiller sig strukturelt fra forbindelserne ifølge US patentskriftet ved at have gruppen -SO- eller -SO2- i ringsystemet i stedet for et svovlatom, har ikke denne 20 stærkt gule egenfarve og giver som vist ovenfor ikke gulfarvning af fedtvæv. Denne opdagelse er overraskende og kunne ikke forudsiges.
DK 158733 B
13
Behandlings- Antal dyr med gulfarvet nyrefedt varighed dage og sternum (antal dissekerede dyr i parentes)
Stof E Stof A
5 50 400 50 400 _nig/kq mg/kg_mg/kg mg/kg 2 0 (1) - 0 Cl) 4 - 0 (1) 0 (1) 9 0 (1) - 0 (1) 10 17 0 (1) 1 (l) 0 (1) 0 (1) ganske svag 36 0 (1) i (l) 0 (1) 0 (1) tydelig 15 38 0 (1) 1 (1) 0 (1) 0 (1) tydelig 39 0 (6) 5 (5) 0 (6) 0 (2) __tydelig_
De ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte 20 forbindelser med den almene formel egner sig således især til behandling af spastiske tilstande og epilepsi og kan oparbejdes til farmaceutisk anvendelse eventuelt i kombination med andre aktive stoffer til de sædvanlige galeniskes præparater såsom tabletter, drageer, pulvere 25 suppositorier eller suspensioner. Den nødvendige dosis udgør herved 0,5 til 5 mg/kg legemsvægt, dog fortrinsvis 1 til 3 mg/kg legemsvægt to til fire gange dagligt.
De efterfølgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere: 30 Eksempel 1 (E)-2-[ (Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on-l-oxid.
En blanding af 30,0 g (0,118 mol) (E)-2-[(amino)-phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on, 200 ml is-35 eddike og 13,5 g (0,119 mol) 30% vandig hydrogen- peroxidopløsning opvarmedes i 4 timer under omrøring til 14
DK 158733B
50·C og henstilledes derefter natten over ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 100 ml 10% natrium-sulfitopløsning afdestilleredes opløsningsmidlet vidtgående i vakuum, den tilbageblevne rest tilsattes 5 300 ml vand. Det udfældede faste stof afsugedes og omkrystalliseredes derefter af ethanol/ eddikesyreethyl-ester (lsl v/v) under anvendelse af aktivt carbon.
Herved opnåedes 23,0 g (72% af det teoretiske ) lysegule krystaller med smp. 246-247*C (sønderdeling).
10 Eksempel 2 (E) -2- [ (Amino) phenylmethylen ]-benzo [b ] thiophen-3 (2H) -on-1,l-dioxid.
Eh blanding af 6,0 g (0,024 mol) (E)-2-[(amino)-phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on,40 ml iseddi-15 ke og 5 ml (0,049 mol) 30% vandig hydrogenperoxidop-løsning opvarmedes i 2 timer under omrøring og kogtes derefter efter tilsætning af den samme mængde hydrogen-peroxidopløsning i 6 timer under tilbagesvaling.
Derefter henstilledes blandingen i 14 timer ved stuetem-20 peratur, tilsattes 30 ml 10% natriumsulfitopløsning og inddampedes i vandstrålevakuum. Resten suspenderedes i 200 ml vand og ekstraheredes derefter udtømmende med eddikesyreethylester. De samlede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes på natriumsulfat og befriedes for 25 opløsningsmiddel i vakuum. Det således opnåede produkt rensedes søjlechromatografisk på 300 g kiselgel under anvendelse af dichlormethan/eddikesyreethylester (97:3 v/v) til eluering. Ved inddampning af de egnede fraktioner opnåedes 0,70 g (10% af det teoretiske) lysegule 30 krystaller med smp. 198-200*C.
DK 158733B
15
Eksempel 3 (E) -2- [ (Amino) phenylmethylen ]-benzo [b ]thiophen-3 (2H) -on-1,1-dioxid.
3,0 g (0,012 mol) (E)-2-[(amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on opløstes i 50 ml methanol og 5 tilsattes en opløsning af 7,6 g (0,0124 mol) "oxonemono-persulfat" (2 KHSO5 x KHSO4 x K2SO4 fra: Ventron GmbH, Karlsruhe) i 5 ml vand og opvarmedes derefter i 1 time under omrøring til 50*C. Den afkølede blanding indrørtes i 300 ml isvand og ekstraheredes derefter udtømmende med 10 dichlormethan. Der blev gået frem som i eksempel 2 og opnåedes efter tilsvarende søjlechromatografisk rensning 1,4 g (41% af det teoretiske) lysegule krystaller med smp. 199-200*C (eddikesyreethylester) efter blandingssmeltepunkt, tyndtlagschromatogram og IR-spektrum iden-15 tisk med det fra eksempel 2 opnåede præparat.
Eksempel 4 (E) —2— [ (Methylamino) phenylmethylen j-benzo[b] thiophen-3(2H)-on-1-oxid 20 og (E) -2- [Methylamino) phenylmethylen ]-benzo [b ]thiophen-3(2H)-on-l,1-dioxid.
En blanding af 6,0 g (0,0224 mol) (E) -2 - [ (methylamino) phenylmethylen ]-benzo [b ] thiophen-3-25 (2H)-on, 100 ml iseddike og 3,5 ml (0,034 mol) 30% vandig hydrogenperoxidopløsning opvarmedes til 50* C i 4 timer under omrøring og henstilledes derefter natten over ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 40 ml 10% natriumsulfitopløsning inddampedes blandingen i vakuum, 30 resten suspenderedes i 200 ml vand. Det udfældede faste stof afsugedes og opdeltes derefter søjlechromatografisk på 300 g kiselgel under anvendelse af 1,2-dichlorethan/eddikesyreethylester (97:3 v/v) i sine bestanddele. Ved inddampning af de egnede fraktioner 35 opnåedes 2,0 g (33% af det teoretiske) bleggult 16
DK 158733B
(E)-2-[( methylamino) phenylmethylen ]-benzo [b ]thiophen-3(2H)-on-1-oxid med smp. 205-206*C (sønderdeling) (ethanol) og 0,10 g (1,5% af det teoretiske) lysgult (E)—2—[ (methylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-5 3(2H)-on-l,1“dioxid med smp. 302-303‘C.
Eksempel 5 (E) -2- [Dimethylamino) phenylmethylen ]-benzo [b]thiophen-3(2H)-on-1-oxid.
10 Fremstilledes analogt med eksempel 1 ud fra (e )—2— [ (dimethylamino) phenylmethylen ]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on og hydrogenperoxid i iseddike. Udbytte: 36% af det teoretiske. Smp.: 189-190*C.
15 Eksempel 6 (E) -2- [ (Amino) -2-f luorphenylmethylen]-benzo [b ] thiophen-3(2H)-on-l-oxid.
Fremstilledes analogt med eksempel 1 ud fra (E) -2- [ (amino) -2-f luorpheny lmethyl en]-benzo [bjthiophen-20 3(2H)-on og vandig hydrogenperoxidopløsning i iseddike . Udbytte: 50% af det teoretiske. Smp.: 220~221°C (eddikesyreethylester).
Eksempel 7 25 (E)-2-[ (Amino) -2-chlorphenylmethylen ]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on-1-oxid.
Fremstilledes analogt med eksempel 1 ud fra (E) -2- [ (amino) -2-chlorphenylmethylen ]-benzo [bjthiophen-3(2H)-on og vandig hydrogenperoxidopløsning i iseddi-30 ke· Udbytte: 54% af det teoretiske. Smp.: 255-256°C
(sønderdeling). (Methanol:eddikesyreethylester 1:1 v/v).
Eksempel 8 (E) -2- [ (Amino) -2-bromphenylmethylen ]-benzo [b ]thiophen-35 3(2H)-on-1-oxid og
DK 158733 B
17 (E) -2- [ (Amino) -2-bromphenylmethylen j-benzo [b jthiophen-3(2H)-on-1,1-dioxid.
Fremstilledes analogt med eksempel 4 ud fra (E) - 2- [ (amino) -2-bromphenylmethylenj-benzo [b ] thiophen-5 3(2H)-on og vandig hydrogenperoxidopløsning i iseddi ke .
Udbytte: 32% af det teoretiske bleggult (E) -2- [ (amino) -2-bromphenylmethylen j-benzo [b jthiophen-3(2H)-on-l-oxid med smp. 243-244'C (sønderdeling).
10 (Methanol:eddikesyreethylester 1:1 v/v) og 18% af det teoretiske bleggult (E)-2-[(amino)-2-bromphenylme-thylen]-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on-l, 1-dioxid med smp.
262-263 * C.
1 5 Eksempel 9 (E) -2- [ (Amino) -4-f luorphenylmethylen j-benzo [b jthiophen-3(2H)-on-l-oxid.
Fremstilledes analogt med eksempel 1 ud fra (E) -2 - [ (amino) -4- f luorphenylmethylen j-benzo [b jthiophen-20 3(2H)-on og hydrogenperoxid i iseddike.
Udbytte: 75 % af det teoretiske.
Smp.: 235-236*C (iseddikesyre:ethanol 1:4 v/v).
Eksempel 1 0 25 (E)-2-[ [2-Hydroxyethyl) amino jphenylmethy len j-benzo [bj- thiophen-3(2H)-on-1-oxid.
Fremstilledes analogt med eksempel 1 ud fra 18
DK 158733B
(E )-2-[ [ (2-hydroxy)-amino]phenylmethylen]-benzo[b]thio-phen-3(2H)-on og hydrogenperoxid i iseddike.
Udbytte: 64% af det teoretiske.
Snip.: 178-179* C.
5
Eksempel 11 (E)-2 - [ (Amino )phenylmethylen ]-5-chlorbenzo [b ] thiophen-3(2H)-on-1-oxid-hemihydrat og 10 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-5-chlorbenzo[b]thiophen-3(2H)-on-1,1-dioxid.
Fremstilledes analogt med eksempel 4 ud fra (E) -2 - [ (amino) phenylmethylen]-5-chlorbenzo [bjthiophen-3(2H)-on og vandig hydrogenperoxidopløsning i iseddi-15 ke ·
Udbytte: 53% af det teoretiske af (E)-2-[(amino)phenyl-methylenj-5-chlorbenzo[b]thiophen-3 (2H)-on-l-oxid-hemi-bydrat med smp. 251-252*C (eddikesyreethylester) og 18% af det teoretiske af (E)-2-[(amino)phenylmethylen]-5-20 chlorbenzo[b]thiophen-3 (2H)-on-l, 1-dioxid med smp.
263-264 * C.
Eksempel 12 (E) —2— [ [2- (Dimethylamino) ethyl] amino ]pheny lmethy len ]-25 benzo[b]thiophen-3 (2H)-on-l-oxid.
Fremstilledes analogt med eksempel 1 ud fra (E) -2 - [ [ [2 - (dimethylamino) ethyl ]amino jphenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on og hydrogenperoxid i iseddike Udbytte: 29% af det teoretiske.
30 Smp.: 174-176*C (eddikesyreethylester).
Eksempel 13 (E) -2- [ (Ethylamino) phenylmethylen ]-benzo [b ] thiophen— 3(2H)-on-1-oxid.
35 Fremstilledes analogt med eksempel 1 ud fra (E) -2- [ethylamino) phenylmethylen ]-benzo [b ]thiophen-
DK 158733 B
19 3(2H)-on og vandig hydrogenperoxidopløsning i iseddike .
Udbytte: 11% af det teoretiske.
Smp.: 183-185*C.
5
Eksempel 14 (E)-2-[(Amino)-2-chlorphenylmethylen]-5-chlorbenzo [b ]-thiophen-3(2H)-on-l-oxid.
2,5 g, (0,0078 mol) (E)-2-[(amino)-2-chlorphenyΙ-ΙΟ methylen]-5-chlorbenzo[b]thiophen-3 (2H)-on opløstes i 150 ml methanol, tilsattes en opløsning af 6,15 g (0,01 mol) "oxonemonopersulfat" (KHSO5 x KHSO4 x K2S04? fra: Vetron GmbH, Karlsruhe) i 50 ml vand og opvarmedes under omrøring i 1 time til 50’C. Den afkølede reak-15 tionsblanding indrørtes i 500 ml isvand og ekstraheredes derefter udtømmende med dichlormethan. De samlede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes på natriumsulfat og befriedes for opløsningsmiddel i vakuum. Det opnåede råprodukt rensedes søjlechromatografisk på 200 g 20 kiselgel under anvendelse af dichlormethan/eddikesyre-ethylester (97:3 v/v) til eluering. Ved inddampning af de egnede fraktioner opnåedes lysegule krystaller med smp. 248'C (sønderdeling) (ethanol). Udbytte: 1,5 g (57% af det teoretiske).
25
Eksempel 15 (E)-2- [ (AminoJphenylmethylen] -5-methylbenzo[ b] thiophen-3(2H)-on-1-oxid-monohydrat.
30 Fremstilledes analogt med eksempel 1 ud fra (E) - 2 - [ (amino) pheny lmethy len ] - 5 -methy lbenzo [b ] thiophen-3(2H)-on og vandig hydrogenperoxidopløsning i iseddike- udbytte: 45% af det teoretiske.
35 Smp.: 233-235*C ( eddikesyreethylester).
DK 158733B
20
Eksempel 16 (E) -2- [ (Amino)phenylmethylen ]-benzo [b ] thiophen-3 (2H) -on-l-oxid.
Fremstilledes analogt med eksempel 15 ud fra (E) -2- [ (amino) phenylmethylen ]-benzo [b ] thiophen-3 (2H) -on 5 og "oxonemonopersulfat", dog under anvendelse af ethanol i stedet for methanol.
Udbytte: 66% af det teoretiske.
Smp.: 246-247‘C (ethanol).
10 Eksempel 17 (E) -2- [ (Amino) phenylmethylen ]-benzo [b]thiophen-3 (2H) -on-l-oxid.
Til en opløsning af 2,53 g (0,01 mol) (E) -2 - [ (amino) pheny lmethylen ]-benzo [b ] thiophen-3 (2H) -on 15 i 150 ml methanol sattes en opløsning af 2,246 g (0,0105 mol) natriummetaperiodat i 10 ml vand, og blandingen omrørtes i 15 timer ved stuetemperatur. Det udskilte natriumiodat fjernedes ved filtrering, filtratet fortyndedes med 300 ml vand og ekstraheredes udtømmende med 20 dichlormethan. De samlede ekstrakter vaskedes en gang med vand, tørredes på natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Resten omkrystalliseredes af ethanol/eddikesyre-ethylester under anvendelse af aktivt carbon og gav 2,28 g (85% af det teoretiske) bleggule krystaller med smp.
25 246-247*C (sønderdeling).
Eksempel 18 (E) -2- [ (Amino) phenylmethylen ]-benzo [b ]thiophen-3 (2H) -on-1,1-dioxid.
30 Til en opløsning af 3,61 g (13,4 mol) (E)-2-[ (amino) pheny lmethy len ]-benzo[b] thiophen-3 (2H)-on-l-oxid i 30 ml iseddike sattes portionsvis en opløsning af 2,1 g (13,4 mmol) kaliumpermanganat i 15 ml vand. Temperaturen gik derved op på 15-20*c. Der 35 omrørtes i yderligere 1 time ved stuetemperatur, fortyndedes med 200 ml vand, det udfældede brunsten reducere- 21
DK 158733B
des med overskud af natriumhydrogensulfitopløsning, og blandingen ekstraheredes udtømmende med methylenchlorid.
De samlede ekstrakter vaskédes med vand, tørredes på natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Resten 5 omkrystalliseredes afethanol/eddikesyreethylester under anvendelse af aktivt carbon.
Udbytte: 2,5 g (65% af det teoretiske).
Smp.: 198-200’C (sønderdeling).
10 Eksempel 19 (E)-2- [ (Amino)phenylmethylen]-benzo [b]thiophen-3 (2H) -on-l-oxid.
1,18 g (4,66 mmol) (E)-2-[(amino)phenylmethy-len]-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on opløstes i 50 ml methanol 15 og tilsattes 0,9 g (4,94 mmol) N-bromsuccinimid.
Blandingen omrørtes i 15 timer ved stuetemperatur, fortyndedes med 500 ml 60*C varmt vand og dekanteredes bort fra den udkrystalliserede rest. Efter omkrystallisation i ethanol opnåedes 0,83 g (66% af det teoretiske) 20 bleggule krystaller med smp. 245-247‘C (sønderdeling).
Eksempel 20 (E) -2- [ (Amino) -4-fluorphenylmethylenj-benzo [bjthiophen-3(2H)-on-l-oxid.
25 2,61 g (9,61 mmol) (E)-2-[(amino)-4-fluorphenyl- methylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on opløstes i 50 ml dichlormethan, afkøledes til -70*C og tilsattes derefter dråbevis en opløsning af 1,5 g (11,1 mmol) sulforylchlo-rid i 5 ml dichlorethan. Efter 15 timer tilsattes 20 30 ml 95% ethanol og opvarmedes til stuetemperatur ved borttagning af kølebadet. Blandingen neutraliseredes med vandig natriumcarbonatopløsning, dichlormethanlaget tørredes med natriumsulfat, opløsningsmidlet afdampedes i vakuum, og resten omkrystalliseredes i iseddi-35 ke/ethanol (Γ:4 v/v).
22
DK 158733B
Udbytte: 2,24 g (81% af det teoretiske).
Smp.: 235-236’C.
Eksempel 21 5 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3 (2H) — on-l-oxid.
En blanding af 0,51 g (2 mmol) (E)-2-[(amino)phe-nylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, 378 mg (2,5 mmol) natriumbromat og 28 mg (0,051 mmol) ammoniumcer-10 (IV)-nitrat i 10 ml vandig acetonitril (7:3 v/v) omrørtes kraftigt i 5 timer ved stuetemperatur. Blandingen fortyndedes med 200 ml vand og det udkrystalliserede produkt afsugedes. Efter omkrystallisation afethanol/ed-dikesyreethylester (1:1 v/v) under anvendelse af aktivt 15 carbon opnåedes 0,49 g (91% af det teoretiske) bleggule krystaller med smp. 246-247‘C (sønderdeling).
Eksempel 22 (E) - 2 - [ (Amino) phenylmethylen ]-benzo [b ] thiophen-3 (2H) -20 on-l-oxid.
En 250 ml's trehalset rundbundet kolbe fyldtes med 30 ml dichlormethan, 2,53 g (10 mmol) (E)-2-[(amino )phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on og 20 ml 10% kaliumhydrogencarbonatopløsning. Under omrøring 25 tildryppedes der indenfor 1 time en opløsning af 1,6 g (10 mmol) brom i 20 ml dichlormethan og der fortsattes derefter i yderligere 4 timer ved stuetemperatur. Efter dette tidsrum var den rødbrune bromfarve forsvundet. Det nedre organiske lag fjernedes, den vandige fase blev 30 udtrukket yderligere to gange med 50 ml methylenchlorid hver gang. De organiske ekstrakter samledes og tørredes på natriumsulfat. Den efter afdampning af opløsningsmidlet tilbageværende rest omkrystalliseredes i ethanol.
23
DK 158733B
Udbytte: 2,56 g (95% af det teoretiske).
Smp.: 246-247*C (sønderdeling).
Såfremt der under i øvrigt tilsvarende betingelser i stedet for brom anvendtes den tilsvarende mængde 5 chlor som oxidationsmiddel afsluttedes omsætningen efter 20 minutter.
Udbytte: 88% af det teoretiske).
Smp.: 245-247‘C (sønderdeling) (ethanol).
10 Eksempel 23 (E) -2- [ (Amino) phenylmethylen ]-benzo [b ] thiophen-3 (2H) -on-1-oxid.
Til en opløsning af 2,53 g (10 mmol) (E)-2-[ (amino) phenylmethylen ]-benzo[b] thiophen-3 (2H)-on 15 i 20 ml methanol dryppedes under omrøring en opløsning af 1,1 ml (10,8 mmol) 30% hydrogenperoxidopløsning og 1,1 g (10 mmol) selendioxid i 5 ml vand. Herunder skulle reaktionstemperaturen ikke overstige +25*C. Efter 20 minutter fortyndedes blandingen med 100 ml vand, reak-20 tionsproduktet afsugedes og omkrystalliseredes i ethanol/eddikesyreethylester (1:1 v/v) under anvendelse af aktivt carbon.
Udbytte: 2,32 g (86% af det teoretiske).
Smp.: 246-247*C (sønderdeling).
25
Eksempel 24 (E) —2—[ (Amino) phenylmethylen ]-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on-l-oxid.
7,6 g (0,03 mol) (E)-2-[(amino)phenylmethylenj-30 benzo[b]thiophen-3(2H)-on og 13,75 g (0,03 mol) tetrabutylammoniumperiodat (fremstillet ud fra tetrabu-tylammoniumhydrogensulfat og natriummetaperiodat i vand) i 50 ml dichlormethan kogtes i ca. 2 timer under tilbagesvaling. Efter afslutning af reaktionen, der 35 fulgtes med tyndtlagschromatografiske undersøgelser, henstilledes blandingen til afkøling og filtreredes på en kiselgelsøjle (200 g), sidste gang under anvendelse
DK 158733 B
24 af dichlormethan/ethylacetat (97:3 v/v) til eluering.
Ved inddampning af de egnede fraktioner og påfølgende omkrystallisation i ethanol opnåedes 5,8 g (72% af det teoretiske) bleggule krystaller med smp. 246-247*c 5 (sønderdeling).
Eksempel 25 (E) -2- [ (Ethylamino) phenylmethylen]-benzo [b ] thiophen-3(2H)-on-l-oxid.
10 Til en opløsning af 1,97 g (0,007 mol) (E) -2 - [ (ethylamino) phenylmethy len ]-benzo [b jthiophen-3(2H)-on og 10 ml 16% vandig opløsning af titan(III)-chlorid i 100 ml methanol og 20 ml vand dryppedes under god omrøring 3,2 ml (0,031 mol) 30% vandig hydrogenper-15 oxidopløsning opløst i 15 ml methanol. Omsætningens forløb fulgtes tyndtlagschromatografisk. Efter omsætningens afslutning fortyndedes med 300 ml vand, det fremkomne bundfald afsugedes og omkrystalliseredes to gange afethanol. Der opnåedes 1,75 g (84% af det teore-20 tiske) bleggule krystaller med smp. 183-185*C.
Eksempel 26 (E) -2- [ (Amino) -2-bromphenylmethylen ]-benzo [b ] thiophen-3(2H)-on-1,1-dioxid.
25 1,74 g (5 mmol) (E)-2-[(amino)-2-bromphenylme- thylen]-benzo[p]thiophen-3(2H)-on opløstes i en blanding af 50 ml dichlormethan og 5 ml iseddike, afkøledes derefter til -10*C og tilsattes portionsvis 1,71 g (5,5 mmol) benzyltriethylammoniumpermanganat. Blandingen 30 omrørtes i yderligere 1 time ved -10*C, fortyndedes med 300 ml dichlormethan, lodes henstå og filtreredes 'på aktivt carbon. Filtratet vaskedes to gange med vand, to gange med 10% vandig natriumhydrogensulfitopløsning endnu en gang med vand og til sidst med mættet natrium-35 hydrogensulfitopløsning, tørredes på natriumsulfat og inddampedes endeligt i vakuum. Den lysegule 25
DK 158733B
krystallinske rest smeltede efter udkogning med vand, tetrahydrofuran og ether ved 243-244*c (sønderdeling).
Udbytte: 0,98 g (54% af det teoretiske).
5 Eksempel 27 (E)- 2- [ (Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3 (2H) -on-l-oxid.
Til en suspension af 127,0 g (0,501 mol) (E) -2 - [ (amino) phenylmethylen ] -benzo [b ] thiophen-3 (2H) -on 10 i 4 liter ethanol sattes portionsvis en opløsning af 107.0 g (0,500 mol) natriummetaperiodat i 800 ml vand,og blandingen omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur.
Derefter tilsattes yderligere 54,0 g (0,252 mol) natriummetaperiodat opløst i 500 ml vand samt 2 liter 15 ethanol, og der omrørtes i yderligere 8 timer ved stuetemperatur. Derefter indrørtes blandingen i 6 liter vand, og det udfældede produkt afsugedes. Filterresten vaskedes 3 gange, hver gang med 200 ml 40*C varmt vand og en gang med 200 ml kold methanol og omkrystallisere-20 des derefter i så lidt dimethylformamid som mulig. Det således opnåede produkt opløstes i 200 ml blanding af methanol og chloroform (1:1 v/v), behandledes med 3 g animalsk carbon og filtreredes varm. Filtratet inddampedes til en fjerdedel af dets oprindelige rumfang og 25 opbevaredes natten over ved stuetemperatur. Bundfaldet afsugedes derefter og eftervaskedes med diethylether.
Produktet tørredes i vakuum ved 110*C og der opnåedes 98.0 g (73% af det teoretiske) bleggule krystaller med smp. 246-247*C (sønderdeling).
30
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (E)-2-[(amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on-1-oxid- eller -1 ,1-dioxidforbindelser med den al-5 mene formel I x y T '-e, 10 5 0 hvori X er en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, R. er en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med 15 halogenatomer, R£ er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en i 2- eller 3-stillingen med en hydroxy- eller dimethylaminogruppe substitueret alkylgruppe med 2 2Q eller 3 carbonatomer, R3 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, og R4 er en methylgruppe, et hydrogen- eller chloratom, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II 25 R^ cn /¾ E* E? 30 0 hvori R.j til R^ har ovennævnte betydninger, og Y er et svovlatom eller en sulfinylgruppe, oxideres.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at oxidationen gennemføres i et opløsningsmiddel og ved temperaturer mellem -80 og +120°C, dog DK 158733B fortrinsvis ved temperaturer mellem -10 og +80°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af en sulfinylforbindelse med den almene formel I hvori X er en sulfinylgruppe, kendetegnet 5 ved, at Y i forbindelsen med den almene formel II er et svovlatom, og at oxidationen gennemføres med en ækvivalent af det pågældende oxidationsmiddel.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af en sulfonylforbindelse med den almene formel 10 I hvori X er en sulfonylgruppe, kendetegnet ved, at en tilsvarende thioforbindelse med den almene formel II, hvori Y er et svovlatom, oxideres med to eller flere ækvivalenter af det pågældende oxidationsmiddel.
5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at den anvendes til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori X er en sulfinyl- eller sulfonylgruppe,
20 R-| er en eventuelt med et fluor-, chlor- eller bromatom substitueret phenylgruppe, er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer eller en 2-hydroxyethylgruppe, R^ er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og er en methylgruppe, et 25 hydrogen- eller chloratom.
6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at den anvendes til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvori X er en sulfinylgruppe, er en phenyl-, 2-chlor-30 phenyl- eller 2-bromphenylgruppe, RR^ og R4 hver er et hydrogenatom.
7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at den anvendes til fremstilling af (E)-2-[(amino)phenylmethylen]-benzo[b]-35 thiophen-3(2H)-on-1-oxid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823212752 DE3212752A1 (de) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | Neue vinyloge carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3212752 | 1982-04-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK87483D0 DK87483D0 (da) | 1983-02-24 |
| DK87483A DK87483A (da) | 1983-10-07 |
| DK158733B true DK158733B (da) | 1990-07-09 |
| DK158733C DK158733C (da) | 1990-12-03 |
Family
ID=6160342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK087483A DK158733C (da) | 1982-04-06 | 1983-02-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (e)-2-((amino)-phenylmethylen)-benzo(b)thiophen-3(2h)-on-1-oxid- eller -1,1-dioxidforbindelser |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4536402A (da) |
| EP (1) | EP0091041B1 (da) |
| JP (1) | JPS58185580A (da) |
| AT (1) | ATE20350T1 (da) |
| AU (1) | AU556937B2 (da) |
| DE (2) | DE3212752A1 (da) |
| DK (1) | DK158733C (da) |
| ES (1) | ES520825A0 (da) |
| FI (1) | FI79309C (da) |
| IE (1) | IE54793B1 (da) |
| IL (1) | IL68285A0 (da) |
| NO (1) | NO158255C (da) |
| ZA (1) | ZA832381B (da) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3070606A (en) * | 1962-12-25 | Xchxn | ||
| DE2931010A1 (de) | 1979-07-31 | 1981-02-26 | Thomae Gmbh Dr K | Neue vinyloge carboxamide, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung |
-
1982
- 1982-04-06 DE DE19823212752 patent/DE3212752A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-24 DK DK087483A patent/DK158733C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 ES ES520825A patent/ES520825A0/es active Granted
- 1983-03-26 AT AT83103013T patent/ATE20350T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-26 DE DE8383103013T patent/DE3364034D1/de not_active Expired
- 1983-03-26 EP EP83103013A patent/EP0091041B1/de not_active Expired
- 1983-03-29 FI FI831056A patent/FI79309C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 IE IE758/83A patent/IE54793B1/en unknown
- 1983-04-01 IL IL68285A patent/IL68285A0/xx unknown
- 1983-04-05 AU AU13145/83A patent/AU556937B2/en not_active Ceased
- 1983-04-05 ZA ZA832381A patent/ZA832381B/xx unknown
- 1983-04-05 NO NO831207A patent/NO158255C/no unknown
- 1983-04-05 JP JP58059885A patent/JPS58185580A/ja active Pending
-
1984
- 1984-11-29 US US06/676,067 patent/US4536402A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO158255B (no) | 1988-05-02 |
| ES8401476A1 (es) | 1983-12-16 |
| EP0091041A2 (de) | 1983-10-12 |
| AU556937B2 (en) | 1986-11-27 |
| DK87483D0 (da) | 1983-02-24 |
| IL68285A0 (en) | 1983-07-31 |
| DK87483A (da) | 1983-10-07 |
| ZA832381B (en) | 1984-12-24 |
| FI79309C (fi) | 1989-12-11 |
| IE830758L (en) | 1983-10-06 |
| US4536402A (en) | 1985-08-20 |
| EP0091041A3 (en) | 1984-07-25 |
| DK158733C (da) | 1990-12-03 |
| ES520825A0 (es) | 1983-12-16 |
| DE3212752A1 (de) | 1983-10-13 |
| FI79309B (fi) | 1989-08-31 |
| FI831056L (fi) | 1983-10-07 |
| NO158255C (no) | 1988-08-10 |
| DE3364034D1 (en) | 1986-07-17 |
| FI831056A0 (fi) | 1983-03-29 |
| EP0091041B1 (de) | 1986-06-11 |
| ATE20350T1 (de) | 1986-06-15 |
| IE54793B1 (en) | 1990-02-14 |
| AU1314583A (en) | 1983-10-13 |
| JPS58185580A (ja) | 1983-10-29 |
| NO831207L (no) | 1983-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5389634A (en) | Imidazole derivatives having angiotensin II receptor antagonistic activity | |
| AU653160B2 (en) | New sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| DK172257B1 (da) | 1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| KR840000081B1 (ko) | 세푸록심 에스테르의 제조방법 | |
| US5008280A (en) | 2-iminobenzothiazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS258483B2 (en) | Method of new thienopyridones production | |
| DK166540B1 (da) | Dibenzoeb,eaaoxepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne | |
| JPS6231719B2 (da) | ||
| EP0171739A1 (en) | Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| DK158733B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (e)-2-((amino)-phenylmethylen)-benzo(b)thiophen-3(2h)-on-1-oxid- eller -1,1-dioxidforbindelser | |
| US4751234A (en) | Certain N-alkyl-2-[(quinolin-3-yl)-tetrahydro-pyran or furan]-2-carbothiamide 1-oxide derivatives useful for treating hypertension | |
| CA1335672C (en) | Thioformamide derivatives | |
| DK170047B1 (da) | Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande | |
| FI80029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt aktiva 1,5-bensoxatiepinderivat. | |
| CZ289468B6 (cs) | Thiazolobenzoheterocykly, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují | |
| US4164579A (en) | Hydroxythiazolidine-2-thiones | |
| CN114524776B (zh) | 一种四氮唑类化合物及其应用 | |
| US4061752A (en) | 6-Piperazino-11-methylene-dibenzazepines[b,e] | |
| CA2039114A1 (fr) | Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CS268534B2 (en) | Method of ergolen derivatives production | |
| NL7908940A (nl) | Pyrazolo1,5-c chinazoline-derivaten. | |
| GB2181129A (en) | 9-(substituted thio)-4h-pyrido1,2-apyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and us | |
| FR2692578A1 (fr) | Dérivés d'indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique. | |
| EP0147691B1 (en) | Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments | |
| FR2640975A1 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |