DK159323B - Oestrioldiestere samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
Oestrioldiestere samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK159323B DK159323B DK213385A DK213385A DK159323B DK 159323 B DK159323 B DK 159323B DK 213385 A DK213385 A DK 213385A DK 213385 A DK213385 A DK 213385A DK 159323 B DK159323 B DK 159323B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- estriol
- estratrien
- tert
- butyldimethylsilyloxy
- day
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- -1 estriol diester Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 abstract description 40
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 150000002166 estriols Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUFYYNKCXXKSU-UHFFFAOYSA-M 3-benzylbenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 WHUFYYNKCXXKSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 101100489581 Caenorhabditis elegans par-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000270722 Crocodylidae Species 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMZMZJEZHMWQL-REUUDLSRSA-N Estriol tripropionate Chemical compound C1CC2=CC(OC(=O)CC)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 ONMZMZJEZHMWQL-REUUDLSRSA-N 0.000 description 1
- ONMZMZJEZHMWQL-UHFFFAOYSA-N Estriol tripropionate Natural products C1CC2=CC(OC(=O)CC)=CC=C2C2C1C1CC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1(C)CC2 ONMZMZJEZHMWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010024434 Lichen sclerosus Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062558 Vaginal erosion Diseases 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTWWKYKIBSHDPC-UHFFFAOYSA-N decanoyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCC HTWWKYKIBSHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003836 estriol succinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- YHSROTBCNBSBHT-SVPADUAOSA-N tert-butyl-[[(8R,9S,13R,14S)-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-13-yl]methoxy]-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC3[C@H]1CC2)(C)C YHSROTBCNBSBHT-SVPADUAOSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- UTXPCJHKADAFBB-UHFFFAOYSA-N tribenzyl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[Si](CC=1C=CC=CC=1)(Cl)CC1=CC=CC=C1 UTXPCJHKADAFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010913 used oil Substances 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008480 vulvar lichen sclerosus Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 159323 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte østrioldiestere, der er ejendommelige ved den i krav 1 angivne formel I samt farmaceutiske præparater, der indeholder de hidtil ukendte østrioldiestere.
5 Østriol med den kemiske betegnelse l,3,5(10)-østraitrien-3, 16a,17/S-triol er et vigtigt, naturligt østrogen.
Østriol anvendes også som virksom bestanddel i præparater til erstatning af østrogen ved østrogenmangel-symptomer, f.eks.
10 hos kvinder i postmenopausen.
Da østriol udskilles meget hurtigt fra legemet, må det tilføres med korte intervaller (1-3 gange dagligt).
15 I litteraturen er også beskrevet nogle estere af østriol, f.eks. østrioltriestere, 16,17-diestere og 16-monoestere i Chem Phar. Bull. 11 (1963), 510 - 514, og desuden 3-acetat, 3,16-diacetat og 16,17-diacetat i Acta Chem. Scand. 22 (1968), 254. Der har ikke tidligere i litteraturen været omtalt 3,17/S-20 diestere af østriol.
Fra 6B patentskrift nr. 1.006.802 kendes 3,16(a),17(0)-tri-propionatet af østriol. 1 sammenligning med østriol har denne ester en højere østrogen virkning og en væsentligt højere 25 virkningsvarighed. Den maksimale virkning af den ud fra esteren dannede østriol optræder dog forholdsvis tidligt efter anvendelsen, derefter falder virkningen igen betydeligt, ca. med 1/3 af stigningshastigheden.
30 Ned undtagelse af østriolsuccinat, der må tilføres tre gange dagligt, er ingen østriolestere blevet anvendt medicinsk.
De her omhandelde 3,17/3-diestere af østriol med moncarboxyl-syrer med 2-10 carbonatomer overgår østriol i styrke og va-35 righed af østrogenvirkningen.
Esterresterne RCO- i den almene formel I er overvejende ens og hidrører fra en alifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller 2
DK 159323 B
aromatisk monocarboxy1 syre. Foretrukne esterrester RCO- er esterresterne fra eddikesyre, propionsyre, smørsyre, isosmør-syre, pivalinsyre, valerianesyre, capronsyre, cnanthsyre, oc-tan- og decansyre og endvidere Ø-cyklopentylpropionsyre og 5 benzoesyre.
De hidtil ukendte østrioldiesteres østrogene aktivitet og depotegenskaber i sammenligning med østriols (E3) blev bestemt ved den modificerede uterusvæksttest efter Rubin hos ovariek-10 tomerede rotter (Endocrinology 49 (1951) 429-439).
Voksne, ovariektomerede rotter med en vægt på ca. 150 g, 6 dyr pr. dosisgruppe, behandles én gang med enten test- eller referencestoffet (østriol). Den dag, hvor stoffet indgives, 15 gælder som forsøgets dag 1 (di). Stofferne opløses i en blanding af benzylbenzoat + ricinusolie i forholdet 4:6, og dagsdosen indgives subkutant (s.c.) i et volumen på 0,2 ml. En kontrolgruppe indgives kun 0,2 ml vehikel.
20 Virksomme østrogener fører hos ovariektomerede rotter til karakteristiske forandringer i vaginalepitelet. Der sker en stærk profileration af vaginalepitelet og en forhorning af overfladecellelagene. Der foretages én gang om dagen vaginalafskrabninger. Afskrabsbillederne bedømmes cytologisk.
25
Der skelnes mellem følgende cyklusstadier: 1 * diøstrus (leukocytter og kerneholdige epitelceller), 2 proøstrus (kerneholdige epitelceller), 30 3 » østrus (kerneløse hornklumper), 4 metøstrus (kerneløse hornklumper, leukocytter, epitelceller).
Til fastlæggelse af varigheden af østrogenvirkningen i vagina 35 bestemmes den tid i dage, i hvilken østrus opretholdes.
Af tabel 1 fremgår, at dyrene efter indgift af østriol (E3) bliver i østrus én dag. Efter indgift af ækvimolære mængder 3
DK 159323 B
E3-3,17/S-di prop ionat, E3~3,170-dibutyrat, E3-3 f 170-di isobuty-rat, E3-3,17/3-divalerianat og E3-3,17p-dihexanoat opretholdes østrus i henholdsvis 8, 16, 23, 28 og 27 dage.
5 Tabel 1 Østrogenvirkningens varighed i vagina efter en enkelt injektion (s.c.) af østriol (E3) eller en enkelt injektion af forskellige 3,170-diestere hos ovariektomerede rotter i ækvimo-10 lære doser:
Forbindelse_ Østrus Østriol (E3), 100 pg s.c. 1 dag E3-3,170-dipropionat, 139 pg s.c. 8 dage 15 E3-3,17/5-dibutyrat, 149 pg s.c. 16 dage E3-3,17/S-diisobutyrat, 149 pg s.c. 23 dage E3-3,17j3-divalerianat, 158 pg s.c. 28 dage E3-3 , 17β-άιhexanoat, 168 pg s.c._27 dage 20 i tabel 2 angives det tidsmæssige forløb af østriol(E3)-serumkoncentrationen i pmol/liter efter en enkelt injektion (s.c.) af østriol (E3) og en enkelt injektion (s.c.) af forskellige E3-3,17/3-diestere hos overiektomerede rotter.
25 På dag 1, 2 timer før injektionen, og på dag 5, 10, 15, 20, 25 og 30 efter injektionen udtages blod fra dyrene for at bestemme serum-E3~koncentrationen ved hjælp af RIA (Radio Immuno Assay).
30 Af tabel 2 fremgår, at den radioimmunologisk målte Es-koncentration efter indgift af østriol-3,17/3-diestere ligger 5-15 gange højere end efter ækvimolær indgift af østriol (E3).
For diestrene iagttages forhøjede E3~koncentrationer indtil 30 35 dage efter indgiften, men for østriol kun i 8 dage.
Tabel 2 4
DK 1 5 9 3 2 3 B
Tidsmæssigt forløb af E3-serumkoncentrationen (pmol/1iter) efter en enkelt injektion (s.c.) af østriol (E3) eller en enkelt 5 injektion (s.c.) af forskellige 3,17j8-diestere hos overiekto-merede rotter i ækvimolære doser:
Forbindelse Dag lx) Dag 5 Dag 10 Dag 15 Dag 20 Pag 25 Dag 30 Østriol (E3) 37,2 36,6 Dag 8: 10 57'° 100 M9 s.c.
E3-3,17/3-di - propionat, 49,2 1047,9 159,2 106,8 139 pg s.c.
E3-3,17/3-di - butyrat, 41,0 990,5 251,5 124,0 62,5 Dag 24: 149 pg s.c. 46,7 15 E3-3,170-di- isobutyrat, 34,0 691,7 280,7 213,2 96,5 77,8 50,7 149 M9 s.C.
E3-3,17/3-di - -— valerianat, 39,7 600,8 264,2 209,3 150,2 85,7 75,8 158 MS s.C, E3-3, 17/J-di 20 hexanoat, 46,5 335,9 367,8 259,8 206,5 199,1 89,2 168 MS s.c.
E3“3,17/3-di - decanoat, 55,7 179,0 188,8 170,6 155,0 109,0 92,9 207 M9 s.c.
Opløsningsmiddelkontrol, 39,9 39,8 39,3 37,1 36,7 36,0 50,3 s .c.
25 ______ x) 2 timer før injektion.
Af de dyre-eksperimentelle resultater fremgår, at såvel virkningsstyrken som virkningsvarigheden forøges ved 3,17/3-difor-30 estering af østriol.
Ved forestring af østriol i 3,17/8-sti 11 i ngen opnås en stofskifte-stabiliseret form af et naturligt østrogen, som er anvendelig medicin på mangfoldige måder. Selv om de hidtil 35 ukendte estere også kan indgives oralt, foretrækkes den pa- renterale indgiftsmetode, fordi fordelene ved de hidtil ukendte estere først da træder fuldstændig frem. Ved paren- 5
DK 159323 B
teral indgift undgås den første leverpassage og dermed den hurtige metabolisering. Desuden undgås ved parenteral indgift de skadelige hepatiske østrogenvirkninger som f.eks. forøgelse af koagulationsfaktorer, forøgelse af hormontransportpro-5 teiner, stigning i angiotensinogener 1ipoproteinernes ligevægtsf or skydning .
De hidtil ukendte østrioldiesteres hoved-anvendelsesområder er erstatning af østrogen hos kvinder i postmenopausen, som lider 10 af klimakterielle mangelsymptomer, f.eks. hedeture, osteoporosis, hud- og geni tal-atrofi, og endvidere fertilitetsregulering hos kvinder og de gynækologiske indikationer, f.eks. vaginalatrofi, Kraurosis vulvae etc.
15 Mængden af den hidtil ukendte østrioldiester, der skal indgives, svinger inden for et bredt interval og kan dække enhver virksom mængde. I afhængighed af den tilstand, der skal behandles, og arten og hyppigheden af indgiften kan mængden være fra ca. 10 til 300 mg.
20
De hidtil ukendte estere er særligt egnede som promedikamenter af østriol til fremstilling af injicerbare eller implanterbare depotpræparater. De har i forhold til de oralt applicerbare præparater den fordel, at en enkelt injektion er tilstrækkelig 25 til en eller flere måneder, mens f.eks. tabletter må indtages dagligt. Varigheden af depotvirkningen afhænger af kædelængden og af ester-mængden samt af arten af bærerstoffet, der frigiver det virksomme stof.
30 Som bærerstoffer egner sig fysiologisk forligelige fortyndingsmidler, hvori de virksomme stoffer kan være opløst eller suspenderet. Som fortyndingsmiddel egner sig f.eks. vand, med eller uden tilsætning af elektrolytsalte eller fortykkelsesmidler. Således kan depotformuleringen f.eks. være en vandig 35 mi krokrystalsuspension.
Meget ofte anvendes som fortyndingsmiddel også olier, med eller uden tilsætning af en opløsningsformidler, et overfla- 6
DK 159323 B
deaktivt stof, et suspenderings- eller emulgeringsmiddel. Eksempler på anvendte olier er især olivenolie, jordnøddeolie, bomulsfrøolie, sojabønneolie, ricinusolie og sesamolie. Eksempler på opløsningsformidlere er især benzyl alkohol og ben-5 zylbenzoat. En foretrukket blanding består af 6 vægtdele ricinusolie og 4 vægtdele benzylbenzoat.
Ved anvendelsen af de hidtil ukendte østrioldiestere som de-potkontraception kan de hidtil ukendte estere kombineres med 10 et depotgestagen eller gestagen, der skal indgives oralt. Den kombinerede anvendelse kan foregå samtidig eller tidsmæssigt forskudt. Således kan man f.eks. kombinere et depotøstrogen med den almene formel I og et depotgestagen til en 1-måneds-sprøjte. Som depotgestagen til en olieagtig opløsning egner 15 sig f.eks. norethisteronønanthat og til en mikrokrystalsus-pension medroxyprogesteronacetat.
Alt efter den ønskede varighed af virkningen kan man kombinere ca. 10 - 300 mg af det hidtil ukendte depotøstrogen med 30 20 - 300 mg af et depotgestagen.
Man kan også injicere depotøstrogenet ifølge opfindelsen og indgive et sædvanligt gestagen såsom norethisteron, norge-strel, levonorgestrel eller cyproteonacetat hver dag oralt.
25
Implanteringspræparater kan indeholde det virksomme stof sammen med inerte materialer som f.eks. biologisk nedbrydelige polymerer. De virksomme stoffer kan også forarbejdes med s i 1 i -konekautsjuk til implantater.
30
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I kan fremstilles ved, at man foresterer en østriol-16-silylether med den almene formel II
35 7
DK 159323 B
R1
OH R
. 1 ^o-si - R2 ^ R3 I__ (II) jjkj hvor Ri, R2 og R3 er ens eller forskellige og betegner alkyl med 1-5 carbonatomer, phenyl eller benzyl, på i og for sig 10 kendt måde i 3- og Πβ-sti 11 ingen og derefter spalter silyl-etheren.
Forestringen af hydroxygrupperne i 3- og 170-sti11 ingen af ø-striol-16-silyletheren foregår på i og for sig kendt måde med 15 den tilsvarende roonocarboxylsyre RCOOH eller et derivat, især anhydridet eller chloridet af monocarboxylsyren, i nærværelse af en base. Som baser kommer især tertiære aminer, f.eks. py-ri d i n , 4-dimethylaminopyridin, collidin, triethylamin eller blandinger af disse aminer, på tale.
20
Den derpå følgende spaltning af silyletheren gennemføres ligeledes efter kendte metoder. En foretrukken metode er spaltning med tetrabutylammoniumfluorid i vandfrit tetrahydrofuran ved stuetemperatur.
25
De som udgangsforbindelser benyttede østriol-16-silylethere kan fremstilles ved omsætning af østriol med det tilsvarende silylchlorid i nærværelse af imidazol i dimethylformamid. Som silylchlorider kommer f.eks, tert-butyldimethylsilylchlorid, 30 dimethyl-2-(3-methylbutyl)-s ilylchlorid, trimethyl-, triphe-nyl- og tribenzylsilylchlorid på tale.
Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.
35
Eksempel 1 8
DK 159323 B
En til -20°C afkølet opløsning af 11,52 g 1,3,5(10)-østratri-en-3,16a, 17j8-tr iol i 200 ml dimethylformamid blandes efter 5 tilsætning af 6,52 g imidazol dråbevis med en opløsning af 13,24 g tert-butyldimethylsilylchlorid i 100 ml dimethylformamid. Denne reaktionsblanding omrøres i l time under yderligere køling og hældes derefter i isvand. Det dannede bundfald frafi 1treres, vaskes med vand og opløses i dichlormthan. Op-10 løsningen tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum.
Resten kromatograferes på kiselgel.
Udbytte 11,30 g 16a-(tert-butyldimethylsilyloxy)-l,3,5(10)-østratrien-3,170-diol. Smeltepunkt 194°C.
15 a) En opøsning af 750 mg 16a-(tert-butyldimethylsilyloxy)-l,3,5(10)-østratrien-3,17ø-diol i 3 ml pyridin blandes med 1,5 ml acetanhydrid. Efter en reaktionstid på 20 timer ved 20°C hældes opløsningen i isvand. Det udfældede bundfald frafiltre- 20 res, vaskes med vand og tørres. Der opnås 950 mg 3,17/3-diacet-oxy-16a-(tert-butyldimethylsilyloxy)-l,3,5(10)-østratrien.
b) 950 mg 3,17/3-diacetoxy-16a-(tert-butyldimethylsi lyloxy)-l,3,5(10)-østratrien opløses i 9,5 ml vandfrit tetrahydrofu- 25 ran. Opløsningen blandes med 950 mg tetrabutylammoniumfluorid og omrøres i 2¾ time ved 20°C. Reaktionsblandingen blandes med diethylether, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel med en pentan/diethylether-gradient (0 - 20% diethylether).
30
Udbytte 310 mg 3,170-diacetoxy-l,3,5(10)-østratrien-16a-ol 35 9
DK 159323 B
med et smeltepunkt på 132°C (fra diisopropylether).
[α]β = +96° (i chloroform).
EKSEMPEL 2.
v a) En opløsning af 500 mg 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- 5 1,3,5(10)-østratrien-3,173-diol i 2 ml pyridin blandes med 1,0 ml propionsyreanhydrid og henstår i 48 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen fortyndes med diethylether, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten kromatograferes med en pentan/diethylether-10 gradient (0 - 20% diethylether).
Udbytte 660 mg 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3,173-di-propionyloxy-1,3,5(10)-østratrien.
b) 660 mg 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3,173-dipropionyl-oxy-1,3,5(10)-østratrien omsættes (som beskrevet i eksempel 15 lb)) med tetrabutylammoniumfluorid. Efter tilsvarende oparbejdning fås 220 mg 3,173-dipropionyloxy-l,3,5(10)-østratrien-16a-ol med et smeltepunkt på 105°C (fra diisopropylether).
[a]^ = +90° (i chloroform) .
EKSEMPEL 3.
20 a) Opløsningen af 1,0 g 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- 1,3,5(10)-østratrien-3,173-diol i 4 ml pyridin og 2 ml smørsyreanhydrid henstår under tilsætning af 100 mg 4-dimethyl-aminopyridin i 20 timer ved stuetemperatur. Oparbejdningen foregår som beskrevet i eksempel 2 a). Der opnås 1,4 g 16a-25 (tert.-butyldimethylsilyloxy)-3,173“dibutyryloxy-l,3,5(10)- østratrien.
10
DK 159323 B
b) 1,4 g 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3,173-dibutyryloxy-1,3,5(10)-østratrien omsættes som beskrevet i eksempel 1 b). Efter tilsvarende oparbejdning opnås 900 mg 3,173-dibutyryloxy- 1.3.5 (10) -østratrien-16'α-οΐ som olie.
5 [a]22 = +84° (i chloroform) .
EKSEMPEL 4.
a) 1,0 g 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østra-trien-3,173-diol omsættes under de i eksempel 3 a) beskrevne reaktionsbetingelser med isosmørsyreanhydrid. Der opnås 1,3 g 10 16a- (tert.-butyldimethylsilyloxy) -3,17|3-diisobutyryloxy-l,3,5- (10)-østratrien.
b) Ud fra 1,3 g 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3,173-di-isobutyryloxy-1,3,5(10)-østratrien opnås under de i eksempel 1 b) beskrevne betingelser 830 mg 3,173-diisobutyryloxy-l,3,5-15 (10)-østratrien-16a-ol med et smeltepunkt på 114°C.
[a]22 = +86° (i chloroform).
EKSEMPEL 5.
a) Ud fra 1,0 g 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien-3,17(3-diol opnås med valerianesyreanhydrid under 20 de i eksempel 3 a) beskrevne betingelser 1,37 g 16a-(tert.- butyldimethylsilyloxy) -3,173~divaleryloxy-l,3,5(10)-østratrien.
b) Under de i eksempel 1 b) beskrevne betingelser opnås ud fra 1,37 g 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3,173-divaleryloxy- 1.3.5 (10)-østratrien 760 mg 3,17|3-divaleryloxy-l,3,5 (10)-25 østratrien-16a-ol som olie.
[a]22 = +79° (i chloroform).
DK 159323 B
11 EKSEMPEL 6, a) Ud fra 750 mg 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien-3,170-diol opnås med capronsyrkeanhydrid under de i eksempel 3 a) beskrevne reaktionsbetingelser 1,08 g 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3,170-dihexanoyloxy-l,3,5(10)-5 østratrien* b) Under de i eksempel 1 b) beskrevne betingelser fås af 1,08 g 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3,170-dihexanoyloxy-1,3,5(10)-østratrien 580 mg 3,170-dihexanoyloxy-l,3,5(10) -østratrien-16a-ol som olie.
10 [a]22 = +75° (i chloroform).
EKSEMPEL 7.
a) Ud fra 1,0 g 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien-3,17β-άίο1 får man med pivaloylchlorid under de i eksempel 3 a) beskrevne betingelser 1,38 g 16a-(tert.-butyl- 15 dimethylsilyloxy)-3,173-dipivaloyloxy-l,3,5(10)-østratrien.
b) 1,38 g 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3,173-dipivaloyl-oxy-1,3,5(10)-østratrien omdannes under de i eksempel 1 b) anførte reaktionsbetingelser .til 1,10 g 3,170-dipivaloyloxy-1,3,5(10)-østratrien-16a-ol.
20 Smeltepunkt 164°C.
[a]22 = +83° (i chloroform).
12
DK 159323 B
EKSEMPEL 8.
a) Ud fra 750 mg 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-l,3,5(10)-østratrien-3,173-diol fås med decanoylchlorid under de i eksempel 3 a) beskrevne betingelser 1,10 g 16a-(tert.-buty1- 5 dimethylsilyloxy)-3,173-didecanoyloxy-l,3,5(10)-østratrien.
b) 1,10 g 16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3,173~didecanoyl-oxy-1,3,5(10)-østratrien omdannes under de i eksempel 1 b) anførte betingelser til 580 mg 3,173-didecanoyloxy-l,3,5(10)-østratrien-16a-ol.
10 Smeltepunkt 64°C.
[a]22 = +63° (i chloroform).
EKSEMPEL 9.
a) Ud fra 1,0 g 16a-(tert,-butyldimethylsilyloxy)-1,3,5(10) -østratrien-3,173-diol fås med benzoylchlorid under de i ek- 15 sempel 3 a) beskrevne betingelser 1,34 g 3,173-dibenzoyl-oxy-16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien.
b) 1,34 g 3,173~dibenzoyloxy-16a-(tert.-butyldimethylsilyloxy) -1,3,5 (10) -østratrien omdannes under de i eksempel 1 b) angivne betingelser til 765 mg 3,173-dibenzoyloxy-l,3,5(10)- 20 østratrien-16a-ol.
13
DK 159323 B
Undersøgelser på rotter vedrørende østroqenvirkninqsstyrke og virkningsvarighed for udvalgte østriol-3.176-diestre ved samtidig bestemmelse åf østriolkoncentrat ionen i serum ved hjælp af RIA samt sammenligning med østrioltripropionat.
5
Ved den gennemførte undersøgelse skulle det opklares, om østriol fra forskellige syntetiserede diestere af østriol er til rådighed biologisk. Samtidigt bestemtes styrken og varigheden for østrogenvirkningen efter indgivelse af ækvimolære 10 doser af østriol i form af estere med varieret kædelængde.
Inden for undersøgelsens rammer undersøgtes følgende stoffer:
Molvægt Smp. (eC) 15 østriol-3,17/3-diacetat 372,5 131,8 østriol-3,170-dipropionat 400,5 104,8 østriol-3,16,17jS-tripropionat 456,6 olie østriol-3,17/S-dihexanoat 484,7 olie østriol-3,17/8-didecanoat 596,9 63,6 20 som sammenligningsstof: østriol (E3) 288,4 282 25 Bedømmelsen af østriol-estere med hensyn til deres østrogene aktivitet og potentielle depotegenskaber skete på voksne rotter der var underkastet ovariektomi, og som havde en gennemsnitlig legemsvægt på 200-250 g.
30 Stikprøveomfang/forsøgsgruppe a) stofgrupper 6 dyr b) vehikelkontrol 4 eller 6 dyr 35 14
DK 159323 B
Behandling og forsøgsvarighed
Prøve- eller referencestoffet blev indsprøjtet subkutant en gang på dag 1 (dl) af forsøget (»forsøgets start) i 0,2 ml 5 blanding af benzylbenzoat og ricinusolie i forholdet 2:3.
Ved de orienterende forsøg (prøve for akut virkning) blev dyrene aflivet på forsøgets dag 5. Undersøgelsens forsøgsafslutning til bedømmelse af protraherende virkninger rettede sig 10 derimod efter den pågældende prøveforbindelses virkningsvarighed. Per definition foregik autopsien, når der hos mindst 50% af de behandlede dyr i gruppen ikke optrådte østrogentypiske forandringer i vaginalepitelet, men senest på forsøgets dag 30.
15
Til eftervisning af østrogene effekter bedømtes de fra dag 1 til forsøgsafslutningen dagligt gennemførte vaginaludstryg-ninger cytologisk. Optræden af proøstrus, østrus eller meto-østrus blev bedømt som østrogen reaktion.
20
Til kontrol gennemførtes RIA-bestemmelser i serum af højden og i givet fald forløbet af E3~spejlet.
På grund af de forskellige sidekædelængder i de afprøvede E3-25 estere skete tilpasningen af doseringerne på molvægtbasis. De valgte ækvimolære doser udgjorde 1-3 eller 10-30 gange den 0- strogene tærskeldosis af E3 ved Allen-Doisy-test (AD-T).
\
De enkelte prøveforbindelser, de doserede mængder og de målte 30 østriolspejl i serum er opstillet i tabel 3.
35 15
DK 159323 B
73 c o m oo ej o σ» cd co >r p> * « » · * ‘ * -o CO ID σι O CM O 00 c eiui (om omo n
ffl V
+4 +1 -Η -H
3
.V
0 _
3 Q
(/] m co5f i-no nt> (0 % « fc. ·. *» * * *.
W 73 rH(0 0)0)0)CMHit-+l
O) Ht CO Of- O CD ID t—I
C Η H rH ' Σ 18 Ή Ή +1 +1 O)
C
Q1 ω i_t_ o σι co id c- o co o*-· ο» a> cm *·**»»**
4J +j 73 ION <DIO UH ON
H_«J C7I t- O Hi CD CO ID
<l}<|) Η N H
I -Η +1 -Η +1
—' CO
r- UJ \ I— o CO ίο O) ' O CO CO Hi CO 00 ε -Γ- lø (O coffl *»'**·*
tH 0(0' HN Oin OH I
0.1— 73 ri CO CO UO CO C- ID
·** (0 +) η Η N H
j* +1+1+(
E M
3 S- CO σ> u> to L O ‘ * “ * dl tf. CO 'i C*“ T-l
V) lo T-l C- CO CM CO CO O COLD CO Ht CM CO
O) +1 +1*» *»*«***- •r- o o·· ·* σ> cm oo c-'# co** w o
rH CO O) too O) iH (C H CO O) ID H
I— CO 73 73 73 rH rH C- CO CO rH rH
•>~> LU _ +1 <D ffl W +1 +1 +1 +1 O. 4- w to CO —» in ri f—i m co t- σι o ιη«ί· σι CM o οι c- co
^ ^ * * * * * * * * * %% tf- <»· Øl Ot CM O c- CO Hi ID tø Hi σ> to ο CM
<8 ui co co ni co η [» co c*- t-tø u)
rH 73 rH CO CM O rH C· rH CO rH rH C
Δ H+ I t-ι +1 O
S o +1+1 +1 +1 +i *— *0 t s- Ό
O <U
<4- <0 I*
Q. Hi t- CM CM CM CM Hi Hi CD CM C- O) C~ O) C
+4 * * * * · *.«. ·> * »· *·' *·" 0)0» tH CM CO CO ID σ»τΗ ΙΛτΗ CD t- lO CM CO C- •r-C Ό CO tH ID tH Hi CM LD CM Hi ID rH Hi £- (/)·!- ® WC +1 +1+1 +1 ++ +! +f *+~ 8 +> E ·-> *r m o
73 C_ +» i E
•I- Q. . .+1. (0 · · · t « i— w o o m o co+»o+»oc*o +· • · c · o · <0 · <0 · O *r-
.. w I+'WIOOT Ι-Ι-ΙΛΙ OWI OW^r-73 CM
CO I- — (8 r- ·! r— o. I— C I— C r— -r-r- IUOO> 0+^000.0) 0000(0001000+40+4 * i— q ··“ a r- 4> a ·ι- o 3. ··- i. a ·»” x a -t- o a ·· co ®
o Q £_ —.CO C- C- L· Cl CO c- OD ·» r— £_ o O
•a 3+4 00+400)+40.0) +iTC0 + £(O+O + £ O + C
(0 C· II) O UJ (/»*“ CM W*r"C0 inLinW‘rlD(/)'r-0(l)C.(/)(ll — I- O Q H« a Ό H Q 73 rH Q+4rHQ73rHQ73CM>+4QO *
Claims (10)
- 0. C - R 15 hvor RCO-, der kan være ens eller forskellige, hver betegner acylresten af en alifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aromatisk moncarboxylsyre med 2-10 carbonatomer.
- 2. Østrioldiester ifølge krav 1, kendetegnet ved, 20 at den er 3,17ø-diacetoxy-1,3,5(10)-østratrien-16a-ol.
- 3. Østrioldiester ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er 3,17ø-dipropionyloxy-l,3,5(l0-østratrien-16a-ol. 25
- 4. Østrioldiester ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3,170-diisobutyryloxy-1,3,5(10)-østratrien-16o-ol.
- 5. Østrioldiester ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3,l7£-divaleryloxy-l,3,5(10)-østratrien-16a-ol. 30
- 6. Østrioldiester ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3,l7/5-dihexanoyloxy-l,3,5(10)-østratrien-16o-ol.
- 7. Østrioldiester ifølge krav 1, kendetegnet ved, 35 at den er 3,170-dipivaloyloxy-l,3,5(10)-østratrien-16a-ol.
- 8. Østrioldiester ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3,17£-didecanoyloxy-l,3,5(10)-østratrien-16a-ol. DK 159323 B
- 9. Østrioldiester ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den 3,17|3-dibutyryloxy-l,3,5{10)-østratrien-16a-ol.
- 10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det 5 indeholder en forbindelse ifølge krav 1-9. i 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3418562 | 1984-05-16 | ||
| DE3418562 | 1984-05-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK213385D0 DK213385D0 (da) | 1985-05-14 |
| DK213385A DK213385A (da) | 1985-11-17 |
| DK159323B true DK159323B (da) | 1990-10-01 |
| DK159323C DK159323C (da) | 1991-03-25 |
Family
ID=6236262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK213385A DK159323C (da) | 1984-05-16 | 1985-05-14 | Oestrioldiestere samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4681875A (da) |
| EP (1) | EP0163596B1 (da) |
| JP (1) | JPS6194A (da) |
| CN (1) | CN1003856B (da) |
| AT (1) | ATE55610T1 (da) |
| AU (1) | AU571090B2 (da) |
| CA (1) | CA1285274C (da) |
| DD (1) | DD232920A5 (da) |
| DE (1) | DE3579193D1 (da) |
| DK (1) | DK159323C (da) |
| ES (1) | ES8603193A1 (da) |
| FI (1) | FI83087C (da) |
| GR (1) | GR851164B (da) |
| HU (1) | HU191789B (da) |
| IE (1) | IE58116B1 (da) |
| IL (1) | IL75206A (da) |
| NO (2) | NO160520C (da) |
| PT (1) | PT80472B (da) |
| ZA (1) | ZA853715B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3510555A1 (de) * | 1985-03-21 | 1986-09-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Estriolester |
| DE3511587A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Glykoester des estradiols und estriols |
| US4757062A (en) * | 1985-11-01 | 1988-07-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted benzoate ester prodrugs of estrogens |
| US5208227A (en) * | 1987-08-25 | 1993-05-04 | University Of Southern California | Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability |
| WO1989002272A1 (en) * | 1987-08-25 | 1989-03-23 | Gee Kelvin W | Compositions and methods for alleviating stress, anxiety and seizure activity |
| EP0394429B1 (de) | 1988-10-27 | 1996-01-10 | Schering Aktiengesellschaft | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
| JPH07101977A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| EP1358881A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-11-05 | Schering Aktiengesellschaft | Use of biogenic estriol diester prodrugs for the treatment of autoimmune diseases |
| KR101582726B1 (ko) * | 2013-12-27 | 2016-01-06 | 재단법인대구경북과학기술원 | 스테레오 타입의 거리 인식 장치 및 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB879014A (en) * | 1959-05-29 | 1961-10-04 | Organon Labor Ltd | Water-soluble derivatives of estriol |
| US3166473A (en) * | 1962-04-12 | 1965-01-19 | Mochida Pharm Co Ltd | New esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and novel pharmaceutical compositions containing new esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol |
| AU418344B2 (en) * | 1966-10-12 | 1971-10-27 | Gonatriene derivatives | |
| BE788500A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides aromatiques et procede de preparation |
| JPS5124511A (ja) * | 1974-08-23 | 1976-02-27 | Nisshin Steel Co Ltd | Netsukanatsuenkotaino keishareikyakuho |
| IT1037092B (it) * | 1974-12-13 | 1979-11-10 | Farmila Farma Milano | Tetraidopiranil eteri di estrugeni |
-
1985
- 1985-05-08 FI FI851826A patent/FI83087C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 EP EP85730070A patent/EP0163596B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-10 AT AT85730070T patent/ATE55610T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 DE DE8585730070T patent/DE3579193D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-11 CN CN85103839.5A patent/CN1003856B/zh not_active Expired
- 1985-05-13 DD DD85276276A patent/DD232920A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 DK DK213385A patent/DK159323C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 ES ES543152A patent/ES8603193A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 HU HU851816A patent/HU191789B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 GR GR851164A patent/GR851164B/el unknown
- 1985-05-15 PT PT80472A patent/PT80472B/pt active IP Right Revival
- 1985-05-15 JP JP60101663A patent/JPS6194A/ja active Granted
- 1985-05-15 IE IE120685A patent/IE58116B1/en unknown
- 1985-05-15 CA CA000481616A patent/CA1285274C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-15 NO NO851966A patent/NO160520C/no unknown
- 1985-05-15 ZA ZA853715A patent/ZA853715B/xx unknown
- 1985-05-16 IL IL75206A patent/IL75206A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-16 US US06/734,737 patent/US4681875A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-04 AU AU43301/85A patent/AU571090B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-22 NO NO86860233A patent/NO161375C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4738957A (en) | Estriol esters | |
| CA2123052C (en) | Monomeric bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments | |
| KR100956912B1 (ko) | 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 및 그의 제조를 위한중간체, 및 약제 및 제약 제제의 제조를 위한 상기17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 용도 | |
| DK159323B (da) | Oestrioldiestere samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| EA001577B1 (ru) | 7альфа-(кси-аминоалкил)эстратриены, способ их получения, фармацевтические препараты, содержащие эти 7альфа-(кси-аминоалкил) эстратриены, и их применение для изготовления лекарственных средств | |
| US6437158B1 (en) | Testosterone derivative | |
| NL192206C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een 13ß-alkyl-17Ó-ethynyl-17ß- alkanoyloxy-gon-4-en-3-on-oxim verbinding, werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten met een dergelijke verbinding alsmede de gevormde farmaceutische preparaten. | |
| JONES | Effects of testosterone, testosterone metabolites and anti-androgens on the function of the male accessory glands in the rabbit and rat | |
| HU188923B (en) | Process for preparing 19-mercapto-androstane derivatives | |
| FI57114B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider | |
| NO167865B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater. | |
| JPS6131115B2 (da) | ||
| US6756366B1 (en) | Orally active androgens | |
| US4054651A (en) | Method of contraception | |
| EP0573977A2 (en) | Novel estradiol derivative-chlorambucil conjugate, process for preparing the same, and pharmaceutical composition | |
| SK9542003A3 (en) | 11beta-Halogen steroids, their producing and use for the production of pharmaceutical agents and pharmaceutical compositions comprising 11b-halogen steroids | |
| US4560512A (en) | Derivatives of steroid compounds linked to cyotoxic agents | |
| EP0105404A1 (en) | Derivatives of steroid compounds linked to cyotoxic agents and process for their preparation | |
| US20040142915A1 (en) | 11beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer | |
| PL75312B2 (en) | 17alpha-ehtynylestriols[au3982772a] | |
| HK1079215B (en) | 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES, USES THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS | |
| HK1077832B (en) | 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES AND INTERMEDIATES FOR THE FRODUCTION THEREOF, AND USE OF SAID 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES FOR PRODUCING MEDICAMENTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |