JPS6019768A - メチルレバロルフアニウム塩化合物およびその製造方法並びに薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、末梢アヘン剤拮抗剤に関する。より詳しく
は、この発明は（＝）−３−ヒドロキシ−Ｎ−アリルモ
ルフィナンすなわちレバロルファンの第四用化合物およ
びその製造方法並びに薬剤に関する。

アヘン剤を用いると種々の問題（例えば、耐性および身
体的薬物依存状態）が生ずるにもがかゎらず、モルフイ
ン系医薬は激桶の治療に用いられている。

モルフイン系医薬の重大な副作用は、該医薬が腸のアヘ
ン剤受容器に局部的に作用することに起因する便秘の問
題である。

患者にとってｌ’＋’痛どなるこの種の副作用を緩和す
るために、血液・脳棚を通過する能力の弱い麻酔性拮抗
剤が、モルフイン系薬剤の鎮静作用をほとんど低ドさせ
ることなく該薬剤によって誘起された便秘をに幅に軽減
するという提案がなされている。

米国特許第４．１７ｔｌｉ、１８８時には、腸の自働能
力に及ぼすアヘン剤の副作用を防Ｉにあるいは除去する
モルフイン系拮抗剤の第四誘導体が開示されている。そ
の内の好ましい化合物は、ナロキソン（ｎａ　Ｉａｘｏ
ｎｅ）ともいわれるＮ−アリルノルオキシモルホンの第
四誘導体である。その中でも特に好ましいものはプロモ
メチレ−１・である。

他の化合物である１〆バロルフアンプロモアリレートが
、末梢麻酔性１吉抗剤としてＬｉｆｅ　Ｓｃｉ。

１９８２、３１．２２８１−２２８４に記載されている
。

１９８２年１２月３０日出願のフランス国特許出願第８
２、２２１３３号によれば、レバロルファンをハロゲン
化メチルと反応させることにより、式（ここで、Ｘは塩
素、臭素またはヨー素）で示ｙれ、レバロルファンハロ
メチレ−１・と表示すしる化合物が１＋ｉられる。この
化合物は非常に優れた末梢拮抗作用を維持するが血液争
脳棚を通過する能力のないものである。

−に記フランス国特許出願において用いられている「レ
バロルファンハロメチレート」とい用語バー］−記のよ
うに得た化合物を、レポルフγノフルといわれる（−）
−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナンをハロゲン
化アリルと反応させてず１１た化合物と区別するために
用いられている。この後者の化合物も上記式Ｉを有する
が、物理化学的特性が異なり、末梢および中枢アヘン剤
拮抗作用を持たない。

１７位の窒素原ｒを四級化することによって不斉中心が
；９人され、１−に１１１滴しまたＪ、　Ｗｅｄ、　Ｃ
ｈｅｗ１９８２、２５．１２７４１−１２８０にも記載
されているように２つのジアステレオマーが異なる合成
手段によって製造できる。後者の文献には、ナロルフィ
ンおよびモルフインそれぞれから２種のジアステレオマ
ーを製造する方法が記載されている。

しかしながら、１−４７９７７国特許出願に記載されて
いる１／バロルファンハロメチ１／−１・は、その独４
νの特性に起因していくつかの問題点がある。例えば、
■　イオンを有する化合物を用いることは、患者の甲状
腺機能の制御を意味する。他方、塩素イオンおよび臭素
イオンを有する化合物はその製造に当り、ガス状の物質
であり従って取り扱いにくい臭化メチルを使用すること
が必要となる。

さて、レバロルファン／＼ロメチレートを過剰の薬理的
に許容できる酸と反応させることによってハロゲンイオ
ンが酎のアニオンと交換し、出発の１、・バロルガンハ
ロメチレートと同じ形態を持つ新規な（−）−３−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−アリルモルフィナニウム塩（
以下、メチルレ／くロルファニウムＪ！１という）が得
られることがわかった。

また、１−記新規な塩は、良好な末梢アヘン剤拮抗作用
を有し、特に血液・脳棚を通過する能力を持たないこと
もわかった。

すなわち、この発明の目的は、一般式 （ （ここで、Ｙ　は薬理的に許容できる酸のアニオンであ
ってハロゲンアニオン以外のもの、ｎは該アニオンの負
の電荷数）で示されるメチルレバロルファニウム１１．
ｉ化合物を提供することにある。

上記耐のアニオンｌよ当該化合物な薬理的］−１的のた
めに１１．１形成させるために一鮫に用いられている酎
であればどのようなものでもよく、特にアヘン剤を１１
！形成させる酸である。

そのような酸と１．て１１、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナツタ１／
ンスルホン酸、１．５−チックレンジスルホン酸、硫酸
、４嶽Ｍ千ツメチルエステル、リン酸、アスコルビン酸
、マロン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸
、フィチン酸、クエン酎、コハク酸、４，４−メチレン
−ビス−（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸が有用で
ある。

メタンスルポネ−１・（ＣＨ３５ｏ呈；以下、メシレー
トという）、ｐ−トルエンスルホネ−１・（４−Ｃ１１
３−０６１ｔ＋ＳＯ３”　；以下、トシｌ／　−１・と
いう）、２−ナフタレンスルホネ−１−（２−Ｃ，。Ｈ
９ＳＯ；　；以下、ナプシ１／−トという）、水素マレ
エート（ｃｉｓ−１１０００−ＣＩＩ＝ＣＩ−ＣＯＯ−
）、中性スルフｘ　−１−（ｓｏ、ｆｉ−Ｈ以下、スル
フェートという）、およびメチルスルフェート（ｃｏ３
ｏ−ｓｏｉ）が特に好ましい。

この発明のメチルレバロルファニウム塩化合物は、レバ
ロルファンハロメチレート（好マｔ、＜は、ヨードメチ
レート）のハロゲンアニオンを、例えばイオン交換樹脂
を用いて、薬理的に許容できる酸のアニオンと交換させ
ることによって製造される。

アンバーライト（商品名）系列特に、塩素イオンを有す
るアンバーライ）　ＩＲＡ−４００樹脂が好ましく用い
られる。この樹脂を含有するカラムにアルカリ性水酸化
物の溶液を通じることによって塩素イオンがシフトし、
この方ラムを中性ｐＨとなるまで蒸留水で充分に洗浄す
る。その後、選定した薬理的に許容できる酸の１０％水
溶液を、上記中性樹脂を含有するカラムに通じ、中性ｐ
Ｈまで蒸留水で洗浄して、用いた酸のアニオンを有する
樹脂を得る。

こうして？ｌ’、留ｉ　したカラムにレバロルファンへ
ロメチレ−１・の水溶液を通し、水で流出させる。

こうして得たメチルレバロルファニウムｊ１！は、当該
水溶液を蒸発乾１．’７１　Ｌ、適当な溶媒から再結晶
させることによって中麺される。

アヘン剤の末梢作用に対する拮抗作用は、モルフインの
鎮静および便秘効果の阻１１−率に基づいて評価される
。モルフインの鎮静作用を５０％ｔｉｎ　＋１７−する
投グーにと、便秘作用を５０％阻１１〕する投グー闇と
の比が末梢活性率の指標となる。

モルフインの鎮＾）作用に対する拮抗作用を、Ｐ。

Ａ、ジャンセン１ｌｌｌ　（Ｊ、　Ｐｈｌｌｒｍ、　Ｐ
ｈａｒ＋ｌ１ａｃｏ！、　１９５７．！ｌ。

３８１−４００）に従うホットプ１／−１・痛覚欠如試
験により、絶食（１８時間）さまた酸マウス（２０〜２
２ｇ）を用いて評価した。この試験を開始する３０分前
に士ルフィン（２４１１ｇ／ｋｇ）を皮下注射した。モ
ルフイン投′ｊの５分前に拮抗剤を皮下性Ｑ１した。粘
ＩＡ活ｆ’Ｌ　ｓｉｔ　ｔｏＦ、異なる投を早で処理１
７たマウスのログ投り゛１１１反応時間回帰（ｌｏｇ　
ｄｏｓｅｒｅａｃｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　ｒｅｇｒｅｓｓ
ｉｏｎ）にノ、（づいて計算し、モルフイン抗傷害感受
性効果ＩＤ５０として表現した。

モルフインの便秘作用に対するこの発明のメチルレ／ヘ
ロルファニウム）３１の拮抗作用をＡ、Ｆ−クリーンに
よ−）　テＢｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ、　１９５９．１４゜２［（−３４に記載された
方法を少し改変した方法で評価した。

絶食（２０時間）させた体重的２０ｇの酸マウスを用い
、これを３つの群に分けた。対照群には、５％アラビア
ゴム（６＋ｏｌ）、小麦粉（２ｇ）および木炭（Ｉｇ）
の混合物０．２１よりなる試験食な経「夏投与した。第
２の群はモルフイン１２ｗｇ／ｋｇを皮下投Ｌ７−　シ
、その直後に上記試験食を与えた。第３の群は各種拮抗
剤を皮下投与し、５分後にモルフイン１２　ｍｇ／　ｋ
ｇを皮下投与し、その直後に１−記試験食をｑ〜えた。

こうして処理した後、各マウスを解削し、試験食が通過
した腸の部分を小腸の全長に対する％で表した。

鎮静効果を５０％阻１にする投り１量（Ｉｌｌ　５０ａ
）および便秘作用を５０％阻止する投与量（ＩＤ５０ｃ
）ｔ を、線形回帰による分散の解析を適用することによって
最小２乗ログ投’ｊ−ｉａ一応答線から補外した。

この発明の２つの代表的化合物すなわちメチルレバロル
ファニウムメチルスルフェートおよびメチルレバロルフ
ァニウムメシレーＩ・並びに４つの対照化合物すなわち
、！、ｉｆｅ　Ｓｃｉ、　１９Ｂ２．３１．２２８１−
２２６４に記、Ｉｌされている１／バロルフアンブルモ
アリレート、米国特、負第４．１７１３，１８８号に記
載されているナロキソンスルホメチ１／−Ｉ・、レバロ
ルファンタルタレートおよびナロキソンについての上記
試験結果を下記表■にまとめて示す。

２ −１，足表かられかるように、この発明の代表的な化合
物は、１０５０ｃそ−れぞれ４　、９　ｍｇ／　ｋｇお
よび７　、４日１ｇ／　ｋｇでモジ１／フｆンの便秘作
用に拮抗し、その一方は最大注射１りり−早においての
みモルフインの鎮静効果に拮１’／ｃ　Ｌ、他方は最大
性用投与１１１においてもモルフインの鎮静効果に拮抗
しない。これに対して、米国１語第４，１７８，１８６
号に記載されているナロキソンの第四誘導体は、満足し
得る末梢選釈性を持たない。実際、この実験条件の下で
は、この化合物は、モルフインの便秘作用に抗する活性
よりも鎮静効果に抗する活性の方が高い。

レパロルフアンプロモアリレートハ、良好ｌｘ　７へン
剤末梢拮抗剤であるが、そのＩＤ　５０ａとＩｒｌ　５
０ｃとの比はこの発明の化合物のそれよりもはるかに低
い。

ナロキソンおよびレバロルファンタルタレートは便秘作
用に抗するよりも鎮静効果に抗する活性の方が高い。

このように、この発明のメチルレバロルファニウム塩化
合物は末梢拮抗作用の選択性が高く、ま４ た毒性もほとんどないので、医薬として有用である。

したがって、この発明の今一・つの目的は、！−記式（
［）で小されるメチルレバロルフ７ニウム１１！を有効
成分とし、末梢アヘン剤拮抗作用を有する薬剤を提供す
ることにある。

この発明の、末梢アヘン剤拮抗作用を有する薬剤は、外
因性または内因性アヘン剤の比率が異なっているような
病理学的状況の治療あるいは１％ａ乳動物の中枢神経系
統外でのアヘン剤に対する過敏性の’ｌｈ療に有用であ
る。

すなわち、この発１１の薬剤は、特に末梢アヘン剤受容
器の活性化に起因する副作用殊に便秘あるいはアヘン剤
による中ＪＩＺ受容器の刺激によって誘起されるその他
の作用を、痛覚欠如を損なうことなく防ＩＩ−するため
に、アヘン剤とともに哺乳動物、その他の動物およびヒ
トに投与できる。

所望の末梢拮抗効果を′１１するためには、有効成分の
１日当りの役！ｊ　１４＋は体ｒｌ’ｊ１ｋｇにつき０
．０５ないし２００ｍｇの割合である。

名投′ｊ−中位は、有効成分１ないし５００ｍｇを薬理
的に許容できる坦体とともに含んでいる。この投り゛、
中位は哺乳動物に対して１日当りｌないし４回投′ｆで
きる・ この発明の薬剤は、経「■、舌下、経鼻、皮下、筋肉内
、静脈内、径皮あるいは直腸投与用として、１−開式（
ＴＩ）で示きれる有効成分を通常の坦体と山己合して製
剤できる。

ｊｌ′を位投グーの形態は、錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、並びに経口投与用溶液および懸濁液、さらには生薬
および非経ロ役ケ用アンプルである。

固形製剤を錠剤の形態で調製する場合、有効成分を、ゼ
ラチン、スターチ、ラクトース、ステアリン酎マグネシ
ウム、タルク、アラビアゴム等の１１１体と程合する。

錠剤は、サッカロースその他の適当な物質で被覆しても
よく、あるいはその活性が延扶あるいは遅延され、所定
にの有効成分が継続的に放出されるように処理してもよ
い。

カプセル製剤は、有効成分を稀釈剤と混合し、その４合
物を軟質あるいは硬質カプセルに注入することによって
得られる。

シロップまた１」エリキシルの形！／！１にある製剤は
、有効成分に加えて、１１”味才′１、必要によりカロ
リー剤、防腐剤どしてのメチルパラベンおよびプロピル
パラベン、雛びに）＋Ｊｈ剤および適当な染ネ１を含ん
でいてもよい。

水分散性粉末および顆粒は、有効成分とともに分散剤ま
た１−、［湿潤剤、あるいはポリビニルピロリドンのよ
うな懸濁剤、および１１味料または芳香剤を含んでいて
もよい。

直腸投与用とし−（の生薬は、直腸の温度で溶融する結
合剤例えばココアバターまたはポリエチ１／ングリコー
ルを用いて調製される。

ドロップの形態にある経「ｌ製剤または非経「１製剤は
、水系分散体、等張ｔ！Ｘ溶液または衛生的注射可能な
溶液を用いて調製され、これらな、薬理的に適合性のあ
る分散剤および（または）湿潤剤例えば、ポリエチｌ／
ングリコールまたはブチレングリコールを含んでいる。

この発明の有効成分は、また、必要に応じて１７ またはそれ以上の坦体または添加剤とともにマイクロカ
プセルの形態に製剤できる。

この発明の薬剤は、ト記メチルレバロルファニウノ、ｊ
ｌ化合物の加えて、他の活性成分例えば、モリフィン、
コディン、ブプレノルフィン等の鎮静的アヘン剤作動剤
または作動剤／拮抗剤、鎮咳剤あるいは他の薬を含んで
いてもよい。

以下、この発明の実施例を記載するが、この発明はそれ
に限定されるものではない。

在城 １／バロルフアン５グラム、ジメチルホルムアミド７０
ｍ１およびヨー化メチル６．７グラムよりなる混合物を
攪拌下に外部温度８０℃で６時間熱した後、アセトンを
加えることによって溶媒および過剰のアルキル化剤を除
去しつつ減圧下で濃縮した。アセトン溶液を冷却するこ
とによって固形生成物を得、これをろ過し減圧下で乾燥
した。融点は２２５〜２２７℃であった。これを９０％
エタノールから再結晶させて、融点２３０〜２３２℃の
生成物５グラムを得た。一定の旋光力となるま　８ でさらに２回ＩＩ「結晶をおこなうことにより、純粋な
メチルレバロルファンヨードメチレ−１・を１’Ｊた。

収率４０％。融点２３２〜２３４℃（トツトり法。［α
］、＝−６４°±１９（メタノール、Ｃ＝０．２％）。

内部標準としてテトラメチルシランを用い利水素化ジメ
チルスルホキシド中において２５０ＭＩ（ｚで得たプロ
トンＮＭＲは、１７位のメチル基に対して３．２０±０
．Ｏ２ｐｐｍにシングレットを示した。他方のジアステ
レオマーすなわちレバロルフ７ノールヨードアリレ−１
・は回じシングレットを３．０４±０．Ｏ２ｐｐｍに示
した。

実施例　１ 直径２．５ｃｍのガラスカラム中に、ヒドロクロリドの
形態にあるイオン交換樹脂アンパーライロＩＲＡ−４０
０を導入した。１０％水酸化ナトリウム１０１００Ｏで
流出させた後、その１品合物を蒸留水で中性ｐＨとなる
まで洗浄し、酸性ｐＨとなるまで１０％０％メタンスル
ボン耐用させ、ついで中性ｐＨとなるまで水で洗浄した
。こうしてメシレートの形態にある樹脂を含有するカラ
ムに、蒸留水中に記１／バロルファンヨードメチレート
３グラムの溶液を注入し、これを水で溶出させた。水を
減圧下で蒸発乾固し、残分をエタノールから結晶化させ
た。こうして、メチルレバロルファニウムメシレ−１−
（式（ＩＩ）において、ｙ　＝ｃｎ３ｓｏｉ）を得た。

融点２６５〜２６７℃。［α］＝−６４．９゜（ｃ＝０
．５％メタノール）。

実施例　２ 実施Ｍ　１と同様にして、レバロルファンヨードメチレ
−１・（３グラム）のＩイオンを、スルホン酸モノメチ
ルエステルで処理したアンバーライトｒＲＡ−４００カ
ラムードのメチルスルフェートイオンで交換することに
よって、メチルレバロルファニウ１２（−ノ ムメチルスルフェ−１・（式（ＩＩ）ｉ、：おいて、Ｙ
　−ｃｏ３ｏｓｏ；）ｔ　−９グラムを得た。融点２６
３〜２６５℃、、［α］。＝−６３，８°（ｃ＝　０．
５％メタノール）。

実施例　３ 実施例１と同様にして、レバロルファンヨードメチレー
トから出発して、マレイン酸で処理したアンバーライト
ＩＲへ−４００を含有するカラムを用い、メチルレバロ
ルファニウム水素マレニーＩ・（式（ＩＩ）において、
Ｙ　＝　ｃ　＋５−１１０００−ＣＩＩ＝Ｃ４（−ＣＯ
Ｏ−）２．１グラムを得た（イソプロパツールから再結
晶）。融点２０９〜２１１℃。［α］ｌ：１ｌ＝−６１
、２’（ｃ＝０　、５％メタノール）。

実施例　４〜７ 実ｍ例１と同様にして、レバロルファンヨードメチレ−
１・から出発して、それぞれフマル酎、Ｌ（＋）酒石酸
、過塩素酸、およびリン酸で処理１７たアンバーライト
ＩＲＡ−４００を含有するカラムを用い、以下のメチル
レパロルファニウム塩化合物を得た。

実施例４：メチルレバロルファニウム水素フマレート　
（式（ＴＩ）において、Ｙ　＝　ｔｒａｎｓ−ＨＯＯＣ
−Ｃ：ｌ１＝Ｃ）ｌ−ＣＯＯ）。融点２３５℃（分解）
。［α］。　＝−６３、６°（ｃ−０，５％メタノール
）。

実施例５：メチルレバロルファニウム水素Ｌ（＋）タル
タレ−１・（式（ＴＩ）において、Ｙ　＝１ Ｌ　（＋　）　−Ｈ００ＣニーＣ；ｌｌ０Ｈ−ＣＩ（Ｏ
Ｈ−ＧＯＯ−）。融点２２３〜２２５℃。

実施例６：メチルレバロルフアニウムペルクロレー１−
（式（Ｉ　ｒ）４．：　オイテ、Ｙ二〇Ｉｏ：）。融点
２５８〜２６０℃。　［（Ｘ］Ｄ　＝−６５，３°（ｃ
＝０．５％、メタノール）。

実施例７：メチルレバロルフアニウムニ水素ホスフェー
ト（式（ＩＩ）ニオイテ、Ｙ”−）＝　ｎ２ｐｏ；）。

融点２３５〜２３７℃。［α１τ＝−６２、５°（Ｃ＝
０．５％メタノール）。

実施例　８ 有効成分として実施例１〜７のいづれかの生成物を用い
、下記組成の錠剤を調製した。

有効成分　５Ｃ）ａｇ ラクト−ス　１４５ｍｇ アビセル（ａｖｉｃｅｌ）　１００　ｍｇステアリン酸
マグネシウム　５＋ｗｇ まず、有効成分を、０．４履讃のフルイを通すことによ
って粒径０．４ｍｍの大きさに粉砕した。これを他の成
分と程合し、圧縮して錠剤を作った。

２ 同様にして、有効成分４０ｍｇを含有する錠剤を調製し
た。

実施例　９ 実施例１〜７のいづれかの生成物を用い、下記組成のカ
プセルを調製した。

有効成分　１５ｍｇ ラクトース　１２０ｏ＋ｇ スーｒ　７１Ｊン酸マグネシウム　５履ｇまず、ト記成
分を緊密に混合し、その混合物を硬質ゼラチンカプセル
に注入した。同様にして。

有効成分２５＋ｓｇを含有するカプセルを調製した。

実施例　１０ 実施例１〜７のいづれかの生成物５００グラム、微結晶
性セルローセラ４９５グラム、および非晶質シリカゲル
５グラムから有効成分５ｏ■ｇを含有するカプセルを１
００００調製した。その際、Ｆ記成分を緊密に混合し、
これをディメンジョン４の硬質カプセルに注入した。

実施例　１１ 以下の組成を有する非経口投与用の衛生的な水溶液を調
製した。

メチルレバロルフγニウムメシレート　１０ｍｇ水　（
全体を２１とする量） この水溶液をアンプルに注入した。同様にして、実施例
２〜７の生成物を用いて水溶液を調製１７、アンプルに
注入した。

実施例　１２ 実施例１〜７のいづれかの生成物を含有し、以下の組成
を有する坐薬を調製した。

有効成分　５０ｍｇ ラクトース　２５０ｍｇ 坐薬用材生薬　１．７ｇ まず、有効成分をラクトースと混合し、その混合物を溶
融した生薬材料に均一に懸濁させた。この懸濁物を冷却
した型に注入して重量１．７グラムの坐薬を調製した。

実施例　１３ 実施例１〜７のいづれかの生成物３０ｍｇを含有し、糖
で被覆された錠剤を、タルク、ラクト−５ ス、コーンスターチ、アルギン酸すトリウム、キャスタ
ーシュガー、顆零◇シュ刀゛−、ステアリン酸マグネシ
ウム、白シエラツク、食用ゼラチン、エリスロシン、二
酸化チタ゛／、および自ワックスを用いて調製した。

６

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （） （ここで、Ｙ　は薬理的に許容できる酸のアニオンであ
   ってハロゲンアニオン以外のもの、ｎは該アニオンの負
   の電荷数）で示されるメチルレバロルファニウム１ｍ　
   化合物。
2. （２）　メチルレバロルファニウムメシレートである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）メチルレバロルファニウム水素マレエートである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）メチルレバロルファニウムメチルスルフェートで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）一般式 （） （ここで、Ｙ　は薬理的に許容できる酸のアニオンであ
   ってハロゲンアニオン以外のもの、ｎは該アニオンの負
   の電荷数）で示されるメチルレバロルファニウム塩化合
   物の製造方法であって、レバロルファンへロメチレート
   のハロゲンアニオンを薬理的に許容できる酸のアニオン
   Ｙｗ（−）で交換することを特徴とする方法。
6. （６）交換をイオン交換樹脂を用いておこなうことを特
   徴とする特許請求の範囲第５項記載の方法。
7. （７）　Ｌ／バロルファンハロメチ１／−トが１７ハロ
   ルフアンヨードメチｌ／　−１・である特許請求の範囲
   第５項または第６項記載の方法。
8. （８）末梢アヘン剤１．′、抗作用を右する薬剤であっ
   て、一般式 （） （ここで、Ｙ　は薬理的に許容できる酸のアニオンであ
   ってハロゲンアニオン以外のもの、ｎは該アニオンの負
   の電荷数）で示之れるメチルレバロルファニウ１、ＩＩ
   ；！化合物を有効成分とすることを特徴とする薬剤。
9. （９）　ｍ　化合物７！ｌ＜メチルレパロルファニウム
   メシレートである特許請求の範囲第８項記載の薬剤。
10. （１０）ａ＆化合物がメチルレバロルファニウム水素マ
    １／ニーｉ・である特許請求の範囲第８項記載の薬剤。
11. （１１）　ｉＡ化合物がメチルレバロルファニウムメチ
    ルスルフェ−１・である特許請求の範囲第８項記載の薬
    剤。
12. （１２）中位投与形態にある特許請求の範囲第８項ない
    し第１１項のいづれか１項に記載の薬剤。 （］３）有効成分１ないし５００ｍｇを坦体とともに含
    有する特許請求の範囲第１２項記載の薬剤。