JPS6029719B2 - ３′，４′‐ジデオキシカナマイシンｂの新規製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して抗菌作用
を有し、かつ、患者から得られるカナマイシン耐性ぶど
う球菌及び大腸菌等の生成を阻止する極めて有用な物質
、３，４′−ジデオキシカナマィシンＢの新規なる製造
方法に関する。

各種耐性菌に有効な３′，４′ージデオキシカナマィシ
ンＢは、下記に示す構造；を有しており、本物質は従釆
はカナマイシンＢを出発原料として用い、そのカナマイ
シンＢ分子の５個のアミノ基と４″位、６″位の水酸基
とを保護された３′，４位不飽和誘導体に誘導し、この
不飽和化合物を水素添加によって還元して３，４′位不
飽和結合を飽和させ、最後にそのアミノ基保護基並びに
水酸基保護基を常法によって脱離せしめ、カナマイシン
Ｂより総計９工程を経て化学的に合成された（特公昭５
０一７５９５号公報及び特開昭４７一４３２８６号明細
書参照）。

この従来法においては沃化ナトリウムと亜鉛末が多量に
使用されているが、ヨードの資源的な問題及び創生物の
廃棄上の公害問題を含め、３，４ージデオキシカナマィ
シンＢの工業的にさらに有利な合成方法の確立が切望さ
れて来ていた。

本発明はその問題の解決の一環をなすものであり本発明
の目的は後記の通りアルカリ金属臭化物又は沃化物と亜
鉛末の使用を避け、比較的安価な反応剤を使用し、かつ
従来法に比べ実質的に一工程減少せしめて３′，４′−
ジデオキシカナマィシンＢを製造できることを可能にす
る工業的に前進した方法を提供するにある。すなわち、
本発明者は、３′，４′ージデオキシカナマィシンＢ（
以下、ＤＫＢと略称する）の新合成法を関発すべく研究
の結果、カナマイシンＢより次の一連の工程を径てＤＫ
Ｂを合成できることを知見したのである。

このＤＫＢの新合成法におし、ては、先ずカナマイシン
Ｂの５個のアミノ基をウレタン基型にして保護する工程
を行う。このアミノ保護工程を行うには、カナマイシン
Ｂ（遊離塩基）に対して特公昭５０一７５９５号公報に
記載されると同じ公知の要領で式ＲＣＯＯＣ１（式中、
Ｒは水素原子、アルキル基特に低級アルキル基又はアリ
ール基例えばフェニル基である）のクロホルメートを作
用させてカナマイシンＢの５個のアミノ基にアミノ保護
基−ＣＯＯＲを導入する。この工程によって次式〔式中
Ｒは前記の意味をもつ〕で示されるペン夕−Ｎ−保護カ
ナマイシンＢ誘導体が生成される。

次いで、式（ロ）の化合物の４″，６″位の水酸基を選
択的に保護する工程を行う。この工程は公知のヒドロキ
シル保護剤としてアルキリデン化剤、アリーリデン化剤
、シクロヘキシリデン化剤又はテトラヒドロピラニリデ
ン化剤を式（０）の化合物に反応させることにより行な
われる。この目的のためには、例えばジメチルホルムア
ミド中で式（ロ）の化合物に室温で、一般的には１５〜
２５こ○の温度で触媒量のｐートルェンスルホン酸の存
在下に１５〜２斑時間、アセトアルデヒド、２′，２′
ージメトキシプｏ／ぐン、アニスアルデヒド、ベンズア
ルデヒド、ジメチルアセタール、トルアルデヒドの如き
公知のアルキリデン化剤又はアリーリデン化剤あるいは
１，１−ジメトキシシクロヘキサンの如きシクロヘキシ
リデン化剤又は１，１−ジメトキシテトラヒドロピラン
の如きテトラヒド。ピラニリデン化剤を作用させるのが
よい。この結果、次式〔式中、Ｒ‘ま前記の意味をもち
、Ｚは式（こ）でＰ，Ｐ′はそれぞれ水素原子、アルキ
ル基又はアリール基を示す）で表わされるアルキリデン
又はアリリーデン基又はシクロヘキシリデン基又はテト
ラヒドロピラニリデン基である〕で示される４″，６″
ー○−保護体が選択的に生成される。

上記のアルキリデン化剤、アリリーデン化剤、シクロヘ
キシリデン化剤又はテトラヒドロピラニ１」デン化剤を
反応させるに際して、反応温度を３０ｏｏより高くしな
いのが好ましい。反応温度がこれより高いと、３，４位
の水酸基も反応を受けて終い所期の４′′，６″ー○−
保護体の選択的生成の率が低下するからである。さらに
式ｍの化合物の２″位の水酸基を、また所望ならば３′
位の水酸基をもアシル基型のヒドロキシル保護基で選択
的に保護する工程を行う。

この工程は、一般的には、アシル・クロラィドの如きア
シル化剤をピリジン中で低温下で、特に５℃以下の温度
で作用させることによって行われる。このアシル化剤と
しては、適当なカルボン酸、特に炭素数２〜４のアルカ
ン酸の酸クロラィド、例えば塩化アセチル、あるいは塩
化ペンゾイルが使用できる。この際、反応温度が上記の
範囲内で比較的に高いと、２″位の水酸基がアシル化さ
れるに加えて、３位の水酸基も同時にアシル化を受ける
。但しアシル化反応温度が５℃以下の範囲内であると、
４′位並びに５位の水酸基は比較的反応性が低いのでア
シル化を受けない。この結果、次式〔式中、Ｒ及びＺは
前記の意味をもち、Ｘは水素原子又はアシル基、特にア
ルカロィル基、例えばアセチル基の如き低級アルカロィ
ル基、あるいはペンゾィル基の如きアロィル基であり、
Ｙは水素原子又はアシル基特にアルカロィル基又はアロ
ィル基である〕で示される２″−アシル化体又は２″，
３−ジアシル化体又はこれらの混合物が生成される。な
お、この工程で用いられるアシル化剤としては塩化ペン
ゾイルが好ましい。塩化ペンゾイルを用いてアシル化反
応を行う場合について種々の条件を検討した結果、０℃
以下にて塩化ペンゾィルを分割して、ゆっくり添加する
方法では２″−モノベンゾィル体が多く生成し、一方、
温度を０℃〜室温（最も好ましいのは０〜５００）で塩
化ペンゾィルを一度に加えるときは２″，３′−ジベン
ゾィル体が多く生成する。これら２″−アシル化体と２
″，３′ージアシル化体とが、これらの混合物の形で得
られた場合には混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（
展開溶媒系として（２：１）クロロホルム−メタノール
を使用）にかけることによって、２″，３−ジアシル化
体と２″−モノアシル化体とを夫々に単離できる。次に
式（Ｎ）の２″ーアシル化体又は２″，３−ジアシル化
体の４′位の水酸基をスルホニル化する工程を行う。

この４一〇ースルホニル化工程は、塩化メシル、塩化ト
シル又は塩化ペンジルスルホニルを式Ｗの化合物に対し
てピリジン中で作用させることによって行われる。式（
Ｗ）の２″−アシル化体（Ｘ＝日，Ｙ＝ァシル基）に対
して２０ｑｏ以下の温度で塩化メシルを反応させると、
３又は４の水酸基が主としてメシル化される。式（Ｗ）
の２″，３−ジアシル化体（×＝アシル基，Ｙ＝アシル
基）に対しては、５０こ０までのスルホニル化温度で塩
化メシル、塩化トシル又は塩化ペンジルスルホニルを作
用させることができる。本工程で用いる４一○−スルホ
ニル化剤としては塩化メシルが好ましい。この工程によ
って次式〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ及びＺは前記の意味をもち
、Ｗはメシル基、トシル基又はペンジルスルホニル基で
ある〕で示される４一０−スルホニル化体が調製される
。

次に式（Ｖ）の４一○−スルホニル化体を３′，４ーェ
ポキシ化する工程を行う。

この３′，４′ーェポキシ化工程は式（Ｖ）の化合物を
、例えば水、メタノール又はエタノールの如き低級アル
カノール、ジグライム、スルホラン、テトラヒドロフラ
ン又はジメチルスルホキシドの如き溶剤にとかし、その
溶液中でアルカリ金属例えばナトリウム又はカリウム又
はリチウムの又はアルカリ士類金属のアルコラート、特
に低級アルコキシド、例えばメトキシド又はェトキシド
で処理して行われる。ナトリウム・メトキシド又はナト
リウム・ェトキシドが好適である。この３，４′−ェポ
キシ化工程は室温で、一般的には１５〜２５℃の温度で
行い、また反応時間は１〜３時間であるのが適当である
。この反応中に、アルカリ性反応条件下であるために２
″位のヒドロキシル保護基Ｙは脱離されるから、３，４
−ェボキシ化生成物中では２″一ＯＨ基が再生される。
この工程によって、次式〔式中、Ｒ及びＺは前記の意味
をもつ〕で示される３，４′ーェポキシ体（３，４一８
−ェポキシ体が主体）が得られる。なお、この式（Ｗ）
の３，４一８ーェポキシ体に対応する３′，４′一Ｑー
ェポキシ体は特磯昭４９−１４１４９８号の方法によっ
て、前記の式（Ｖ）の４−○−スルホニル化体に対応す
る３−０−トシル化体〔すなわち式ＶについてＷ＝日，
Ｘ＝トシル茎である場合に相当〕を前記の３，４′ーェ
ポキシ化工程と同じ要領でアルカリ金属アルコレート、
例えばナトリウム・メトキシドで処理することによって
生成できる。次に、式（Ｗ）の３′，４′ーェポキシ体
（３′，４′−８−ェポキシ体）をキサントゲン酸で処
理する工程を行う。

この工程は、低級アルカノール、例えばメタノール又は
エタノールの如き溶剤中で式（Ｗ）の３′，４−ェポキ
シ体を式Ｒ′ＯＣＳＳＭｅ〔式中Ｒ′は低級アルキル基
、Ｍｅはアルカリ金属、例えばナトリウム又はカリウム
である〕で示されるキサントゲン酸塩と反応させる。こ
の反応は５０〜１００ｑｏの範囲の温度で行うのが適当
である。この反応によって、次式〔式中、Ｒ及びＺは前
記と同じ意味をもつ）で示される３，４′ージデオキシ
−３′，４′−ジデヒドロカナマイシンＢ（すなわち３
，４′ージデオキシ−３ーェノカナマィシンＢ）保護誘
導体が第１の生成物として直接に生成される。

また、これと同時に、第２の生成物として次式〔式中、
Ｒ及びＺは前記と同じ意味をもつ〕で示される３′，４
−ェピスルフィドカナマィシンＢ保護誘導体が生成され
る。

この工程で生ずる反応混合物を水洗した後に有機溶剤を
留去して濃事宿乾固すると、通常は、式（肌）の３′，
４′ージデオキシ−３′，４−ジデヒドロカナマィシン
Ｂ誘導体と式（血）の３，４′−エピスルフイドカナマ
イシンＢ誘導体との混合物が得られる。この混合物をク
ロマトグラフイ、例えばシリカゲル・クロマトグラフィ
（展開溶媒として四塩化炭素：アセトン（１：１）を使
用）にかけると、式（肌）の化合物と式（地）の化合物
とが夫々単離できる。なお、前述の通り特願昭４９−１
４１４９８号の方法によって対応の３−０−トシル化体
から生成できる次式〔式中、Ｒ及びＺは前記の意味をも
つ〕で示される３，４−Ｑ−ェポキシ体は、これを前記
の工程と同様に式Ｒ′ＯＣＳＳＭｅのキサントゲン酸塩
で処理すると、式（Ｗ）の３′，４′−ジデオキシー３
′，４−ジデヒドロカナマィシンＢ保護誘導体と、次式
〔式中Ｒ及びＺは前記と同じ意味をもつ〕で示される３
，４′ーェピスルフィド体を生成する。

この式（側′）の化合物も、クロマトグラフィによって
式（刑）の化合物から分離できる。式（皿）の３，４′
ージデオキシ−３，４′−ジデヒドロカナマィシンＢ誘
導体と、式（血）の３，４′ーェピスルフイドカナマイ
シンＢ譲導体〔式（肌′）の３，４′−ェピスルフイド
体も包含する〕とから、夫々に下記の方法凶，【Ｂ｝，
‘Ｃ｝又は血によってＤＫＢが製造される。

すなわち、方法Ａにおいては、式（Ｗ）の３，４ージデ
オキシー３′，４′ージデヒドロカナマイシンＢ誘導体
を接触水添により還元して３′，４′位不飽和結合を飽
和させる工程と、次いでその生成物の残余の保護基を常
法で脱離する工程とから成るものであり、この方法Ａは
正に特公階５０一７５９５号で特許請求される方法の一
態様である。

方法Ｂにおいては、式肌の３′，４′ージデオキシー３
′，４′ージデヒドロカナマィシンＢ誘導体から先づヒ
ドロキシル保護基−Ｚ−並びにアミ／保護基−ＣＯＯＲ
を常法で挑戦醸すろく例えば希塩酸又は酢酸水溶液で温
和に加水分解することによりヒドロキシル保護基Ｚを脱
離し、次いで水酸化バリウムによる加水分解処理又はパ
ラジウム触媒の存在下での水添分解によりアミノ保護基
−ＣＯＯＲを脱離するようにして）ことによって、次式
で示される３′，４−ジデオキシー３′，４′ージデヒ
ドロカナマイシンＢ（すなわち３′，４′−ジデオキシ
−３′−ェノカナマィシンＢ）を生成する工程と、この
式Ｋの化合物を次いで接触水添により還元して式１のＤ
ＫＢを生成する工程とから成るものである。

方法Ｃにおいては、式（肌）又は（側′）の３′，４′
ーェピスルフィドカナマィシンＢ誘導体をメタノール又
はエタノールの如き低級アルカノ−ル中で濃塩酸の如き
非酸化性の酸、特に鍵酸、好ましくはハロゲン酸で処理
することによってェピスルフィド基の除去と、保護基脱
灘とを同時に遂行し、以つて前記の式（Ｋ）の３，４′
ージデオキシー３′，４′−ジデヒドロカナマィシンＢ
を直接に生成する工程と、この式（Ｋ）の化合物を次い
で接触水添により還元して式（１）のＤＫＢを生成する
工程とから成るものである。

方法Ｄにおいては、式（肌）又は（肌′）の３，４−ェ
ピスルフィドカナマィシンＢ誘導体をメタノール又はエ
タノールの如き低級ァルカノール中でヒドラジン、例え
ばヒドラジン・ヒドレートで又はうネーニッケルで処理
することによって一旦、前記の式（血）の３，４−ジデ
オキシー３′，４′ージデヒドロカナマィシンＢ誘導体
を生成する工程と、次いで前記の方法Ｂの場合と同様に
、この式（血）の化合物から常法でヒドロキシル保護基
Ｚ及びアミノ保護基−ＣＯＯＲを脱離して前記の式（Ｋ
）の３′，４′ージデオキシー３，４′−ジデヒドロカ
ナマィシンＢを生成する工程と、式（Ｋ）の化合物を接
触水添により還元して式（１）のＤＫＢを生成する工程
とから成るものである。

但し、この方法○の変形として、式（刑）の化合物を生
成する工程の後に、前記の方法Ａを行っても、ＤＫＢが
得られることは自明である。以上の諸工程を経てＤＫＢ
を合成する新しい経路を図式化すると、下記の通りであ
る。この新しいＤＫＢ合成経路は、特公昭５０−７５９
５号公報に示される９工程の合成法と違って、沃化又は
臭化アルカリ及び亜鉛末を使用する必要なく中間原料を
調製でき、また使用反応例も安価なものが多く、さらに
最短の道を探ると実質的に８工程でＤＫＢを合成できる
のであり、この点で工業的にみて有利な方法である。こ
のように本発明者が今回新らたに開発した合成経路によ
ると、従来法と違って沃化又は臭化アルカリ及び亜鉛末
を使用せずに中間原料を調製でき、しかも最終工程でＤ
ＫＢに転化されるべき最終の中間原料化合物として、保
護基をすでに脱離された形の化合物（Ｋ）、すなわち３
′，４′ージデオキシー３，４′ージデヒドロカナマイ
シンＢそれ自体が収得できる。

この式（Ｋ）の化合物は、これを常法で接触水添すると
直ちにＤＫＢに転化されるが、この接触水添は比較的簡
単であり、また生成したＤＫＢが使用反応剤に由来する
不純物で汚されることも少ないので、最終ＤＫＢ生成物
を精製することは、水添工程後に保護基の脱離工程を行
う特公昭５０−７５９６号の特許請求される方法に比べ
て極めて容易である。前記のＤＫＢ合成の諸工程の最終
段階においては、方法Ｂ、方法Ｃ及び方法○を経る何れ
の場合にも、次式 で示される３，４′ージデオキシー３，４′ジデヒドロ
カナマイシソＢ（すなわち３′，４′ージデオキシ−３
−ェノカナマィシンＢ）を水添により還元して３′，４
′ージヂオキシカナマィシンＢを生成し、さらに所望な
らばこれを普通の条件で普通の酸と反応させて酸付加塩
に誘導することによって３′，４−ジデオキシカナマィ
シンＢ又はこれの酸付加塩が製造されるのであり、この
場合の水添は特公昭５０−７５９６号公報に記載された
と全く同じ要領で行い得る。

また、水添触媒としては、白金族金属系のものの他にラ
ネーニツケルを使用できる。ここに得られる３，４′ー
ジデオキシーカナマィシンＢの遊離塩基は所望によって
無機又は有機の各種の塩の型に誘導することができる。
例えば、本遊離塩基の水溶液を希硫酸にてｐＨ＝６．８
とし脱色用カーボンを加えて損拝後炉過し炉液を凍結乾
燥すると硫酸塩が得られる。さらに第一の本発明の要旨
とするところは、次式〔式中、Ｒは水素原子、アルキル
基又はアリール基であり、Ｚは式（こ・でＰ，Ｐ′はそ
れぞれ水素原子、アルキル基又はアリール基を示す）で
表わされるアルキリデン又はァＩＪリーデン基又はシク
ロヘキシリデン基又はテトラヒドロピラニリデン基であ
る〕で示されるアミノ保護及びヒドロキシル保護された
カナマイシンＢの３，４′−ェポキシ誘導体（３′，４
′−Ｑーェポキシ体及び３′，４′一８ーェポキシ体の
両者を包含する）キサントザン酸塩で処理して次式〔式
中、Ｒ及びＺは前記と同じ意味をもつ〕で示される３，
４′−ジデオキシ−３，４−ジデヒドロカナマイシンＢ
（すなわち３，４ージデオキシ−３−ヱノカナマィシン
Ｂ）保護誘導体を生成させ、次にこれから常法でァミノ
保護基−ＣＯＯＲ及びヒドロキシル保護基Ｚを脱灘して
次式で示される３，４−ジデオキシ−３′，４′−ジデ
ヒドロカナマィシンＢを生成し、さらにこれを水添によ
り環元することを特徴とする３，４−ジデオキシカナマ
ィシソＢの製造法にある。

この第一の本発明の方法において、キサンゲン酸処理の
工程は、本明細書で前述した要領で行われる。

また脱保護工程は、使用した保護基の種類に応じて適当
な脱離法を用いて行われることは当業者にとって自明で
あろう。３′，４′位の不飽和結合を破壊するほどの帯
しい脱離法を探るべきでないことも明らかであり、例え
ば特公昭５０−７５９５号公報に例示される方法を応用
できる。Ｚはシクロヘキシリデン基であるのが好ましく
、これを脱離するにはｐＨ２．の茎度で希塩酸で加温（
約５０ｑ○）下に処理するのがよい。さらに、還元工程
は先に説明したと同様に実施できる。第二の本発明の要
旨とするところは、次式〔式中、Ｒ及びＺは前記と同じ
意味をもつ〕で示されるアミノ保護及びヒドロキシル保
護されたカナマイシンＢの３，４′−ェピスルフィド誘
導体（Ｓ涼子がＱ位にあるもの、また８位にあるものを
包含する）を酸で処理して次式で示される３，４ージデ
オキシー３，４−ジデヒドロカナマィシンＢを生成し、
さらにこれを水添により還元することを特徴とする、３
，４−ジデオキシカナマィシンＢの製造法にある。

第２の本発明の方法の酸処理工程は、メタノールの如き
低級アルカノール中で濃塩酸又は臭化水素酸の如きハロ
ゲン酸を用いて実施できる。

しかし、一般的には、非酸化性の鉱酸、例えば硫酸も用
い得る。処理温度は０〜３０００の範囲がよい。第３の
本発明の要旨とするところは、次式〔式中、Ｒ及びＺは
前記と同じ意味をもつ〕で示されるアミノ保護及びヒド
ロキシル保護されたカナマイシンＢの３′，４′ーェピ
スルフイド誘導体（Ｓ原子がＱ位にあるもの、またＢ位
にあるものを包含する）をヒドラジン又はラネーニッケ
ルで処理して次式〔式中、Ｒ及びＺは前記と同じ意味を
もつ〕で示される３，４′ージデオキシー３′，４′−
ジデヒドロカナマィシンＢ誘導体を生成し、次にこれか
ら常法でアミノ保護基−ＣＯＯＲ及びヒドロキシル保護
基Ｚを脱離して式Ｋの３′，４′ージデオキシー３，４
−ジデヒドロカナマィシンＢを生成し、さらにこれを水
添により還元することを特徴とする、３′，４′−ジデ
オキシカナマィシンＢの製造法にある。

この第３の本発明の方法において、ヒドラジン処理工程
はメタノール又はエタノールの如き低級アルカノール中
でヒドラジン類、特にヒドラジン水和物ＮＨ２ＮＨ２・
凡○を用いて室温、一般的には１５〜２ｙ０の温度で行
われる。

ヒドラジンの使用量は式（肌′）の化合物の１モル当り
１０〜３０モルの範囲がよい。あるいは、ラネーニツケ
ルで処理する場合には、式（脚′）の化合物に対して例
えば３倍重量のラネーニッケルを加えてメタノール中で
室温、一般的には１５〜２５こ○で１〜３時間反応せし
める。この方法における次後の工程、すなわち生成した
式（肌）の化合物を処理してＤＫＢに至る諸工程は策・
一の本発明の場合と同じである。

以下、本発明の方法に用いる中間原料化合物の調製を示
す参考例、並びに本発明の方法を例示する実施例によっ
て本発明を説明する。

参考例 １ ‘イー ベンターＮーエトキシカルボニルカナマイシン
Ｂの製造カナマイシンＢ遊離塩基を特公昭５０−７５９
５号公報の参考例１‘ィーの方法で調製した。

｛ロ’２″，３′−ジー○−ペンゾイルーベンターＮ−
エトキシカルボニル−４″，６″一〇−シクロヘキシリ
デンーカナマイシンＢの製造ペンターＮーエトキシカル
ボニルカナマイシンＢ、１雌をジメチルホルムアミド７
０私に懸濁し、パラトルェンスルホン酸をｐＨ３．０以
下になるまで加える。

−さらに、シクロヘキサンジメチルケタール１０の‘を
加え燈拝しつつ２５ｑ０１斑時間反応せしめた。反応終
了を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル（メルク社）
）、展開剤：クロロホルム：メタノール（１０：１）に
よって確認しトリェチルアミンで中和する。中和液を２
５舷まで減圧濃縮しピリジン１５０の上に溶解する。０
〜５℃に冷却後、塩化ペンゾィル３．９の‘を加え３時
間反応せしめる。

反応は薄層クロマトグラフィーによって確認する。反応
液に水５肌を加え室温で３０分間損辞後濃縮し、水２０
０の‘に注ぎ沈澱を生ぜしめ炉取した。収量１２．７ｇ
（収率２５％）、これをシリカゲルクロマトで精製して
得られる表題化合物の物性値は次の通りである。〔Ｑ〕
。十７６．６（Ｃ＝１，ピリジン）、融点；２３３〜２
３５００元素分析値；Ｃ５３日７３Ｎ５０２２として実
験値（％） Ｃ５５．９８日６．４４Ｎ５．６０計算値
（％） Ｃ５６．２２日６．５１Ｎ６．１９日 ２″，
３−ジー○ーベンゾイル−ペン夕−Ｎ−エトキシカルボ
ニルー４′′，６′′−○−シクロヘキシリデンーイー
○−メシルーカナマイシンＢの製造２″，３′−ジー○
−ペンゾイル−ペンターＮーヱトキシカルボニル一４″
，６″一〇ーシクロヘキシリデンーカナマイシンＢ、鷺
をビリジン１００の‘に溶解してから塩化メシル１．４
机を加え４０ｑ○で１．虫時間磯梓反応せしめる。

室温まで冷却しから水５の‘を加え過剰の塩化メシルを
分解したのち濃縮し水２００の‘を加えて沈澱を生ぜし
め、さらに表題化合物を炉取した。収量５．雌（収率９
４％）〔Ｑ〕ｏ＋１０３６ｏ（Ｃ＝１．０、ピリジン）
、融点１７６〜１７９ｑｏ元素分析値：Ｃ５４日７５Ｎ
５０２４Ｓとして実験値（％）；Ｃ５３．２８日６．２
５Ｎ５．４１Ｓ２．９５計算値（％）；Ｃ５３．５９日
６．２５Ｎ５．７９Ｓ２．６５‘ご ３′，４−エポキ
シーベンターＮ−エトキシカルボニルー４″，６″ー○
ーシクロヘキシリデンーカナマィシンＢの製造２″，３
′ージ−○−ペンゾイルーベンターＮーエトキシカルボ
ニルー４″，６″−○−シクロヘキシリデン−４−０−
メシルカナマイシンＢ、５ｇをメタノール１００の‘に
溶解しナトリウムメチラート２．彼を加え室温で２時間
燈拝し反応せしめる。

薄層クロマトグフィー（シリカゲル、展開剤として四塩
化炭素：アセトン（１：１）を使用）で確認後、氷冷し
濃塩酸１．２５の上で中和する。中和液を濃縮後、水１
００の‘を加えて沈澱を生ぜしめ炉取した。

収量３．頭（収率９５％）〔Ｑ〕ｏ＋３７．８ｏ（Ｃ＝
１．０、ピリジン）融点；２５４〜２５が０（発泡分解
）元素分析値：Ｃ３沢６３Ｎ５０，９として実験値（％
）Ｃ５１．８６日６．８９Ｎ７．５８０３３．６７計算
値（％）Ｃ５１．６９日７．０２Ｎ７．７３０３３．５
５実施例 １（第一の本発明）‘イ） ３，４′−ジデ
オキシー３，４′ージデヒドロ−ペンターＮ−エトキシ
カルボニルー４″，ザー○−シクロヘキシリデンーカナ
マイシンＢの製造参考例ＩＡで得られた３，４′ーェポ
キシーベンタ−Ｎ−エトキシカルボニルー４′′，６″
ー○ーシクロヘキシリデンーカナマイシンＢ、８０仇ｈ
ｇをｎーブタノール４０のとに懸濁しｎ−ブチルキサン
トゲン酸カリウム１．７ｇを加え８０ｏｏで４時間反応
させる。

反応終了後、混合物を冷却し水４０の【で２回水洗後ブ
タノール層を濃縮乾固した。粗収量２０位ｈｇこの粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開剤として四
塩化炭素：アセトン（５：１）を使用にかけ３′，４′
−ジデオキシー３′，４′ージデヒドローベンターＮー
ヱトキシカルボニル−４″，６″ー○−シクロヘキシリ
デン−カナマイシンＢを得た。〔Ｑ〕蜜十２４．？（Ｃ
＝１．０，メタノール）。‘ロ）３′，４−ジデオキシ
−３′，４′ージデヒドローカナマィシンＢの製造前項
ィーで得られた物質の４７靴ｇを使用し、メタノール５
の‘に溶かし、これにＩＮＨＣＩを添加してｐＨ２．０
に調整し５０ｑｏで３０分間加温後水５の‘を加え、さ
らに水酸化バリウム（８結晶水）１．巡を加えて加熱す
る。

メタノールを留出後８時間還流させた後冷却する。炭酸
ガスを通じ生じた炭酸バリウムを除去しアンバーライト
ＣＧ−５０（Ｎ比）カラムで精製することにより３，４
′ージデオキシー３′，４′ージデヒドロカナマィシン
Ｂ（化合物Ｋ）の５６仇ｈｇを得た。

（収率２６％）。し一 ３′，４′−ジデオキシカナマ
ィシンＢの製造前項‘ｏ｝で得られた３′，４′ージデ
オキシー３′，４′ージデヒドローカナマイシンＢの１
２仇ｈｇを水４の‘に溶かし、これにラネーニッケル０
．２の‘を加え水素を常温常圧で２時温通じた。

触媒を炉別して濃縮乾固し３′，４′ージデオキシカナ
マィシンＢＩＯ紅ｍｇを得た。参考例 ２ 川 ペンターＮ−ｔ−ブトキシカナマイシンＢの製造カ
ナマイシンＢＩＯｇを水３４泌、トチェチルアミン２４
泌、ジメチルホルムアミド４８私の混合液に加え、ｔー
プチル−Ｓ−（４，６−ジメチルービリミジン一２ーイ
ル）ーチオールカーボネート４雌を室温で添加し１鞘時
間そのまま燈拝した。

反応液に水１５０の‘を加え生じた結晶を炉取し酢酸エ
チル飽和水で充分洗浄した。収量２雌（収率１００％）
、融点２２９〜２３４ｑｏ（発泡分解）元素分析値 Ｃ
４３日７？Ｎ５０２。

として実験値（％） Ｃ５２．６１日７．８６Ｎ６．９
３％計算値（％） Ｃ５２．４７日７．９０Ｎ７．１２
％‘ロー ３，４′ーエポキシ−ペン夕−Ｎ一ｔ−ブト
キシー４″，６″ー○ーシクロヘキシリデンーカナマイ
シンＢの製造前項‘ィ）で得られたペン夕−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカナマィシンＢ、１雌を参考例１｛ｏ’、し一及
び片と同様に処理して表題の化合物を得た。

収率８０％〔Ｑ〕色３十２７（Ｃ＝１．０，ピリジン）
、融点；２３２〜２３４ｑｏ（発泡分解）。し一 ３，
４′ーエピスルフイド−ペン夕−Ｎ一ｔ−ブトキシカル
ボニルー４″，６″ーシクロヘキシリデンカナマィシン
Ｂの製造前項‘ｏ｝で得られた化合物１雌をｎ−ブチル
キサントゲン酸カリウム９．舵をｎーブタノール１００
の【に懸濁し９０ｑ０２時間が熱仮応せしめ、反応終了
后混合物を冷却し水１００の‘で２回水洗後プタノール
層を濃縮乾固した。

収量１１ｇ、この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（展開剤としてクロロホルム：メタノール（５０：
１）を使用）にかけ３，４−エピスルフイドーベンター
Ｎ一ｔ−プトキシカルボニルー４″，６″ーシクロヘキ
シリデンカナマイシンＢを３．斑（収率３５％）で得た
。〔Ｑ〕ｏ＋２３０（Ｃ＝１．０，ピリジン）融点：２
３５〜２紙ｏ（発泡分解） 元素分析値：Ｃ４山８３Ｎ５０，８Ｓとして実験値 Ｃ
５５．１０日７．９４Ｎ６．３１Ｓ３．３０計算値 Ｃ
５５．３９日７．８９Ｎ６．５９Ｓ３．０２実施例 ２
（第２の本発明）（イー３′，４′ージデオキシー３′
，４′ージデヒドロカナマィシンＢの製造参考例２Ｎで
調製された３′，４′ーェピスルフイド−ペン夕−Ｎ一
ｔーブトキシカルボニル一４１′，６″ーシクロヘキシ
リデンカナマイシンＢＩ．１５ｇをメタノール１２の上
に溶解し濃塩酸３の‘を加え室温下で３時間反応せしめ
た。

反応混合物を濃縮乾固して水１８の【に溶解しＩＮ−Ｎ
ａＯＨ２．５の【でｐＨ６．５に調整した。

アンバーライトＣＧ５０（ＮＡ型）２倣いこ吸着し水洗
後さらに０．１Ｎ−アンモニア水で予洗してから０．が
−アンモニア水で溶離した。溶離液を濃縮乾固して３′
，４′ージデオキシー３′，４′−ジデヒドロカナマイ
シンＢＩ９４ｍｇを得た。‘ｏ’３′，４′ージデオキ
シカナマィシンＢの製造３，４′ージデオキシー３′．
４′−ジデヒドローカナマィシンＢ１２皿ｇを水４肌こ
溶かし、これにラネーニツケルＲ−１００日興理科学産
業製）０．２の‘を加え水素を常温常圧で２時間通じた
。

融煤を炉別して濃縮乾固し、３′，４′−ジデオキシカ
ナマィシンＢを得た。収量１０８ｈｇ（収率：９０％）
。参考例 ３３，４′ーエピスルフイドーベンターＮー
エトキシカルボニル−４″，６″ー０−シクロヘキシリ
デンーカナマイシンＢの製造参考例１０によって製造さ
れた３′，４′ーェポキシーベンターＮ−エトキシカル
ボニルー４″，６″一○ーシクｏヘキシリデンーカナマ
イシンＢ、８０仇ｈｇをｎープタノール４０叫に懸濁し
、ｎーブチルキサントゲン酸カリウム１．７ｇを加え８
０午○、４時間反応させる。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開剤；四塩化炭
素：アセトン（１：１））で原料物質の存在しないこと
を確認してから、反応混合物を冷却し水４０の‘で２回
水洗したのちブタノール層を濃縮乾固した。収量９０仇
ｈｇ。３′，４′−エピスルフイド−ペンターＮーエト
キシカルボニルー４″，６″一○ーシクロヘキシリデン
ーカナマイシンＢと３，４′ージデオキシ−３，４′ー
ジデヒドローベンタ−Ｎーエトキシカルボニル一４″，
６″ーシクロヘキシリデンーカナマィシンＢとの混合物
が得られた。

この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
剤四塩化炭素：アセトン）で精製し、下記で示される３
，４′−エピスルフイド−ペンターＮーヱトキシカルボ
ニル一４″，６″一０−シクロヘキシリデンーカナマイ
シンＢを得た。

〔Ｑ〕。

十１０．８（Ｃ＝１．０，日２０）融点２５０〜２６０
ｑｏ（分解）元素分析値；Ｃ３の６３Ｎ５０，８Ｓとし
て実験値（％）；Ｃ５０．４１日６．９５Ｎ７．４５％
計算値（％）；Ｃ５０．７９日６．９０Ｎ７．６００３
．４８％参考例 ４待顔昭４９−１４１４９８号の方法
で得られる３′，４′ーエポキシｏーベンターＮーエト
キシカルボニル一４″，６″ー○ーシクロヘキシリデン
カナマイシンＢＩＯ仇ｈｇをピリジン５泌に溶解しエチ
ルキサントゲン酸カリウム１０仇ｈｇを加え１．既時間
還流反応せしめ濃縮乾固し、水ークロロホルム（２：３
）を加えクロ。

ホルム層を分離した。分離液を水で３回（２０の【ずつ
）洗淡してから濃縮乾団して下記の式で示されるェピス
ルフィド体を含む粗生成物を得た。

（７０％）。実施例 ３（第３の本発明） ３，４′ーエピスルフイドーベンタ−Ｎ−エトキシカル
ポニルー４″，６″ー−○ーシクロヘキシリデンーカナ
マイシンＢより３，４′ージデオキシ−３′，４′ージ
デヒドロカナマィシンＢの製造‘ィ｝ 参考例３又は４
で得られた３，４′ーェピスルフイドーベンターＮーエ
トキシカルボニル−４″，６″一○−シクロヘキシリデ
ン−カナマイシンＢ４７仇ｈｇをメタノール２の【に溶
解しヒドラジンヒドラートを０．２２の‘加えて室温に
２時間放置する。

反応混合物を濃縮乾固し水２０の‘で沈澱化して炉取し
た。収量３６２ｈｇ（収率８０％）。

〔Ｑ〕客＋２４．７０（Ｃ＝１．０，メタノール）元素
分析値；Ｃ３汎Ｂ５Ｎ５０４８として実験値（％）；Ｃ
５２．３１日７．５３Ｎ７．４９計算値（％）；Ｃ５２
．５０日７．３６Ｎ７．８５‘ｏ｝ ここで得られた３
′，４′−ジデオキシー３，４ージデヒドロ−ペン夕−
Ｎ−エトキシカルボニルー４″，６″−シクロヘキシリ
デンカナマイシンＢ４７５ｍｇを使用し、メタノール５
の‘にとかし、さらに実施例１｛〇’と同様に処理した
とこＬ ろ、３，４′ージデオキシー３′，４′ージデ
ヒドロカナマイシンＢが得られた。

し一 ＤＫＢの製造 前項｛ローで得た３′，４′ージデオキシー３′，４′
−ジデヒドローカナマィシンＢを実施例１Ｈと同様に処
理して所期のＤＫＢを得た。

収率９５％。実施例 ４（第３の本発明）‘ィ’参考例
２内で調製された３′，４′−ェピスルフイド−ペンタ
ーＮ一ｔ−プトキシカルポニル−４″，６″ー○−シク
ロヘキシリデンーカナマイシンＢ５８８ｈｇをメタノー
ル７の【に溶解し、ラネーニッケル（Ｒ−１００）５０
仇ｈｇを加えて室温（２０℃）で２時間鷹拝した。

その後、濃縮乾固し４５皿ｇの目的物として３，４′−
ジデオキシー３，４′ージデヒドローベンタ一Ｎ−ｔ−
ブトキシー４″，６″−○ーシクロヘキシリデンカナマ
イシンＢを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子、アルキル基又はアリール基であ
   り、Ｚは式▲数式、化学式、表等があります▼ （こゝでＰ，Ｐ′はそれぞれ水素原子、アルキル基又は
   アリール基を示す）で表わされるアルキリデン基又はア
   リリーデン基又はシクロヘキシリデン基又はテトラヒド
   ロピラニリデン基である〕で示されるアミノ保護及びヒ
   ドロキシル保護されたカナマイシンＢの３′，４′−エ
   ポキシ誘導体３′，４′−α−エポキシ体及び３′，４
   ′−β−エポキシ体の両者を包含する）をキサントゲン
   酸塩で処理して次式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ及びＺは前記と同じ意味をもつ〕で示される
   ３′，４′−ジデオキシ−３′，４′−ジデヒドロカナ
   マイシンＢ（すなわち３′，４′−ジデオキシ−３′−
   エノカナマイシンＢ）保護誘導体を生成させ、次にこれ
   から常法でアミノ保護基−ＣＯＯＲ及びヒドロキシル保
   護基Ｚを脱離して次式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ で示される３′，４′−ジデオキシ−３′，４′−ジデ
   ヒドロカナマイシンＢを生成し、さらにこれを水添によ
   り還元することを特徴とする、３′，４′−ジデオキシ
   カナマイシンＢの製造法。 ２ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ及びＺは前記と同じ意味をもつ〕で示されるア
   ミノ保護及びヒドロキシル保護されたカナマイシンＢの
   ３′，４′−エピスルフイド誘導体（Ｓ原子がα位にあ
   るもの、またβ位にあるものを包含する）を酸で処理し
   て次式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される３′，４′−ジデオキシ−３′，４′−ジデ
   ヒドロカナマイシンＢを生成し、さらにこれを水添によ
   り還元することを特徴とする、３′，４′−ジデオキシ
   カナマイシンＢの製造法。 ３ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ及びＺは前記と同じ意味をもつ〕で示される
   アミノ保護及びヒドロキシル保護されたカナマイシンＢ
   の３′，４′−エピスルフイド誘導体（Ｓ原子がα位に
   あるもの、またβ位にあるものを包含する）をヒドラジ
   ン又はラネーニツケルで処理して次式▲数式、化学式、
   表等があります▼ 〔式中Ｒ及びＺは前記と同じ意味をもつ〕で示される３
   ′，４′−ジデオキシ−３′，４′−ジデヒドロカナマ
   イシンＢ誘導体を生成し、次にこれから常法でアミノ保
   護基−ＣＯＯＲ及びヒドロキシル保護基Ｚを脱離して次
   式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される３′，４′−ジデオキシ−３′，４′−ジデ
   ヒドロカナマイシンＢを生成し、さらにこれを水添によ
   り還元することを特徴とする、３′，４′−ジデオキシ
   カナマイシンＢの製造法。