DK159444B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin Download PDFInfo
- Publication number
- DK159444B DK159444B DK297483A DK297483A DK159444B DK 159444 B DK159444 B DK 159444B DK 297483 A DK297483 A DK 297483A DK 297483 A DK297483 A DK 297483A DK 159444 B DK159444 B DK 159444B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- process according
- guanine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical class N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 56
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 31
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- -1 ester derivatives of acyclovir Chemical class 0.000 description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 7
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- IBAOFQIOOBQLHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,9-dihydropurin-9-ium-6-one;chloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N=CN2 IBAOFQIOOBQLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000025889 stromal keratitis Diseases 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN=[N+]=[N-] SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LOOICXPOOTTXRR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl 2-aminoacetate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)CN)C=N2 LOOICXPOOTTXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionic acid Natural products NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940020947 fluorescein sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 159444 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte estere af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin med værdifulde anti-virale egenskaber, og nærmere angivet med den i krav 1 5 anførte almene formel I.
9- (2-Hydroxyethoxymethy1)guanin, også betegnet som acyclovir, har potentiel antiviral virkning, navnlig mod herpes-virus (H.J. Schaeffer et al., "Nature", 272, 583-585 (1978)}. Til visse anvendelser har acyclo-10 vir den ulempe, at den kun har en begrænset opløselighed i vand, nemlig 1,23 mg/ml ved 25°C. Denne forholdsvis lave opløselighed kan begrænse formuleringen af medikamentet til vandige farmaceutiske præparater, hvor nogen opløselighed af medikamentet er nødvendig.
15 Det har nu vist sig, at visse esterderivater af acyclovir, som beskrevet nedenfor, overraskende har en forbedret vandopløselighed sammenlignet med acyclovir, hvilket gør det muligt at anvende derivaterne i større udstrækning end acyclovir ved formuleringen af vandige 2 0 præparater.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der forbindelser med den almene formel
OH
N Λ ΛΑ»>
H2N I
ce2och2ch2or1 30 hvori R betegner et aminosyre-acylradikal med højst 9 carbonatomer, eller farmakologisk acceptable salte heraf.
Den forbedrede vandopløselighed af de omhandlede forbindelser er særlig udpræget med hensyn til de anførte 35 salte af forbindelserne med formlen I. Således har f.eks.
DK 159444 B
2 de i nedenstående eksempler 1 til 3 beskrevne forbindelser vist sig at have en vandopløselighed på op til ca.
6%, bestemt i en isotonisk phosphatpuffer ved pH 7. De omhandlede forbindelser er således særlig nyttige til 5 formulering af vandige farmaceutiske præparater, såsom øjendråber og injektionspræparater til intramuskulær administrering.
Foruden deres forholdsvis høje vandopløselighed har de omhandlede forbindelser i det væsentlige den 10 samme antivirale virkning som acyclovir in vitro. Den fordelagtige forøgelse i vandopløselighed af forbindelserne opnås således ikke på bekostning af antiviral styrke. Det har faktisk vist sig, at ved visse kliniske anvendelser, f.eks. behandling af stromal keratitis, kan 15 esterne give en bedre terapeutisk virkning end acyclovir.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.
866/77 (DK fremlæggelsesskrift nr. 147.824) kendes med de her omhandlede forbindelser beslægtede forbindelser 20 med antiviral virkning, nemlig 9-(2-acyloxyethoxymethyl)-puriner med formlen CH2*0*CH2.CH20.g.R^ i 2 hvori R betegner en hydroxy- eller aminogruppe, og R 30 betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 2-6 carbonatomer, eller salte deraf. Disse kendte forbindelser er alkanoatestere og indeholder således ikke en aminogruppe i 9-sidekæden, sådan som de her omhandlede aminosyreestere gør det. Denne aminogruppe giver en 35 væsentligt forskel i fysiske egenskaber for disse forbindelser, nemlig polaritet, en egenskab som ikke deles af de nævnte kendte forbindelser. Selv om aminosyrer selv er polære forbindelser, er det imidlertid ikke på 3
DK 159444 B
forhånd muligt at bestemme, om der vil indtræde forbedringer med hensyn til et purinderivats vandopløselighed ved tilføjelse af en aminosyreestergruppe til molekylets 9-sidekæde. De omhandlede forbindelser med formlen 5 I har således den dobbelte fordel, at de har høj antiviral virkning (sammenlignet med grundforbindelsen acyclovir in vitro) sammen med meget forbedret vandopløselighed sammenlignet med acyclovir. På baggrund af den kendte teknik kan det på ingen måde udledes, at indføringen 10 af en polær gruppe, og specielt en polær gruppe indeholdende en basisk del, ville forbedre vandopløseligheden af forbindelsen og samtidig lade den kraftige antivi-rale virkning upåvirket.
Med hensyn til det eller de aminosyre-acylradika- 3 15 ler, der repræsenteres af R , er sådanne radikaler fortrinsvis afledt af en alifatisk aminosyre, f.eks. glycin eller a- eller 3-alanin.
De farmakologisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I er fortrinsvis syreadditionssalte, 20 afledt af en passende syre, f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, maleinsyre, fumarsyre, citronsyre, vinsyre, mælkesyre eller eddikesyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af derivater med den ovenstående almene formel I eller 25 farmakologisk acceptable salte heraf er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen R1 30 \ L JL >
CH£)CH2CH2OH
35 hvori R er en eventuelt beskyttet hydroxygruppe, og 2 R er en eventuelt beskyttet aminogruppe, med en eventuelt beskyttet aminosyre eller et funktionelt ækvivalent heraf, 4
DK 159444 B
b) omdanner en forbindelse med formlen t N iT^\
I I / III
N / CH2OCH2CH2OR3 3 hvori R har den ovennævnte betydning; og M betegner 10 en hydroxygruppe, og G betegner et atom eller en gruppe, der kan erstattes af eller omdannes til en aminogruppe; eller G betegner en aminogruppe, og M betegner et atom eller en gruppe, der kan erstattes af eller omdannes til en hydroxygruppe, til en forbindelse med formlen I eller 15 et farmakologisk acceptabelt salt heraf, eller c) omsætter en forbindelse med formlen R1 »A^\ 20 i I / iv
R^ I
Q
2 hvori R og R har de ovennævnte betydninger, og Q be-25 tegner et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med formlen
ach2och2ch2or3 V
hvori R3 har den ovennævnte betydning, og A betegner en fraspaltelig gruppe eller et fraspalteligt atom, 30 hvorefter man eventuelt udfører én eller flere af følgende omdannelser i vilkårlig ønsket rækkefølge: i) fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper, ii) når det opnåede produkt er en forbindelse med formlen I, omdannelse af den nævnte forbindelse til et 35 farmakologisk acceptabelt salt heraf, og iii) når det opnåede produkt er et farmakologisk acceptabelt salt af en forbindelse med formlen I, omdannelse af det nævnte salt til grundforbindelsen.
5
DK 159444 B
Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-12.
Med hensyn til fremgangsmåde a) kan esterifice-5 ringsreaktionen udføres på konventionel måde, f.eks. i et opløsningsmiddel, såsom pyridin, dimethylformamid osv., i nærværelse af en syreacceptor, såsom triethyl-amin eller NjN'-dicyclohexyl-carbodiimid, og eventuelt i nærværelse af en sur katalysator, såsom p-toluensul-10 fonsyre. Det under reaktionen dannede vand kan, om ønsket, fjernes på konventionel måde, f.eks. ved destillation eller ved tilsætning af et vandbindende stof. Derefter kan den som reaktionsprodukt opnåede ester isole-; res på konventionel måde. Som et alternativ til anven-15 delse af den pågældende aminosyre som sådan kan der anvendes et funktionelt ækvivalent af en sådan syre, f. eks. et syrehalogenid, såsom syrechloridet, eller et sy-reanhydrid.
Til undgåelse af uønskede sidereaktioner kan det 20 være fordelagtigt at anvende et amino-beskyttet derivat, idet der som eksempler på foretrukne amino-beskyttende grupper kan nævnes acyl··, f.eks. C^_^-alkanoyl-, såsom acetyl·; aryloxycarbonyl-, f.eks. benzyloxycarbonyl·; og azidogrupper.
25 Omdannelsen af en forbindelse med formlen III
til en forbindelse med formlen I ved fremgangsmåde b) kan gennemføres på forskellige måder. F.eks. kan G betegne en azidogruppe, der kan reduceres
til en aminogruppe ved katalytisk hydrogenering under 30 anvendelse af en passende katalysator, såsom palladium. Alternativt kan .G betegne et halogenatom eller an alkylthio- eller alkylsulfonylgruppe, der kan omdannes til en aminogruppe ved aminolyse under anvendelse af f.eks. ammoniak. Til fremstilling af for-35 bindeiser med formlen I
kan en forbindelse med formlen III,hvori M er en aminogruppe, omdannes ved f.eks. behandling med salpetersyrling. Alternativt kan en forbindelse med formlen III, hvori M er en mercapto- eller alkylthiogruppe, omdannes
DK 159444B
6 til en forbindelse med formlen I ved oxidation og hydrolyse på konventionel måde. Desuden kan en forbindelse med formlen III, hvori M er halogen, omdannes til en forbindelse med formlen I ved behandling med 2-mercapto-5 ethanol og et alkalimetalalkoxid, f.eks. natriummethoxid.
Disse fremgangsmåder er sammen med andre konventionelle fremgangsmåder beskrevet i Fused Pyrimidines, del II, Purines, redigeret af D.J. Brown (1971), Wiley-Interscience.
10 Ved en yderligere alternativ udførelse kan en forbindelse med formlen III, hvori M er en aminogruppe, omdannes til en forbindelse med formlen I ved behandling med et deaminerende enzym, såsom adenosin-deaminase.
Ved fremgangsmåde c) kan gruppen Q i formlen IV 15 f.eks. betegne et hydrogenatom? en acylgruppe, f.eks. en C.j_£alkanoylgruppe, såsom en acetyl gruppe, eller en aroylgruppe, såsom en benzoylgruppe; eller en tri-C^_^-alkylsilylgruppe, såsom en trimethylsilylgruppe. Gruppen A i formlen V kan f.eks. betegne et halogenatom, 20 (f.eks. chlor) eller en acyloxygruppe, hvori acyIdelen f.eks. kan være en _^-alkanoylgruppe, såsom acetyl, eller en aroylgruppe, såsom benzoyl. Omsætningen kan bekvemt foretages i et kraftigt polært opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller hexamethylphosphor-25 amid, fordelagtigt i nærværelse af en base, såsom tri-ethylamin eller kaliumcarbonat. Alternativt kan der udføres en termisk kondensation ved opvarmning af forbindelserne med formlerne IV og V i nærværelse af en katalytisk mængde af en stærk syre, f.eks. svovlsyre.
30 De som mellemprodukter til fremstillingen af forbindelserne med formlen I anvendte forbindelser med formlerne II til V kan fremstilles på konventionel måde, f.eks. ved de i britisk patentskrift nr. 1.523.865 beskrevne fremgangsmåder. Disse fremgangsmåder beror 35 på mellemprodukter fremstillet ud fra simpelt substituerede puriner, der kan fås i handelen, eller fremstillet efter fremgangsmåder, som er i sig selv velkendte, og som er beskrevet i litteraturen, såsom den ovennævnte 7
DK 159444 B
lærebog. Således kan f.eks. forbindelser med formlen III generelt fremstilles ved anvendelse af en med fremgangsmåde c) analog fremgangsmåde, dvs. ved at omsætte en passende purin med en forbindelse med formlen V.
5 De eventuelle omdannelser i), ii) og iii) kan udføres på konventionel måde. Således kan f.eks. fjernelse af beskyttelsesgrupper ved omdannelse i) udføres ved hydrolyse, solvolyse «eller hydrogenolyse alt efter omstændighederne. Med hensyn til fjernelse af beskyt-1 0 telsesgrupper på aminosyre-acylradikalerne foretrækkes hydrogenolyse, f.eks. af aryloxycarbonyl-beskyttelses-grupper, og omdannelse af azidogrupper, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, eksempelvis under anvendelse af en palladiumkatalysator. Med hensyn til beskyttelse af 15 grupperne i 2- og/eller 6-stillingerne i purinkernen, kan beskyttelsesgrupperne f.eks. vælges blandt acylgrup-per, såsom C^^-alkanoylgrupper, f.eks. acetyl, aroyl-grupper, f.eks. benzoyl; arylmethylgrupper, f.eks. benzyl; eller tri-C^_4-alkylsilyl, f.eks. trimethylsilyl.
20 Arylmethyl-blokeringsgrupper kan f.eks. fjernes ved hydrogenolyse, f.eks. ved hydrogenering i nærværelse af Raney-nikkel eller en palladiumkatalysator eller ved anvendelse af natrium i flydende ammoniak. Acyl-bloke-ringsgrupper kan f.eks. fjernes ved hydrolyse under an-25 vendelse af f.eks. en amin, såsom methylamin eller tri-ethylamin, fordelagtigt i et vandigt medium. Trialkyl-silyl-blokeringsgrupper kan f.eks. fjernes ved solvolyse, f.eks. med alkoholisk eller vandig ammoniak, eller ved alkoholyse.
30 Omdannelsen af en forbindelse med formlen I til et farmakologisk acceptabelt salt kan udføres på konventionel måde, f.eks. ved behandling af forbindelsen med en passende syre til dannelse af et syreadditionssalt. Tilsvarende kan omdannelsen af et salt til grund-35 forbindelsen med formlen I udføres på konventionel måde.
Forbindelser med formlen I og farmakologisk acceptable salte heraf (i det følgende betegnet som "de aktive forbindelser") kan anvendes til behandling 8
DK 159444 B
eller forebyggelse af en viral sygdom hos et dyr, f.eks. et matnralia-individ, såsom et menneske. Forbindelserne er specielt nyttige til behandling eller forebyggelse af sygdomme forårsaget af forskellige DNA-virus, såsom her-5pesinfektioner, f.eks. herpes simplex, varicella eller zoster, cytomegalovirus så vel som sygdomme forårsaget af hepatitis B eller Epstein-Barr-virus. De aktive forbindelser kan også anvendes til behandling eller forebyggelse af papilloma-eller vortevirusinfektioner. Ud over 10 deres anvendelse til human medicinsk terapi kan forbindelserne med formlen I administreres til andre dyr til behandling eller forebyggelse af virale sygdomme, f.eks. til andre mammalia-individer. De aktive forbindelser er f.eks. specielt nyttige til behandling af rhinopneumo-T5 nitis hos heste.
De aktive forbindelser kan administreres ad enhver vej, som passer til den tilstand, der skal behandles, idet passende veje indbefatter den orale, rectale, nasale, topiske (herunder buccale og sublinguale), vagi-20 nåle og parenterale (herunder subcutane, intramuskulære, intravenøse, intradermale, intrathecale og epidurale).
Det er klart, at den foretrukne vej kan variere med f. eks. recipientens tilstand.
For hver af de ovenfor anførte anvendelser og 25 indikationer vil denne nødvendige mængde af en aktiv bestanddel (som defineret ovenfor) afhænge af en række faktorer, herunder alvorligheden af den tilstand, der skal behandles, og recipientens identitet, og den vil i sidste instans afhænge af den tilseende læges eller dyr-30 læges skøn. Almindeligvis vil til hver af disse anvendelser og indikationer en passende effektiv dosis imidlertid ligge i området fra 0,1 til 250 mg pr. kg. legemsvægt af recipienten pr. dag, fortrinsvis i området fra 1 til 100 mg pr. kg. legemsvægt pr. dag og mest fore-35 trukket i området fra 5 til 20 mg pr. kg. legemsvægt pr. dag; en optimal dosis er ca. 10 mg pr. kg. legemsvægt pr. dag. (Med mindre andet er angivet, er alle vægtangivelser for aktiv bestanddel beregnet som grundforbindelsen med formlen I: for salte deraf vil tallene for- 9
DK 159444 B
øges proportionalt). Den ønskede dosis præsenteres fortrinsvis som to, tre, fire eller flere underdoser administreret med passende mellemrum gennem hele dagen.
Disse underdoser kan administreres i enhedsdosisformer, 5 der f.eks. indeholder 10 til 1000 mg, fortrinsvis 20 til 500 mg og mest foretrukket 100 til 400 mg aktiv bestanddel pr. enhedsdosisform.
Selv. om det er muligt at administrere de aktive bestanddele alene, foretrækkes det at præsentere dem som 10 farmaceutiske formuleringer. De på opfindelsen baserede formuleringer, både til veterinær og til human anvendelse, omfatter mindst én aktiv bestanddel, som defineret ovenfor, sammen med én eller flere acceptable bærere herfor og eventuelt andre terapeutiske bestanddele. Bæ-15 reren eller bærerne må være "acceptable" i den forstand, at de er forenelige med de andre bestanddele i formuleringen og ikke skadelige for recipienten heraf.
Formuleringerne indbefatter sådanne, der er egnede til oral, rectal, nasal, topisk (herunder buccal 20 og sublingual), vaginal eller parenteral (herunder sub-cutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intrathecal og epidural) administrering. Formuleringerne kan bekvemt præsenteres i enhedsdosisform og kan fremstilles ved en vilkårlig af de inden for farmacien velkend-25 te fremgangsmåder. Sådanne fremgangsmåder indbefatter det trin, at man bringer den aktive bestanddel sammen med bæreren, der udgøres af en eller flere hjælpebe-standdele. Almindeligvis fremstilles formuleringerne ved, at man på ensartet og intim måde bringer den aktive 30 bestanddel sammen med flydende bærere eller findelte faste bærere eller begge dele og derefter, om nødvendigt, former produktet.
På den foreliggende opfindelse baserede formuleringer, der er egnede til oral administrering, kan præ-35 senteres som adskilte enheder, såsom kapsler, cachetter eller tabletter, der hver indeholder en forud bestemt mængde af den aktive bestanddel; som et pulver eller granulat; som en opløsning eller en suspension i en vandig 10
DK 159444 B
væske eller en ikke-vandig væske; eller som en flydende olie-i-vand emulsion eller en flydende vand-i-olie-emulsion. Den aktive bestanddel kan også præsenteres som en bolus, latværge eller pasta.
5 En tablet kan fremstilles ved komprimering eller formning, eventuelt med en eller flere hjælpebestanddele. Komprimerede tabletter kan fremstilles ved i en passende maskine at komprimere den aktive bestanddel i en fritfly-dende form, såsom som et pulver eller granulat, eventu-10 elt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, indifferent fortyndingsmiddel, konserveringsmiddel, overfladeaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Formede tabletter kan fremstilles ved i en passende maskine at forme en blanding af den pulveriserede forbindelse befugtet med et in-15 different flydende fortyndingsmiddel. Tabletterne kan om ønsket overtrækkes eller forsynes med kærv, og de kan formuleres, således at de giver en langsom eller reguleret frigivelse af den aktive bestanddel deri.
Til infektioner i øjet eller andre ydre væv, f.
20 eks. munden og huden, påføres formuleringerne fortrinsvis som en topisk salve eller creme indeholdende den aktive bestanddel i en mængde på f.eks. 0,075 til 20 vægt/ vægt%, fortrinsvis 0,2 til 15 vægt/vægt% og mest fore-trukken 0,5 til 10 vægt/vægt%. Når de formuleres i en 25 salve, kan de aktive bestanddele anvendes sammen med enten et paraffinisk eller et med vand blandbart salvegrundlag. Alternativt kan de aktive bestanddele formuleres i en creme med et olie-i-vand-cremegrundlag.
Om ønsket kan den vandige fase i cremegrundlaget 30 indbefatte f.eks. mindst 30 vægt/vægt% af en polyvalent alkohol, dvs. en alkohol med to eller flere hydroxylgrup-per, såsom propylenglycol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol og polyethylenglycol og blandinger heraf. De topiske formuleringer kan hensigtsmæssigt om-35 fatte en forbindelse, som forøger den aktive bestanddels absorption eller penetration gennem huden eller andre angrebne områder. Som eksempler på sådanne dermale penetrationsforøgelsesmidler kan nævnes dimethylsulfoxid og beslægtede analoger.
DK 159444B
11
Formuleringerne, der er egnede til topisk administrering til øjet, indbefatter også øjendråber, hvori den aktive bestanddel er opløst eller suspenderet i en passende bærer, specielt et vandigt opløsningsmiddel for 5 den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel er fortrinsvis til stede i sådanne formuleringer i en koncentration fra 0,5 til 20 vægt/vægt%, fordelagtigt fra 0,5 til 10 vægt/vægt%, navnlig på ca. 1,5 vægt/vægt%.
Formuleringerne, der er egnede til topisk admini-10 strering i munden, indbefatter bolsjer, som indeholder den aktive bestanddel i et smagsstof tilsat basis, sædvanligvis saccharose og acåcia eller tragacanth; pastiller, der indeholder den aktive bestanddel i et indifferent basis, såsom gelatine og glycerol, eller saccharose 15 og acacia; og mundskyllevæsker, der indeholder den aktive bestanddel i en passende fLydende bærer.
Formuleringer til rectal administrering kan præsenteres som en stikpille med et passende grundlag, der f.eks. omfatter cacaosmør eller et salicylat.
20 Til nasal administrering egnede formuleringer, hvori bæreren er et fast stof, indbefatter et groft pulver med en partikelstørrelse i f.eks. området fra 20 til 500 mikron, som administreres på den måde, på hvilken man tager snus, dvs. ved hurtig inhalering gennem næsepassa-25 gen fra en beholder med pulver holdt tæt op til næsen.
Egnede formuleringer, hvori bæreren er en væske, til administrering som f.eks. en næsespray eller som næsedråber, indbefatter vandige eller olieholdige opløsninger af den aktive bestanddel.
30 Formuleringer, der er egnede til vaginal admini strering, kan præsenteres som vagitorier, tamponer, cremer, geler, pastaer, skumpræparater eller sprayformuleringer, der foruden den aktive bestanddel indeholder sådanne bærere, som vides at være egnede på det omhand-35 lede område.
Formuleringer, der er egnede til parenteral admi-strering, indbefatter vandige og ikke-vandige sterile injektionsopløsninger, der kan indeholder antioxidanter, puffere, bakteriostater og opløste stoffer, som gør for- 12
DK 159444 B
muleringen isotonisk med blodet hos den pågældende recipient; og vandige og ikke-vandige sterile suspensioner, der kan indeholde suspensionsmidler og fortykkelsesmidler. Formuleringerne kan præsenteres i enhedsdosis- eller mul-5 tidosisbeholdere, f.eks. tæt tillukkede ampuller og hætteglas, og kan oplagres i en frysetørret (lyofiliseret) tilstand, som kun kræver tilsætning af den sterile flydende bærer, f.eks. vand til injektion, umiddelbart før anvendelse. På bestilling fremstillede injektionsopløs-10 ninger og -suspensioner kan fremstilles ud fra sterile pulvere, granulater og tabletter af den tidligere beskrevne, art. Formuleringer til intramuskulær administrering er særlig foretrukne.
Foretrukne enhedsdosisformuleringer er sådanne, 15 som indeholder en daglig dosis eller daglig enhedsunderdosis, som anført ovenfor, eller en passende brøkdel heraf, af en aktiv bestanddel.
-------- Det skal bemærkes, at formuleringerne ifølge den foreliggende opfindelse foruden de specielt ovenfor 20 nævnte bestanddele kan indeholde andre midler, som er konventionelle på området under hensyntagen til den pågældende formuleringstype, f.eks. kan de til oral administrering egnede formuleringer indeholde smagsstoffer.
På basis af den foreliggende opfindelse kan der 25 endvidere tilvejebringes veterinære præparater, som omfatter mindst én aktiv bestanddel som defineret ovenfor 'sammen med en veterinær bærer herfor.
Veterinære bærere er materialer, der er nyttige til administrering af præparatet, og de kan være faste, 30 flydende eller gasformige materialer, der iøvrigt er indifferente eller acceptable på det veterinære område og er forenelige med den aktive bestanddel. Disse veterinære præparater kan administreres oralt, parenteralt eller ad enhver anden ønsket vej.
35 Til oral administrering kan præparaterne være i form af en tablet, et granulat, en "drench", en pasta, en cachet, en kapsel eller et fodertilskud. Granulater kan fremstilles ved den velkendte metode med vådgranulering, forkomprimering eller "slugging". De kan admini- 13
DK 159444 B
streres til dyr i en indifferent flydende bærer, således at de danner en "drench", eller i en suspension med vand-eller oliebasis. Der inkorporeres fortrinsvis yderligere hjælpebestanddele, såsom et dispergeringsmiddel. g Disse formuleringer indeholder fortrinsvis 15 til 85% af den aktive bestanddel.
Eksempler
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. I de følgende eksempler betegner Ίq XAD-2 et absorbens af polystyrenperler. I de anførte NMR-spektrer er signalerne blevet forkortet som følger: s = singlet, d = dublet, t = triplet, g = quadruplet, m = multiplet, br s = bredt signal.
1 g Eksempel 1
Fremstilling af 9-(2-glycyloxyethoxymethyl)guanin~hydro-chlorid.
(Formel I, hvori R3 = -COCH2NH2.HC1). a) En opløsning af 0,84 ml (8,4 mmol) azidoacetyl-20 chlorid i 5 ml tørt dimethylformamid sattes dråbevis i løbet af 10 minutter til en isafkølet, grundigt omrørt suspension af 1,25 g (5,55 mmol) 9-(2-hydroxyethoxyme-thyl)guanin og 0,78 ml (5,55 mmol) triethylamin i 40 ml tørt dimethylformamid. Efter 45 minutters grundig omrø-25 ring ved 0°C tilsættes der 0,11 ml (1,1 mmol) azidoace-tylchlorid i 1 ml dimethylformamid, og omrøringen fortsattes i 15 minutter. Reaktionen blev afbrudt ved tilsætning af 15 ml 7%'s NaHCO^-opløsning, hvorefter blandingen inddampedes til tørhed i vakuum. Remanensen tri-30 tureredes med 20 ml af en blanding af methylenchlorid: diethylether: ethanol (volumenforhold 5:5:1). Det opnåede faste stof frafiltreredes, vaskedes grundigt med koldt vand og omkrystalliseredes af varmt vand efter behandling med aktivt kul. Der opnåedes 1,02 g (62%) 9-35 (2-azidoacetoxyethoxy-methyl)guanin, smp. 175 - 177 C° (sønderdeling). MS m/e 308 (M+), 151 (base + H); IR (KBr) 2110 (N^), 1745 (COOR)cm S UV (phosphatpuffer, pH = 7) A 253 nm fe 8,42 x 103), 270 (sh); TLC R. 0,27 m&x x (CHCl^-MeOH,8 : 2), Rf0,60 (EtOH-HOAc,8:2).
14
DK 159444 B
b) En blanding af 1,23 g (4 mmol) af det i trin a) beskrevne produkt, 1,0 g 10%'s Pd/C og 4 ml 1,0 N HC1 i 250 ml af en blanding af vand og ethanol (volumenforhold 1:1) hydrogeneredes i 90 minutter ved et hydrogentryk på 5 2,758 bar. Katalysatoren frafiltreredes derefter og vaskedes grundigt med vand. Filtratet hældtes sammen med vaskevandet og inddampedes til tørhed i vakuum. Remanensen omkrystalliseredes to gange af en blanding af vand og ethanol til opnåelse af 0,83 g (65%) 9-(2-gly-10 cyloxyethoxymethyl)guanin-hydrochlorid med smp. 148 -150°C. IR (KBr) 3200-2350 (NH3+), 1750 (COOR) cm"1; UV (0,1 N HC1) /}mav253nm (£8,53 x 101 2), 275 (sh) ? NMR (60 MHz, DMS0-d6/D20) S 3,85 (s,2H, N-CH2-CO), 4,25 (m, 4H, -CH2CH2-), 5,5 (s, 2H, 0-CH2-N), 8,3 (s, 1H, 8-H); 15 TLC Rf0,29 (EtOH-HOAc, 8:2);
Analyse: beregnet for C^H^N^.HCl: C 37,69%, H 4,74%, N 26,87%.
fundet: C 37,84%, H 4,64%, N 26,25%.
0 Eksempel 2
Fremstilling af 9-(2-O-a-alanyloxyethoxymethyl)guanin-hydrochlorid .
(Formel I, hvori R2 = -COCH(CH3)NH2.HC1).
a) En blanding af 0,99 g (4 mmol) 9-(2-hydroxyethoxy-25 methyl)guanin, 1,026 g 4,3 mmol) N-carbobenzyloxy-ot-alanin (Aldrich), 0,04 g vandfri p-toluensulfonsyre og 1,755 g (5,6 mmol) N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i 80 ml tørt pyridin omrørtes grundigt i en dag ved stuetemperatur. Derefter tilsattes der 1 ml eddikesyre, og blan-30 dingen omrørtes grundigt i yderligere en time. Reaktionsblandingen filtreredes, og bundfaldet vaskedes grundigt med varmt methanol. Filtratet hældtes sammen med vaskevæskenog inddampedes til tørhed, hvorefter remanensen overførtes til en kolonne af silicagel (50 g) 2 35 og elueredes med en blanding af chloroform:methanol (vo-luménforhold 9:1). Ved krystallisation af methanol opnåedes der 1,15 g (67%) af den beskyttede a-alaninester (formel I, hvori R2 = -COCH(CH3)NHCOOCH2CgH5), smp. 145 - 15
DK 159444 B
147°C.
UV (MeOH) A„ 255nm (69,87 x 103,270(sh); TLC R. 0,40
IlicLX X
(CHCl3-MeOH,8:2).
b) En blanding af 0,662 g (1,54 mmol) af den i trin 5 a) opnåede beskyttede α-alaninester og 3,1 ml 0,5 N HCl i 200 ml af en blanding af vand:methanol (volumenforhold 1:1) hydrogeneredes i to timer ved et hydrogentryk på 2,758 bar i nærværelse af 0,30 g 10% palladium-på-carbon. Derefter frafiltreredes katalysatoren og vaskedes med 10 vand. Filtratet hældtes sammen med vaskevandet og inddampedes til tørhed i vakuum. Den faste remanens omkrystalliseredes af en blanding af vand og ethanol til opnåelse af 0,354 g (71%) 9-(2-0-a-alanyloxyethoxymethyl)-guanin-hydrochlorid med smp. 153 - 155°C.
15 UV (0,1 N EC1U 254nm (61,10 x 104), 273 (sh); NMR
max (100 MHz, DMSO-dg) 1,36 (d,3H, CH3, J = 8Hz), 3,72 (m, 2H, C00CH2-CH2-0), 4,04 (q, 1H, CH, J = 8Hz); 4;26 (m, 2H, COOCH2-), 5,38(s, 2H, 0-CH2-N), 6,74 (s, 2H, 2-NH2), 7,84 (s, 1H, 8-H) 8,56 (br s, 3H, -NH3+), 10,9 (br s, 20 1H, 1-NH)? TLC Rf 0,23 (EtOH-HOAc, 8:2).
Analyse: beregnet for C^H^gO^Ng .HCl: C 39,69%,H5,15%,N25,36% fundet: C 39,52%,H5,06%,N25,18%
Eksempel 3 25 Fremstilling af 9-(2-0-8-alanyloxyethoxymethyl)guanin-hydrochlorid .
(Formel I, hvori R3 = -COCH2CH2NH2.HCl).
a) Fremgangsmåden ifølge eksempel 2a) blev gentaget med 0,99 g (4 mmol) 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin og 30 1,026 g (4,3 mmol) N-carbobenzyloxy-p-alanin (Aldrich).
Efter krystallisation af methanol opnåedes der 1,24 g (72%) af den beskyttede β-alaninester med smp. 147-148°C.
UVi 254nm (69,91 x 103)(MeOH) 270 (sh) NMR (60 MHz,
IftctX
pyridin-dg) δ 2,65 (t, 2H, -CH2 -COO, J=6Hz), 3,65 (m, 35 4H, N-CH2-CH2 og C00CH2-CH2-0), 4,20 (m, 2H, COOCH2-), 5,20 (s, 2H, 0-CH2-N), 5,50 (s, 2H, PhCH2-0) 7,3 (m, 5H, phenyl), 8,1 (s,1H, 8-H); TLC Rf 0,41 (CHCl3-MeOH, 8,2).
, DK 159444B
16 b) 0,99 g (2,3 mmol) af den i trin a) opnåede beskyttede {Ϊ -alaninester hydrogeneredes på analog måde som i eksempel 2b) i nærværelse af en ækvivalent mængde HC1.
Efter behandling af reaktionsblandingen på den i eksem-5 pel 2b) beskrevne måde opnåedes der 0,590 g (77%) 9-(2-0-3-alanyloxyethoxymethyl)guanin-hydrochlorid med smp. 202-204°C (sønderdeling). UV (0,1 N HC1) λ__ 2,54nm (1,09x10 ), 273 (sh); NMR (100 MHz, DMSO-dg) 62,69 (m,2H, -CH2-COO), 3,01 (m, 2H, H-CH2-CH2, 3,71 (m, 2H, C00CH2-10 CH2-0), 4,15 (m, 2H, COOCH2-), 5,38 (s,2H, 0-CH2-N), 6,71 (s, 2H, 2-NH2), 7,84 (s, 1H, 8-H), 8,08 (br s, 3H, -NH3+), 10,86 (br s, 1H, 1-NH), TLC Rf0,23 (EtOH-HOAc, 8:2) ;
Analyse: 15 Beregnet for C^H^O^g.HCl: C 39,69%, H 5,15%, N 25,36% Fundet: C 39,78%, H 5,23%, N 25,21%
De efterfølgende yderligere eksempler 4-7 er fremstillingseksempler sluttende med opløselighedsdata 20 og virkningsdata med hensyn til antiviral virkning for følgende fire forbindelser: 2-((2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy)-ethyl-L-leucinat-hydrochlorid, 25 2-((2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy-ethyl-L-prolinat-hydrochlorid, 2-((2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy)-ethy1-DL-lys inat-hydrochlor id, 2-((amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy)-30 ethyl-d,1-phenylalanat-hydrochlorid.
Eksempel 4
Fremstilling af 2-((2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-35 9-yl)methoxy)ethyl-L-leucinat-hydrochlorid.
4 g (17,8 mM) acyclovir opløstes i 300 ml tørt dimethylformamid ved opvarmning på et dampbad under 17!
DK 159444 B
manuel omhvirvlhing. Til den afkølede opløsning sattes 0,690 g (5,7 mM) 4-dimethylaminopyridin, 15,0 g (56,5 mM) N-carbobenzyloxy-L-leucin og 14,0 g (67,8 mM) di-cyclohexylcarbodiimid. Opløsningen omrørtes under en 5 nitrogenatmosfære ved stuetemperatur i 18 timer. Dimethyl formamidet fjernedes under vakuum, og den opnåede remanens chromatograferedes på silicagel, idet der elue-redes med 1:10 methanol-dichlormethan, til opnåelse af 6,280 g (75%) af det ønskede mellemprodukt, 2-[(2-ami-10 no-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-leucinat, som et hvidt fast stof, der ved analyse viste sig at indeholde 1/2 mol vand (CHN og ^H-NMR).
Til en opløsning af det ovennævnte faste stof
15 (2,56 g, 5,4 mM) i 135 ml methanol sattes 15 ml 0,5 N
vandig saltsyre og 324 mg 3% palladium på aktivt kul.
Blandingen rystedes i et Parr-apparat under et begyn- 2 delseshydrogentryk på 2,53 kg/cm ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen filtreredes,idet katalysatoren va-20 skedes med methanol, og sammenhældt vaskevæske og filtrat inddampedes i vakuum ved en badtemperatur < 50°C. Remanensen omkrystalliseredes af methanol-ether til opnåelse af 1,047 g (57%) af den i overskriften anførte forbindelse, der ved analyse viste sig at indeholde 7/4 mol 25 vand (CHN). ^H- og ^C-NMR-spektrene var tilfredsstillende for den ønskede struktur.
Eksempel 5 30 Fremstilling af 2-((2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy) ethyl-L-prolinat-hydrochlorid.
4 g (17,8 mM) acyclovir opløstes i 300 ml tørt dimethylformamid ved opvarmning på et dampbad under 35 manuel omhvirvlning. Til den afkølede opløsning sattes 0,690 g (5,7 mM) 4-dimethylaminopyridin, 14,1 g (56,5 mM) carbobenzyloxy-L-prolin og 14,0 g (67,8 mM) di-cyclohexylcarbodiimid. Opløsningen omrørtes under en . 18
DK 159444 B
nitrogenatmosfære ved stuetemperatur i 18 timer. Dime-thylformamidet fjernedes i vakuum, og remanensen chro-matograferedes på silicagel, idet der elueredes med 1:12 methanol-dichlormethan, til opnåelse af 3,689 g (46%) 5 af det ønskede mellemprodukt, 2-[(2-amino-1,6-dihydro- 6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]-éthyl-N-[(benzyloxy) carbonyl ]-L-prolinat, som et hvidt fast stof, der ved ana- lyse viste 3/4 mol vand (CHN og H-NMR).
En opløsning af det ovennævnte faste stof (2,70 10 g, 5,8 mM) i 130 ml methanol og 5 ml tetrahydrofuran sattes til 15 ml 0,5 N vandig saltsyre og 324 mg 5% palladium på aktivt kul. Blandingen rystedes i et Parr- 2 apparat under et begyndelseshydrogentryk pa 1,69 kg/cm ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen filtreredes, 15 idet katalysatoren vaskedes med methanol, og sammenhældt vaskevæske og filtrat inddampedes i vakuum ved en badtemperatur <60°C. Remanensen omkrystalliseredes af vand-isopropanol og vaskedes med ether til opnåelse af 0,350 g (17%) af den i overskriften anførte forbindelse, der 20 ved analyse viste sig at indeholde 1,0 mol vand og 0,1 mol HC1 (CHN). ^H- og ^C-NMR-spektrene var tilfredsstillende for den ønskede struktur.
Eksempel 6 25
Fremstilling af 2-((2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)-methoxy)ethyl-DL-lysinat-hydrochlorid.
4 g (17,8 mM) acyclovir opløstes i 300 ml tørt 30 dimethylformamid ved opvarmning på et dampbad under manuel omhvirvlning. Til den afkølede opløsning sattes 0,690 g (5,7 mM) 4-dimethylaminopyridin, 25,0 g (60,3 mM) N,N*-dicarbobenzyloxy-DL-lysin og 14,0 g (67,8 mM) dicyclohexylcarhodiimid. Opløsningen omrørtes under 35 en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur i 18 timer.
Dimethylformamidet fjernedes i vakuum, og remanensen chromatograferedes på silicagel, idet der elueredes med 1:12 methanol-dichlormethan til opnåelse af 2,980 g 19
DK 159444 B
(26%) af det ønskede mellemprodukt, 2-[(2-amino-1,6-di- hydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N,N'-[di-(benzyl- oxy)carbonyl]-DL-lysinat, som et hvidt fast stof. Struk- 1 13 turen bekræftedes ved H-NMR og C-NMR.
5 En opløsning af det ovennævnte faste stof (2,40 g, 3,9 mM) i 190 ml methanol og 22 ml tetrahydrofuran sattes til 20 ml 0,5 N vandig saltsyre og 217 mg 5% palladium på aktivt kul. Blandingen rystedes i et Parr-apparat 2 under et begyndelseshydrogentryk pa 2,1 kg/cm ved stue-10 temperatur i 18 timer. Blandingen filtreredes, idet katalysatoren vaskedes med methanol, og sammenhældt vaskevæske og filtrat inddampedes i vakuum ved en badtemperatur <45°C. Remanensen omkrystalliseredes af vand-iso-propanol og vaskedes med acetone til opnåelse af 1,150 g 15 (70%) af den i overskriften anførte forbindelse, der ved analyse viste sig at indeholde 1,11 mol vand og 0,34 mol HC1 (CHN). ^H- og ^C-NMR-spektrene var tilfredsstillende for den ønskede struktur.
20 Eksempel 7
Fremstilling af 2-((2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy)ethy1-d,1-phenylalanat-hydrochlorid.
25 2 g (8,0 mM) acyclovir opløstes i 150 ml tørt dimethylformamid ved opvarmning på et dampbad under manuel omhvirvlning. Til den afkølede opløsning sattes 0,292 g (2,4 mM) 4-dimethylaminopyridin, 7,18 g (24,0 mM) N-carbobenzyloxy-d,1-phenylalanin og 5,92 g (28,7 mM) 30 dicyclohexylcarbodiimid. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 48 timer. Bundfaldet af dicyclohexylurin-stof frafiltreredes, idet det faste stof vaskedes med dichlormethan, og filtrat og vaskevæske hældtes sammen og inddampedes i vakuum. Den opnåede remanens krystal-35 liseredes af ethanol til opnåelse af 2,845 g (70%) af et hvidt fast stof, der gav en tilfredsstillende analyse (^H- og ^C-NMR) for det ønskede mellemprodukt, 2—[(2— amino-1,6-dihydro-6-oxo-(9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl- .<20
DK 159444 B
N-[(benzyloxy) carbonyl]-d,1-phenylalanat.
Det ovennævnte faste stof opløstes i 100 ml 1:1 methanol-tetrahydrofuran. Til opløsningen sattes 12 ml 0,5 N vandig saltsyre og 260 mg 5% palladium på 5 aktivt kul. Blandingen omrystedes i et Parr-apparat under 2 et begyndelseshydrogentryk på 3,5 kg/cm ved stuetemperatur i 3,5 timer, i løbet af hvilket tidsrum der blev optaget 0,9 kg gas. Blandingen filtreredes, idet katalysatoren vaskedes med opløsningsmiddel (totalt volumen 10 nu 125 ml), og filtratet tilsattes igen 55 mg frisk katalysator. Reduktionen fortsattes i 35 minutter (0,45 kg optagelse), blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum ved en badtemperatur <35°C. Remanensen opløstes i kogende methanol, en mindre mængde uopløse-15 ligt materiale fjernedes, og methanolekstrakterne gen-inddampedes. Ved triturering med koldt methanol og acetone opnåedes 1,05 g (57%) af den i overskriften anførte forbindelse med smp. 219-220°C, og som ved analyse viste sig at indeholde 3/4 mol vand (CHN).
20 ^ H- og ^C-NMR-spektrene var tilfredsstillende for den ønskede struktur.
Antiviral virkning in vitro Minimal hæmningskoncentration (50%) (IC^q mM) 25 Eksempel HSV1 4 1,2 5 1,0 6 1,4 7 0,9 30
Opløselighed
Eksempel mg/ml i H^O ved stuetemperatur 6 46,8 4 35,08 35 5 39,36 7 28,88 21
DK 159444 B
Eksempel A
Øj endråbeformulering
En øjendråbeformulering fremstilledes ved at oplø-5 se en forbindelse ifølge et vilkårligt af eksemplerne 1-3 i en koncentration på 1 vægt/vol-% i en isotonisk puffer-opløsning, der indeholdt 1,52 g borsyre, 0,0008 g borax og 0,01 g benzalkoniumchlorid pr. 100 ml destilleret vand. Opløsningens pH-værdi var 5,7.
10
Biologisk virkning a) Antiviral virkning in vitro
Ved en række biologiske prøver blev der foretaget en undersøgelse af virkningen af forbindelserne ifølge 15 eksemplerne 1 - 3 i sammenligning med acyclovir mod forskellige vira i cellekulturer af primære kaninnyreceller.
De anvendte vira var: herpes simplex type 1 (stammerne KOS, McIntyre og F) og herpes simplex type 2 (stammerne Lyons, G og 196).
20 Oprindelsen af de seks herpes simplexstammer og metoden til måling af den af viruset fremkaldte retardation af cytopathogeniciteten er beskrevet af E. de Clercg et al. i J. Infect. Dis., U]_r 563 (1980).
Resultaterne af prøverne er anført i nedenstående 25 tabel, hvor de er udtrykt i minimal hæmningskoncentration, dvs. den koncentration (i μg/ml), som er nødvendig til nedsættelse af den af viruset i cellekulturen fremkaldte cytopathogenicitet med 50¾. I alle tilfælde er der angivet middelværdier af 2 eller 3 særskilte bestemmelser.
30 De anvendte forkortelser er: HSV-1: herpes simplex virus, type 1 HSV-2: herpes simplex virus, type 2
DK 159444 B
22
Tabel
Forbindelse Minimal haanningskoncentration (ug/ml) (Eksempel nr.) ____ 5 HSV-1 HSV-T HSV-1 HSV-2 HSCV-2 HSV-2 (KOS) (McIntyre) (F) (Lyons) (G) (196) 1 0,1 0,1 0,1 0,04 0,08 0,07 2 0,4 0,4 0,4 0,07 0,2 0,1 10 3 0,2 0,4 0,5 0,1 0,15 0,1
Acyclovir 0,08 0,1 0,09 0,04 0,06 0,06
Tabellen viser, at den antivirale virkning af forbindelserne ifølge eksemplerne 1 til 3 er i det væ-'15 sentlige den samme som for 9-(2-hydroxyethoxymethyDgua-nin.
b) Antiviral virkning in vivo.
Den antivirale virkning in vivo af forbindelsen ifølge eksempel 1 sammenlignedes med det kendte antivira-20 le middel bromvinyldeoxyuridin.
Der fremstilledes øjendråber indeholdende 0,5 vægt/vol-% bromvinyldeoxyuridin eller 1 vægt/vol-% af forbindelsen ifølge eksempel 1 i en isotonisk boratpuf-fer, der indeholdt 1,52 g borsyre, 0,008 g borax og 0,01 25 g benzalkoniumchlorid i 100 ml destilleret vand. Opløsningens pH-værdi var 5,7. Bæremidlet alene uden nogen antivirale bestanddele anvendtes som placebo. Øjendrå-berne kodedes.
Der anvendtes et krydsningsafkom af California al-30 bino og Dendermonde hvide kaniner af en vægt på mellem 1,5 og 2 kg.
Der anvendtes tredive kaniner til fremkaldelse af stromal keratitis efter den metode, der er angivet af
McNeill og Kaufman (Arch. Ophthalmol. 97: 727-729, 1979).
35 Kaninerne anæsthetiseredes ved en subcutan injektion af fentanylcitrat i en dosis på 1 ml/kg. En 0,2 ml virus- 4 5 suspension, der indeholdt 10 ' plaque-dannende enheder af HSV-1 (stamme McIntyre) pr. ml, injiceredes i det centrale corneale stroma i begge øjne.
23
DK 159444 B
Kaninerne nummereredes rækkefølgevis og fordeltes tilfældigt i tre grupper på 10 kaniner hver. Behandlingen bestod i administrering af øjendråber indeholdende forbindelsen ifølge eksempel 1, bromvinyldeoxyuridin, el-5 ler placebo-øjendråber. Behandlingen startedes én dag efter podningen med virus. Én dråbe af øjendråbeformule-ringen inddryppedes i øjet med mellemrum på en time ni gange pr. dag. Terapien fortsattes i fem på hinanden følgende dage. Begge øjne hos hver kanin modtog den 10 samme modifikation.
Keratitis-bedømmelse
Alvorligheden af den fremkaldte keratitis bedømtes dagligt af den samme person under anvendelse af en 15 spaltelampe. Hvid belysning anvendtes til at undersøge strukturen af den corneale stroma og camera anterior.
Én procent fluoresceinnatrium-øjendråber og et cobaltblå-filter anvendtes til at bedømme den epitheliale keratitis og den corneale ulceration.
20
Resultater Øjendråber med forbindelsen ifølge eksempel 1 og med bromvinyldeoxyuridin var effektive til at undertrykke stromal keratitis. Forskellene i keratitis-tallene 25 mellem placebogruppen og de to aktive forbindelser var statistisk signifikante gennem hele observationsperioden.
Der udvikledes alvorlig keratitis i placebogruppen inden for de første få dage efter infektion. Forbindelsen i-følge eksempel 1 forhindrede den stromale sygdoms frem-30 adskriden, således at keratitis-middeltallene forblev næsten konstante, når først behandlingen med medikamentet var påbegyndt. Bromvinyldeoxyuridin fremkaldte en gradvis helbredelse af stromal keratitis. Den gunstige virkning af bromvinyldeoxyuridin blev signifikant bedre end 35 virkningen af forbindelsen ifølge eksempel 1 fra og med den fjerde behandlingsdag.
Stromal HSV-1 keratitis ved forsøget var ledsaget af iritis. Alvorligheden af denne komplicerende iritis fulgte det samme mønster som keratitis-tallene. Begge forbin-
Claims (12)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin med den almene formel 15 ?H AA.> η h j 20 ce2och2ch2or3 3 hvori R betegner et aminosyre-acylradikal med højst 9 carbonatomer, eller farmakologisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen 25 XX y R | 30' C^G CH2CH2OH hvori R er en eventuelt beskyttet hydroxygruppe, og R er en eventuelt beskyttet aminogruppe, med en eventuelt beskyttet aminosyre eller et funktionelt ækviva-35 lent heraf, DK 159444 B b) omdanner en forbindelse med formlen /l‘>
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a)/ k e n d e -tegnet ved, at beskyttelsesgrupperne er valgt blandt C1_4~alkanoyl-, aroyl-, arylmethyl-, aryloxy-carbonyl- og tri-C^^-alkylsilyl-beskyttelsesgrupper.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg net ved, at man fjerner beskyttelsesgrupperne ved hydrolyse eller hydrogenolyse.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 b), kende -tegnet ved, at G betegner en azido- 10 gruppe, som omdannes til en aminogruppe ved katalytisk hydrogenering.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 b), kendetegnet ved, at G betegner et halogenatom eller en alkylthio- eller alkylsulfonylgruppe, 15 der omdannes til en aminogruppe ved aminolyse.
5 N ' n / G ch2och2ch2or3 3 hvori R har den ovennævnte betydning, og M betegner en hydroxygruppe, og G betegner et atom eller en gruppe, der kan erstattes med eller omdannes til en aminogruppe; 10 eller G betegner en aminogruppe, og M betegner et atom eller en gruppe, der kan erstattes med eller omdannes til en hydroxygruppe, til en forbindelse med formlen I eller et farmakologisk acceptabelt salt heraf, eller c) omsætter en forbindelse med formlen S 2-j^ X / IV R \ N/
20 I 1 2 hvori R og R har de ovennævnte betydninger, og Q betegner et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med formlen 25 ACH2OCH2CH2OR3 V hvori R3 har den ovennævnte betydning, og A betegner en fraspaltelig gruppe eller et fraspalteligt atom, hvorefter man eventuelt udfører én eller flere af de ef-30 terfølgende omdannelser i vilkårlig ønsket rækkefølge: i) fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper, ii) når det opnåede produkt er en forbindelse med formlen I, omdannelse af den nævnte forbindelse til et farmakologisk acceptabelt salt heraf, og 35 iii) når det opnåede produkt er et farmakologisk acceptabelt salt af en forbindelse med formlen I, omdannelse af nævnte salt til grundforbindelsen. DK 159444 B
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 c), k ende-tegnet ved, at A betegner et halogenatom eller en acyloxygruppe.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 c), kende- 20 tegnet ved, at Q betegner et hydrogenatom eller en acyl- eller tri-C1_4-alkylsilylgruppe.
8. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt at kravene 1 c), 6 og 7, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i nærværelse af en base.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at man fremstiller forbindelser med formlen 3 I, hvori R betegner et glycyl- eller Λ- eller ^3-alanyl-radikal.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendeteg- 30. e t ved, at man fremstiller 9-( 2-0-glycyloxyethoxy- methyl)guanin.
10 PATENTKRAV
11. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at man fremstiller 9-( 2-O-oC-alanyloxyethoxy-methyl)guanin.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendeteg- n e t ved, at man fremstiller 9-(2-0-|3-alanyloxyethoxy-methyl)guanin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8202626A NL8202626A (nl) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| NL8202626 | 1985-06-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK297483D0 DK297483D0 (da) | 1983-06-28 |
| DK297483A DK297483A (da) | 1983-12-30 |
| DK159444B true DK159444B (da) | 1990-10-15 |
| DK159444C DK159444C (da) | 1991-03-18 |
Family
ID=19839947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK297483A DK159444C (da) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4548819A (da) |
| EP (1) | EP0099493B1 (da) |
| JP (1) | JPS5910587A (da) |
| AT (1) | ATE45580T1 (da) |
| CA (1) | CA1208637A (da) |
| DE (1) | DE3380410D1 (da) |
| DK (1) | DK159444C (da) |
| FI (1) | FI76087C (da) |
| GB (1) | GB2122618B (da) |
| HU (1) | HU189709B (da) |
| IL (1) | IL69095A (da) |
| MY (1) | MY102248A (da) |
| NL (1) | NL8202626A (da) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8513460D0 (en) * | 1985-05-29 | 1985-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
| GB8719367D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| GB8725939D0 (en) * | 1987-11-05 | 1987-12-09 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| IT1223604B (it) * | 1987-12-24 | 1990-09-29 | Co Pharma Corp Srl | Derivati purinici ad azione farmacologica |
| GB8800312D0 (en) * | 1988-01-07 | 1988-02-10 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| DE68922903T2 (de) * | 1988-12-19 | 1995-11-23 | Wellcome Found | Antivirale Pyrimidin- und Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. |
| GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| US5451799A (en) * | 1992-12-28 | 1995-09-19 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | MOS transistor for protection against electrostatic discharge |
| DE69426880T2 (de) * | 1993-06-10 | 2001-10-31 | Rolabo S.L., Zaragoza | Verfahren zur herstellung von aminosäureester von nukleosid analogen |
| GB9320316D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| TW282470B (da) * | 1993-11-18 | 1996-08-01 | Ajinomoto Kk | |
| DE69513313T2 (de) * | 1994-02-01 | 2000-07-13 | Ajinomoto Co., Inc. | Verfahren zur Herstellung von Nukleinsäurebasenderivaten |
| US5994361A (en) * | 1994-06-22 | 1999-11-30 | Biochem Pharma | Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity |
| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| PE32296A1 (es) * | 1994-07-28 | 1996-08-07 | Hoffmann La Roche | Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables |
| US5840891A (en) * | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| DE69714971T3 (de) * | 1996-01-26 | 2005-12-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur herstellung von purin-derivaten |
| US5869493A (en) * | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| ZA9810490B (en) * | 1997-12-03 | 1999-05-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor |
| AU2002365234B2 (en) | 2001-12-14 | 2009-01-29 | Pharmasset Inc | N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections |
| US20070293517A1 (en) * | 2004-06-09 | 2007-12-20 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Derivatives Of Chemotherapeutic Agents With A Formaldehyde Releasing Moiety |
| ATE546451T1 (de) * | 2005-05-25 | 2012-03-15 | Lilly Co Eli | Cyclopropancarbonsäureester von acyclovir |
| CN115745997A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-03-07 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种高纯度伐昔洛韦杂质h制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| AU515553B2 (en) * | 1976-03-01 | 1981-04-09 | The Wellcome Foundation Limited | Purine derivatives |
| JPS52105195A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Wellcome Found | Substituted purine |
| US4060616A (en) * | 1976-03-01 | 1977-11-29 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives with repeating unit |
-
1982
- 1982-06-29 NL NL8202626A patent/NL8202626A/nl not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-06-23 US US06/507,712 patent/US4548819A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-28 DE DE8383106299T patent/DE3380410D1/de not_active Expired
- 1983-06-28 DK DK297483A patent/DK159444C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 HU HU832337A patent/HU189709B/hu unknown
- 1983-06-28 IL IL69095A patent/IL69095A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 EP EP83106299A patent/EP0099493B1/en not_active Expired
- 1983-06-28 AT AT83106299T patent/ATE45580T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 JP JP58116807A patent/JPS5910587A/ja active Granted
- 1983-06-28 CA CA000431347A patent/CA1208637A/en not_active Expired
- 1983-06-28 FI FI832355A patent/FI76087C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 GB GB08317504A patent/GB2122618B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-09 MY MYPI87002887A patent/MY102248A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3380410D1 (en) | 1989-09-21 |
| EP0099493B1 (en) | 1989-08-16 |
| NL8202626A (nl) | 1984-01-16 |
| EP0099493A1 (en) | 1984-02-01 |
| ATE45580T1 (de) | 1989-09-15 |
| CA1208637A (en) | 1986-07-29 |
| GB8317504D0 (en) | 1983-08-03 |
| GB2122618B (en) | 1985-11-13 |
| DK159444C (da) | 1991-03-18 |
| MY102248A (en) | 1992-05-15 |
| FI832355L (fi) | 1983-12-30 |
| JPS5910587A (ja) | 1984-01-20 |
| GB2122618A (en) | 1984-01-18 |
| DK297483D0 (da) | 1983-06-28 |
| FI76087B (fi) | 1988-05-31 |
| HU189709B (en) | 1986-07-28 |
| FI76087C (fi) | 1988-09-09 |
| US4548819A (en) | 1985-10-22 |
| DK297483A (da) | 1983-12-30 |
| IL69095A0 (en) | 1983-10-31 |
| IL69095A (en) | 1985-11-29 |
| JPH04990B2 (da) | 1992-01-09 |
| FI832355A0 (fi) | 1983-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159444B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin | |
| FI89713C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9h(purin-9-yl)metoxi)etyl-l-valinat eller l-isoleucinat eller deras salt | |
| US4957924A (en) | Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| FI106461B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten enantiomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote | |
| EP0072027B1 (en) | Antiviral compounds | |
| US4360522A (en) | Purine derivatives | |
| JP2788084B2 (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| EP0173624B1 (en) | 4-(guanin-9-yl) butanals and antiviral compositions containing them | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| US5061708A (en) | Therapeutic guanine esters | |
| EP0130126B1 (en) | (s)-9-(2,3-dihydroxy-1-propoxymethyl) guanine and its acyl derivatives, their preparation and their application as antiherpetic agents | |
| US5318974A (en) | Antiviral compounds | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| JPH02286682A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4880820A (en) | Guanine derivatives | |
| CA1340084C (en) | Esters of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine having antiviral properties | |
| DK147596B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-alkoxymethylpuriner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |