NO842529L - Fremgangsmaate for fremstilling av salter av metyllevallorfanium. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører perifere opiate antagonister.

Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse kvaternære saltderivater av (-)-3-hydroksy-N-allyl-morfinan, her betegnet ved dets internasjonale handelsnavn "levallorfan".

På tross av de forskjellige problemer knyttet til anvendel-sen av opiater, slik som toleranse og fysisk avhengighet, for-blir morfinlignende medisiner de valgbare produkter i behandlingen av alvorlig smerte.

En ofte alvorlig bivirkning av morfinlignende medisiner er forstoppelse, som er forårsaket av deres lokale virkning på opiatreseptorene i tarmene.

For å lindre denne type av bivirkning, som er plagsom for pasienten, har det blitt foreslått at en narkotisk antagonist som har en svak evne til å krysse blod-hjerne-barrieren, på en betydelig måte kunne redusere forstoppelsen inducert ved de morfinlignende medisiner uten vesentlig å redusere de smertestillende virkningene av dem.

US-patent nr. 4 176 186 beskriver kvaternære derivater av morfinlignende antagonister som hindrer eller eliminerer bi-virkningene av opiater på tarmmotorikken. Blant forbindelsene satt opp som krav i nevnte patent, er de foretrukne forbindelser de kvaternære derivater av N-allylnoroksymorfon, heretter betegnet "nalokson", blant hvilke brommetylat er spesielt foretrukket.

En anne forbindelse, levallorfan-bromallylat, er blitt beskrevet som perifer narkotisk antagonist (Life Sei. 1982, 31, 2261-2264).

I henhold til fransk patentsøknad 82,22 133 innsendt 30. desember 1982, gir reaksjonen av levallorfanium med et metyl-halid en forbindelse betegnet "levallorfan-halometylat" av formel hvor X representerer, klorin, bromin eller jodin, som praktisk talt ikke har noen evne til å passere gjennom blod-hjerne-barrieren selv om det gir en veldig god perifer antagonistisk virkning.

Uttrykket "levallorfan-halometylat" er brukt i den ovenfor nevnte patentsøknad for å skille produktet fremstilt som beskrevet ovenfor fra forbindelsen fått ved reaksjon av et allylhalid med (-)-3-hydroksy-N-metylmorfinan, som har det internasjonale handelsnavn "levorfanol". Dette sistnevnte har også formel I ovenfor, men det viser forskjellige fysiokjemiske karakteristika og er blottet for både perifer og sentralt opiat antagonistisk virkning.

Kvaternisering av nitrogenatomet i 17-posisjon innfører virkelig et nyy asymmetrisk senter, og de to diastereoisomerene kan fås ved differensiert syntese som angitt ovenfor og også i J. Med. Chem. 1 982, 2_5, 1 278-1 280 hvor fremstillingen av to diastereoisomere forbindelser fått fra nalorfin og morfin, henholdsvis, er beskrevet.

Levallorfan-halometylater beskrevet i den ovenfor nevnte franske patentsøknad, prepsenterer imidlertid noen problemer på grunn av de spesielle karakteristika av produktene; for eksempel medfører bruk av et produkt som har et "l~"-ion i en medisin kontroll av tyroideafunksjonen av pasientene. På den annen side medfører forbindelsene som har Cl og Br~-ioner, i deres fremstilling, anvendelse av metylbromid og klorid som er gass-produkter, og da ikke så lette å håndtere.

Det er nå blitt funnet at ved å få et levallorfan-halometylat til å reagere med et overskudd av farmasøytisk akseptabel syre fås det en utveksling av halogenionet med anionet av den anvendte syre og dannelsen av de nye (-)-3-hydroksy-N-metyl-N-allylmorfinanium-salter som har samme form som utgangs-levallorfan-halometylatet og som heretter er betegnet "metyllevallorfanium-salter".

Det er også blitt funnet at de nye salter fått på denne måte, som har en god perifer opiumsantagonistisk virkning og praktisk talt ingen evne til å krysse blod-hjerne-barrieren.

Således er det et mål for den foreliggende oppfinnelse å

gi metyllevallorfanium-salter av formel

hvor Yn^ ^ representerer anionet av en farmasøytisk akseptabel syre forskjellig fra halogenanionet og n representerer antallet av negative ladninger på nevnte anion.

Anionet av den farmasøytisk akseptable syre kommer fra hvilken som helst syre som brukes generelt for å lage salter av forbindelsene tiltenkt farmasøytiske formål og spesielt syren som brukes til saltgjøring av opiatene.

Metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensuflonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 1,5-naftalendisulfonsyre, svovelsyre, svovelsyre-monometylester, fosforsyre, askorbinsyre, malonsyre, maleinsyre, vinsyre, fumarsyre, eplesyre, fytinsyre, sitronsyre, ravsyre, 4,4-metylen-bis(3-hydroksy-2-naftalen)syrer er fordel-aktig i saltgjørende syrer.

Anionene metansulfonat (CH3S03<->), heretter referert til som "mesilat", p-toluensulfonat (4CH3-C6H4S03"), heretter referert til som "tosilat", 2-naftalensulfonat (2-C10H7SO3"), heretter referert til som "napsilat", hydrogenmaleat (cis-HOOC-CH=CH-COO~), nøytralt sulfat (S04 2_), heretter referert til som "sulfat", og metylsulfat (CH30-S03<->) er spesielt foretrukket.

Metyllevallorfaniumsaltene av den foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse, ved å utveksle halogenionet av et levallorfan-halometylat, fortrinnsvis jodmetylat, mot Y<n>^~^-anionet av en farmasøytisk akseptabel syre, for eksempel ved hjelp av en ionebytterharpiks.

En harpiks av AMBERLITE (registrert handelsmerke)-serien, spesielt AMBERLITE IRA-400 som inneholder kloridanionet, blir fortrinnsvis anvendt. Klorinionet blir utskiftet ved å la en løsning av et alkalinsk hydroksyd passere gjennom en kolonne som inneholder harpiksen, og kolonnen blir vasket grundig med destillert vann opp til nøytral pH. Så lar man en 10% vandig løsning av den valgte farmasøytisk akseptable syre passere gjennom kolonnen som inneholder den nøytrale harpiks, og man vasker igjen med destillert vann opp til nøytral pH for å få harpiksen som inneholder anionet av den anvendte syre.

En vandig løsning av levallorfan-halometylat blir passert gjennom slikt tillagde kolonner og eluert med vann.

Metyllevallorfaniumsaltene som fås på denne måten, blir isolert ved å avdampe den vandige løsning til tørrhet og ved å krystallisere fra et passende løsningsmiddel.

Antagonismen til den perifere virkning av opiater blir vurdert på grunnlag av prosent inhibering av de smertestillende og forstoppende virkninger av morfin. Forholdet mellom dosen som inhiberer med 50% den smertestillende virkning av morfin og dosen som inhiberer med 50% dens forstoppende virkning, representerer indeksen av den perifere virkning.

Antagonismen til den smertestillende virkning av morfin

ble vurdert ved varm-plate analgesi-testen i henhold til P.A. Janssen et al. (J. Pharm. Pharmacol. 1 957, 9_, 381 -400) ved å bruke fastende (18 timer) hunmus på 20-22 g. Morfin ble injisert subkutant (24 mg/kg) tredve minutter før begynnelsen av forsøket. Anatagonisten ble injisert subkutant fem minutter før morfin. Den antagonistiske virkning ble. uttrykt som ID50

av den morfinantinociseptive virkning, kalkulert på grunnlag av log dose reaksjonstids regresjon av dyrene behandlet med forskjellige doser av produktene under testing.

Antagonismen til den morfinforstoppende virkning av metyllevallorfaniumsaltene av den foreliggende oppfinnelse ble vurdert i henhold til forsøket beskrevet av A.F. Green (Br. J. Pharm. Chemother. 1 959 , 1_4 , 26-34 ), lett modifisert.

Tre grupper av fastende (20 timer) hunmus på omtrent 20 g ble anvendt. Til en kontrollgruppe ble et måltid som besto av 0,2 ml av en blanding av 5% arabisk gummi (6 ml), mel (2 g) og kull (1 g) administrert via oral vei. Den andre gruppen ble behandlet med 12 mg/kg av morfin subkutant og, umiddelbart etterpå, med kullmåltidet ovenfor. Den tredje gruppen ble behandlet med antagonisten under undersøkelsen via subkutant vei, så, etter 5 minutter, med 12 mg/kg av morfin via subkutan vei og umiddelbart etterpå med kullmåltidet. Etter 30 minutter ble dyrene avlivet for å vurdere hvor stor del av tarmen kullet hadde passert gjennom, uttrykt som prosent av den totale lengde av tynntarmen.

Dosene som inhiberer med 50% den smertestillende virkning (ID50a) og den forstoppende virkning (ID50c) er blitt ekstra-polert fra minste kvadratiske log dose-responslinje ved å anvende variansanalyse ved lineær regresjon.

Resultatene fått i det ovenfor beskrevne forsøk for to representative forbindelser av den foreliggende oppfinnelse, nemlig metyllevallorfaniummetylsulfat og metyllevallorfaniummesilat og for fire referanseforbindelser, nemlig levallorfan-bromallylat beskrevet i Life Sei. 1 982 , 31_, 2261 -2264, nalokson-sulfometylat, beskrevet i US-patent 4 176 186, levallorfantartrat og nalokson er summert i tabell I.

Denne tabellen viser som resultat at de representative forbindelser av oppfinnelsen motvirker den forstoppende virkning av morfin med en ID50c på 4,9 mg/kg og 7,4 mg/kg, henholdsvis, mens én av dem motvirker den smertestillende virkning av morfin bare ved de maksimale injiserbare doser og den andre motvirker den ikke, selv ved maksimal injiserbar dose. På den annen side har de kvaternære derivater av nalokson beskrevet i US-patent 4 176 186 ingen tilfredsstillende perifer selektivitet.

I virkeligheten under disse eksperimentelle betingelser,

er den mere virksom mot den smertestillende effekt enn mot den forstoppende effekt av morfin.

Som for levallorfan-bromallylat er den en god perifer opiat antagonist, men forholdet mellom dens ID50a og dens ID50c er mye lavere enn den for forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse.

Nalokson og levallorfantartrat er mere aktive som antagonister mot den smertestillende effekt enn som antagonister mot den forstoppende effekt.

På grunn av deres selektive perifere antagonistiske virkning og deres bare svake toksisitet, er levallorfaniumsaltene av den foreliggende oppfinnelse brukbare som medisiner.

Således er det et videre mål for den foreliggende oppfinnelse å gi farmasøytiske sammensetninger som har en perifer opiat antagonistisk virkning som inneholder som aktiv bestanddel et metyllevallorfaniumsalt av formel II i blanding med en farma-søytisk bærer.

De farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse som har perifer opiat antagonistisk virkning, er bruk-bar i behandlingen av patologiske tilstander hvor det er endrede forhold av eksogene eller endogene opiater, eller en hypersensi-tivitet mot opiater utenfor sentralnervesystemet av pattedyr.

Således kan sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse administreres til pattedyr, dyr og mennesker, sammen med opiater for å hindre bivirkninger, spesielt forstoppelse, som spesielt kommer fra aktiveringen av de perifere opiat-reseptorer uten å virke smertestillende, eller noen anne virkning inducert ved

stimuleringer av de sentrale reseptorer av opiatet.

For å få den ønskede perifere antagonistiske virkning, kan den daglige dose av aktiv bestanddel variere mellom 0,05 og 200 mg pr. kg kroppsvekt.

Hver doseenhet kan inneholde fra 1 til 500 mg av aktiv ingrediens i blanding med en farmasøytisk bærer. Denne doseenhet kan administreres til pattedyr 1 til 4 ganger om dagen.

De farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse som har en perifer opiat antagonistisk virkning, kan bli utformet for oral, sublingual, nasal, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal eller rektal administrering, ved å blande den aktive bestanddel av formel II ovenfor med passende farma-søytiske bærere.

Doseenhetsformene inkluderer tabletter, kapsler, pulvere, granuler og orale løsninger eller suspensjoner, stikkpiller og ampuller for parenteral administrering.

Når en fast sammensetning blir fremstilt i form av tabletter, blir den aktive hovedingrediens blandet med en farmasøytisk bærer slik som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, arabisk gummi eller lignende. Tablettene kan bli dekket med sakkarose eller andre passende stoffer eller de kan behandles slik at deres virkning blir utvidet eller forsinket og slik at de kontinuerlig frigir en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel.

Et preparat i kapsler fås ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og ved å helle blandingen som fås, i bløte eller harde kapsler.

Et preparat i form av sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, kalorifritt hvis nødvendig, metylparaben og propylparaben som antiseptika, og også et aromastoff og en passende farve.

Vanndispersible pulvere eller granulater kan inneholde den aktive bestanddel blandet med disperserende stoffer eller vætende stoffer eller suspenderende stoffer slik som polyvinylpyrrolidon og lignende, og også med søtgjørende stoffer og aromastoffer.

For rektal administrering fremstilles stikkpiller med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykoler.

For oral administrering i dråper eller for parenteral administrering, brukes vandige suspensjoner, isotone saltløsninger eller sterile injiserbare løsninger, som inneholder farmakologisk forenlige di sperserende og/eller fuktemidler, for eksempel propylenglykol eller butylenglykol.

Den aktive bestanddel kan også bli utformet i form av mikro-kapsler, gjerne med én eller flere bærere eller tilsetningsstoffer.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan inneholde

i tillegg til metyllevallorfaniumsalt, andre aktive bestanddeler, slik som for eksempel en smertestillende opiat agonist eller agonist/antagonist, slik som morfin, kodein, buprenorfin og lignende, antitussiva eller andre passende medisiner.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten på noen måte å begrense den.

FREMSTILLING

En blanding av 5 g av levallorfan, 70 ml dimetylformamid

og 6,7 g metyljodid, blir varmet under røring i 6 timer ved en ytre temperatur på 80°C, blir så konsentrert under redusert trykk mens man eliminerer løsningsmidlet og overskudd av alky-lerende stoff ved tilsetning av aceton. Ved å avkjøle aceton-løsningen fås et fast produkt som, etter filtrering og tørking under redusert trykk, smelter ved 225-227°C. Ved omkrystalli-sering fra 50 ml av 90% etanol, fås 5 g av et hvitt produkt;

smp. 230-232°C. Etter to videre krystalliseringer opp til et konstant rotasjonspulver, fås rent levallorfan jodmetylat;

utbytte 40%; smp. 232-234°C (Tottoli-metode);

[uJq° -64° + 1° (metanol, c = 0,2%).

Det protoniske NMR-spektrum fått ved 250 MHz i deuterum-behandlet dimetylsulfoksyd, ved å bruke tetrametylsilan som indre standard, viser en singlett ved 3,20 _+ 0,02 ppm, relativt til metylgruppen i 17-posisjon.

Den andre diastereoisomeren, nemlig levallorfanol jodallylat, viser den samme singlett ved 3,04 +_ 0,02 ppm.

EKSEMPEL 1

I en glasskolonne, 2,5 cm i diameter, blir tilsatt 100 g

av ionebytterharpiks AMBERLITE IRA-400 (registrert handelsmerke, B.D.H:) i form av hydroklorid. Etter eluering med 1000 ml 10%

natriumhydroksyd, blir blandingen vasket med destillert vann opp til nøytral pH, eluert med en 10% metansulfonsyreløsning til syre-pH, så vasket igjen med vann opp til nøytral pH. På kolonnen som inneholder harpiksen i den slik oppnådde mesilat-form, blir det helt en løsning av 3 g levallorfan-jodmetylat (beskrevet i FREMSTILLINGEN) i destillert vann, så blir det eluert med vann. Vannet blir avdampet til tørrhet under redusert trykk, og resten blir krystallisert fra etanol. således få° s 2 g av metyllevallorfaniummesilat (formel II, Y n ( — )=CH3S03); smp. 265-267°C; /"cj^ 0 -64,9° (c = 0,5% metanol).

EKSEMPEL 2

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1, ved å skifte ut I -ionet av levallorfan-jodmetylatet (3 g) med metylsulfationet

på en AMBERLITE IRA-400 kolonne behandlet med svovelsyre monometylester, fås 1,9 g av metyllevallorfaniummetylsulfat (formel II, Y<n>(<_>) = CH30S03<->); smp. 263-265°C; ZV^°= -63,8° (c

0,5% metanol).

EKSEMPEL 3

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1, ved å starte fra

3 g av levallorfanjodmetylat på en kolonne som inneholder AMBERLITE IRA-400-harpiks,. behandlet med maleinsyre, fås 2,1 g

av metyllevallorfaniumhydrogenmaleat (formel II,<yn>^<->^ = cis-HOOC-CH=CH-COO") krystallisert fra isopropanol; smp. 209-211°C, ZaJ^<0>-61,2° (c = 0,5% metanol).

EKSEMPLER 4 TIL 7.

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1, ved å starte fra

3 g av levallorfanjodmetylat på en kolonne som inneholder AMBERLITE IRA-400-harpiks, behandlet med fumarsyre, L(+)-vinsyre, perklorsyre og, henholdsvis, fosforsyre, fås de følgende levallor-faniumsalter - metyllevallorfaniumhydrogenfumarat (formel II,Y<n>(<_>)=trans-HOOC-CH-CH-COO"); smp. 235°C (dek.); CaJ^ ° = -63,6°

(c = 0,5% metanol); Eks. 4;

metyllevallorfaniumhydrogen L(+)tartrat (formel II, Yn' ^= L(+)-HOOC-CHOH-CHOH-COO"); smp. 223-225°C; Eks. 5; metyllevallorfaniumperklorat (formel II, Yn ^ '= C104 ); smp. 258-260°C; ^a7p°= -65,3° (c = 0,5% metanol; Eks. 6; metyllevallorfaniumdihydrogenfosfat (formel II, Yn^ ^ H2P04"); srnp. 235-237°C; ColJ^ ° = -62,5° (c = 0,5% metanol; Eks. 7.

EKSEMPEL 8

Tabletter som inneholder et metyllevallorfaniumsalt i henhold til eksemplene 1 til 7 som aktiv bestanddel, har følgende sammensetning:

Den aktive bestanddel blir knust til en partikkeldimensjon på 0,44 mm, ved å la den passere gjennom en 0,4 mm sikt, ved å blande den knuste blandingen med de andre bestanddelene og ved å presse det sammen for å danne tabletter.

På samme måte fremstilles tabletter som inneholder 40 mg

av aktiv bestanddel.

EKSEMPEL 9

Kapsler som inneholder et metyllevallorfaniumsalt i henhold til eksemplene 1 til 7 som aktiv bestanddel, har følgende sammensetning :

Porsjoner av bestanddelene ovenfor blir nøye blandet, og blandingen blir helt i harde gelatinkapsler.

På samme måte fremstilles kapsler som inneholder 25 mg av

EKSEMPEL 10

10.000 kapsler med et innhold av aktivt stoff på 50 mg blir fremstilt fra de følgende bestanddeler: 500 g av et metylleval-lorf aniumsalt i henhold til eksemplene 1 til 7, 495 g av mikro-krystallinsk cellulose, 5 g av amorft silikagel. Bestanddelene ovenfor blir blandet nøye og has i kapsler av hard gelatin av

dimensjon 4.

EKSEMPEL 11

En steril vandig løsning anvendbar til parenteral bruk og som har følgende sammensetning:

blir fremstilt og hatt i sterile ampuller.

På samme måte, blir en steril løsning som inneholder 10 mg av et metyllevallorfaniumsalt i henhold til eksemplene 2 til 7, fremstilt og hatt i sterile ampuller.

EKSEMPEL 12

Stikkpiller som inneholder et metyllevallorfaniumsalt i henhold til eksemplene 1 til 7, som aktiv bestanddel, har føl-gende sammensetning:

Den aktive bestanddel blir blandet med laktosen, og blandingen blir plassert uniformt i suspensjon i den smeltede masse for stikkpiller. Suspensjonen blir helt i avkjølte former for å danne stikkpiller som veier 1,7 g.

EKSEMPEL 13

Tabletter med sukker-dekke som .hver inneholder 30 mg av et metyllevallorfaniumsalt i henhold til eksemplene 1 til 7 som aktiv bestanddel, blir fremstilt, ved å bruke talkum, laktose, maisstivelse, natriumalginat, finkornet sukker, granulert sukker, magnesiumstearat, hvir skjellakk, gelatin til mat, erytosin, titaniumdioksyd og hvir voks som passende bærere.

Claims (10)

1. Et metyllevallorfaniumsalt av formel

hvor Y <n> ^~^ representerer anionet, forskjellig fra halogenanionet, av en farmasøytisk akseptabel syre, og n representerer antall negative ladninger av nevnte anion.

2. Metyllevallorfaniummesilat.

3. Metyllevallorfaniumhydrogenmaleat.

4. Metyllevallorfaniummetylsulfat.

5. En fremgangsmåte for fremstilling av metyllevallorfanium-salter av formel

hvor Y <n> ^ ^ representerer anionet, forskjellig fra halogenanionet, av en farmasøytisk akseptabel syre, og n representerer antallet negative ladninger av anionet; hvilket innbefatter utveksling av halogenanionet av levallorfanhalometylat med anionet <yn> ^~^ av en farmasøytisk akseptabel syre.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, hvor utvekslingen blir gjort ved hjelp av en ionebytterharpiks.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 5 og 6, hvor levallorfan-jodmetylat blir anvendt som utgangsforbindelse.

8. En farmasøytisk sammensetning som har perifer' opiat antagonistisk virkning, som inneholder,, som aktiv bestanddel, en forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 4.

9. En farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 8Vi dose-enhetsform.

10. En farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 9, som inneholder fra 1 til 500 mg av aktiv bestanddel i blanding med en farmasøytisk bærer.