DK159788B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b og beskyttede kanamycin b-derivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b og beskyttede kanamycin b-derivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK159788B DK159788B DK554176A DK554176A DK159788B DK 159788 B DK159788 B DK 159788B DK 554176 A DK554176 A DK 554176A DK 554176 A DK554176 A DK 554176A DK 159788 B DK159788 B DK 159788B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- kanamycin
- nhcoor
- derivative
- penta
- cyclohexylidene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 24
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 tetrahydropyranylidene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003968 arylidene group Chemical group [H]C(c)=* 0.000 claims description 3
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- OQZFWVNMGTZNKT-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;tetrachloromethane Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)(Cl)Cl OQZFWVNMGTZNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 3
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 3
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 3
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003553 thiiranes Chemical group 0.000 description 3
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMKVZYFAGQKILB-UHFFFAOYSA-M potassium;butoxymethanedithioate Chemical compound [K+].CCCCOC([S-])=S OMKVZYFAGQKILB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 DK 159788 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin B og kanamycin B-derivatmel lemprodukter. 3',4'-dideoxykanamycin B er antibakterielt virksomt mod en mængde forskellige gram-positive og gram-negative bakterier, og er spe-5 cielt effektivt til hæmning af kanamycin-resi stente organismer, såsom kanamycin-resi stente Staphylococci og kanamycin-resi stente Escherichia col i.
3',4'-dideoxykanamycin B med strukturformlen: 10 6* nh2 ’ CH2NH2 13 2 5^—° Å \nh2 vf* 15 Nfc / 6" . 0 o HOCH2 / 20 /
Vi2"
OH
er hidtil blevet fremstillet ved en fremgangsmåde, som omfatter beskyt-25 telse af de 5 aminogrupper og alle eller en del af hydroxylgrupperne, bortset fra 3'- og 4'-hydroxylgrupperne, i kanamycin B ved en konventionel fremgangsmåde, sulfonylering af 3'- og 4'-hydroxylgrupperne til dannelse af et derivat med 3'- og 4'-disulfonsyreestergrupper, fjernelse af 3'- og 4'disulfonsyreestergrupperne ved kendte fremgangsmåder til 30 dannelse af en 3',4'-umættet forbindelse, reduktion af den 3',4'umættede forbindelse og fjernelse af de resterende beskyttende grupper. Den kendte fremgangsmåde kræver 9 trin fra kanamycin B til 3',4'-dideoxy-kanamycin B (se britisk patentskrift nr. 1.349.302). Yderligere kræver fremgangsmåden anvendelse af natriumiodid og zinkpulver i store mængder 35 i trinet til fjernelse af 3'- og 4'-disulfonsyreestergrupperne, hvad der således involverer spørgsmål om iodressourcer og om forurening af omgivelserne, hidrørende fra bortskaffelse af biprodukter. Derfor har udviklingen af en ny og mere fordelagtig fremgangsmåde til syntese af 3',4'-dideoxykanamycin B været ivrigt ønsket ud fra et industrielt synspunkt.
DK 159788 B
2
Det er den foreliggende opfindelses formål at tilvejebringe nye : forløb for den syntetiske fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin B, hvilke er fordelagtige overfor den kendte teknik ved, at de ikke anvender et al kalimetal bromid eller -iodid og zinkpulver, men anvender andre 5 og mindre kostbare reagenser.
Ifølge et aspekt af opfindelsen tilvejebringes der derfor en fremgangsmåde til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin B eller dets syreadditionssalte, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 1) omsætter et 3',4'-epoxy-derivat af et amino- og hydroxyl- 10 beskyttet kanamycin B, som har den almene formel:
CH2NHCOOR NHCOOR
J—O i—, \ / \nhcoor 15 ' d 0 NHCOOR / / (I) 0CH2 0
" - /t°V
z^^Mjhcoor/V
OH
25 hvori R betegner en al kyl- eller arylgruppe, Z betegner en al kyl iden-, aryliden-, cyclohexyliden- eller tetrahydropyranylidengruppe, og 3',4'-epoxygruppen er i a- eller /5-stilling, med et al kalimetalxanthat i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra 50-100°C, til dannelse 30 af et 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B-derivat, som har den almene formel: 35
DK 159788 B
3 ch2nhcoor nhcoor
A- °v /1 \ NHCOOR
NHCOOR
/ (II) 0CH2 0
10 /?V
N^nhcoor/k
OH
15 hvori R og Z har de ovenfor anførte betydninger, sammen med et 3',4'-episulfido-kanamycin B-derivat, som har den almene formel:
CHzNHCOOR NHCOOR
20 i O / VNHCOOR
i-h·-**-? NHCOOR / 25 </ OCH2 Æv NHCOORp
30 I
OH
hvori R og Z har de ovenfor anførte betydninger, og 3',4'-episulfidgruppen er i <*- eller Ø-stilling; og 35 2) derefter omdanner forbindelserne med formel II og III hver for sig eller sammen, ved en konventionel fremgangsmåde til dannelse af 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B, som har formlen:
DK 159788 B
4 CH2NH2 JJtø . - nh2 / hoch2 0 ¢/
OH
15 og 3) hydrogenerer den således dannede forbindelse med formel (IV) ved en konventionel fremgangsmåde til dannelse af 3',4'-kanamycin B, og om ønsket omdanner den således dannede forbindelse til et syreadditionssalt deraf.
20 Trinet 1) i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, dvs. behandlingen af et penta-N- og 4",6"-di-O-beskyttet 3',4'-epoxy-derivat af kanamycin B, som har formlen (I) i enten ar- eller /f-form, med et alkalimetalxanthat, kan udføres i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ved en temperatur på 50 til 100°C. Det organiske opløsningsmiddel kan fortrinsvis være 25 en lavalkanol, såsom methanol eller ethanol. Xanthatet, som skal anvendes til denne behandling, kan være et sådant, som har den almene formel R'OCSSMe, hvor R' er en laval kyl gruppe, Me er et alkalimetal, såsom natrium eller kalium. Denne omsætning giver et 3' ,4'-dideoxy-3'-eno-derivat med formlen (II) som hovedprodukt i blanding med et 3',4'-epi-30 sulfid-derivat med formlen (III) som biprodukt.
Mekanismen for omsætning mellem 3',4'-epoxy-derivatet som har formlen (I), og xanthatet er endnu ikke blevet klarlagt, men en formodet mulighed er den, at omdannelsen af 3',4'-epoxyderivatet til det tilsvarende 3',4'-dideoxy-3'-eno-derivat, som har formlen (II), forløber via 35 det tilsvarende 3',4'-episulfidderivat, som har formlen (III).
Isoleringen af det første og det andet produkt med hhv. formel II og III fra trinet 1) fra hinanden, kan fortrinsvis udføres ved chroma-tografi, f.eks. silicagel-tyndtlags-chromatografi på sædvanlig måde, f.eks. under anvendelse af en blanding (f.eks. 1:1 efter volumen) af
DK 159788 B
5 carbontetrachlorid og acetone som udviklingsmiddel. Blandingen af produkterne kan dog også anvendes som sådan ved næste trin i fremgangsmåden .
I fremgangsmådetrin (2) overføres forbindelserne med de almene 5 formler (II) og (III) ved fraspaltning af beskyttelsesgrupperne til 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B med formel (IV), der i fremgangsmådetrin (3) hydreres til 3',4'-dideoxykanamycin B og eventuelt omdannes til et salt.
Omdannelsesforløbet af den i fremgangsmådetrin (1) opnåede blanding 10 af forbindelserne med de almene formler (II) og (III) til 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B med den almene formel (IV) i fremgangsmådetrin (2) afhænger af, om episulfidoforbindelsen med den almene formel (III) isoleres og derefter frasepareres til videre behandling, eller om blandingen af (II) og (III) underkastes videre behandling.
15 I tilfælde af isolering af episulfidoforbindelsen med den almene formel (III) overføres denne efter fraskil!el se, f.eks. ved tyndtlags-chromatografi, med en syre, fortrinsvis en ikke-oxiderende mineralsyre, f.eks. en hydrogenhal ogenidsyre, i 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B med den almene formel (IV), der derefter hydreres som beskrevet ovenfor.
20 Adskillelse af blandingen i produkterne (II) og (III) er imidlertid ikke nødvendig i alle tilfælde. Blandingen af produkterne (II) og (III) kan også afsvovl es ved behandling med hydrazin eller Raney-nikkel, hvorved forbindelsen (III) omdannes til forbindelsen (II). Produktet, der derefter udelukkende består af forbindelsen (II) befries derefter som 25 anført for beskyttelsesgrupperne og hydreres. 3',4'-dideoxy-kanamycin B, der fremkommer som slutprodukt, kan eventuelt omdannes til et salt.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmådevariant er - selv om det på en måde er en omvej (III-+II-+IV) i mange tilfælde fordelagtig, idet den giver større udbytte.
30 Fjernelsen af de amino-beskyttende grupper -C00R og den hydroxyl-beskyttende gruppe Z kan udføres ved sædvanlig fremgangsmåde. F.eks. kan fjernelsen af den hydroxyl beskyttende gruppe Z først udføres ved en mild hydrolyse med en fortyndet saltsyre eller en vandig eddikesyre, og derefter kan de amino-beskyttende grupper fjernes ved hydrolyse med barium-35 hydroxid eller ved hydrogenolyse i nærværelse af en pallaiumkatalysator.
Trinet 3) i den omhandlede fremgangsmåde, kan udføres ved en kendt fremgangsmåde. Således kan fortrinsvis en katalytisk reduktion med hydrogen i nærværelse af en kendt hydrogeneringskatalysator, indeholdende et platingruppemetal, såsom platin eller palladium, være anvendelig. Raney-
DK 159788 B
6 nikkel katalysator kan også anvendes til dette formål.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fordelagtig overfor den ovenfor anførte i teknikken kendte fremgangsmåde ved, at: dannelsen af 3',4'-dobbeltbindingen kan opnås uden afhængighed af 5 omsætningen, som indbefatter anvendelse af et al kalimetal bromid eller -iodid og zinkpulver; som den endelige mellemproduktforbindelse, som i det sidste trin kan omdannes til det ønskede produkt 3',4'dideoxykanamycin B, kan 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B, dvs. forbindelsen med formlen (IV), fri for 10 enhver beskyttende gruppe opnås; i det sidste trin kan den katalytiske hydrogenering opnås forholdsvis let med meget færre urenheder hidrørende fra anvendte reagenser, således at rensningen af slutproduktet kræves kun i en mindre udstrækning end i den i teknikken kendte fremgangsmåde, hvori trinet til fjer-15 nelse af amino- og hydroxyl-beskyttende grupper udføres efter trinet til hydrogeneringen.
Det er dog indlysende, at rækkefølgen af trinene 2) og 3) i den omhandlede fremgangsmåde om ønsket kan ombyttes, således at den velkendte rækkefølge, som den i teknikken kendte fremgangsmåde vælger at 20 bruge, følges.
Slutproduktet 3',4'-dideoxykanamycin B i fri baseform kan om ønsket omdannes til et fra en uorganisk eller organisk syre afledt syreadditionssalt. F.eks. kan sulfat af 3',4'dideoxykanamycin B opnås ved tilsætning af fortyndet svovlsyre til en vandig opløsning af den frie base 25 til indstilling af pH-værdien til 6,8, behandling af opløsningen med aktiv kul, filtrering af opløsningen og frysetørring af filtratet.
3',4'-episulfid-derivatet kan behandles med en syre i en lavalkanol til dannelse af S'^'dideoxy-S'-eno-kanamycin B med formlen (IV), og -3',4'-episulfid-derivatet kan ved behandling med hydrazin eller Raney-30 nikkel omdannes til et 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B-derivat med formlen (II).
Behandlingen af 3',4'-episulfid-derivatet, som har formlen (III) med en syre kan fortrinsvis udføres i en lavalkanol, såsom methanol eller ethanol, under anvendelse af en hydrogenhalogenidsyre, såsom kon-35 centreret saltsyre eller hydrogenbromidsyre. Almindeligvis kan imidlertid en ikke-oxiderende mineral syre, f.eks. svovlsyre, anvendes til denne behandling. Fortrinsvis kan behandlingen udføres ved en temperatur på 0 til 30°C.
Det penta-amino-beskyttede og 4",6"-di-O-beskyttede, 3',4'-/?-epoxy-
DK 159788 B
7 derivat af kanamycin B, hvilken forbindelse har den almene formel:
CH2NHCOOR NHCOOR
i—o i-.NHCOOR
NHCOOR / 10 0CH2 0 /ry \l\jHCOOR/
I5 OH
hvori R og Z har de ovenfor anførte betydninger, og hvilken forbindelse skal anvendes som udgangsforbindelse i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan afledes fra kanamycin B gennem adskillige 20 omsætningstrin.
Dernæst beskyttes alle kanamycin B's 5 aminogrupper på konventionel måde, f.eks. som beskrevet i japansk frem!æggelsesskrift nr. 7595/75, til dannelse af penta-N-beskyttet kanamycin B, som har den almene formel: ch2nhcoor
“ j_ NHCOOR
/ \ ,/ \nhcoor »V_Å~0 —T / 1 i-J (X) NHCOOR / 30 /
HOCH2 O
ry 35 HoXfHcoo.y
OH
DK 159788 B
8 hvori R har den ovenfor anførte betydning.
Det næste trin er 4",6"-hydroxyl-beskyttelsestrin, som også udføres ved kendt fremgangsmåde. Typiske eksempler på et sådant hydroxyl-beskyttende middel er acetaldehyd, 2',2'-dimethoxypropan, anisaldehyd, benz-5 aldehyd, dimethyl acetal, tolualdehyd, 1,1-dimethoxycyclohexan og 1,1-dimethoxytetrahydropyran. Omsætningen kan fortrinsvis udføres i et polært organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl formamid, i nærværelse af en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre ved stuetemperatur, f.eks. 15 til 25°C, i 15 til 20 timer. Dette bevirker den selektive indføring af 10 den hydroxyl-beskyttende gruppe i 4",6"-sti 11 ingerne, idet der således dannes 4",6"-O-beskyttet derivat, som har den almene formel: CH2hhcoor '
NHCOOR
15 V \ / \jHC00R
~° Nfj/ NHCOOR / (XI) 20 /
0CH2 O
//V
|\nhcoor^A
25 OH
hvori R har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner en al kyl iden-, aryliden-, cyclohexyliden- eller tetrahydropyranylidengruppe. I denne 30 selektive omsætning er det ønskeligt, at temperaturen holdes til ikke at overstige 30°C, fordi der også kan fremkomme angreb af det hydroxyl-beskyttende middel på 3'- og 4'-hydroxylgrupperne ved højere temperaturer.
Forbindelsen med formlen (XI) udsættes derefter for acylerings-35 omsætning med selektiv beskyttelse af 2"- og 3'-hydroxylgrupperne med hydroxyl-beskyttende gruppe af acyltype som formål. Acyleringstrinet kan sædvanligvis udføres ved opløsning af forbindelsen med formel (XI) i pyridin ved lav temperatur.
Diacylforbindel sen udsættes derefter for 4'-0-sulfonylering til
9 DK 159788 B
dannelse af 4'-0-sulfonyleret derivat, som har den almene formel:
CH2NHC00R NHCOOR
/ °\ Γ \ NHCOOR
5 MX A—o—L / WO \ 1/ \ / I 1 1-f (XIII) MHCOOR / in o /fy 15 01 hvori R og Z har de ovenfor anførte betydninger, X og Y er hver en acyl-gruppe, og W betegner en mesyl-, tosyl- eller benzyl sulfony1gruppe.
Dette trin kan fortrinsvis udføres ved omsætning af diacylforbi ndel sen 20 med mesylchlorid, tosylchlorid eller benzylsulfonylchlorid i pyridin.
4'-O-sulfonyleringen kan udføres ved en temperatur på op til 50°C. Det mest foretrukne sulfonyleringsmiddel er mesylchlorid.
Det således opnåede 4'-0-sulfonyleret derivat, som har formlen (XIII), omdannes derefter til det ovenfor anførte 3',4'-/}-epoxy-derivat, 25 som har formlen (IX), som hovedprodukt ved behandling af det med et metal alcohol at. Under epoxideringsomsætni ngen fjernes den hydroxyl-beskyttende gruppe Y i 2"-sti 11 ingen på grund af basisk betingelse, således at den frie 2"-0H-gruppe genskabes i det 3' ^-Ø-epoxiderede derivat med formlen (IX).
30 3',4'-a-epoxy-derivat svarende til 3',4'-/)-epoxy-derivatet med formlen (IX) kan afledes fra 3'-0-tosyl-derivatet, således som det er anført i tysk fremlæggelsesskrift nr. 2.555.479.
Den foreliggende opfindelse skal yderligere belyses ud fra foretrukne udførelsesformer ved hjælp af eksempler.
35 ίο DK 1597888
Eksempel I.
1) Fremstilling af penta-N-ethoxycarbonylkanamycin B.
Penta-N-ethoxycarbonylkanamycin B fremstilledes ud fra kanamycin B 5 som fri base ved den i Eksempel 1 i britisk patentskrift nr. 1.349.302 beskrevne fremgangsmåde.
2) Fremstilling af 2",3'-di-0-benzoyl-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyli den-kanamyci η B.
10 Penta-N-ethoxycarbonylkanamycin B (10 g) opslæmmedes i dimethyl -formamid (70 ml), hvortil der sattes p-toluensulfonsyre, indtil pH-vær-dien af opslæmningen var kommet under 3,0, og derefter tilsattes cyclo-hexandimethylketal (10 ml). Blandingen holdtes ved 25°C under omrøring i 18 timer. Fuldførelsen af omsætningen bekræftedes ved tyndtlags-chroma-15 tografi under anvendelse af silicagel (fremstillet af Merck) som stationær fase og chloroform-methanol (10:1 efter volumen) som udviklingsmiddel, og den resulterende reaktionsblanding neutraliseredes med tri-ethylamin. Den neutraliserede væske koncentreredes under vakuum til opnåelse af en remanens-væske på 25 ml, som derefter opløstes i pyridin 20 (150 ml). Efter afkøling af opløsningen til en temperatur på 0 til 5°C sattes benzoylchlorid (3,9 ml) dertil, og blandingen henstod til omsætning i 3 timer. Fuldførelse af omsætningen bekræftedes ved tyndtlags-chromatografi. Vand (5 ml) sattes til den resulterende blanding, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter, koncentreredes og 25 hældtes i vand (200 ml) til dannelse af et bundfald, som udvandtes ved filtrering. Udbytte 12,7 g (95%). Efter rensning ved konventionel silicagel-chromatografi havde titel forbindel sen de følgende fysiske egenskaber: [a]25 +76,6° (c-1, pyridin), smeltepunkt 233-235°C.
30 D
Grundstofanalyse:
Fundet: C 55,98; H 6,44; N 5,60% beregnet for C53H73N5°22: C 56,22; H 6,51; N 6,19%.
35 3) Fremstilling af 2”,3'-di-0-benzoyl-penta-N-ethoxycarbonyl-4”,6"-cyc1o hexyliden-4'-Q-mesy1-kanamycin B.
2",3'-di-0-benzoyl-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B (5 g) opløstes i pyridin (100 ml), hvortil der sattes mesyl- DK 159788 B π chlorid (1,4 ml), og blandingen holdtes ved 40°C under omrøring i 1,5 timer. Efter at blandingen var afkølet til stuetemperatur, sattes vand (5 ml) til blandingen til dekomponer!ng af det overskydende mesyl-chlorid, og blandingen koncentreredes. Til koncentratet sattes vand (200 5 ml) til udfældning af titel forbindel sen, som udvandtes ved filtrering.
Udbytte 5,0 g (94%); [a]25 + 103,6° (c=l,0, pyridin), smeltepunkt 176-179°C.
D
Grundstofanalyse: 10 Fundet: C 53,28; H 6,25; N 5,41; S 2,95% beregnet for C54H75N5°24S: C 53,59; H 6,25; N 5,79; S 2,65%.
4) Fremstilling af 3',4/-/?-epoxy-penta-N-ethox.ycarbonyl-4",6"-0-cyclo-15 hexyl iden-kanamycin B.
2",3'-di-0-benzol-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-4'-mesyl-kanamycin B (5 g) opløstes i methanol (100 ml), hvortil der sattes natriummethyl at (2,2 g). Blandingen holdtes ved stuetemperatur under omrøring i 2 timer. Efter at fuldførelse af omsætningen var bekræftet 20 ved tyndtlags-chromatografi under anvendelse af silicagel som stationær fase og carbontetrachlorid-acetone (1:1 efter volumen) som udviklingsmiddel, isafkøledes reaktionsblandingen, neutraliseredes med koncentreret saltsyre (1,25 ml) og koncentreredes. Til det neutraliserede koncentrat sattes vand (100 ml) til udfældning af titel forbi ndel sen, som 25 udvandtes ved filtrering. Udbytte 3,5 g, [a]25 + 37,8° (c=l,0, pyridin), smeltepunkt 254-258°C (95%);
D
(dekomponer!ng under skumning).
Grundstofanalyse: 30 Fundet: C 51,86; H 6,89; N 7,58; 0 33,67% beregnet for CggHggNgOjg: C 51,69; H 7,02; N 7,73; 0 33,55%.
5) Fremstilling af 3M/-dideoxy-3'-eno-penta-N-ethoxycarbonyl-4l,>6l,-Q-35 cyclohexyliden-kanamycin B.
3',4'-j8-epoxy-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B (800 mg) opslæmmedes i n-butanol (40 ml), hvortil der sattes kalium-n-butylxanthat (1,7 g), og omsætningen udførtes ved 80°C i 4 timer. Efter at fuldførelse af omsætningen var bekræftet ved silicagel-
DK 159788 B
12 tyndtlagschromatografi under anvendelse af carbontetrachlorid-acetone (1:1 efter volumen) som udviklingsmiddel, afkøledes blandingen og udvaskedes med vand (40ml x 2), og det resulterende butanollag koncentreredes til tørhed. Udbytte 900 mg. Det bekræftedes ved sil icagel-tyndtlags-5 chromatografi, at dette lag var en blanding af 3',4'-dideoxy-3'-eno-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-cyclohexyliden-kanamycin B og 3',4'-epi-sulfido-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden kanamycin B i ca. forholdet 1:1.
Blandingen udsattes for si licagel-tyndtlagschromatografi under 10 anvendelse af carbontetrachlorid-acetone (5:1 efter volumen) som udviklingsmiddel til dannelse af 3',4'-dideoxy3'-eno-penta-N-ethoxycarbonyl- 25 4",6"-cyclohexyliden-kanamycin B med [a] = +24,7°
D
(c =1,0, methanol) og 3',4,-episulfido-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0- 25 15 cyclohexyliden-kanamycin B med [a] = +10,8° (c=l,0, H90) og hver for D 1 sig med smeltepunkt på 250-260°C (under dekomponering).
Grundstofanalyse af den sidste forbindelse:
Fundet: C 50,41; H 6,95; N 7,45; S 3,48% 20 beregnet for ^gHg^gOjgS: C 50,79; H 6,90; N 7,60; S 3,48%.
6) Fremstilling af SM'-dideoxy-S'-eno-kanamycin B.
3',4'-dideoxy-3'-eno-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-25 kanamycin B (475 mg) opløstes i methanol (5 ml), hvortil der sattes en mængde 1 N HC1, som var tilstrækkeligt til indstilling af opløsningens pH-værdi til 2,0. Opløsningen opvarmedes ved 50°C i 30 minutter og opvarmedes yderligere efter tilsætning af vand (5 ml) og derpå bariumhydroxid, octahydrat (1,4 g) til afdestillering af methanolen, og den 30 resterende blanding opvarmedes under tilbagesvaling i 8 timer og afkøledes derpå.
Carbondioxidgas sendtes gennem den afkølede blanding, og herved dannet bariumcarbonat fjernedes ved filtrering. Rensning gennem en søjle af "Amber!ite CG-50" (NH4+-form) gav titel forbindel sen. Udbytte 560 mg 35 (26%).
Grundstofanalyse:
Fundet: C 47,85; H 7,95; N 15,40% beregnet for C^gHggNgOg: C 48,11; H 7,80; N 15,59%.
DK 159788 B
13 7) Fremstilling af 3/,4/-dideoxykanamycin B.
3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B (120 mg) opløstes i vand (4 ml), hvortil der sattes Raney-nikkel (0,2 ml). Hydrogen sendtes gennem opløsningen i 2 timer under atmosfæriske betingelser med hensyn til tempera-5 turtryk. Efter at den anvendte katalysator var frafiltreret, koncentreredes filtratet til tørhed. Udbytte 108 mg (95%).
Eksempel 2 10 1) Fremstilling af penta-N-t-butoxycarbonyl-kanamycin B.
Kanamycin B (10 g) sattes til en blanding af vand (34 ml), tri -ethylamin (24 ml) og dimethyl formamid (48 ml). Derpå sattes t-butyl-$-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-thiol-carbonat (40 g) til blandingen ved stuetemperatur, og blandingen omrørtes ved denne temperatur i 18 timer.
15 Tilsætning af vand (150 ml) til blandingen medførte dannelse af krystaller, som udvandtes ved filtrering og vaskedes grundigt med en vandig mættet opløsning af ethylacetat. Udbytte 20 g (100%), smeltepunkt 229-234°C (dekomponering under skumning).
Grundstofanalyse: 20 Fundet: C 52,61; H 7,86; N 6,93% beregnet for C43H77N5°20: C 52,47; H 7,90; N 7,12%.
2) Fremstilling af 3/,4/-j8-epoxy-penta-N-t-butoxycarbonyl-4ll,6"-0-25 cyclohexyliden-kanamycin B.
Penta-N-t-butoxykanamycin B (10 g) behandledes på de samme måder som de i Eksempel 1, 2), 3) og 4) ovenfor beskrevne måder, til dannelse af titel forbi ndel sen. Udbytt 80%,
[a]^ = +27° (c=l,0, pyridin), smeltepunkt 232-234°C 30 D
(dekomponering under skumning).
3) Fremstilling af 3',4/-episulfido-penta-N-t-butoxycarbon.yl-4ll,6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B.
35 3',4'-/3-epoxy-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden- kanamycin B (10 g) opslæmmedes i n-butanol (100 ml), hvortil der sattes kalium-n-butylxanthat (9,5 g), og omsætningen udførtes ved 90°C i 2 timer. Efter at omsætningen var fuldført, afkøledes blandingen og udvaskedes to gange med 100 ml portioner vand, og det fraskilte butanol!ag
DK 159788B
14 koncentreredes til tørhed til dannelse af en blanding bestående af 3',4'-episul fido-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-cyclohexyliden-kanamyci n B og 3',4'dideoxy-3'-eno-penta-N-t-butoxycarbony1-4",6"-cyclohexyli den- kanamycin B. Udbytte 11 g. Råproduktet udsattes for silicagelchroma- 5 tografi under anvendelse af chloroform-methanol (50:1 efter volumen) som udviklingsmiddel til isolering af 3',4'episulfido-penta-N-t-butoxy- carbonyl-4",6"-cyclohexvlidenkanamycin B. Udbytte 3,9 g (35%).
[a]^ = +23° (c=l,0, pyridin), smeltepunkt 235-238°C,
D
10 (dekomponering under skumning).
Grundstofanalyse:
Fundet: C 55,10; H 7,94; N 6,31; S 3,30% beregnet for C4gH83N5°l8S: C 55,39; H 7,89; N 6,59; S 3,02%.
15 4) Fremstilling af 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanam.ycin B.
3',4'-episul fido-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B (1,15 g) opløstes i methanol (12 ml), hvortil der sattes koncentreret saltsyre ( 3 ml), og omsætningen udførtes ved stuetempe-20 ratur i 3 timer.
Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed, og den resulterende remanens opløstes i vand (18 ml), og opløsningens pH-værdi indstilledes til 6,5 ved tilsætning af IN natriumhydroxidopløsning (2,5 ml). Opløsningen sendtes gennem en søjle af 20 ml "Amberlite CG-50" (NH^-form).
25 Søjlen udvaskedes efter adsorption med vand og derefter med 0,IN vandig ammoniak og elueredes derpå med 0,3N vandig ammoniak. Koncentrering af eluatet gav titel forbindel sen. Udbytte 194 mg.
5) Fremstilling af SM'-dideoxykanamycin B.
30 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B (120 mg) opløstes i vand (4 ml), hvortil der sattes Raney-nikkel (0,2 ml), og hydrogengas sendtes gennem blandingen i 2 timer under atmosfæriske temperatur- og trykbetingelser.
Efter at katalysatoren var frafiltreret, koncentreredes filtratet til tørhed til dannelse af titel forbindel sen. Udbytte 108 mg (90%).
35
Eksempel 3
Fremstilling af 3',4'-episulfido-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cvclohexyli den-kanamyci η B.
3',4,-a-epoxy-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-
DK 159788 B
15 kanamycin B (100 mg), som var fremstillet efter den i Eksempe1 1 i tysk fremlæggelsesskrift nr. 2.555.479 beskrevne fremgangsmåde, opløstes i pyridin (5 ml), hvortil der sattes kalium-ethylxanthat (100 mg), og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1,5 timer og koncentreredes 5 derefter til tørhed. En blanding af vand og chloroform (2:3 efter volumen) sattes til den faste remanens, og chloroformlåget fraskiltes, udvaskedes 3 gange med 20 ml portioner vand og koncentreredes til tørhed til dannelse af 70 mg af et råprodukt indeholdende 3',4'-episulfido-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexylidenkanamycin B og 3',4'-10 dideoxy-3'-eno-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B.
Isoleringen af de respektive forbindelser udførtes ved tyndtlags-chromatografi på samme måde som den i Eksempel 1, 5) ovenfor anvendte måde.
15
Eksempel 4 1) Fremstilling af 3',4/-dideoxy-3/-eno-penta-N-ethoxycarbony1-4ll,6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B.
20 3',4'-episulfido-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden- kanamycin B (470 mg), som var fremstillet som beskrevet i Eksempel 1, 5) (eller i Eksempel 3, 1)) ovenfor opløstes i methanol (2 ml), hvortil der sattes hydrazinhydrat (0,22 ml), og blandingen henstod ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes derefter til tørhed 25 og behandledes med vand (20 ml) til dannelse af bundfald, som udvandtes ved filtrering. Udbytte 362 mg (80%), (c=l,0, methanol).
D
Grundstofanalyse: 30 Fundet: C 52,31; H 7,53; N 7,49% beregnet for ^39^55^0·^: C 52,50; H 7,36; N 7,85%,
Eksempel 5 35 1) Fremstilling af 3',4/-dideoxy-3/-eno-penta-N-t-butoxy-4ll,6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B.
3',4,-episulfido-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B (585 mg), som var fremstillet som i Eksempel 2, 3), opløstes
DK 159788B
16 i methanol (7 ml), hvortil der sattes Raney-nikkel ("R-100") (500 mg), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur (20°C) i 2 timer. Efter at Raney-niklet var fjernet ved filtrering, koncentreredes filtratet til tørhed til dannelse af titel forbindel sen. Udbytte 450 mg (80%).
5 2) Fremstilling af SM'-dideoxykanamycin B.
3,,4,-dideoxy-3'-eno-penta-N-t-butoxy-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B (450 mg) behandledes på lignende måde som i Eksempel 1, 6) og 1, 7) til dannelse af titel forbindel sen. Udbytte 90%.
10
Eksempel 6 1) Fremstilling af 3/,4/-/3-epoxy-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-2"-0-benzoylkanamycin B.
15 3',4'-Ø-epoxy-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden- kanamycin B (2,0 g) opløstes i tør pyridin (40 ml), hvortil der sattes benzoylchlorid (0,8 ml) under isafkøling, og blandingen henstod til omsætning ved 5°C i 30 minutter. Derpå sattes vand (2 ml) til reaktionsblandingen, og blandingen koncentreredes til dannelse af en sirup, som 20 derefter hældtes i vand (20 ml) til dannelse af bundfald. Bundfaldet udvandtes ved filtrering og tørredes til dannelse af titel forbindel sen.
Udbytte 2,16 g (98,3%).
2) Fremstilling af 4/-deoxy-4'-iod-penta-N-t-butox.y-carbony1-4",6"-0-25 cyclohexyliden-2"-0-benzoyl-kanamycin B.
3',4' -/J-epoxy-penta-N-t-butoxycarbonyl -4", 6"-0-cycl ohexyl iden-2"-0-benzoyl-kanamycin B (2,1 g) opløstes i acetone (60 ml), hvortil der sattes natriumiodid (1,4 g), natriumacetat (80 mg) og iseddikesyre (1,4 ml), og den resulterende blanding opvarmedes under tilbagesvaling i 30 omkring 8 timer.
Efter fuldførelse af omsætningen afkøledes blandingen til udfældning af krystaller, som udvandtes ved filtrering. Udbytte 2,25 g (94%), smeltepunkt 171-176°C, under dekomponering.
Grundstofanalyse: 35 Fundet: C 52,81; H 7,11; N 5,31; I 10,39% beregnet for C^HygNgOjgl: C 52,62; H 6,94; N 5,48; I 9,93%.
DK 159788 B
17 3) Fremstilling af 3/,4/-dideoxy-3/-eno-penta-N-t-butoxycarbon.y'l-4ll,611-0“cyc1ohexyliden-2ll-0-benzoyl-kanamycin B.
4'-deoxy-4'-iod-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-Q-cyclohexyliden-2"- O-benzoyl-kanamycin B (452 mg) opløstes i tør pyridin (9 ml), hvortil 5 der sattes benzyl sulfonylchlorid (305 mg) under afkøling til 0-5°C i omkring 30 minutter.
Efter fuldførelsen af omsætningen sattes methanol (0,18 ml) til reaktionsblandingen, som derefter opvarmedes til 90°C i 50 minutter og afkøledes til stuetemperatur. Blandingen koncentreredes til en sirup, 10 hvortil vand (10 ml) sattes til udfældning af krystaller. Krystallerne udvandtes ved filtrering og vaskedes med vand til opnåelse af titelforbindelsen i form af en våd kage.
Identifikation af den således opnåede forbindelse udførtes ved silicagel-tyndtlagschromatografi under anvendelse af carbontetrachlorid-15 acetone (4:1 efter volumen) som udviklingsmiddel.
4) Fremstilling af 3/,4/-dideoxy-3/-eno-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"- O-cyclohexyliden-kanamycin B.
Den våde kage af den i trin 3) ovenfor opnåede forbindelse opløstes 20 i methanol (20 ml), hvortil der sattes natriummethyl at til indstilling af pH-værdien til 9,0-10,0, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter, neutraliseredes med IN HC1 og koncentreredes til en sirup. Tilsætning af vand til sirup'en medførte dannelse af et bundfald, som udvandtes ved filtrering, udvaskedes med vand og tørredes til dannelse 25 af titelforbindelsen. Udbytte 360 mg (100%).
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin B eller dets syreadditionssalte, kendetegnet ved, at man: A) omsætter et 3',4'-epoxy-derivat af et amino- og hydroxyl beskyt-5 tet kanamycin B, som har den almene formel: CII2 NHCOOR NHCOOR \—0 Jh—\ / \ / yiHCOOR 10 (λ /— ° -γ_/ NHCOOR / / (I) 0CH2 0 /ty zv^ j^IICOOR/K OH 20 hvori R betegner en al kyl- eller ary1gruppe, Z betegner en al kyl iden-, aryliden-, cyclohexyliden- eller tetrahydropyranylidengruppe, og 3',4'-epoxygruppen er i a- eller ^-stilling, med et alkalimetalxanthat i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra 50-100°C, til dannelse 25 af et 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin-B-derivat, som har den almene formel: CH2NHC00R NHCOOR \- °v Å \NHCOOR NHCOOR / / (II) OCH2 O /t'V iyNHCOOR/K OH DK 159788B hvori R og Z har de ovenfor anførte betydninger, sammen med et 3',4'-episulfido-kanamycin B-derivat, som har den almene formel: CH2NHCOOR NHCOOR 5 Å “ O Å \nHCOOR i)—\} / (III) NHCOOR /
10 J OCHz ,//V J N^nhcoor/v 15 ° 1- ΟΙΙ hvori R og Z har de ovenfor anførte betydninger, og 3',4'-epi sul f i dogruppen er i a- eller /3-stilling; og 20 B) derefter omdanner forbindelserne med formel II og III hver for sig eller sammen ved en konventionel fremgangsmåde til dannelse af 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B, som har formlen: nh2 nh2 / 30 . / HOCHz 0 » xx OH og C) hydrogenerer den således dannede forbindelse med formel (IV) ved en konventionel fremgangsmåde til dannelse af 3',4'-dideoxykanamycin B; DK 159788 B og om ønsket omdanner den således dannede forbindelse til et syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er en lavalkanol.
3. Beskyttet kanamycin B-derivat til anvendelse som udgangsmate riale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 3', 4' -/i-epoxy-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyl iden-kanamycin B.
4. Beskyttet kanamycin B-derivat til anvendelse som udgangsmate- 10 ri ale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 3',4,-/J-epoxy-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6,,-0-cyclohexyliden-kanamycin B. 15 25
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14593075A JPS6029718B2 (ja) | 1975-12-09 | 1975-12-09 | カナマイシンｂ新規誘導体の製造法 |
| JP14593075 | 1975-12-09 | ||
| JP14634575 | 1975-12-10 | ||
| JP50146345A JPS6029719B2 (ja) | 1975-12-10 | 1975-12-10 | ３′，４′‐ジデオキシカナマイシンｂの新規製造方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK554176A DK554176A (da) | 1977-06-10 |
| DK159788B true DK159788B (da) | 1990-12-03 |
| DK159788C DK159788C (da) | 1991-04-22 |
Family
ID=26476910
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK554176A DK159788C (da) | 1975-12-09 | 1976-12-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b og beskyttede kanamycin b-derivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| DK126390A DK160615C (da) | 1975-12-09 | 1990-05-22 | 3',4'-dideoxy-3'-eno- og 3',4'-episulfidokanamycin b-derivater til anvendelse som mellemprodukter og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK126390A DK160615C (da) | 1975-12-09 | 1990-05-22 | 3',4'-dideoxy-3'-eno- og 3',4'-episulfidokanamycin b-derivater til anvendelse som mellemprodukter og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4357465A (da) |
| CA (1) | CA1076564A (da) |
| DE (1) | DE2654764C3 (da) |
| DK (2) | DK159788C (da) |
| ES (2) | ES454113A1 (da) |
| FR (1) | FR2334690A1 (da) |
| GB (1) | GB1537905A (da) |
| NL (1) | NL7613691A (da) |
| YU (3) | YU41293B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5581897A (en) * | 1978-12-14 | 1980-06-20 | Microbial Chem Res Found | Preparation of 1-n-isoseryl-or 1-n-(l-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-dideoxykanamycin b |
| CN102786564B (zh) * | 2011-05-19 | 2015-05-13 | 北京化工大学 | 阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1349302A (en) * | 1970-07-29 | 1974-04-03 | Microbial Chem Res Found | 3,-4,-dideoxykanamycin b active against resistant bacteria and its synthesis |
| USRE28647E (en) | 1971-06-02 | 1975-12-09 | Preparation of 3-4 dideoxykanamycin B active against resistant bacteria | |
| US3868360A (en) * | 1972-10-24 | 1975-02-25 | Schering Corp | Process for preparing 2-deroxy-3-desamino-2,3-epimino-aminoglycosides and intermediates useful therein |
| JPS5116642A (en) * | 1974-08-01 | 1976-02-10 | Meiji Seika Co | 3** deokishineamin oyobi sonokanrenkoseibutsushitsuno seizoho |
-
1976
- 1976-11-24 GB GB49033/76A patent/GB1537905A/en not_active Expired
- 1976-12-03 DE DE2654764A patent/DE2654764C3/de not_active Expired
- 1976-12-06 CA CA267,236A patent/CA1076564A/en not_active Expired
- 1976-12-08 FR FR7637815A patent/FR2334690A1/fr active Granted
- 1976-12-09 DK DK554176A patent/DK159788C/da active
- 1976-12-09 ES ES454113A patent/ES454113A1/es not_active Expired
- 1976-12-09 NL NL7613691A patent/NL7613691A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-09 YU YU2998/76A patent/YU41293B/xx unknown
-
1978
- 1978-01-03 ES ES465741A patent/ES465741A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-09-15 US US06/187,014 patent/US4357465A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-09-16 YU YU1460/85A patent/YU42625B/xx unknown
- 1985-09-16 YU YU1461/85A patent/YU42626B/xx unknown
-
1990
- 1990-05-22 DK DK126390A patent/DK160615C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK126390D0 (da) | 1990-05-22 |
| US4357465A (en) | 1982-11-02 |
| CA1076564A (en) | 1980-04-29 |
| YU42625B (en) | 1988-10-31 |
| YU41293B (en) | 1987-02-28 |
| GB1537905A (en) | 1979-01-10 |
| YU42626B (en) | 1988-10-31 |
| NL7613691A (nl) | 1977-06-13 |
| DK554176A (da) | 1977-06-10 |
| YU146185A (en) | 1986-06-30 |
| YU299876A (en) | 1982-06-30 |
| ES454113A1 (es) | 1978-03-01 |
| DE2654764B2 (de) | 1979-05-10 |
| DK160615C (da) | 1991-09-30 |
| DE2654764C3 (de) | 1979-12-20 |
| DK159788C (da) | 1991-04-22 |
| FR2334690B1 (da) | 1979-07-20 |
| FR2334690A1 (fr) | 1977-07-08 |
| DK126390A (da) | 1990-05-22 |
| YU146085A (en) | 1986-06-30 |
| DK160615B (da) | 1991-04-02 |
| DE2654764A1 (de) | 1977-06-23 |
| ES465741A1 (es) | 1978-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0195960A1 (en) | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives | |
| US4107435A (en) | Process for ω-amino-2-hydroxyalkyl derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
| US3868360A (en) | Process for preparing 2-deroxy-3-desamino-2,3-epimino-aminoglycosides and intermediates useful therein | |
| DK159788B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b og beskyttede kanamycin b-derivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| DK159787B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| Knapp et al. | Synthesis of (-)-methyl ravidosaminide | |
| NO782796L (no) | Fremgangsmaate og utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av nye aminoglucosider | |
| US3928337A (en) | Process for the production of cefamandole | |
| JP2015508084A (ja) | ３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースの製造方法 | |
| US4169939A (en) | Processes for the production of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| US3855200A (en) | Process for preparing 8-hydroxyerthromycin a and intermediates therefor | |
| GB2058062A (en) | Spectinomycin analogues and their preparation | |
| US2644817A (en) | 1-glycosido-5, 6 dimethyl benzimidazoles and process therefor | |
| Sasaki et al. | Reactions of the derivatives of 5-bromopyrimidine nucleosides with sodium azide | |
| US3893997A (en) | Pseudodisaccharide intermediates | |
| JPS636556B2 (da) | ||
| CN113912661A (zh) | 一种7-羟基甾体化合物的合成方法 | |
| HU176355B (en) | Process for preparing 3',4'-dideoxy-kanamycin derivatives | |
| Ball et al. | 5, 6-DIDEOXY-l-ARABINO-HEXOSE (5-DEOXY-5-C-METHYL-l-ARABINOSE) | |
| CN116410178B (zh) | 一种奥美拉唑硫醚的制备方法 | |
| CA1076567A (en) | Processes for the preparation of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| KR820000144B1 (ko) | 아미노글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
| CA1076566A (en) | Processes for the preparation of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| JPS631955B2 (da) | ||
| SU520046A3 (ru) | Способ получени 8-(1(2,3-дигидро-2-бензофурил) -алкил)-1,3,8-триазаспиро (4,5)деканов |