JPH07101977A - ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 - Google Patents

ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤

Info

Publication number
JPH07101977A
JPH07101977A JP5273014A JP27301493A JPH07101977A JP H07101977 A JPH07101977 A JP H07101977A JP 5273014 A JP5273014 A JP 5273014A JP 27301493 A JP27301493 A JP 27301493A JP H07101977 A JPH07101977 A JP H07101977A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
added
growth factor
ethyl acetate
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP5273014A
Other languages
English (en)
Inventor
Koichi Niimura
浩一 新村
Takako Kawabe
隆子 川辺
Tsutomu Wada
勉 和田
Tsuyoshi Saito
強 斎藤
Kenji Sakauchi
堅二 坂内
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kureha Corp
Original Assignee
Kureha Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kureha Corp filed Critical Kureha Corp
Priority to JP5273014A priority Critical patent/JPH07101977A/ja
Priority to US08/317,644 priority patent/US5478818A/en
Priority to AU74231/94A priority patent/AU664809B2/en
Priority to CA002133281A priority patent/CA2133281A1/en
Priority to KR1019940025425A priority patent/KR950011462A/ko
Priority to EP94307220A priority patent/EP0646592A1/en
Priority to US08/407,962 priority patent/US5491138A/en
Priority to US08/408,389 priority patent/US5480878A/en
Priority to US08/408,381 priority patent/US5561125A/en
Publication of JPH07101977A publication Critical patent/JPH07101977A/ja
Priority to US08/692,154 priority patent/US5633393A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0077—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、
Ｒ2はアシルまたはベンジル、Ｒ3はカルボニル又はメチ
レン、ｍは１〜３の整数、ｎは０〜３の整数、及びＸは
ヒドロキシ又はハロゲン）の新規なエストラジオール誘
導体及びその増殖因子阻害剤に係る。 【効果】 従来の結合体が有する選択的生理活性作用を
維持しながら、エストロゲン作用を極微弱にする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ホルモン作用を軽減し
た新規なエストラジオール誘導体に関する。詳しくは、
エストラジオール誘導体とアルキル化剤とを化学的に結
合した結合体及びその結合体を含有する増殖因子阻害剤
に係わる。
【０００２】
【従来の技術】従来の抗腫瘍剤の中には、強力な抗腫瘍
作用を有するものであっても、その薬効を十分に発揮し
ていないものが多い。その主たる理由は、副作用のため
に投与量が制限されることにある。解決手段の一つとし
て、腫瘍部位に対して特異的親和性を有する担体物質に
抗腫瘍剤を結合させ、抗腫瘍剤−担体結合体を形成する
方法がある。こうして、抗腫瘍剤を腫瘍部位に特異的に
集積させ、副作用を抑制しながら抗腫瘍作用を効果的に
発揮させようとするものである。この考え方に基づい
て、既にエストラジオール−クロラムブチル結合体及び
それを主成分とする抗腫瘍剤が提案されている（特公昭
５８−１０３９７号公報）。この抗腫瘍剤は、腫瘍部位
に特異的に集積され、強い抗腫瘍効果を発揮する。しか
も正常細胞に対する影響は、極めて少ない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、抗腫瘍
剤は長期投与されるため、短期投与では問題にならない
ほどの微弱な副作用であっても、それらが集積されて無
視できない問題になることがある。特に癌患者の体力は
衰えているので、微弱な副作用の集積が強調されること
になる。こうした問題の一つは、このエストラジオール
−クロラムブチル結合体から体内で遊離する微量のエス
トロゲンによる作用である。前記結合体の長期投与によ
り、微量の遊離エストロゲンが集積され、その副作用を
起こすことがある。こうしたエストロゲン作用が問題と
なる。本発明者は、この課題を解決すべく鋭意研究した
結果、エストラジオール環に特定の置換基を導入するこ
とにより、エストロゲン作用が軽減される事を見いだし
た。このエストラジオール誘導体とアルキル化剤との結
合体は本来有する選択的生理活性を維持しながら、エス
トロゲン活性を軽減した、有用性の極めて高い、改良さ
れた新規結合体である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、一般
式（Ｉ）：
【化３】 （式中Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はＣ1〜Ｃ4アル
コキシ、Ｒ2はアシル又はベンジル、Ｒ3はカルボニル又
はメチレン、ｍは１〜３の整数、ｎは０〜３の整数、及
びＸはヒドロキシ又はハロゲン、好ましくはＲ1はＨ、
Ｃ1〜Ｃ2アルキル、又はＣ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｒ2はベ
ンゾイル又はベンジル、ｍは２の整数、及びｎは１〜２
の整数）のエストラジオール誘導体−アルキル化剤結合
体（以下本化合物と称する）に関する。また本化合物を
含有する増殖因子阻害剤にも関する。
【０００５】本化合物の構成成分であるエストラジオー
ル誘導体部分の化学構造は上述の通りであるが、更に好
ましくは Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、又はＣ1〜Ｃ2ア
ルコキシ、最も好ましいのはＲ1がメチルで１位及び／
又は４位に存在するものである。エストラジオール誘導
体部分の３位はヒドロキシの水素をアシルもしくはベン
ジルで置換される。アシルは例えば、ベンゾイル、アセ
チル、パルミトイル、ステアロイル、リノレイル等であ
り、好ましくはベンゾイルである。エストラジオール誘
導体部分の１７位配座は、β配座、α配座、又はその混
合物であってもよいが、β配座が好ましい。
【０００６】本化合物は、例えば以下の方法によって調
製することができる。下記化５で示される一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物の合成例を化４で示す。
【化４】
【０００７】ステップ（ａ）〜（ｇ）に分けて示す。 ステップ（ａ） 一般式（ＶＩ）の化合物（Ｄ．Ｊ．Ｃｒｉｓｐｉｎ；
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ｃ），１０，１９７０等に準
じて得られる）にベンジルハライド等を水素化ナトリウ
ムの存在下で室温で反応させて一般式（Ｖ）の化合物を
得る。 ステップ（ｂ） 一般式（Ｖ）の化合物とＣ1ーＣ3の直鎖アルキレングリ
コールをｐ−トルエンスルホン酸の存在下で８０〜１４
０℃で反応させて一般式（ＩＶ）の化合物を得る。 ステップ（ｃ） 一般式（ＩＶ）の化合物を塩化アルミニウムと水素化リ
チウムアルミニウムの存在下で３０〜７０℃で処理して
一般式（ＩＩーＡ）の化合物を得る。 ステップ（ｄ） 一般式（ＩＩ−Ａ）の化合物とテトラヒドロピラン（Ｔ
ＨＰ）を４〜６０℃で反応させて一般式（Ｘ）の化合物
を得る。 ステップ（ｅ） 一般式（Ｘ）の化合物を０〜３０℃でＨ2ガス中、Pd/Ｃ
で処理することにより脱ベンジル化して一般式（ＩＸ）
の化合物を得る。 ステップ（ｆ） 一般式（ＩＸ）の化合物に１０〜３０℃でアシルハライ
ドを反応させて一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。 ステップ（ｇ） 一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱ＴＨＰ化して一般式
（ＩＩ−Ｂ）の化合物を得る。更に一般式（ＩＩ）の化
合物をその塩やハロゲン化物にしてもよい。そのハロゲ
ン化物はＸがＯＨである一般式（ＩＩ）の化合物をｐ−
トルエンスルホニルクロライド及びハロゲン化ナトリウ
ム等で処理する事によって得られる。その塩は一般的な
方法により得られる。
【０００８】化５の一般式（ＩＩ）の化合物
【化５】 （式中Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はＣ1〜Ｃ4アル
コキシ、Ｒ2はアシルまたはベンジル、ｍは１〜３の整
数、ｎは０〜３の整数、及びＸはヒドロキシ又はハロゲ
ン、好ましくはＲ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、又はＣ1〜
Ｃ2アルコキシ、Ｒ2はベンゾイル又はベンジル、ｍは２
の整数、及びｎは１〜２の整数、最も好ましくはＲ1が
メチルで１位及び／又は４位に存在する。）は上式で示
される。一般式（ＩＩ）の化合物と化６の一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を反応させて一般式（Ｉ）の化合物を得
る。
【０００９】
【化６】 （式中Ｒ4はカルボキシ、ヒドロキシもしくはその塩、
ハロゲン、エステル、酸クロライド、酸無水物、又はメ
チルハライド、Ｘはハロゲンもしくはヒドロキシ反応
は、ジクロロメタン、ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、アセ
トン、トルエン、四塩化炭素、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン等の有機溶媒中で行うことができる。必要に
応じて、アルカリ水溶液、水素化ナトリウム、塩化チオ
ニル等を加える。反応は、−３０〜１５０℃、好ましく
はー１０〜１００℃で、３分〜４８時間、好ましくは５
分〜２４時間行うことができる。反応生成物を常法によ
り精製して、本化合物を得ることができる。一般式
（Ｉ）の化合物でエストラジオールの３位がベンジルオ
キシである化合物をＨ2とＰd／Ｃで処理して脱ベンジル
化し、次に目的のアシルに対応する酸クロライド又は酸
無水物等を反応させてエストラジオールの３位がアシル
オキシである本化合物を得る事が出来る。精製法として
は、抽出、クロマトグラフィー、結晶化、再沈殿等を利
用することができる。
【００１０】本化合物の毒性及び薬理作用は次のとおり
である。 （１）毒性：本化合物を、ＩＣＲマウスに１００ｍｇ／
ｋｇの量で腹腔内投与し、１週間観察したが、死亡例は
認められなかった。 （２）エストロゲン作用（子宮重量法）：本化合物につ
いてエストロゲン作用を調べた．エストロゲン作用は軽
減された。 （３）乳癌由来の細胞（ＳＣ−１１５）を用いたテスト
ステロン添加系における増殖阻害効果（ＩＣ50）：本化
合物について、テストステロン依存性のＳＣ−１１５細
胞を用い、無血清培養系でトリチウムラベルしたチミジ
ンの取り込みを調べたが、強い抑制効果を認めた。
【００１１】本化合物のエストロゲン作用は極微弱化さ
れ、毒性も低く、増殖因子阻害作用を有するので増殖因
子阻害剤として有用である。更に腫瘍細胞の増殖因子阻
害作用を有するので、抗腫瘍剤として有用である。抗腫
瘍剤としては、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、直腸癌、
結腸癌、腎癌、造血器癌、肝癌、泌尿器癌、その他の固
形癌等に有効である。更に本化合物は前立腺肥大因子抑
制作用を有するので抗前立腺肥大症剤として有用であ
る。本化合物を増殖因子阻害剤として使用する場合に
は、任意慣用の方法で、各種経路の投与用に調製するこ
とができる。製剤例としては、カプセル、シロップ、丸
薬、錠剤等の経口剤、注射剤、外用剤、座剤等を挙げる
ことができる。外用剤の例としては、白色ワセリン等の
通常の基剤にラウリン酸ジエタノールアミド等の経皮浸
透助剤を含有する固形剤等をあげることができる。
【００１２】製剤中には、本化合物を好ましくは０．０
１〜７５重量％、より好ましくは0．０５〜２５重量％
の量で含有させることができる。本化合物は、経口、経
皮、筋肉内、静脈内、動脈内、直腸内等の経路によって
投与することができる。投与量は、投与方式及び治療の
程度によって異なるが、大略次のとおりである。成人に
対し、経口投与量は１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ、非経口投与量は１日当たり０．０１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇである。
【００１３】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。化合物の物性値は次の方法により測定した。 （１）薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）：Ｗｈａ
ｔｍａｎ社製シリカゲル薄層プレートＬＫ６ＤＦ（２５
０μｍ層厚） （２)元素分析：柳本Ｃ・Ｈ・Ｎ コーダーＭＴ−３型
〔（株）柳本製作所〕 （３）質量スペクトル：マススペクトルメーターＪＭＳ
−ＤＸ３０３〔日本電子（株）〕 （４）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ＪＮＭ−ＧＳＸ−５００
〔日本電子（株）〕 （５）赤外線吸収スペクトル：赤外分光光度計Ａー２０
２〔日本分光〕
【００１４】実施例１ ３ーベンジルオキシ−１，３，５（１０）ーエストラト
リエンー１７−オン（Ｖー１）の合成：ナス型フラスコ
（３００ｍｌ）に、３ーヒドロキシー１，３，５（１
０）−エストラトリエンー１７ーオン（ＶＩー１）
（２．７０ｇ）、蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（２０ｍｌ）、及びジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（４ｍｌ）を加え、溶解した。この溶液に水素化ナ
トリウム（０．２４ｇ）及び臭化ベンジル（１．８８
ｇ）を加え、室温で１晩攪拌した。この反応液に蒸留水
を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、更に酢酸
エチル（５０ｍｌ）で抽出した。これら有機層を蒸留水
及び飽和食塩水で洗浄した。洗浄液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮して標題の化合物（Ｖ−１）
（３．４８ｇ）を結晶として得た。 収率：９６．５％ 元素分析 Ｃ25Ｈ28Ｏ2として 実測値：Ｃ８２．６５；Ｈ７．８２ 理論値：Ｃ８３．２９；Ｈ７．８３ 融点：１２９．２〜１３０．８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3，δｐｐｍ）：０．９１（ｓ，
３Ｈ），１．３９〜１６６（ｍ，８Ｈ），１．９４〜
２．０８（ｍ，３Ｈ），２．１２〜２．１７（ｍ，１
Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），
２．４９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），５．０
４（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１
Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：３４６０ｍ，３０８０ｍ，
３０５０ｍ，２９４０ｓ，２９８０ｓ，１７３８ｓ，１
６０５ｓ，１５８０ｍ，１５１０ｓ Ｒｆ：０．４６（ヘキサン／酢酸エチル（２：１））
【００１５】実施例２ ３ーベンジルオキシー１，３，５（１０）ーエストラト
リエンー１７ーシクロエチレンケタール（ＩＶー１）の
合成：３ーベンジルオキシー１，３，５（１０）ーエス
トラトリエンー１７ーオン（Ｖー１）（０．１１ｇ）、
エチレングリコール（０．２３ｇ）、及びｐ−トルエン
スルホン酸（０．６ｍｇ）にベンゼンを加えた。この混
合物をＤｅａｎーＳｔａｒｋ装置を使用して１２０℃で
共沸させ、１晩攪拌した。反応液に過剰のトリエチルア
ミンを加え、減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽
出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮し、結晶（０．１４ｇ）を得た。こ
の結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル（４：１））にて精製し、標題の化合物（ＩＶ
−１）（０．１１ｇ）を白色結晶として得た。 収率：９４．０％ 元素分析Ｃ27Ｈ32Ｏ3として 実測値：Ｃ７９．８１；Ｈ７．９６ 計算値：Ｃ８０．１６；Ｈ７．９７ 融点：１２４．５〜１２５．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3，δｐｐｍ）：０．８８（ｓ，
３Ｈ），１．３２〜１．５７（ｍ，６Ｈ），１．６４
（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．９１（ｍ，４Ｈ），２．
０３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３１
（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，
２Ｈ），３．８７〜３．９８（ｍ，４Ｈ），６．７１
（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．２０
（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，
２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：３４６０ｍ，３１００ｍ，
３０７０ｍ，３０２０ｓ，２９５０ｓ，２９１０ｓ，２
８５０ｓ，１６１０ｓ，１５９０ｍ Ｒｆ：０．５６（ヘキサン／酢酸エチル（２：１））
【００１６】実施例３ ２ー［３ーベンジルオキシー１，３，５（１０）ーエス
トラトリエンー１７βーオキシ］エタノール（ＩＩ−
１）の合成：ナス型フラスコ（１００ｍｌ）に塩化アル
ミニウム（１４．９ｍｍｏｌ）及び無水エーテル（４ｍ
ｌ）を０℃で加え３０分間攪拌した。これに、水素化リ
チウムアルミニウム（３．６ｍｍｏｌ）と無水エーテル
（４ｍｌ）の懸濁液を加え、更に３０分間攪拌した。こ
の溶液に３ーベンジルオキシー１，３，５（１０）−エ
ストラトリエンー１７ーシクロエチレンケタール（ＩＶ
ー１）（３．６ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２０ｍｌ）
溶液を加え、約５０℃で３時間加熱還流し、０℃で蒸留
水を加えた。この溶液をナス型フラスコ（５００ｍｌ）
に移し、溶質をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
し、結晶（１．３４ｇ）を得た。この結晶をヘキサンで
洗浄して標題の化合物（ＩＩ−１）（１．２０ｇ）を白
色結晶として得た。 収率：８１．０％ 元素分析Ｃ27Ｈ32Ｏ3として 実測値：Ｃ７９．４３；Ｈ８．４３ 計算値：Ｃ７９．７７；Ｈ８．４３ 融点：８２．８〜８４．３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3，δｐｐｍ）：０．８０（ｓ，
３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０〜１．５７
（ｍ，７Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，
１Ｈ），２．０１〜２．０７（ｍ，５Ｈ），２．２３
（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，
１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１
Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），
６．７０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．
１９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３７
（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：３４６０ｓ，３１００ｍ，
３２６０ｍ，２９５０ｓ，２９００ｓ，１６１０ｓ，１
５９０ｍ，１５１５ｓ Ｒｆ：０．２２（ヘキサン/酢酸エチル（２：１））
【００１７】実施例４ ２ー［３ーベンゾイルオキシ−１，３，５（１０）ーエ
ストラトリエンー１ーメチルー１７βーオキシ］エタノ
ール（ＩＩー３）の合成：ナス型フラスコ（１００ｍ
ｌ）に実施例３と同じ方法で得た２ー［３ーベンジルオ
キシー１，３，５（１０）ーエストラトリエンー１ーメ
チルー１７βーオキシ］エタノール（ＩＩー２）（融点
１０３．５〜１０４．５℃）（２．３１ｇ）及びジクロ
ロメタン（１５ｍｌ）を加え、溶解した。この溶液にジ
ヒドロピラン（９２４ｍｇ）及びピリジウムパラトルエ
ンスルホン酸（ＰＰＴＳ）（１３８ｍｇ）を加え、室温
で一晩攪拌した。反応液を蒸留し、残留物を酢酸エチル
（５０ｍｌ）に溶解し、水（１５ｍｌ）で２回洗浄し、
次に飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。洗浄液をＮａ
2ＳＯ4で乾燥し、濾別し、蒸留し、オイル状物（３．１
９ｇ）を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル（５：１））にかけて精製物
（２．４２ｇ）を得た。反応進展はＲｆにより確認し
た。この精製物をジオキサン（２３８ｍｌ）に溶解し、
１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、Ｈ2ガス中室温で５時間処理
して、脱ベンジル化合物（１．７７ｇ）を得た。これを
乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、ピリジン
（８．５ｍｌ）及び塩化ベンゾイル（５９６．０ｍｌ）
を加えて室温で一晩攪拌した。攪拌液を蒸留した。残留
物を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）
で２回洗浄し、次に飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し
た。洗浄液を蒸留し、残留物を結晶化した。結晶化物を
濾過し、採取し、ヘキサン（３ｍｌ）で洗浄してベンゾ
イル化合物（１．５３ｇ）を得た。これをエタノール
（８５ｍｌ）及びＰＰＴＳ（１．２４ｇ）に溶解し、４
０℃で２時間攪拌し、蒸留した。残留物を酢酸エチル
（１００ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）及び塩酸水溶
液（１Ｎ、３０ｍｌ）で洗浄した。洗浄液をＮ2ＳＯ4で
乾燥し、濾別し、蒸留した。残留物を結晶化し、再び酢
酸エチル／ヘキサン（１：３）（５０ｍｌ）で溶解し、
再結晶化した。結晶を濾過し、ヘキサン（２０ｍｌ）で
洗浄し、真空乾燥して標題の化合物（ＩＩー３）（１．
０７ｇ）を白色針状晶として得た。 融点 ：１８５〜１８７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：３５００ｂｒ，２９５０
ｍ，２８８０ｍ，１７３５ｓ，１６００ｗ，１５８０
ｗ，１４５０ｍ，１３８０ｗ，１３４０ｗ，１３２０
ｗ，１２６５ｓ，１２２０ｓ，１１６０ｍ，１１００
ｍ，１０８５ｓ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3，δｐｐｍ）：０．８０（ｓ，
３Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２
Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），
１．８０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．２
３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，１Ｈ），２．６５
（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，
１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２
Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），
７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），８．１
８（ｍ、２Ｈ） 質量スペクトル（m/ｅ）：４３４（Ｍ+)，４１６，３１
２，２６８，２５１，２２７
【００１８】実施例５ １ー［３ーベンジルオキシー１，３，５（１０）ーエス
トラトリエンー１７βーオキシ］ー２ー［４ー［ｐ−
［ビス（２ークロロエチル）アミノ］フェニル］ブトキ
シ］エタン（Ｉ−１）の合成：ナス型フラスコ（２００
ｍｌ）に２ー［３ーベンジルオキシー１，３，５（１
０）ーエストラトリエンー１７βーオキシ］エタノール
（ＩＩ−１）（６１ｍｇ）及び蒸留したＤＭＦ（０．５
ｍｌ）を加え、溶解した。この溶液に０℃で水素化ナト
リウム（５ｍｇ）を加えた。さらに、４ー［ｐ−［ビス
（２ークロロエチル）アミノ］フェニル］ヨードブタン
（Ｒｆ＝０．６４、リンモリブデン酸試薬）（９０ｍ
ｇ）を０℃で加え、３時間攪拌した。反応液に蒸留水を
加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層
を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。洗浄液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物（０．１９
ｇ）を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフー
（ヘキサン／酢酸エチル（６：１））にて精製し、標題
の化合物（Ｉー１）（５６．１ｍｇ）を油状物として得
た。 収率：５５．１％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3，δｐｐｍ）：０．７９（ｓ，
３Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．２９〜１．５８
（ｍ，１０Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．８６
（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，
１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔ，２
Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ），
３．５０（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．５
９（ｓ，５Ｈ），３．６６（ｍ，５Ｈ），５．０３
（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，
１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２
Ｈ），７．１ ８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１
Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：２９５０ｓ，２８７０ｓ，
１６３８ｓ，１５７５ｍ，１５２５ｓ，１５１０ｓ，１
４５５ｍ Ｒｆ：０．５８（ヘキサン／酢酸エチル（２：１））
【００１９】実施例６ １ー［３ーベンゾイルオキシー１，３，５（１０）ーエ
ストラトリエンー１７βーオキシ］ー２ー［４ー［ｐ−
［ビス（２ークロロエチル）アミノ］フェニル］ブトキ
シ］エタン（Ｉ−２）の合成：ナス型フラスコ（１００
ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（８３．１ｍｇ）を０℃
で加え、次に１，４ージオキサン（３ｍｌ）を少しずつ
加えた。これに１ー［３ーベンジルオキシー１，３，５
（１０）ーエストラトリエンー１７βーオキシ］ー２ー
［４ー［ｐ−［ビス（２ークロロエチル）アミノ］フェ
ニル］ブトキシ］エタン（Ｉー１）（０．１１ｇ）の
１，４ージオキサン（５ｍｌ）溶液を０℃で少量ずつ加
えた。混合物を室温に昇温し、水素ガス下で２時間攪拌
した。この反応液を１，４ージオキサンで共洗いしなが
ら濾紙にて濾過し、濾過液を減圧濃縮して油状物（９
２．７ｍｇ）を得た。この油状物をジクロロメタン
（０．５ｍｌ）に溶解し、０℃でピリジン（０．３ｍ
ｌ）及び塩化ベンゾイル（０．０２ｍｌ）を加え、室温
で１晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。洗浄液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物（１１６．
７ｍｇ）を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル（４：１））にて精製し
て標題の化合物（Ｉ−２）（７４．１ｍｇ）を白色結晶
として得た。 融点：９６．８〜９８．７℃ 質量スペクトル（ｍ/ｅ）：７０５（Ｍ+） Ｒｆ：０．５４（ヘキサン／酢酸エチル（２：１）） 同様にして１ー［３ーベンゾイルオキシー１，３，５
（１０）ーエストラトリエンー１ーメチルー１７βーオ
キシ］ー［４ー［ｐ−［ビス（２ーヒドロキシエチル）
アミノ］フェニル］ブトキシ］エタン（Ｉ−３）を得
た。 Ｒｆ：０．３６（ｎーヘキサン／酢酸エチル） 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：７０５（Ｍ+），６５６，
３７１，２２４，１０５ＲＩ：３０９５ｗ，２９５０
ｓ，２８８０ｓ，１７４０，１６２２ｓ，１５２５ｓ，
１４６０ｓ，１３９６ｍ，１３６０ｓ 更に１ー［３ーベンゾイルオキシー１，３，５（１０）
ーエストラトリエンー１７βーオキシ］ー［４ー［ｐ−
［ビス（２ーヒドロキシエチル）アミノ］フェニル］ブ
トキシ］エタン（Ｉ−４）を合成した。
【００２０】実施例７ １ー［３ーベンジルオキシー１，３，５（１０）ーエス
トラトリエンー１７βーオキシ］ー２ー［４ー［ｐ−
［ビス（２ークロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリ
ルオキシ］エタン（Ｉ−５）の合成：ナス型フラスコ
（３００ｍｌ）に２ー［３ーベンジルオキシー１，３，
５（１０）ーエストラトリエンー１７βーオキシ］エタ
ノール（ＩＩ−１）及びジクロロメタン（５ｍｌ）を加
え、溶解し、次にピリジン（９５ｍｌ）を０℃で加え
た。この溶液にクロラムブチル（０．３ｇ）及び過剰の
塩化チオニルを滴下し、室温で約５分間攪拌した。この
反応液にベンゼンを加え減圧濃縮を３回行った。濃縮物
を少量のジクロロメタンで共洗いしながら０℃で加え、
１晩攪拌した。反応物を冷水に注ぎ、ジエチルエーテル
（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物（０．７２ｇ）
を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル（４：１））にて精製し、標題
の化合物（Ｉ−５）（０．４９ｇ）を得た。 収率：７１．１％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3，δｐｐｍ）：０．７８（ｓ，
３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２９〜１．５８
（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，
１Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１
Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），
２．５（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．４２
（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｍ，５Ｈ），３．６７（ｍ，
５Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２
Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），
６．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．
１８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．３７
（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：３４６０ｍ，３０８０ｍ，
３０５０ｍ，２９４０ｓ，２９８０ｓ，１７３８ｓ，１
６０５ｓ，１５８０ｍ，１５１０ｓ Ｒｆ：０．５４（ヘキサン/酢酸エチル（２：１）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：６９１（Ｍ+），６３７
【００２１】実施例８ １ー［３ーベンゾイルオキシー１，３，５（１０）ーエ
ストラトリエンー１７βーオキシ］ー２ー［４ー［ｐ−
［ビス（２ークロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリ
ルオキシ］エタン（Ｉ−６）の合成：ナス型フラスコ
（１００ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（３２０．７ｍ
ｌ）を加え、更に１，４ージオキサン（１５ｍｌ）を０
℃で少しずつ加えた。これに１ー［３ーベンジルオキシ
ー１，３，５（１０）ーエストラトリエンー１７βーオ
キシ]ー２ー［４ー［ｐ−［ビス（２ークロロエチル）
アミノ］フェニル］ブチリルオキシ］エタン（Ｉ−５）
の１，４ージオキサン（１５ｍｌ）溶液を０℃で少量ず
つ加えた。混合液を室温に昇温し、水素ガス下で１時間
攪拌した。この反応液を１，４ージオキサンで洗いなが
ら濾紙にて濾過し、濾過液を減圧濃縮して油状物（０．
２７ｇ）を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：１））にて精製し
て１ー［３ーヒドロキシー１，３，５（１０）ーエスト
ラトリエンー１７βーオキシ］ー２ー［４ー［ｐ−［ビ
ス（２ークロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリルオ
キシ］エタン（０．２６ｇ）（Ｒｆ０．２５、ヘキサン
／酢酸エチル（３：１））を油状物として得た。
【００２２】この油状物の１，４−ジオキサン（１ｍ
ｌ）溶液に、０℃でピリジン（０．８ｍｌ）及び塩化ベ
ンゾイル（０．１ｍｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌
した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗浄した。洗浄液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物（０．３６ｇ）を得
た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル（４：１））で精製して標題の化合物
（Ｉ−６）（０．１２ｇ）を白色結晶として得た。 収率：７１．１％ 元素分析Ｃ41Ｈ49Ｏ5ＮＣｌ2として 実測値：Ｃ６８．８７；Ｈ６．８４；Ｎ２．１２ 計算値：Ｃ６９．６８；Ｈ６．９９；Ｎ１．９８ 融点：１１３．７〜１１５．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3，δｐｐｍ）：０．８０（ｓ，
３Ｈ），１．３５〜１．５７（ｍ，８Ｈ），１．９３
（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，
２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２
Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ），３．６１（ｍ，５Ｈ），
３．６８（ｍ，５Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），６．６
５（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９７
（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，
１Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｔ，１
Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：２９９０ｍ，２９５０ｍ，
２９００ｍ，１７５５ｓ，１７３５ｓ，１６２０ｍ，１
６１０ｍ，１５３０ｍ，１５１５ｍ Ｒｆ：０．４８（ヘキサン/酢酸エチル（２：１）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１０５（Ｐｈ−ＣＯ，１０
０），１２８（２ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ，２８），６５６（Ｍ
−ＣＨ2Ｃｌ，４５），７０５（Ｍ+，５０）
【００２３】実施例９ 毒性：生後６週齢のＩＣＲ雌マウス（平均体重２５ｇ）
に胡麻油（３％ベンジルアルコール含）に溶解した本化
合物を１００ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内に一回投与し
た。投与してから７日後まで観察したが、いずれの化合
物にも死亡例は認められなかった。
【００２４】実施例１０ エストロゲン作用（子宮重量法）：Ｗｉｓｔａｒの３週
齢雌性ラットに胡麻油（３％ベンジルアルコール含）に
溶解した本化合物を１回皮下投与し、２４時間後の子宮
を採取して重量（対体重比）を測定した。（子宮重量／
体重）比と投与量との関係より、対照群（エストラジオ
ール）の１ｍｇ／ｋｇ投与における子宮重量／体重比を
２倍にする本化合物の投与量を求めた。（３ーベンゾイ
ルオキシ−１，３，５（１０）ーエストラトリエンー１
７βー［４ー［ｐ−［ビス（２ークロロエチル）アミ
ノ］フェニル］ブチリルオキシ］アセテート）を比較物
質とした。結果を表１に示す。
【表１】
【００２５】実施例１１ ＳＣ−１１５細胞を用いたテストステロン添加系におけ
る増殖阻害効果（ＩＣ50）：プレート（９６穴）にＳＣ
−１１５細胞（５０００個／ウエル）を培養液（２００
μｌ／ウエル、 Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２／ＭＥＭ−Ｅ
（９８％）、デキストラン処理したウシ胎児血清（２
％）、及びテストステロン（１ｘ１０-8Ｍ））で植え込
み、２４時間培養した。培養液を除去し、本化合物の入
った培養液（Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２／ＭＥＭ−Ｅ、ウシ
血清アルブミン（０．１％）、テストステロン（１ｘ１
０-8Ｍ）、本化合物）と交換した。この培養液は２日毎
に交換し、７日間培養した。チミジン（１μｃｉ／ｍ
ｌ、トリチウムラベル）を添加して５時間後、培養液を
除去した。細胞をＰＢＳで洗浄し、氷冷トリクロロ酢酸
（１０％）で２回洗浄した。細胞を０．５規定水酸化ナ
トリウムに溶解し、０．５規定塩酸で中和した。液体シ
ンチレーションカウンターで中和液の放射能の測定を行
った。予め求めておいた検量線によって増殖阻害効果
（ＩＣ50）を求めた。結果を表２に示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】実施例１２ 製剤例： 本化合物（Ｉー１） ３０部 マンニット ３５部 ソルビット ２５部 カルボキシメチルセルロース ５部 ステアリン酸マグネシウム ５部 タルク ４０部 上記成分をよく混和し、混和物を圧縮して直径１０mmの
錠剤とした。
【００２８】
【発明の効果】本発明の新規化合物を構成するエストラ
ジオール誘導体部分は、従来公知のエストラジオール誘
導体部分においても存在したＡ環の３位置換基に加え
て、更に１７位エーテル結合を担持する。こうした構造
により、エストラジオール−アルキル化剤結合体が有す
る増殖因子阻害作用をそのまま維持しながら、エストロ
ゲン作用を極微弱にすることが可能になり、増殖因子阻
害剤としての有用性を著しく高めた。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１０月１４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 ホルモン作用を軽減した新規なエスト
ラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｒ 1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、又はＣ1 〜Ｃ
4 アルコキシ、Ｒ2 はアシル又はベンジル、Ｒ3 はカル
ボニル又はメチレン、ｍは１〜３の整数、ｎは０〜３の
整数、およびＸはヒドロキシ又はハロゲン）のエストラ
ジオール誘導体−アルキル化剤結合体。
【化２】 （式中、Ｒ1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、又はＣ1 〜Ｃ
4 アルコキシ、Ｒ2 はアシル又はベンジル、ｍは１〜３
の整数、ｎは０〜３の整数、およびＸはヒドロキシ又は
ハロゲン）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ホルモン作用を軽減し
た新規なエストラジオール誘導体に関する。詳しくは、
エストラジオール誘導体とアルキル化剤とを化学的に結
合した結合体及びその結合体を含有する増殖因子阻害剤
に係わる。
【０００２】
【従来の技術】従来の抗腫瘍剤の中には、強力な抗腫瘍
作用を有するものであっても、その薬効を十分に発揮し
ていないものが多い。その主たる理由は、副作用のため
に投与量が制限されることにある。解決手段の一つとし
て、腫瘍部位に対して特異的親和性を有する担体物質に
抗腫瘍剤を結合させ、抗腫瘍剤−担体結合体を形成する
方法が考えられる。こうして、抗腫瘍剤を腫瘍部位に特
異的に集積させ、副作用を抑制しながら抗腫瘍作用を効
果的に発揮させようとするものである。この様な考え方
に基づいて、既に、エストラジオール−クロラムブチル
結合体及びそれを主成分とする抗腫瘍剤が提案されてい
る（特公昭５８−１０３９７号公報）。この抗腫瘍剤
は、腫瘍部位に特異的に集積され、強い抗腫瘍効果を発
揮する。しかも正常細胞に対する影響は、極めて少ない
と報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、抗腫瘍
剤は長期間投与されるため、短期間の投与では問題にな
らないほどの微弱な副作用であっても、それらが集積さ
れて無視できない問題になることがある。特に、癌患者
の体力は衰えているので、微弱な副作用の集積が強調さ
れることになる。こうした問題の一つは、このエストラ
ジオール−クロラムブチル結合体本体から体内で遊離す
る微量のエストロゲンによる作用である。前記結合体の
長期投与により、微量の遊離エストロゲンが集積され、
その副作用を起こす事がありうる。こうしたエストロゲ
ン作用が問題となる。本発明は、斯かる実情に鑑みなさ
れたものであり、その目的は、エストロゲン作用が軽減
され、本来有する選択的生理活性作用も維持され、か
つ、増殖因子阻害作用の極めて高いエストラジオール誘
導体−アルキル化剤結合体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、一般
式（Ｉ）：
【化３】 （式中、Ｒ 1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、又はＣ1 〜Ｃ
4 アルコキシ、Ｒ2 はアシル又はベンジル、Ｒ3 はカル
ボニル又はメチレン、ｍは１〜３の整数、ｎは０〜３の
整数、およびＸはヒドロキシ又はハロゲン、好ましくは
Ｒ1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ2 アルキル、又はＣ1 〜Ｃ2 アルコ
キシ、Ｒ2 はベンゾイル又はベンジル、ｍは２の整数、
およびｎは１〜２の整数）のエストラジオール誘導体−
アルキル化剤結合体（以下本化合物と称する）に関す
る。また、本化合物を含有する増殖因子阻害剤にも関す
る。
【０００５】本化合物の構成成分であるエストラジオー
ル誘導体部分の化学構造は上述の通りであるが、更に、
好ましくはＲ1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ2 アルキル、又はＣ1 〜
Ｃ2アルコキシ、最も好ましいのはＲ1 がメチルで１位
及び／又は４位に存在するものである。エストラジオー
ル誘導体部分の３位は、ヒドロキシの水素をアシル又は
ベンジルで置換される。アシルは、例えば、ベンゾイ
ル、アセチル、パルミトイル、ステアロイル、リノーレ
オイル等であり、好ましくはベンゾイルである。エスト
ラジオール誘導体部分の１７位配座は、α配座、β配
座、またはその混合物であってもよいが、β配座が好ま
しい。
【０００６】本化合物は、例えば、以下の方法によって
調製することができる。下記化５で示される一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物の合成例を化４で示す。
【化４】
【０００７】ステップ（ａ）〜（ｇ）に分けて示す。 ステップ（ａ） 一般式（ＶＩ）の化合物（Ｄ．Ｊ．Ｃｒｉｓｐｉｎ；
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ｃ），１０，１９７０等に準
じて得られる）にベンジルハライド等を水素化ナトリウ
ムの存在下で室温で反応させて一般式（Ｖ）の化合物を
得る。 ステップ（ｂ） 一般式（Ｖ）の化合物とＣ1 〜Ｃ3 の直鎖アルキレング
リコールをｐ−トルエンスルホン酸の存在下で８０〜１
４０℃で反応させて一般式（ＩＶ）の化合物を得る。 ステップ（ｃ） 一般式（ＩＶ）の化合物を塩化アルミニウムと水素化リ
チウムアルミニウムの存在下で３０〜７０℃で処理して
一般式（ＩＩ−Ａ）の化合物を得る。 ステップ（ｄ） 一般式（ＩＩ−Ａ）の化合物とテトラヒドロピラン（Ｔ
ＨＰ）を４〜６０℃で反応させて一般式（Ｘ）の化合物
を得る。 ステップ（ｅ） 一般式（Ｘ）の化合物を０〜３０℃でＨ2 ガス中、Ｐｄ
／Ｃで処理することにより脱ベンジル化して一般式（Ｉ
Ｘ）の化合物を得る。 ステップ（ｆ） 一般式（ＩＸ）の化合物に１０〜３０℃でアシルハライ
ドを反応させて一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。 ステップ（ｇ） 一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱ＴＨＰ化して一般式
（ＩＩ−Ｂ）の化合物を得る。更に、一般式（ＩＩ）の
化合物をその塩やハロゲン化物にしてもよい。そのハロ
ゲン化物は、ＸがＯＨである一般式（ＩＩ）の化合物を
ｐ−トルエンスルホニルクロライド及びハロゲン化ナト
リウム等で処理する事によって得られる。その塩は一般
的な方法により得られる。
【０００８】化５の一般式（ＩＩ）の化合物
【化５】 （式中、Ｒ 1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、又はＣ1 〜Ｃ
4 アルコキシ、Ｒ2 はアシル又はベンジル、ｍは１〜３
の整数、ｎは０〜３の整数、およびＸはヒドロキシ又は
ハロゲン、好ましくはＲ1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ2 アルキル、
又はＣ1 〜Ｃ2 アルコキシ、Ｒ2 はベンゾイル又はベン
ジル、ｍは２の整数、およびｎは１〜２の整数、最も好
ましくはＲ1 がメチルで１位及び／又は４位に存在す
る）は上式で示される。一般式（ＩＩ）の化合物と化６
の一般式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて一般式（Ｉ）
の化合物を得る。
【０００９】
【化６】 （式中、Ｒ4 はカルボキシ、ヒドロキシ若しくはその
塩、ハロゲン、エステル、酸クロライド、酸無水物、ま
たはメチルハライド、Ｘはハロゲン又はヒドロキシ） 反応は、ジクロロメタン、ジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、
アセトン、トルエン、四塩化炭素、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン等の有機溶媒中で行うことができる。必
要に応じて、アルカリ水溶液、水素化ナトリウム、塩化
チオニル等を加える。反応は、−３０〜１５０℃、好ま
しくは−１０〜１００℃で、３分〜４８時間、好ましく
は５分〜２４時間行うことができる。反応生成物を常法
により精製して、本化合物を得ることができる。一般式
（Ｉ）の化合物でエストラジオールの３位がベンジルオ
キシである化合物をＨ2 とＰd ／Ｃで処理して脱ベンジ
ル化し、次に、目的のアシルに対応する酸クロライド又
は酸無水物などを反応させてエストラジオールの３位が
アシルオキシである本化合物を得ることができる。精製
法としては、抽出、クロマトグラフィー、結晶化、再沈
殿などを利用することができる。
【００１０】本化合物の毒性および薬理作用は次のとお
りである。 （１）毒性：本化合物を、ＩＣＲマウスに１００ｍｇ／
ｋｇの量で腹腔内投与し、１週間観察したが、死亡例は
認められなかった。 （２）エストロゲン作用（子宮重量法）：本化合物につ
いてエストロゲン作用を調べた。エストロゲン作用は軽
減された。 （３）乳癌由来の細胞（ＳＣ−１１５）を用いたテスト
ステロン添加系における増殖阻害効果（ＩＣ50）：本化
合物について、テストステロン依存性のＳＣ−１１５細
胞を用い、無血清培養系でトリチウムラベルしたチミジ
ンの取り込みを調べたが、強い抑制効果を認めた。
【００１１】本化合物のエストロゲン作用は、極微弱化
され、毒性も低く、増殖因子阻害作用を有するので増殖
因子阻害剤として有用である。更に、腫瘍細胞の増殖因
子阻害作用を有するので、抗腫瘍剤として有用である。
抗腫瘍剤としては、乳癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、
胃癌、直腸癌、結腸癌、腎癌、造血器癌、肝癌、泌尿器
癌、その他の固形癌などに有効である。更に、本化合物
は前立腺肥大因子抑制作用を有するので抗前立腺肥大症
剤として有用である。本化合物を増殖因子阻害剤として
使用する場合には、任意慣用の方法で、各種経路の投与
用に調製することができる。製剤例としては、カプセ
ル、シロップ、丸薬、錠剤等の経口剤、注射剤、外用
剤、座剤などを挙げることができる。外用剤の例として
は、白色ワセリン等の通常の基剤にラウリン酸ジエタノ
ールアミド等の経皮浸透助剤を含有する固形剤などを挙
げることができる。
【００１２】製剤中には、本化合物を好ましくは０．０
１〜７５重量％、より好ましくは０．０５〜２５重量％
の量で含有させることができる。本化合物は、経口、経
皮、筋肉内、静脈内、動脈内、直腸内などの経路によっ
て投与することができる。投与量は、投与方式および治
療の程度によって異なるが、大略次のとおりである。成
人に対し、経口投与量は１日当たり０．１〜５０ｍｇ／
ｋｇ、非経口投与量は１日当たり０．０１〜２０ｍｇ／
ｋｇである。
【００１３】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実
施例に限定されるものではない。化合物の物性値は次の
方法により測定した。 （１）薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）：Ｍｅｒ
ｃｋ社 ＴＬＣ Ｐｌａｔｅｓ Ｓｉｌｉｃａ ６０Ｆ
254 （２）元素分析：柳本Ｃ・Ｈ・Ｎ コーダーＭＴ−型
〔（株）柳本製作所〕 （３）質量スペクトル：マススペクトルメーターＪＭＳ
−ＤＸ３０３〔日本電子（株）〕 （４）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ＪＮＭ−ＧＳＸ−５００
〔日本電子（株）〕 （５）赤外線吸収スペクトル：赤外分光光度計Ａ−２０
２〔日本分光〕
【００１４】実施例１３−ベンジルオキシ−１，３，５（１０）−エストラト
リエン−１７−オン（Ｖ−１ ）の合成：ナス型フラスコ
（３００ｍｌ）に、３−ヒドロキシ−１，３，５（１
０）−エストラトリエン−１７−オン（ＶＩ−１）
（２．７０ｇ）、蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（２０ｍｌ）、及びジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（４ｍｌ）を加え、溶解した。この溶液に水素化ナ
トリウム（０．２４ｇ）及び臭化ベンジル（１．８８
ｇ）を加え、室温で１晩攪拌した。この反応液に蒸留水
を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、更に、水
層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。これら有機層
を蒸留水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮して標題の化合物（Ｖ−１）
（３．４８ｇ）を結晶として得た。 収率：９６．５％ 元素分析Ｃ25Ｈ28Ｏ2 として 実測値：Ｃ８２．６５；Ｈ７．８２ 理論値：Ｃ８３．２９；Ｈ７．８３ 融点：１２９．２〜１３０．８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：０．９１
（ｓ，３Ｈ），１．３９〜１．６６（ｍ，８Ｈ），１．
９４〜２．０８（ｍ，３Ｈ），２．１２〜２．１７
（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，
１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２
Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），
６．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．
３１（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），７．４２
（ｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：３４６０ｍ，３０８０ｍ，
３０５０ｍ，２９４０ｓ，２９８０ｓ，１７３８ｓ，１
６０５ｓ，１５８０ｍ，１５１０ｓ Ｒｆ：０．４６（ヘキサン／酢酸エチル（２：１））
【００１５】実施例２３−ベンジルオキシ−１，３，５（１０）−エストラト
リエン−１７−シクロエチレンケタ−ル （ＩＶ−１）の
合成：３−ベンジルオキシ−１，３，５（１０）−エス
トラトリエン−１７−オン（Ｖ−１）（０．１１ｇ）、
エチレングリコール（０．２３ｇ）、及びｐ−トルエン
スルホン酸（０．６ｍｇ）にベンゼンを加えた。この混
合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して１２０℃で
共沸させ、１晩攪拌して脱水した。反応液に過剰のトリ
エチルアミンを加え、減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮し、結晶（０．１４ｇ）を
得た。この結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル（４：１））にて精製し、標題の化合
物（ＩＶ−１）（０．１１ｇ）を白色結晶として得た。 収率：９４．０％ 元素分析Ｃ27Ｈ32Ｏ3 として 実測値：Ｃ７９．８１；Ｈ７．９６ 計算値：Ｃ８０．１６；Ｈ７．９７ 融点：１２４．５〜１２５．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：０．８８
（ｓ，３Ｈ），１．３２〜１．５７（ｍ，６Ｈ），１．
６４（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．９１（ｍ，４Ｈ），
２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３
１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），５．０３
（ｓ，２Ｈ），３．８７〜３．９８（ｍ，４Ｈ），６．
７１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．２０
（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，
２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：３４６０ｍ，３１００ｍ，
３０７０ｍ，３０２０ｓ，２９５０ｓ，２９１０ｓ，２
８５０ｓ，１６１０ｓ，１５９０ｍ Ｒｆ：０．５６（ヘキサン／酢酸エチル（２：１））
【００１６】実施例３２−［３−ベンジルオキシ−１，３，５（１０）−エス
トラトリエン−１７β−オキシ］エタノール （ＩＩ−
１）の合成：ナス型フラスコ（１００ｍｌ）に塩化アル
ミニウム（１４．９ｍｍｏｌ）及び無水エーテル（４ｍ
ｌ）を０℃で加え３０分間攪拌した。これに、水素化リ
チウムアルミニウム（３．６ｍｍｏｌ）と無水エーテル
（４ｍｌ）の懸濁液を加え、更に、３０分間攪拌した。
この溶液に３−ベンジルオキシ−１，３，５（１０）−
エストラトリエン−１７−シクロエチレンケタール（Ｉ
Ｖ−１）（３．６ｍｏｌ）の無水エーテル（２０ｍｌ）
溶液を加え、約５０℃で３時間加熱還流し、０℃で蒸留
水を加えた。この溶液をナス型フラスコ（５００ｍｌ）
に移し、溶質をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
し、結晶（１．３４ｇ）を得た。この結晶をヘキサンで
洗浄して標題の化合物（ＩＩ−１）（１．２０ｇ）を白
色結晶として得た。 収率：８１．０％ 元素分析Ｃ27Ｈ32Ｏ3 として 実測値：Ｃ７９．４３；Ｈ８．４３ 計算値：Ｃ７９．７７；Ｈ８．４３ 融点：８２．８〜８４．３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：０．８０
（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０〜１．
５７（ｍ，７Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），２．０１〜
２．０７（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．８
３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ），３．５６
（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，
２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１
Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１
Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），
７．４２（ｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：３４６０ｓ，３１００ｍ，
３２６０ｍ，２９５０ｓ，２９００ｓ，１６１０ｓ，１
５９０ｍ，１５１５ｓ Ｒｆ：０．２２（ヘキサン／酢酸エチル（２：１））
【００１７】実施例４２−［３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（１０）−エ
ストラトリエン−１−メチル−１７β−オキシ］エタノ
ール（ＩＩ−３ ）の合成：ナス型フラスコ（１００ｍ
ｌ）に実施例３に準じた方法で得た２−［３−ベンジル
オキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１−
メチル−１７β−オキシ］エタノール（ＩＩ−２）（融
点１０３．５〜１０４．５℃）（２．３１ｇ）及びジク
ロロメタン（１５ｍｌ）を加え、溶解した。この溶液に
ジヒドロピラン（９２４ｍｇ）及びピリジウムパラトル
エンスルホン酸（ＰＰＴＳ）（１３８ｍｇ）を加え、室
温で１晩攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）に溶解し、水（１５ｍｌ）で２回洗浄
し、次に、飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾別し、蒸留し、オイル状物
（３．１９ｇ）を得た。これをシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１））にかけて精
製物（２．４２ｇ）を得た。反応進展はＴＬＣチェック
により確認した。この精製物をジオキサン（２３８ｍ
ｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、Ｈ2 ガス中室
温で５時間処理して、脱ベンジル化合物（１．７７ｇ）
を得た。これを乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解
し、ピリジン（８．５ｍｌ）及び塩化ベンゾイル（５９
６．０ｍｇ）を加えて室温で１晩攪拌した後、溶媒を除
いた。残留物を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解し、水
（２０ｍｌ）で２回洗浄し、次に、飽和食塩水（２０ｍ
ｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を結晶化し
た。結晶化物を濾過し、採取し、ヘキサン（３ｍｌ）で
洗浄してベンゾイル化合物（１．５３ｇ）を得た。これ
をエタノール（８５ｍｌ）及びＰＰＴＳ（１．２４ｇ）
に溶解し、４０℃で２時間攪拌し、濃縮した。残留物を
酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）及
び塩酸水溶液（１Ｎ、３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾別し、濃縮した。残留物を結晶化
し、再び、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）（５０ｍ
ｌ）で溶解し、再結晶化した。結晶を濾過し、ヘキサン
（２０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥した後、標題の化合物
（ＩＩ−３）（１．０７ｇ）を白色針状晶として得た。 融点：１８５〜１８７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：３５００ｂｒ，２９５０
ｍ，２８８０ｍ，１７３５ｓ，１６００ｗ，１５８０
ｗ，１４５０ｍ，１３８０ｗ，１３４０ｗ，１３２０
ｗ，１２６５ｓ，１２２０ｓ，１１６０ｍ，１１００
ｍ，１０８５ｓ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：０．８０
（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，
２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１
Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），
２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，１Ｈ），２．６
５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．３５
（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，
２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１
Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），
８．１８（ｍ、２Ｈ） 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４３４（Ｍ+ ) ，４１６，
３１２，２６８，２５１，２２７
【００１８】実施例５１−［３−ベンジルオキシ−１，３，５（１０）−エス
トラトリエン−１７β−オキシ］−２−［４−［ｐ−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブトキ
シ］エタン （Ｉ−１）の合成：ナス型フラスコ（２００
ｍｌ）に２−［３−ベンジルオキシ−１，３，５（１
０）−エストラトリエン−１７β−オキシ］エタノール
（ＩＩ−１）（６１ｍｇ）及び蒸留したＤＭＦ（０．５
ｍｌ）を加え、溶解した。この溶液に０℃で水素化ナト
リウム（５ｍｇ）を加えた。更に、４−［ｐ−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ヨードブタン
（Ｒｆ＝０．６４、リンモリブデン酸試薬）（９０ｍ
ｇ）を０℃で加え、３時間攪拌した。反応液に蒸留水を
加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層
を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物（０．１９ｇ）を得
た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフー（ヘキサ
ン／酢酸エチル（６：１））にて精製し、標題の化合物
（Ｉ−１）（５６．１ｍｇ）を油状物として得た。 収率：５５．１％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ，δｐｐｍ）：０．７９
（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．２９〜１．
５８（ｍ，１０Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．８６
（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，
１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔ，２
Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ），
３．５０（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．５
９（ｓ，５Ｈ），３．６６（ｍ，５Ｈ），５．０３
（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，
１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２
Ｈ），７．１ ８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１
Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：２９５０ｓ，２８７０ｓ，
１６３８ｓ，１５７５ｍ，１５２５ｓ，１５１０ｓ，１
４５５ｍ Ｒｆ：０．５８（ヘキサン／酢酸エチル（２：１））
【００１９】実施例６１−［３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（１０）−エ
ストラトリエン−１７β−オキシ］−２−［４−［ｐ−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブトキ
シ］エタン （Ｉ−２）の合成：ナス型フラスコ（１００
ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（８３．１ｍｇ）を０℃
で加え、次に、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を少しず
つ加えた。これに１−［３−ベンジルオキシ−１，３，
５（１０）−エストラトリエン−１７β−オキシ］−２
−［４−［ｐ−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フ
ェニル］ブトキシ］エタン（Ｉ−１）（０．１１ｇ）の
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を０℃で少量ずつ加
えた。混合物を室温にもどし、水素ガス下で２時間攪拌
した。この反応液を１，４−ジオキサンで共洗いしなが
ら濾紙にて濾過し、濾過液を減圧濃縮して油状物（９
２．７ｍｇ）を得た。この油状物をジクロロメタン
（０．５ｍｌ）に溶解し、０℃でピリジン（０．３ｍ
ｌ）及び塩化ベンゾイル（０．０２ｍｌ）を加え、室温
で１晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物（１１６．７ｍｇ）を
得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル（４：１））にて精製して標題の化
合物（Ｉ−２）（７４．１ｍｇ）を白色結晶として得
た。 融点：９６．８〜９８．７℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：７０５（Ｍ+ ） Ｒｆ：０．５４（ヘキサン／酢酸エチル（２：１）） 同様にして１−［３−ベンゾイルオキシ−１，３，５
（１０）−エストラトリエン−１−メチル−１７β−オ
キシ］−２−［４−［ｐ−［ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］フェニル］ブトキシ］エタン（Ｉ−３）を
得た。 Ｒｆ：０．３６（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：
１）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：７０５（Ｍ+ ），６５６，
３７１，２２４，１０５ ＲＩ：３０９５ｗ，２９５０ｓ，２８８０ｓ，１７４０
ｓ，１６２２ｓ，１５２５ｓ，１４６０ｓ，１３９６
ｍ，１３６０ｓ更に、１−［３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（１
０）−エストラトリエン−１７β−オキシ］−２−［４
−［ｐ− ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェ
ニル］ブトキシ］エタン （Ｉ−４）を合成した。
【００２０】実施例７１−［３−ベンジルオキシ−１，３，５（１０）−エス
トラトリエン−１７β−オキシ］−２−［４−［ｐ−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリ
ルオキシ］エタン （Ｉ−５）の合成：ナス型フラスコ
（３００ｍｌ）に２−［３−ベンジルオキシ−１，３，
５（１０）−エストラトリエン−１７β−オキシ］エタ
ノール（ＩＩ−１）及びジクロロメタン（５ｍｌ）を加
え、溶解し、次に、ピリジン（９５ｍｌ）を０℃で加え
た。この溶液にクロラムブチル（０．３ｇ）及び過剰の
塩化チオニルを滴下し、室温で約５分間攪拌した。この
反応液にベンゼンを加え減圧濃縮を３回行った。濃縮物
を少量のジクロロメタンで共洗いしながら０℃で加え、
１晩攪拌した。反応物を冷水に注ぎ、ジエチルエーテル
（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物（０．７２ｇ）を得
た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル（４：１））にて精製し、標題の化合
物（Ｉ−５）（０．４９ｇ）を得た。 収率：７１．１％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：０．７８
（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２９〜１．
５８（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８７
（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），２．１８（ｍ，
１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，２
Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），
３．４２（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｍ，５Ｈ），３．６
７（ｍ，５Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），５．０３
（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｓ，
１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１
Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），
７．３７（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：３４６０ｍ，３０８０ｍ，
３０５０ｍ，２９４０ｓ，２９８０ｓ，１７３８ｓ，１
６０５ｓ，１５８０ｍ，１５１０ｓ Ｒｆ：０．５４（ヘキサン／酢酸エチル（２：１）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：６９１（Ｍ+ ），６３７
【００２１】実施例８１−［３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（１０）−エ
ストラトリエン−１７β−オキシ］−２−［４−［ｐ−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリ
ルオキシ］エタン （Ｉ−６）の合成：ナス型フラスコ
（１００ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（３２０．７ｍ
ｇ）を加え、更に、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）を
０℃で少しずつ加えた。これに１−［３−ベンジルオキ
シ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−
オキシ] −２−［４−［ｐ−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］ブチリルオキシ］エタン（Ｉ−
５）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）溶液を０℃で少
量ずつ加えた。混合液を室温に昇温し、水素ガス下で１
時間攪拌した。この反応液を１，４−ジオキサンで洗い
ながら濾紙にて濾過し、濾過液を減圧濃縮して油状物
（０．２７ｇ）を得た。この油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：１））にて
精製して１−［３−ヒドロキシ−１，３，５（１０）−
エストラトリエン−１７β−オキシ］−２−［４−［ｐ
−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチ
リルオキシ］エタン（０．２６ｇ）（Ｒｆ０．２５、ヘ
キサン／酢酸エチル（３：１））を油状物として得た。
【００２２】この油状物の１，４−ジオキサン（１ｍ
ｌ）溶液に、０℃でピリジン（０．８ｍｌ）及び塩化ベ
ンゾイル（０．１ｍｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌
した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮し、油状物（０．３６ｇ）を得た。この油
状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル（４：１））で精製して標題の化合物（Ｉ−６）
（０．１２ｇ）を白色結晶として得た。 収率：７１．１％ 元素分析Ｃ41Ｈ49Ｏ5 ＮＣｌ2 として 実測値：Ｃ６８．８７；Ｈ６．８４；Ｎ２．１２ 計算値：Ｃ６９．６８；Ｈ６．９９；Ｎ１．９８ 融点：１１３．７〜１１５．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：０．８０
（ｓ，３Ｈ），１．３５〜１．５７（ｍ，８Ｈ），１．
９３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３６
（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｍ，
２Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ），３．６１（ｍ，５
Ｈ），３．６８（ｍ，５Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），
６．６５（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９
７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．３２
（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｔ，
１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：２９９０ｍ，２９５０ｍ，
２９００ｍ，１７５５ｓ，１７３５ｓ，１６２０ｍ，１
６１０ｍ，１５３０ｍ，１５１５ｍ Ｒｆ：０．４８（ヘキサン／酢酸エチル（２：１）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１０５（Ｐｈ−ＣＯ，１０
０），１２８（２ＣＨ2ＣＨ2 Ｃｌ，２８），６５６
（Ｍ−ＣＨ2 Ｃｌ，４５），７０５（Ｍ+ ，５０）
【００２３】実施例９ 毒性：生後６週齢のＩＣＲ雌マウス（平均体重２５ｇ）
に胡麻油（３％ベンジルアルコール含）に溶解した本化
合物を１００ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内に１回投与し
た。投与してから７日後まで観察したが、いずれの化合
物にも死亡例は認められなかった。
【００２４】実施例１０ エストロゲン作用（子宮重量法）：Ｗｉｓｔａｒの３週
齢雌性ラットに胡麻油（３％ベンジルアルコール含）に
溶解した本化合物またはエストラジオールを１回皮下投
与し、２４時間後の子宮を採取して重量（対体重比）を
測定した。（子宮重量／体重）比と投与量との関係よ
り、対照群における子宮重量／体重比を２倍にする本化
合物の投与量を求めた。本化合物の投与量は、エストラ
ジオール投与量に対する比で表示した。（３−ベンゾイ
ルオキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１
７β−［４−［ｐ−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］ブチリルオキシ］アセテ−ト）を比較物
質とした。結果を表１に示す。
【表１】
【００２５】実施例１１ ＳＣ−１１５細胞を用いたテストステロン添加系におけ
る増殖阻害効果（ＩＣ50）：プレート（９６穴）にＳＣ
−１１５細胞（５０００個／ウエル）を培養液（２００
μｌ／ウエル、Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２／ＭＥＭ−Ｅ（９
８％）、デキストラン処理したウシ胎児血清（２％）、
及びテストステロン（１ｘ１０-8Ｍ））で植え込み、２
４時間培養した。培養液を除去し、本化合物の入った培
養液（Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２／ＭＥＭ−Ｅ、ウシ血清ア
ルブミン（０．１％）、テストステロン（１ｘ１０
-8Ｍ）、本化合物）と交換した。この培養液は２日毎に
交換し、７日間培養した。チミジン（１μＣｉ／ｍｌ、
トリチウムラベル）を添加して５時間後、培養液を除去
した。細胞をＰＢＳで洗浄し、氷冷トリクロロ酢酸（１
０％）で２回洗浄した。細胞を０．５規定水酸化ナトリ
ウムに溶解し、０．５規定塩酸で中和した。液体シンチ
レーションカウンターで中和液の放射能の測定を行い、
増殖阻害効果（ＩＣ50）を求めた。結果を表２に示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】実施例１２ 製剤例： 本化合物（Ｉ−１） ３０部 マンニット ３５部 ソルビット ２５部 カルボキシメチルセルロース ５部 ステアリン酸マグネシウム ５部 タルク ４０部 上記成分をよく混和し、混和物を圧縮して直径１０mmの
錠剤とした。
【００２８】
【発明の効果】本発明の新規化合物を構成するエストラ
ジオール誘導体部分は、従来公知のエストラジオール誘
導体部分においても存在したＡ環の３位置換基に加え
て、更に、１７位エーテル結合を担持する。こうした構
造により、エストラジオール−アルキル化剤結合体が有
する増殖因子阻害作用をそのまま維持しながら、エスト
ロゲン作用を極微弱にすることが可能になり、増殖因子
阻害剤としての有用性を著しく高めた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 斎藤 強 茨城県取手市大字桑原 26ー８ (72)発明者 坂内 堅二 東京都練馬区練馬 ３−10−13ー202

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はＣ1〜Ｃ4アル
    コキシ、Ｒ2はアシル又はベンジル、Ｒ3はカルボニル又
    はメチレン、ｍは１〜３の整数、ｎは０〜３の整数4、
    及びＸはヒドロキシまたはハロゲン）のエストラジオー
    ル誘導体−アルキル化剤結合体。
  2. 【請求項２】 エストラジオール誘導体の１７位が１７
    βである請求項１に記載の結合体。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がベンジル又はベンゾイルである請
    求項１に記載の結体。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が１ーメチルである請求項１に記載
    の結合体。
  5. 【請求項５】 一般式（II）： 【化２】 （式中Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はＣ1〜Ｃ4アル
    コキシ、Ｒ2はアシル又はベンジル、ｍは１〜３の整
    数、ｎは０〜３の整数、及びＸはヒドロキシ又はハロゲ
    ン）の化合物。
  6. 【請求項６】 １７位が１７βである請求項５に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が１ーメチルである請求項５に記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載のエストラジオール誘導
    体−アルキル化剤結合体を含有することを特徴とする増
    殖因子阻害剤。
  9. 【請求項９】 増殖因子が腫瘍増殖因子である請求項８
    に記載の増殖因子阻害剤。
JP5273014A 1993-10-05 1993-10-05 ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 Withdrawn JPH07101977A (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5273014A JPH07101977A (ja) 1993-10-05 1993-10-05 ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
US08/317,644 US5478818A (en) 1993-10-05 1994-09-26 Estradiol derivative-alkylating agent conjugate with reduced hormonal activity, process for preparing the same, compounds useful for the preparation thereof, and growth inhibiting composition containing the conjugate or estradiol derivative
AU74231/94A AU664809B2 (en) 1993-10-05 1994-09-27 Novel estradiol derivative-alkylating agent conjugate with reduced hormonal activity, process for preparing the same, compounds useful for the preparation thereof, and growth inhibiting composition containing the conjugate or estradiol derivative
CA002133281A CA2133281A1 (en) 1993-10-05 1994-09-29 Estradiol derivative-alkylating agent conjugate with reduced hormonal activity, process for preparing the same, compounds useful for the preparation thereof, and growth inhibitingcomposition containing the conjugate or estradiol derivative
KR1019940025425A KR950011462A (ko) 1993-10-05 1994-09-30 호르몬 활성이 저하된 에스트라디올 유도체-알킬화제 결합체, 그의 제조방법, 그의 제조에 유용한 화합물, 및 상기 결합체 또는 에스트라디올 유도체를 함유하는 성장억제조성물
EP94307220A EP0646592A1 (en) 1993-10-05 1994-10-03 Estradiol derivative-alkylating agent conjugate
US08/407,962 US5491138A (en) 1993-10-05 1995-03-22 Estradiol derivative alkylating agent conjugate with reduced hormonal activity, process for preparing the same, compounds useful for the preparation thereof, and growth inhibiting composition containing the conjugate or estradiol derivative
US08/408,389 US5480878A (en) 1993-10-05 1995-03-22 Method for treating prostatic hypertrophy with estradiol derivatives
US08/408,381 US5561125A (en) 1993-10-05 1995-03-22 Estradiol derivative and growth inhibiting composition thereof
US08/692,154 US5633393A (en) 1993-10-05 1996-08-05 Estradiol derivative-alkylating agent conjugate with reduced hormonal activity, process for preparing the same, compounds useful for the preparation thereof, and growth inhibiting compositon containing the conjugate or estradiol derivative.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5273014A JPH07101977A (ja) 1993-10-05 1993-10-05 ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07101977A true JPH07101977A (ja) 1995-04-18

Family

ID=17521961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5273014A Withdrawn JPH07101977A (ja) 1993-10-05 1993-10-05 ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤

Country Status (6)

Country Link
US (5) US5478818A (ja)
EP (1) EP0646592A1 (ja)
JP (1) JPH07101977A (ja)
KR (1) KR950011462A (ja)
AU (1) AU664809B2 (ja)
CA (1) CA2133281A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7250984B2 (en) 1999-11-24 2007-07-31 Nec Corporation VDT stress mitigating device and method, VDT stress risk quantifying device and method, and recording medium
JP2007269797A (ja) * 1997-12-24 2007-10-18 Sri Internatl 新規な抗エストロゲンステロイド、ならびに関連の薬学的組成物および使用法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW420610B (en) * 1994-04-07 2001-02-01 Pfizer A pharmaceutical composition for treating a H. pylori infection or gastric or duodenal ulcers
AU2003279624A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Pantarhei Bioscience B.V. Synthesis of estetrol via estrone derived steroids
WO2007000956A1 (ja) * 2005-06-28 2007-01-04 Sumitomo Chemical Company, Limited 過酸化物分解触媒
US8006042B2 (en) * 2007-11-26 2011-08-23 Globalfoundries Inc. Floating point bypass retry
RU2422915C1 (ru) * 2010-02-12 2011-06-27 Юрий Николаевич Бордюшков Способ торможения пролиферативного процесса в ткани предстательной железы в эксперименте
PT2714712T (pt) 2011-06-01 2016-11-08 Estetra Sprl Processo para a produção de intermediários de estetrol
SG195118A1 (en) 2011-06-01 2013-12-30 Estetra S A Process for the production of estetrol intermediates
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
LT3310345T (lt) 2015-06-18 2021-06-25 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
LT3310346T (lt) 2015-06-18 2021-06-10 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
DK3701944T3 (da) 2015-06-18 2022-03-14 Estetra Srl Oro-dispergerbar doseringsenhed indeholdende en estetrolkomponent
CR20180042A (es) 2015-06-18 2018-05-03 Mithra Pharmaceuticals S A Unidad de dosificación orodispersable que contiene un componente estetrol.
KR102712911B1 (ko) 2016-08-05 2024-10-04 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
CN111989105B (zh) 2018-04-19 2024-07-19 埃斯特拉私人有限责任公司 化合物以及它们在缓解绝经相关症状中的用途
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261910A (en) * 1978-08-14 1981-04-14 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for the preparation of Chlorambucil derivatives
FI83087C (fi) * 1984-05-16 1991-05-27 Schering Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara estriol-3,17-diestrar.
DE3510555A1 (de) * 1985-03-21 1986-09-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Estriolester
JPS61293993A (ja) * 1985-06-21 1986-12-24 Kureha Chem Ind Co Ltd 新規な螢光物質，その製造方法及び薬剤
JPH0621072B2 (ja) * 1986-11-12 1994-03-23 呉羽化学工業株式会社 エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH0794377B2 (ja) * 1987-07-22 1995-10-11 呉羽化学工業株式会社 エストラジオール誘導体を含有する注射剤
SE8802402D0 (sv) * 1988-06-28 1988-06-28 Pharmacia Ab Novel esters
US5371078A (en) * 1988-10-31 1994-12-06 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids and methods and compositions for controlling ocular hypertension
DE3838779A1 (de) * 1988-11-11 1990-05-17 Schering Ag 14(alpha),17(alpha)-ethano-estratriene
DE3907290A1 (de) * 1989-03-07 1990-09-13 Gerhard Prof Dr Eisenbrand Steroidhormonrezeptoraffine antitumorwirkstoffe
US5183815A (en) * 1991-01-22 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Bone acting agents
JP2520074B2 (ja) * 1992-06-11 1996-07-31 呉羽化学工業株式会社 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤
ATE210452T1 (de) * 1992-10-02 2001-12-15 Alberta Res Council Entzündungshemmende tolerogene und immunoinhibitorische eigenschaften von karbohydrate bindende peptide

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007269797A (ja) * 1997-12-24 2007-10-18 Sri Internatl 新規な抗エストロゲンステロイド、ならびに関連の薬学的組成物および使用法
US7250984B2 (en) 1999-11-24 2007-07-31 Nec Corporation VDT stress mitigating device and method, VDT stress risk quantifying device and method, and recording medium

Also Published As

Publication number Publication date
EP0646592A1 (en) 1995-04-05
KR950011462A (ko) 1995-05-15
US5633393A (en) 1997-05-27
AU664809B2 (en) 1995-11-30
US5480878A (en) 1996-01-02
US5478818A (en) 1995-12-26
US5491138A (en) 1996-02-13
AU7423194A (en) 1995-04-27
US5561125A (en) 1996-10-01
CA2133281A1 (en) 1995-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07101977A (ja) ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
JP2950616B2 (ja) トリテルペン誘導体
AU668926B2 (en) Method for making 3alpha-hydroxy,3beta -substituted-pregnanes
CA2406847C (en) Regioselective and stereoselective oxidation of fused ring systems useful for the preparation of aminosterols
JPWO1992012991A1 (ja) トリテルペン誘導体
AU2001253427A1 (en) A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group
JP4297994B2 (ja) 心臓血管系に活性のある新規の６−ヒドロキシおよび６−オキソ−アンドロスタン誘導体およびそれらを含有する製薬用組成物
JPS6345293A (ja) シアロシルセラミド類及びその製造方法
US4401596A (en) Novel 17-oxazoline-steroids
Smith et al. Cardenolide analogs. 14. Synthesis and biological activity of glucosides of 17. beta.-modified derivatives of digitoxigenin
WO2001058919A2 (en) Synthesis of anti-estrogenic and other therapeutic steroids from 21-hydroxy-19-norpregna-4-en-3-one
US4044004A (en) Total steroid synthesis employing substituted isoxazole derivatives
KR960015107B1 (ko) 시알로실 글리세리드 및 그의 제조 방법
US5864022A (en) Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids
GOTO et al. Synthesis of disulfates of unconjugated and conjugated bile acids
SK121697A3 (en) 17-difluoromethylene-oestratrienes, method of producing the same and pharmaceutical composition containing the same
JPS60252494A (ja) エストロゲン合成阻害剤
US4885117A (en) Process for the preparation of (Z)-17α-halovinyl steroids
US3682984A (en) 17{60 -(2,3-methylene-prop-1-en-1 yl)-steroids and 17{60 -(2,3-monohalomethylene and 2,3-dihalomethylene) derivatives thereof
JPH0912593A (ja) 心臓血管系に活性な新規１７−ヒドロキシイミノアルキルおよび１７−ヒドロキシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペルヒドロフェナントレン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬組成物
US3872081A (en) Digitoxigenin rhamnoside cyclocarbonates
CA1122591A (en) .delta. sun15 xx-steroid
Burnett et al. An improved synthesis for 2β-hydroxytestosterone
GB2191198A (en) 4-Hydroxy derivatives of C-6 or C-7 substituted steroids
JPS63179890A (ja) ６位に２−カルボキシエチルスルフイニル基を有する４−エン−３−オキソステロイド類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20001226