DK162477B - Anvendelse af gonadoliberin eller den gonadoliberin-analoge buserelin til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til behandling af klimakterielle besvaerligheder og patologiske tilstande med forhoejet parathormonspejl - Google Patents
Anvendelse af gonadoliberin eller den gonadoliberin-analoge buserelin til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til behandling af klimakterielle besvaerligheder og patologiske tilstande med forhoejet parathormonspejl Download PDFInfo
- Publication number
- DK162477B DK162477B DK174085A DK174085A DK162477B DK 162477 B DK162477 B DK 162477B DK 174085 A DK174085 A DK 174085A DK 174085 A DK174085 A DK 174085A DK 162477 B DK162477 B DK 162477B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- gonadoliberin
- buserelin
- treatment
- preparation
- elevated
- Prior art date
Links
- 102000009165 Gonadoliberin Human genes 0.000 title claims abstract description 31
- 108050000048 Gonadoliberin Proteins 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 title claims description 22
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 title claims description 22
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 title claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 2
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- -1 aromatic D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical group CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Retarders (AREA)
Description
DK 162477 B
Det har vist sig, at gonadoliberin eller den gonado-liberin-analoge buserelin overraskende i ringe dosering udøver en positiv virkning ved behandling af klimakterielle besværligheder, både i præmenopausen og i postmenopausen, 5 samt ved behandling af patologiske tilstande med forhøjet parathormonspej1.
Opfindelsen angår i overensstemmelse hermed anvendelsen af gonadoliberin eller den gonadoliberin-analoge buserelin til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behand-10 ling af klimakterielle besværligheder og patologiske tilstande med forhøjet parathormonspej1 (parathyreoideahormon).
I DK patentansøgning nr. 4297/84 er der beskrevet farmaceutiske præparater indeholdende gonadoliberin eller gonadoliberin-analoge til behandling af stofskiftesygdomme, 15 der kan forekomme ved en for ringe sekretion af endogent parathormon; ved anvendelse af disse præparater opnås der således en forøgelse af lave parathomonspejlværdier, hvorimod der ifølge den foreliggende opfindelse er tale om anvendelse af lignende præparater til behandling af klimakterielle 20 besværligheder og patologiske tilstande, ved hvilke parathormonspe j let er for højt.
Ved osteoporosis finder man forhøjede parathormonspej1 i knoglemarven (Klin. Wochenschr. 62, 129-132, 1984); parathormon virker knogleopløsende. Hos unge hunrotter med højt 25 parathormonspej1 nedsætter små doser af gonadoliberin-analo-gen buserelin plasma-parathormonet, skønt et ved calciuminfusion nedsat parathormonspej1 forhøjes ved på lignende måde doseret buserelin, jfr. DE offentliggørelsesskrift nr. 3.332.329. Muligvis spiller denne parathormon-regulerende 30 virkning af buserelin en rolle ved behandling af knoglesmerter og osteoporosis.
Besværligheder, som kan behandles med gonadoliberin eller dets analoge forbindelser, er cyclusforstyrrelser (uregelmæssige menstruationsblødninger) i præmenopausen, de 35 postklimakterielle besværligheder, såsom hedestigninger, kuldegysninger, svedudbrud, svimmelhed, hjertebanken, søvn- 2
DK 162477 B
løshed, angstfornemmelser, depressioner, hovedpine, knoglesmerter, osteoporosis og nyreinsufficiens. Både ved osteoporosis (Klin. Wochenscr. 62, 129-132, (1984)) og ved nyreinsufficiensen (Akt. Endokr. Stoffw. 5, 180-186, (1984)) er 5 parathormonspejlet forhøjet.
Opfindelsen angår således også anvendelsen af gonado-liberin til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af osteporosis.
Gonadoliberin er et decapeptid med formlen I, som 10 dannes i hypothalamus og i hypofysen bevirker frigørelsen af follitropin og lutropin (Biochem. Biophys. Res. Commun.
43, 1334, (1971)).
^“Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NI^ (I) 15
Den diagnostiske dosis af gonadoliberin til frigørelse af gonadotropinerne (follitropin og lutropin) ligger ved en parenteral indgift fra 25 til 100/ig pr. voksent menneske (Rote Liste 1983, 34002 og 24004). Den ved kryptor-20 kisme anvendte intranasale dosering til børn mellem 2 og 6 år er 3 gange daglig 400 /ig (Rote Liste 1983, 49038).
Derimod er det ved anvendelsen af gonadoliberin eller den gonadoliberin-analoge buserelin til fremstilling af et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen til behandling af 25 klimakterielle besværligheder tilstrækkeligt med parenterale indgifter på kun fra 0,5 til 5 μg gonadoliberin eller en lige så stærkt virkende mængde af gonadoliberin-analogen buserelin pr. enkeltdosis for en normalvægtig voksen kvinde (= 6 til 60 ng/kg/dosering). Ved intranasal indgift på slim-30 hinden anvendes på grund af den dårlige resorption fra 10 til 200 μg gonadoliberin eller en lige så stærkt virkende mængde af gonadoliberin-analogen buserelin pr. enkeltdosis for en normalvægtig voksen person (kvinde). Almindeligvis doserer man ved begyndelsen af behandlingen fra 2 til 3 35 gange dagligt. Efter at besværlighederne er formindsket, kan man indskrænke sig til en indgift én gang om dagen.
Den agonistiske virkning af gonadoliberin forstærkes 3
DK 162477 B
fremfor alt ved substitutionen af Gly-NH,1® med ethylamin- fi ' · gruppen og ved udbytningen af Gly med .lipofile D-aminasyrer.
Man får således forbindelser, som hver gang ifølge afprøvning virker fra ca. 100 til ca. 200 stærkere end gonadoli-5 berin, jfr. Vitamins and Hormones 28, 257-323 (1980). Det er vigtigt for udbytningen i position 6, at D-aminosyren indeholder en a-CH- og jS-CH2-gruppe, jfr. Peptides - Chemistry, Structure, Biology, side 883-888, Ann Arbor Science Publischers Inc. Ann Arbor, Mich. 1975. Af de "naturlige" 10 D-aminosyrer er D-Trp, D-Leu og den tertiære butyl ether af D-Ser bedst egnede. Ved anvendelsen af syntetiske aromatiske D-aminosyrer kan man dog opnå endnu højere aktiviteter, såsom ved [D-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-Ala6]- og [D-3-(2--naphthyl)-Ala] gonadoliberin (J. Med. Chem. 25, 795-801 15 (1982).
Den gonadoliberin-analoge buserelin kommer på tale til de her omhandlede indikationer.
Gonadoliberin og buserelin samt fremgangsmåder til deres fremstilling kendes eksempelvis fra: 20 - COY D.H., LABRIE F., FAVARY M., COY E.J. et SCHALLY A.V.
(1975) LH - releasing activity of patent LH - RH analogs in vitro BBRC 67, 576 - 582.
- Wylie Vale et al. (1976) in "Hypotalamus and endocrine functions" (F. LABRIE, J. MEITES and G. PELLETIER, eds; 25 PLENUM Press) side 397-429.
FUJINO, BBRC vol. 49, nr. 3, 1972, side 863. DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.509.783, US patentskrift nr. 3.901.872, US patentskrift nr. 3.896.104, JP patentskrift nr. 49.100.081, US patentskrift nr. 3.971.737, BE patent-30 skrift nr. 842.857, BE patentskrift nr. 832.310, BE patentskrift nr. 832.311, US patentskrift nr. 4.003.884, US patentskrift nr. 4.024.248, DE offentliggørelsesskrift nr.
2.720.245 og DE offentliggørelsesskrift nr. 2.446.005.
Gonadoliberin-analogen buserelin, der har vist sig 35 at være særligt egnet, har sammensætningen: [D-Ser(But)6] Gonadoliberin-(1-9)-nonapeptid-ethylamin (=Bu-
DK 162477 B
4 [D-SerfBut)6] Gonadoliberin-(1-9)-nonapeptid-ethylamin (=Bu-serelin) (Drugs of the Future 4, 173-177 (1979) og 8, 254 (1983).
De her omhandlede præparater kan indgives intranasalt 5 eller parenteralt. Til en intranasal anvendelsesform blandes forbindelsen sammen med de dertil gængse tilsætningsstoffer såsom stabilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler og bringes over i egnede indgivelsesformer ved gængse metoder, såsom vandige, alkoholiske eller olieagtige suspensioner 10 eller vandige, alkoholiske eller olieagtige opløsninger.
Som olieagtige bærestoffer eller opløsningsmidler kommer f.eks. vegetabilske eller animalske olier i betragtning, såsom solsikkeolie eller levertran.
Til subcutan eller intravenøs indgivelse· bringes den 15 aktive forbindelse eller dens fysiologisk acceptable salte, om ønsket med de dertil gængse substanser såsom opløsningsformidlende stoffer, emulgatorer eller yderligere hjælpestoffer i opløsning, suspension eller emulsion.
Som opløsningsmidler kommer f.eks. på tale: vand, fysio-20 logiske natriumchloridopløsninger eller alkoholer, såsom ethanol, propandiol eller glycerol, desuden også sukkeropløsninger såsom glucose-eller mannitQlopløsninger, eller også en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler.
Gonadoliberin-analogen buserelin er højaktiv. Den 25 virker ca. 10 gange stærkere end gonadoliberin på mennesker og har en længere virkningstid. Den skal altså doseres i mindre doser og ikke så ofte som gonadoliberin. Sædvanligvis er ved parenteral indgift fra 50 til 500 ng buserelin pr. normalvægtig kvinde (svarende til fra 0,6 til 7 ng/kg/dosis) 30 tilstrækkelig. Ved anvendelse på slimhinderne (f.eks. intranasal indgift) er det nødvendigt med fra 1 til 20 pq buserelin pr. normalvægtig voksen (svarende til fra 10 til 300 ng/kg/dosis). Det kan dog også blive nødvendigt at nedsætte dosen eller at forhøje denne.
35 5
DK 162477 B
O
Eksempel 1 (præparat til intranasal anvendelse).
4,0 g ^Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Bu1") -Leu-Arg-Pro--NH-C2H5-diacetat (buserelin) opløses i 100 ml destilleret vand. 5 Samtidigt opløser man 31,2 g Na^PO^ *2H20, 66,29 g Na^PO^, 25 g natriumchlorid og 100 g benzylalkohol i 8 liter destilleret vand, og man tilsætter 500 g polyvinylalkohol med en K-værdi på ca. 90. De to opløsninger forenes og filtreres.
10
Eksempel 2
Buserelin indgives hensigtsmæssigt intranasalt i en dosis fra 1 til 10 /ag pr. normalvægtig kvinde. Man indgiver 15 én dosis en gang om dagen, indtil besværlighederne forsvinder. Derefter kan man fortsætte behandlingen med én indgift hver anden dag.
Denne-^behandling kan også anvendes ved besværlighederne ved klimakterium hos virile mænd.
20
Eksempel 3
Parathormon-sænkende virkning af buserelin (se tegningen)
Fire grupper på.hver gang fem hun-Wistarrotter behandles med placebo eller tre forskellige doser (1 ng/kg, 25 5 ng/kg, 50 ng/kg) buserelin. Først tager man en blodprøve fra alle dyrene (udgangsværdi). Dernæst giver dyrene en injektion af buserelin i fysiologisk natriumchloridopløsning med 0,25% Haemaccel ^-tilsætning og placebogruppen den samme mængde fysiologisk natriumchloridopløsning med 0,25% 30 Haemaccel tilsætning. Efter 90 og 240 minutters forløb tages der blodprøver. Blodserum undersøges ved hensyn til parathormon. Efter 90 minutters forløb falder parathormon-spejlet i verumgruppen, idet den bedste virkning iagttages ved de små doseringer. Efter 240 minutters forløb opnås 35 udgangsværdien igen.
Forklaring af tegningen: Her gengives det tidsmæssige forløb af PTH-spejlet efter i.v.-buserelinindgift af
DK 162477 B
6
O
1 ng/kg (kurve 1), 5 ng/kg (kurve 2) og 50 ng/kg (kurve 3), I kurve 4 vises forløbet ved placeboindgift. Måleværdierne angives hver gang med standardafvigelse (n=5).
5
Eksempel 4
En kvinde (47 år gammel) med uregelmæssig menstruation og stærke krampeagtige smerter under perioden samt et vedvarende tryk på blæren og de typiske hedestigninger 10 behandles med 100 yug (intranasalt) gonadoliberin 2 gange dagligt (om morgenen og aftenen). Allerede efter behandlingens første dag forsvinder besværlighederne. Patienten behandles i ca. 9 måneder. Inden for dette tidsrum'kommer menstruationsblødningerne særdeles punktligt.
15 Man holder pause i behandlingen to gange, hver gang i 2 uger. Derved indfinder de ovennævnte besværligheder sig dog igen, således at man behandler yderligere ifølge det beskrevne skema. Der iagttages, ingen negative bivirkninger af gonadoliberin.
20
Eksempel 5
En kvinde (35 år gammel) får efter operativ fjernelse uterus stærke migræneanfald og knoglesmerter. Begge symptomer kan forbedres ved en behandling med 50 /ig gonadoliberin 25 (intranasalt) to gange dagligt. Knoglesmerterne reduceres til et minimum, og migræneanfaldene får et kortere forløb, bliver sjældnere og væsentligt svagere end uden gonadolibe-rinbehandling.
30 35
Claims (4)
1. Anvendelse af gonadoliberin eller den gonadoli-berin-analoge buserelin til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af klimakterielle besværligheder og 5 patologiske tilstande med forhøjet parathormonspej1.
2. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et præparat til parenteral indgift, kendetegnet ved, at præparatet indeholder fra 0,5 til 5 /xg gonadoliberin eller en lige så stærkt virkende mængde af gonadoliberin-10 -analogen buserelin pr. enkeltdosis for en normalvægtig voksen person.
3. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et præparat til indgift på slimhinden, kendetegnet ved, at præparatet indeholder fra 10 til 200 βg gonadoliberin 15 eller en lige stærkt virkende mængde af gonadoliberin-analo-gen buserelin pr. enkeltdosis for en normalvægtig voksen person.
4. Anvendelse ifølge krav 1 af gonadoliberin til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af 20 osteoporosis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843414595 DE3414595A1 (de) | 1984-04-18 | 1984-04-18 | Verwendung von gonadoliberin und gonadoliberinagonisten zur behandlung klimakterischer beschwerden |
| DE3414595 | 1984-04-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK174085D0 DK174085D0 (da) | 1985-04-17 |
| DK174085A DK174085A (da) | 1985-10-19 |
| DK162477B true DK162477B (da) | 1991-11-04 |
| DK162477C DK162477C (da) | 1992-04-06 |
Family
ID=6233876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK174085A DK162477C (da) | 1984-04-18 | 1985-04-17 | Anvendelse af gonadoliberin eller den gonadoliberin-analoge buserelin til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til behandling af klimakterielle besvaerligheder og patologiske tilstande med forhoejet parathormonspejl |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788178A (da) |
| EP (1) | EP0158987B1 (da) |
| JP (1) | JPS60233017A (da) |
| AT (1) | ATE49980T1 (da) |
| AU (1) | AU575151B2 (da) |
| DE (2) | DE3414595A1 (da) |
| DK (1) | DK162477C (da) |
| GR (1) | GR850940B (da) |
| ZA (1) | ZA852855B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194913B (en) * | 1986-01-03 | 1988-03-28 | Innofinance Altalanos Innovaci | Process for producing novel gonadoliberin derivatives containing in the sixth position aromatic amino carboxylic acid and medical preparations containing these compounds |
| GB2344287A (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-07 | Ferring Bv | Controlled release pharmaceutical formulation |
| US20070078410A1 (en) * | 1998-12-14 | 2007-04-05 | Chiavetta James N | Modular Drug Releasing System |
| CN1315354A (zh) * | 2000-03-24 | 2001-10-03 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽——人促性腺释放激素12和编码这种多肽的多核苷酸 |
| RU2192639C1 (ru) * | 2001-04-05 | 2002-11-10 | Дальневосточный государственный медицинский университет | Способ прогнозирования нарушений в постменопаузальном периоде |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5647899B2 (da) * | 1972-09-26 | 1981-11-12 | ||
| DE2617646C2 (de) * | 1976-04-22 | 1986-07-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Nonapeptid-amide und Decapeptid-amide mit Gonadoliberin-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2735515A1 (de) * | 1977-08-06 | 1979-02-22 | Hoechst Ag | Verwendung von lh-rh-peptiden als antikonzeptive |
| FR2450109B1 (fr) * | 1977-11-08 | 1986-03-28 | Roussel Uclaf | Nouvelle methode de traitement utilisant la lh-rh, ou des agonistes |
| FR2465486A1 (fr) * | 1979-09-21 | 1981-03-27 | Roussel Uclaf | Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes |
| HU185535B (en) * | 1982-05-25 | 1985-02-28 | Mta Koezponti Hivatala | Process for preparing new gonadoliberin derivatives |
| DE3332329A1 (de) * | 1983-09-08 | 1985-03-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von gonadoliberin und gonadoliberinagonisten zur behandlung von stoffwechselerkrankungen, die auf zu geringe parathormonspiegel zurueckzufuehren sind |
-
1984
- 1984-04-18 DE DE19843414595 patent/DE3414595A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-04-12 EP EP85104446A patent/EP0158987B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-12 AT AT85104446T patent/ATE49980T1/de active
- 1985-04-12 DE DE8585104446T patent/DE3575732D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-17 JP JP60080431A patent/JPS60233017A/ja active Pending
- 1985-04-17 GR GR850940A patent/GR850940B/el unknown
- 1985-04-17 US US06/724,331 patent/US4788178A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-17 AU AU41365/85A patent/AU575151B2/en not_active Ceased
- 1985-04-17 ZA ZA852855A patent/ZA852855B/xx unknown
- 1985-04-17 DK DK174085A patent/DK162477C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE49980T1 (de) | 1990-02-15 |
| DK162477C (da) | 1992-04-06 |
| EP0158987B1 (de) | 1990-01-31 |
| JPS60233017A (ja) | 1985-11-19 |
| GR850940B (da) | 1985-11-25 |
| EP0158987A3 (en) | 1987-04-15 |
| EP0158987A2 (de) | 1985-10-23 |
| DE3414595A1 (de) | 1985-10-31 |
| AU575151B2 (en) | 1988-07-21 |
| DK174085D0 (da) | 1985-04-17 |
| US4788178A (en) | 1988-11-29 |
| DK174085A (da) | 1985-10-19 |
| AU4136585A (en) | 1985-10-24 |
| ZA852855B (en) | 1985-11-27 |
| DE3575732D1 (de) | 1990-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jansson et al. | Circumstantial evidence for a role of the secretory pattern of growth hormone in control of body growth | |
| US8563614B2 (en) | Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers | |
| EP1045695B1 (en) | Use of 9-deoxy-2', 9-alpha-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f 1? to treat peripheral vascular disease | |
| JP3053116B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| KR100397034B1 (ko) | 비강투여용비무기식염용액 | |
| JPH0725703B2 (ja) | 成長促進組成物 | |
| Kumagai et al. | Neonatal exposure to zearalenone causes persistent anovulatory estrus in the rat | |
| HUP0202862A2 (hu) | A loteprednol és antihisztaminok új kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmény | |
| US4837202A (en) | Method for stimulating the immune system | |
| FREEMARK et al. | Ovine placental lactogen, but not growth hormone, stimulates amino acid transport in fetal rat diaphragm | |
| Sundell et al. | 1, 25 (OH) 2 vitamin D3 increases ionized plasma calcium concentrations in the immature Atlantic cod Gadus morhua | |
| US5116617A (en) | Pharmaceutical composition for topical use in the treatment of the capillary fragility | |
| DK162477B (da) | Anvendelse af gonadoliberin eller den gonadoliberin-analoge buserelin til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til behandling af klimakterielle besvaerligheder og patologiske tilstande med forhoejet parathormonspejl | |
| US7727959B2 (en) | Use of substances with oxytocin activity against climacteric disorders | |
| US6733786B1 (en) | Somatotropin composition with improved syringeability | |
| US5028591A (en) | Method for stimulating the immune system | |
| Schreiber et al. | Effect of the non-protein fraction of rabbit hypothalamic extract on the function of adenohypophysial autografts in the anterior chamber of the eye of hypophysectomized rats | |
| SU1163817A1 (ru) | Способ стимул ции полового созревани самцов рыб | |
| Nagata et al. | Sulfadimethoxine and sulfamonomethoxine residue studies in chicken tissues and eggs | |
| Dhont et al. | The effect of ethinyl estradiol administration during the follicular phase of the menstrual cycle on LH, FSH, progesterone and estradiol levels in the subsequent luteal phase | |
| US5130299A (en) | Method for enhancing growth of mammary parenchyma | |
| CN121609759A (zh) | 包含干细胞的组合物及其用于卵巢抗衰中的用途 | |
| GUSMAN et al. | Synergism between pituitary extracts and chorionic gonadotropins | |
| JPS6072824A (ja) | 代謝疾患治療用医薬製剤 | |
| Gudmundsson et al. | Peptide contraception by inhibition of ovulation with intranasal GnRH superagonist: clinical and metabolic aspects |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Effective date: 20140430 |