DK160042B - Methyllevallorphaniumsalte samt farmaceutiske praeparater indeholdende saltene - Google Patents
Methyllevallorphaniumsalte samt farmaceutiske praeparater indeholdende saltene Download PDFInfo
- Publication number
- DK160042B DK160042B DK301584A DK301584A DK160042B DK 160042 B DK160042 B DK 160042B DK 301584 A DK301584 A DK 301584A DK 301584 A DK301584 A DK 301584A DK 160042 B DK160042 B DK 160042B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- anion
- salts
- acid
- opium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
i
DK 1 6 0 34 2 B
Den foreliggende opfindelse angår perifere antagonister over for op iumho1dige midlen, nemlig kvaternære salte afledt af (-}-3-hydroxy-N-a1lylmorphinan, der her betegnes ved dets internationale almene betegnelse "levallorphan" , 5 På trods af de forskellige problemer, der er knyttet til anvendelsen af opiumholdige midler, såsom toleransen og den fysiske afhængighed, er morfinmedikamenterne stadig uden sidestykke til behandling af stærke smerter.
10
En sekundære virkning, der ofte er alvorlig, af morfin i ske midler, består i den konstipation, som skyldes deres lokale virkning på tarmens opiumreceptorer.
15 For at afbøde denne type bivirkning, der er meget generende for patienten, er det kendt at anvende en narkotikaantagonist, der har en svag evne til at trænge gennem blodhjernehindebar-rieren, og som derfor på signifikant måde reducerer den af morf inmedikamenterne fremkaldte konstipation uden i væsentlig 20 grad at reducere de analgetiske virkninger.
U.S.A. patentskrift nr. 4.176.186 beskriver kvaternære derivater af morfinantagonister, der hindrer eller eliminerer opiumholdige midlers sekundære virkninger på tarmbevægeligheden.
25 Blandt de i ovennævnte patentskrift omhandlede forbindelser, er de foretrukne forbindelser de kvaternære derivater af N-a11y1noroxymorphon, som i det følgende betegnes "naloxon", idet brommethylatet deraf især foretrækkes, men også sulfome-thylatet er anvendt.
30
Et kvaternært salt, nemlig bromallylatet, af levallorphan er blevet beskrevet som perifer antagonist over for opiumholdige midler (Life Sci. 1982, 31, 2261-2264).
35 Ifølge beskrivelsen til fransk patentansøgning nr. 82/22.133, indleveret 30.12.1982, opnår man ved at omsætte levallorphan med et methylhalogenid, en forbindelse betegnet "halogenmethy- lat af 1eva11orphan", med formlen:
DK 160042 B
2
/--\ ^CH -CH=CH I
x © CH3 hvori X betegner chlor, brom eller jod, hvilken forbindelse har praktisk taget ingen evne til at trænge gennem blod-hjerne-5 hindebarrieren, samtidig med, at den har en udmærket perifer antagonistvirkning.
Udtrykket "halogenmethylat af levallorphan" benyttes i ovennævnte franske patentansøgning til at skelne den som ovenfor anført fremstillede forbindelse fra den forbindelse, der op-10 nås ved omsætning af et allylhalogenid med (-)-3-hydroxy-N-methylmorphinan, hvis internationale almene betegnelse er "levorphanol", der ligeledes har den ovenfor anførte formel I, men som har anderledes fysisk-kemiske egenskaber og er inaktiv for så vidt angår perifer eller central antagonist-15 virkning.
I virkeligheden indfører kvaterniseringen af nitrogenatomet i 17-stillingen et nyt asymmetricentrum, og de to diastereo-isomere kan opnås ved hjælp af differentieret syntese som anført ovenfor og i J. Med. Chem. 1982, 25, 1278-1280, hvori 20 fremstillingen af de to diastereoisomere derivater af nalor-phin og af morfin er beskrevet.
Halogenmethylaterne af levallorphan, der er beskrevet i ovennævnte franske patentansøgning, frembyder imidlertid visse problemer som følge af forbindelsernes særlige egenskaber.
3
DK 16CHU2B
F.eks. nødvendiggør anvendelse af en forbindelse med en I_-ion i et lægemiddel overvågning af patienternes thyroidfunk-tion. Forbindelserne indeholdende Cl"- og Br~-ionerne nødvendiggør på deres side til deres fremstilling anvendelse af me-5 thylbromid og methylchlorid, der er gasformige forbindelser, som ikke er så lette at håndtere.
Det har nu vist sig, at ved omsætte et halogenmethylat af leva! lorphan med et overskud af en anden farmaceutisk acceptabel 10 syre, opnår man udskiftning af halogenionen med anionen af den benyttede syre og dannelse af hidtil ukendte {-)-3-hydroxy-N-methy1-N-a 11y1 morph i nan iumsa1 te med den samme konfiguration som ha 1ogenmethy1atet af udgangslevallorphanen, hvilke salte i det følgende betegnes "methyl leval 1orphaniumsalte".
15
Det har endvidere vist sig, at de således opnåede hidtil u-kendte salte - ligesom halgenmethylaterne - har en meget god perifer antagonistvirkning over for opiumholdige midler og praktisk taget ingen evne til at trænge gennem blod-hjernehin-20 debarrieren. Forholdet mellem deres antagonisme mod morfins analgetiske virkninger og deres antagonisme mod morfins kon-stiperende virkning er betydeligt gunstigere end tilfældet er for de kendte antagonister leval 1orphanbroma1lylat og leval-1orphantartrat.
25
Den foreliggende opfindelse angår derfor methyl levallorphani-umsalte med formlen HO.
30 l| J3t\ ν'1''’ [ <♦) 35 ^ n
DK 160042 B
4 hvori Yn(“) betegner anionen af en farmaceutisk acceptabel syre, der er forskellig fra en halogenanion, og n betegner antallet af nævnte anions negative ladninger.
5 Anionen af den farmaceutisk acceptable syre hidrører fra en hvilken som helst syre, der almindeligvis anvendes til at danne salt med forbindelser, som er bestemt til farmaceut i sk anvendelse, og især syrer, der danner salte med opiumholdige midler.
10
Methansulfonsyre, ethansul fonsyre, p-toluensulfonsyre, 2-naph-thalensul fonsyre, 1,5-naphthalend i sul fonsyre, svovlsyre, svovlsyremonomethylester, phosphorsyre, ascorbinsyre, malonsy-re, maleinsyre, vinsyre, fumarsyre, æblesyre, phytinsyre, ci-15 tronsyre, ravsyre og 4,4’-methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoe-syre) er fordelagtige saltdannende syrer.
Methansulfonatanionen (CH3SO3-), der nedenfor betegnes "mesy- lat", p-toluensulfonatanionen (4-CH3-C0H4SO3-), der nedenfor 20 betegnes "tosylat", 2-naphthalensulfonatanionen {2-0^0^803-), der nedenfor betegnes "napsy1 at", maleinsyreanionen (cis-HOOC- 2- CH=CH-C00 ), den neutrale sulfatanion (SO^ ), i det følgende betegnet "sulfat", og methyl sul fatani onen (01)30-803-) er sær-25 lig foretrukne.
Methyllevallorphaniumsaltene ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ved udveksling af en halogenanion af et halo-genmethylat af levallorphan, fortrinsvis jodmethylatet, med 3Q anionen Yn(~) af en anden farmaceutisk acceptabel syre, f.eks. ved hjælp af en ionbytterharpiks.
Man anvender fortrinsvis en harpiks af typen "AMBERLITE" IRA 400, der bærer chloridanionen. Man udskifter ch1 or idanionen 35 ved at føre en opløsning af et alkal imetalhydroxid gennem en kolonne indeholdende harpiksen, og man vasker kolonnen grundigt med destilleret vand indtil neutral pH-værdi. Derpå føres 5
DK 1600^2B
en 10% vandig opløsning af den valgte farmaceutisk acceptable syre gennem kolonnen indeholdende den neutrale harpiks, og man vasker atter med destilleret vand indtil neutral pH-værdi til opnåelse af harpiksen bærende anionen af den benyttede syre.
5
Man lader en vandig opløsning af halogenmethylat af levallor-phan passere igennem den således fremstillede kolonne og eluerer med vand.
10
Det saledes opnåede methyllevallorphaniumsalt isoleres ved inddampning af den opnåede vandige opløsning til tørhed og krystallisation i et passende opløsningsmiddel.
Antagonismen mod den perifere virkning af opiumholdige midler 15 bedømmes på grundlag af den procentiske inhibering af den analgetiske virkning og den konstiperende virkning af morfin. Forholdet mellem den dosis, der inhiberer morfins analgetiske virkning i et omfang på 50%, og den dosis, der inhiberer den konstiperende virkning i et omfang på 50%, repræsenterer in- 20 dekset for perifer aktivitet.
Antagonismen mod morfins analgetiske virkning er blevet bedømt ved hjælp af varmplademetoden ifølge P.A. Janssen et al. (J. Pharm. Pharmacol. 1957, 9, 381-400) ved anvendelse 2 5 af hunmus på 20-22 g, der havde fastet i 18 timer. Morfinen blev indsprøjtet subkutant i en dosis på 24 mg/kg 30 minutter før forsøgets begyndelse. Antagonisten blev indsprøjtet subkutant 5 minutter før morfinen. Den antagonistiske virkning blev udtrykt som ID-« over for morfinens antinocicep-30 tive virkning, beregnet på basis af den logarithmiske dosis-reaktionstid-regression for de med forskellige doser af forsøgsforbindelserne behandlede dyr.
Antagonismen mod morfinens konstiperende virkning for så vidt 3 5 angår methyllevallorphaniumsaltene ifølge den foreliggende opfindelse blev bestemt i overensstemmelse med forsøget beskrevet af A.F. Green (Br. J. Pharmacol. Chemother. 1959, 14, 26-34) let modificeret.
DK 160042B
6
Der benyttedes tre grupper hunmus på ca. 20 g, som havde fastet i 20 timer. Til en kontrolgruppe administreredes ad oral vej et måltid bestående af 0,2 ml af en blanding af 5% gummi- 5 arabikum (6 ml), mel (2 g) og carbon (1 g). Til den anden gruppe administreredes ad subkutan vej 12 mg/kg morfin og umiddelbart derefter det ovennævnte carbonmåltid. Den tredje gruppe blev behandlet med forsøgsantagonisten ad subkutan vej og derpå efter 5 minutter med 12 mg/kg morfin ad subkutan jo vej samt straks derpå med carbonmåltidet. Efter 30 minutter blev dyrene dræbt med henblik på at fastslå den del af tarmen, hvorigennem carbonmængden var passeret, udtrykt i procent af tyndtarmens totale længde.
De doser, der inhiberer 50% af den analgetiske virkning (ID5Qa) og af den konstiperende virkning (ID5øc) er blevet ekstrapoleret fra den logarithmiske dosis-reaktion-regressionslinie under anvendelse af variansanalyse ved hjælp af lineær regression.
20
De ved de ovennævnte forsøg opnåede resultater for to repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen, methyllevallor-phaniummethylsulfat og methyllevallorphaniummesylat, og for fire referenceforbindelser, nemlig levallorphanbromallylat, 25 der er beskrevet i Life Sci. 1982, 31, 2261-2264, naloxon- sulfomethylat, der er beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 4.176.186, levallorphantartrat samt naloxon, er sammenfattet i tabel I.
30 35
DK 160042B
7
Tabel I.
I Antagonisme Antagonisme ID™ ' ! over for over for , ,
1 Forbindelse analgetisk konstipe- j ' I
virkning rende virkning j u50c 1 ---i 5 I ID50a mg/kg ID50c mg/kg ! i methyl leval- Ί- 60° 4,9 12 jlorphaniumme- (2,9 - 8,6) thylsulfat methylleval- >60 7,4 >8 ln iorphaniumme- (4,4 - 12,6) iU jsylat .levallorphan- 15,2 15,65 0,97 bromallylat (9,7 - 24) (8,46 - 28,9) naloxonsulfo- 1,6 5,8 0,27 imethylat (0,7 - 3,6) (2,9 - 11,5) levallorphan- 0,03 5,5 0,01 15 (tartrat (0,01 - 0,08) (1,7 - 17,8) naloxon 0,06 0,75 0,08 (0,02 - 0,15) (0,46 - 1,23)
i__J__I
ID™ ikke til at bestemme (ved 30 mg/kg: 41% inhibering, ved 60 mg/kg: 49% inhibering) 20 i--
Det fremgår af tabellen, at de repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen modvirker den konstiperende virkning af morfin med en ID5Qc-værdi på 4,9 mg/kg og 7,4 mg/kg, medens den ene af dem kun modvirker morfins analgetiske virkning 25 ved de maksimale injicerbare doser, og den anden ikke modvirker den analgetiske virkning, selv i den maksimale injicerbare dosis. Det kvaternære derivat af naloxon, der er beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 4.176.186, har derimod ikke tilfredsstillende perifer selektivitet. I virkeligheden er 30 det mere aktivt som antagonist mod morfins analgetiske virkning end mod den konstiperende virkning.
Bromallylatet af levallorphan er på sin side en god perifer antagonist over for opiumholdige midler, men forholdet mellem
DK 160042 B
8 ^50a ^50c er fingere, end for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
Naloxon og levallorphantartrat er mere aktive som antagonister over for den analgetiske virkning end som antagonister mod 5 konstiperende virkning.
Den selektive, perifere antagonistvirkning, som levallorpha-niumsaltene ifølge den foreliggende opfindelse udviser ved de ovenfor anførte forsøg, i forbindelse med en svag toksicitet, gør forbindelserne anvendelige som lægemidler.
10 Opfindelsen angår derfor også farmaceutiske midler med en perifer antagonistvirkning mod opiumholdige præparater, der som aktiv bestanddel indeholder et methyllevallorphaniumsalt med ovennævnte formel II i blanding med en farmaceutisk ekscipi-ens.
De farmaceutiske præparater med perifer antagonistvirkning mod opiumholdige midler kan anvendes til behandling af pathologiske tilstande, hvor der foreligger ændrede mængder af exogene eller endogene opiumholdige midler, eller hvor der foreligger en hypersensibilitet over for opium-20 holdige midler uden for pattedyrs centralnervesystem.
Præparaterne ifølge den forliggende opfindelse kan således administreres til pattedyr, dyr og mennesker, sammen med de opiumholdige midler med henblik på hindring af sekundære virknin-25 9er# især den konst i pat i on, der navnlig hidrører fra aktiveringen af receptorer placeret i periferien, uden at skade analgesien, eller uden at fremkalde nogen anden virkning af de opiumholdige midler, fremkaldt ved stimulation af de centrale receptorer som følge af det opiumholdige middel.
30 Til opnåelse af den ønskede periferie antagonistvirkning, kan dosen af det aktive stof variere mellem 0,05 og 200 mg pr. kg legemsvægt og pr. dag.
DK 160042B
9
Hver enhedsdosis kan indeholde fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel i kombination med en farmaceutisk bærer. Denne enhedsdosis kan administreres til pattedyrene 1 til 4 gange om dagen.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen med perifer anta-5 gonistvirkning mod opiumholdige midler kan sammensættes til oral, sublingual, nasal, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal eller rektal administration ved blanding af den aktive bestanddel med ovennævnte formel II med klassiske farmaceutiske bærere.
10 Enhedsadministrationsformerne omfatter tabletter, gelatinøse piller, puddere, granulater og orale opløsninger eller suspensioner, suppositorier samt ampuller til parenteral administration.
Ved fremstilling af et fast middel i form af tabletter, blan-15 des den aktive hovedbestanddel med en farmaceutisk bærer, såsom gelatine, stivelse, lactose, magnesiumstearat, talk, gummiarabikum eller dermed analoge. Tabletterne kan overtrækkes med saccharose eller andre passende materialer, eller også kan man behandle dem på en anden måde, således at de 20 får en forlænget eller forsinket virkning, og således at de kontinuerligt frigør en forudbestemt mængde af det aktive stof.
Et præparat i form af gelatinøse piller opnås ved blanding af den aktive bestanddel med et fortyndingsmiddel og ved at 25 udhælde den opnåede blanding i bløde eller hårde kapsler.
Et præparat i form af sirup eller eliksir kan indeholde den aktive bestanddel sammen med et sødemiddel, eventuelt uden kalorier, methylparaben og propylparaben som antiseptika, samt et smagsmiddel og et passende farvestof.
30 Vanddispergerbare pulvere eller granulater kan indeholde den aktive bestanddel i blanding med dispergeringsmidler eller
DK 160042 B
10 befugtningsmidler eller suspenderende midler, såsom polyvinyl-pyrrolidon, tillige med sødemidler eller smagskorrigerende midler.
Til rektal administration anvendes suppositorier, der er frem-5 stillet med bindemidler, der smelter ved den rektale temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyethylenglycoler.
Til oral administration af dråber eller til en parenteral administration anvendes vandige suspensioner eller sterile og injicerbare isotoniske saltopløsninger, der indeholder 10 farmakologisk acceptable dispergeringsmidler og/eller befugt ningsmidler, f.eks. propylenglycol eller butylenglycol.
Det aktive stof kan endvidere indgå i mikrokapsler, eventuelt sammen med en eller flere bærere eller additiver.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan foruden methyl levallorpha-15 niumsaltet indeholde andre aktive stoffer, såsom eksempelvis analgetiske agonister eller agonister/antagonister over for opiumholdige midler, såsom morfin, kodein, buprenorphin, midler mod hoste eller andre passende medikamenter.
De efterfølgende eksempler illustrerer opfindelsen.
20 Fremstilling af haloqenmethylat.
En blanding af 5 g levallorphan, 70 ml dimethylformamid og 6,7 g methyljodid opvarmes i 6 timer under omrøring ved en ydre temperatur på 80°C, hvorpå den inddampes under formindsket tryk, idet man fjerner opløsningsmidlet samt overskuddet 25 af alkyleringsmiddel ved tilsætning af acetone. Ved køling af acetoneopløsningen opnås et fast stof, som efter frafil-trering og tørring under formindsket tryk smelter ved 225-227°C. Ved rekrystallisation i 50 ml 90% ethanol opnås 5 g
DK 160042 B
11 af et hvidt produkt med smeltepunkt 230-232°C. Efter to yderligere krystallisationer indtil opnåelse af en konstant drejningsevne opnås i et udbytte på 40% jodmethylatet af leval-lorphan i ren form med smeltepunkt 232-234°C (Tottoli's me-5 tode); [a]p^ = -64° + 1° (methanol, c = 0,2%).
Proton-NMR-spektret opnået ved 250 MHz i deutereret dimethyl-sulfoxid under anvendelse af tetramethylsilan som indre standard, udviser en singlet ved 3,20 + 0,02 ppm, refererende til methylgruppen i 17-stillingen.
10 Den anden diastereoisomer, jodallylatet af levallorphanol, udviser den samme singlet ved 3,04 + 0,02 ppm.
Eksempel 1.
I en glaskolonne med en diameter på 2,5 cm indføres 100 g ionbytterharpiks "AMBERLITE" IRA-400 (registreret varemærke, 15 B.D.H.) i form af hydrochloridet. Efter eluering med 1000 ml 10% natriumhydroxid vasker man med destilleret vand indtil neutral pH-værdi, eluerer med en 10% opløsning af methansul-fonsyre indtil sur pH-værdi, hvorpå man på ny vasker med vand indtil neutral pH-værdi. På kolonnen indeholdende den således 20 opnåede harpiks i mesylatform hældes en opløsning af 3 g leval-lorphan-jodmethylat ( beskrevet ovenfor under fremstilling) i destilleret vand, hvorpå man eluerer med vand. Vandet afdampes indtil tørhed under formindsket tryk, og man krystalliserer resten i ethanol. Man opnår således 2 g methyllevallorphaniummesy-25 lat (formel II, Yn^ CH^SO^ ); smeltepunkt 265-267°C; [cc]^ = -64,9° (c = 0,5%, methanol).
Eksempel 2.
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1, idet man udskifter I -ionen i levallorphanjodmethylatet (3 g) med methylsulfat-30 ionen på en "AMBERLITE" IRA-400 kolonne, der er behandlet med svovlsyremonomethylester, opnår man 1,9 g methyllevallor-
DK 160042 B
12 phaniummethylsulfat (formel II, Yn^ ^ = CH^OSO^ ); smeltepunkt 263-265°C; [ot]^ = -63,8° (c = 0,5%, methanol).
Eksempel 3.
Ved at arbejde på den i eksempel 1 beskrevne måde ved at gå 5 ud fra 3 g levallorphanjodmethylat, opnår man på en kolonne indeholdende "AMBERLITE" IRA-400 harpiks, der er behandlet med maleinsyre, 2,1 g methyllevallorphaniumhydrogenmaleat (formel II, Yn^ ^ = cis-HOOC-CH=CH-COO ) krystalliseret i isopropanol; smeltepunkt 209-211°C; [a]^ = -61,2° (c = 0,5%, 10 methanol).
Eksempler 4 til 7.
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1, idet man går ud fra 3 g levallorphanjodmethylat på en kolonne indeholdende "AMBERLITE" IRA-400 harpiks, der er behandlet med henholds-15 vis fumarsyre, L(+) vinsyre, perchlorsyre og phosphorsyre, opnår man følgende levallorphaniumsalte: methyllevallorphaniumhydrogenfumarat (formel II, Yn = trans-HOOC-CH=CH-COO ); smeltepunkt 235°C (dekomponering); [d]p° = -63,6° (c = 0,5%, methanol); eksempel 4, 20 methyllevallorphanium-L(+)-hydrogentartrat (formel II, ΥΏ = L(+)-HOOC-CHOH-CHOH-COO_); smeltepunkt 223-225°C, eksempel 5, methyllevallorphaniumperchlorat (formel II, Ym ' = ClO^ ); smeltepunkt 258-260°C; [cc]^ = -65,3° (c = 0,5%, methanol), eksempel 6, 25 methyllevallorphaniumdihydrogenphosphat (formel II, Yn = E^PO^-); smeltepunkt 235-237°C; [a]^ = -62,5° (c = 0,5%, methanol); eksempel 7.
13
DK 16η o 4 2 B
Eksempel 8.
Tabletter på basis af én af forbindelserne beskrevet i eksemplerne 1 til 7 fremstilles med følgende sammensætning:
Aktivt stof 50 mg 5 Lactose 145 mg
Avicel 100 mg
Magnesiumstearat 5 mg idet den aktive bestanddel formales til en partikelstørrelse på 0,4 mm ved at blive ført gennem en sigte med 0,4 mm maske-10 åbning, og idet det formalede materiale blandes med de øvrige bestanddele og komprimeres til dannelse af tabletter.
På samme måde fremstilles tabletter indeholdende 40 mg aktiv bestanddel.
Eksempel 9.
15 Gelatinøse piller på basis af én af de i eksemplerne 1 til 7 beskrevne forbindelser fremstilles med følgende sammensætning:
Aktivt stof 15 mg
Lactose 120 mg 20 Magnesiumstearat 5 mg ved intim blanding af de ovennævnte bestanddele samt udhæld-ning af blandingen i hårde gelatinekapsler.
På samme måde fremstilles gelatinøse piller indeholdende 25 mg aktiv bestanddel.
25 Eksempel 10.
10.000 gelatinøse piller med et indhold af aktivt stof på
DK 160042 B
14 50 mg fremstilles ved at gå ud fra følgende bestanddele: 500 g af én af de i eksemplerne 1 til 7 beskrevne forbindelser, 495 g mikrokrystallinsk cellulose, 5 g amorf silicagel. De ovennævnte bestanddele blandes godt og indføres i hårde ge-5 latinekapsler med dimensionen 4.
Eksempel 11.
Man fremstiller en steril, vandig opløsning, der er egnet til parenteral anvendelse, i ampuller på basis af én af de i eksemplerne 1 til 7 beskrevne forbindelser og med følgende X0 sammensætning:
Aktivt stof 10 mg vand til injicerbart præparat indtil 2 ml.
Eksempel 12.
15 Man fremstiller suppositorier på basis af én af de i eksemplerne 1 til 7 beskrevne forbindelser og med følgende sammensætning:
Aktivt stof 50 mg
Lactose 250 mg 20 Suppositoriemasse indtil 1,7 g.
Man blander det aktive stof med lactosen og gør blandingen ensartet ved suspendering i den smeltede masse til suppositorier.
Suspensionen udhældes i kølede forme til dannelse af suppo-25 sitorier med en vægt på 1,7 g.
Eksempel 13.
Man fremstiller sukkerovertrukne tabletter, der hver inde-
Claims (7)
1. Methyl leva 1 lorphan-'umsa 11 med formlen: 10 HO cx I _!_ (II)
15 KV\i^CH2'ca=CH^ ia3 n kendetegnet ved, at Yn(~) betegner en anden anion 20 end halogenan ionen af en farmaceutisk acceptabel syre, cg at n betegner antallet af negative ladninger på nævnte anion.
2. Methylleval1 orphan iummesy1 at.
3. Methyllevallorphaniumhydrogenmaleat.
4. Methyllevallorphaniummethylsulfat.
5. Farmaceutisk præparat med perifer antagonistvirkning over 33 for opiumholdige midler, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 4.
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5 i form af en enhedsdo- 3. sis.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det indeholder fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel i blanding med en farmaceutisk ekse i piens.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8310526 | 1983-06-24 | ||
| FR8310526A FR2547820B1 (fr) | 1983-06-24 | 1983-06-24 | Antagonistes peripheriques des opiaces |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK301584D0 DK301584D0 (da) | 1984-06-20 |
| DK301584A DK301584A (da) | 1984-12-25 |
| DK160042B true DK160042B (da) | 1991-01-21 |
| DK160042C DK160042C (da) | 1991-06-17 |
Family
ID=9290167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK301584A DK160042C (da) | 1983-06-24 | 1984-06-20 | Methyllevallorphaniumsalte samt farmaceutiske praeparater indeholdende saltene |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4735947A (da) |
| EP (1) | EP0135402B1 (da) |
| JP (1) | JPS6019768A (da) |
| KR (1) | KR850000403A (da) |
| AT (1) | ATE30419T1 (da) |
| AU (1) | AU576767B2 (da) |
| CA (1) | CA1220199A (da) |
| DE (1) | DE3466984D1 (da) |
| DK (1) | DK160042C (da) |
| ES (1) | ES533622A0 (da) |
| FI (1) | FI842531A7 (da) |
| FR (1) | FR2547820B1 (da) |
| GR (1) | GR79771B (da) |
| IL (1) | IL72156A (da) |
| NO (1) | NO842529L (da) |
| NZ (1) | NZ208629A (da) |
| PT (1) | PT78768B (da) |
| ZA (1) | ZA844759B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050191340A1 (en) * | 2002-08-09 | 2005-09-01 | Gruenenthal Gmbh | Opioid-receptor antagonists in transdermal systems having buprenorphine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1179915A (fr) * | 1953-11-12 | 1959-05-29 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de dérivés de morphinane |
| US3101339A (en) * | 1958-10-30 | 1963-08-20 | Boehringer Sohn Ingelheim | Quaternary salts of normorphine and its acylated derivatives |
| US4176186A (en) * | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
| FR2514644A1 (fr) * | 1981-10-19 | 1983-04-22 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique a action antagoniste peripherique des opiaces |
| FR2538805B1 (fr) * | 1982-12-30 | 1985-10-25 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'halomethylate de levallorphan et composition pharmaceutique antagoniste peripherique des opiaces en contenant |
-
1983
- 1983-06-24 FR FR8310526A patent/FR2547820B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-06-19 IL IL72156A patent/IL72156A/xx unknown
- 1984-06-20 GR GR75067A patent/GR79771B/el unknown
- 1984-06-20 DK DK301584A patent/DK160042C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 PT PT78768A patent/PT78768B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 AT AT84401291T patent/ATE30419T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 EP EP84401291A patent/EP0135402B1/fr not_active Expired
- 1984-06-21 FI FI842531A patent/FI842531A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-21 DE DE8484401291T patent/DE3466984D1/de not_active Expired
- 1984-06-21 AU AU29725/84A patent/AU576767B2/en not_active Ceased
- 1984-06-22 NZ NZ208629A patent/NZ208629A/en unknown
- 1984-06-22 ZA ZA844759A patent/ZA844759B/xx unknown
- 1984-06-22 NO NO842529A patent/NO842529L/no unknown
- 1984-06-22 ES ES533622A patent/ES533622A0/es active Granted
- 1984-06-22 CA CA000457278A patent/CA1220199A/en not_active Expired
- 1984-06-23 KR KR1019840003554A patent/KR850000403A/ko not_active Withdrawn
- 1984-06-25 JP JP59130827A patent/JPS6019768A/ja active Pending
-
1986
- 1986-02-04 US US06/825,798 patent/US4735947A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK160042C (da) | 1991-06-17 |
| FI842531L (fi) | 1984-12-25 |
| JPS6019768A (ja) | 1985-01-31 |
| ZA844759B (en) | 1985-02-27 |
| EP0135402B1 (fr) | 1987-10-28 |
| DK301584D0 (da) | 1984-06-20 |
| AU2972584A (en) | 1985-01-03 |
| NZ208629A (en) | 1987-08-31 |
| EP0135402A1 (fr) | 1985-03-27 |
| ES8503336A1 (es) | 1985-02-16 |
| KR850000403A (ko) | 1985-02-27 |
| PT78768B (fr) | 1986-07-14 |
| ATE30419T1 (de) | 1987-11-15 |
| FR2547820A1 (fr) | 1984-12-28 |
| IL72156A0 (en) | 1984-10-31 |
| PT78768A (fr) | 1984-07-01 |
| DE3466984D1 (en) | 1987-12-03 |
| DK301584A (da) | 1984-12-25 |
| FI842531A0 (fi) | 1984-06-21 |
| CA1220199A (en) | 1987-04-07 |
| FR2547820B1 (fr) | 1986-04-18 |
| US4735947A (en) | 1988-04-05 |
| IL72156A (en) | 1987-08-31 |
| AU576767B2 (en) | 1988-09-08 |
| NO842529L (no) | 1984-12-27 |
| FI842531A7 (fi) | 1984-12-25 |
| GR79771B (da) | 1984-10-31 |
| ES533622A0 (es) | 1985-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69513219T2 (de) | Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Anwendung | |
| US10428051B2 (en) | Substituted amide derivatives having multimodal activity against pain | |
| DE68928262T2 (de) | Derivate von Alkanolaminen als kardiovaskuläre Mittel | |
| US20190055217A1 (en) | Piperidinylalkylamide derivatives having multimodal activity against pain | |
| JP2017516817A (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有する１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアミド誘導体 | |
| DE3827727A1 (de) | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion | |
| AU2015271248A1 (en) | Alkyl derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain | |
| US6699877B2 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives | |
| AU715493B2 (en) | Selective beta 3 adrenergic agonists | |
| WO2020021021A1 (en) | Ortho substituted phenoxypropylamino and benzyloxypropylamino derivatives having multimodal activity against pain | |
| WO1992014465A1 (de) | Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsäurederivaten für die behandlung neurologischer erkrankungen | |
| US11993576B2 (en) | N-benzyl-N-arylsulfonamide derivative and preparation and use thereof | |
| JP2017535566A (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有する１，９−ジアザスピロウンデカン化合物 | |
| DK160042B (da) | Methyllevallorphaniumsalte samt farmaceutiske praeparater indeholdende saltene | |
| NZ231943A (en) | N-(4-pyridinyl)-9h-carbazol-9-amine derivatives, preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| JP6844822B2 (ja) | 疼痛に対して活性を有する置換モルホリン誘導体 | |
| US10071968B2 (en) | Methyl-1H-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain | |
| JP6884973B2 (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物 | |
| FI61484C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan | |
| US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
| EP3328847B1 (en) | N-(2-(3-(benzyl(methyl)amino)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-n-phenyl)propionamide derivatives and related compounds as dual sigma 1 and mu opioid receptor ligands for the treatment of pain | |
| BR112020002227A2 (pt) | compostos de fluoropiperidina como antagonistas do receptor 5-ht6 puro | |
| WO2019180188A1 (en) | Aminopropoxyphenyl and benzyl 1-oxa-4,9-diazaspiroundecane derivatives having multimodal activity against pain | |
| FI64353B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av e-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin till anvaendning som laekemedel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |